PL227900B1

PL227900B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję

Info

Publication number: PL227900B1
Application number: PL401632A
Authority: PL
Inventors: Elżbieta TURCZYN; Elżbieta Turczyn
Original assignee: Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2018-01-31
Also published as: PL401632A1; MY170451A; HRP20171863T1; PT2919815T; SG11201503441XA; EP2919815B1; AU2013346397A1; ZA201504265B; EP2919815A1; AU2013346397B2; PL2919815T3; HK1213807A1; MX2015006122A; PH12015501036B1; WO2014076632A1; BR112015010119A2; EA201590529A1; EA027568B1; PH12015501036A1; MX353689B

Description

Wynalazek dotyczy stabilnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) i bloker kanałów wapniowych (CCB), sposobu wytwarzania takiej kompozycji i jednostki dawkowania zawierającej taką kompozycję oraz stosowania takiej kompozycji w terapiach związanych z nadciśnieniem.

Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych na świecie. Jest uważane za główny czynnik ryzyka wystąpienia zgonu, a także najczęściej występujący czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Badania dowodzą ograniczonej skuteczności tradycyjnie stosowanej monoterapii.

Zastosowanie połączenia dwóch substancji leczniczych z różnych grup terapeutycznych poprzez działanie na różne mechanizmy patofizjologiczne umożliwia osiągnięcie lepszego efektu hipotensyjnego i skuteczniejszej ochrony przed powikłaniami narządowymi nadciśnienia. Dodatkowo stosowanie preparatów złożonych jest skuteczniejsze od monoterapii ze względu na możliwość uproszczenia schematów terapeutycznych i zwiększenie odsetka pacjentów przestrzegających zaleceń leczniczych.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme inhibitors, określane także jako inhibitory ACE lub ACE-I) są skuteczne we wszystkich typach nadciśnienia tętniczego. Działają one głównie przez hamowanie syntezy angiotensyny II i przez blokowanie degradacji bradykininy.

W praktyce w leczeniu nadciśnienia najczęściej stosowanymi połączeniami są kombinacje inhibitorów ACE z innymi środkami leczniczymi, takimi jak blokery kanałów wapniowych (CCB/antagoniści Ca+²) , diuretyki, inhibitory reduktazy HMG-CoA, beta-blokery, niesterydowe leki przeciwzapalne, antagoniści receptora angiotensyny II i ich kombinacje.

Stosowane w kombinacji z inhibitorami ACE blokery kanału wapniowego (CCB), zwane również antagonistami wapnia, na drodze rozkurczu naczyń aktywują układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz współczulny układ nerwowy. To z kolei powoduje skurcz naczyń oraz zatrzymanie w organizmie sodu i wody.

Połączenie terapii z zastosowaniem antagonistów wapnia z terapią z zastosowaniem ACE hamuje niekorzystne działanie mechanizmów kompensacyjnych, a także potęguje ochronny wpływ w zakresie wystąpienia nefropatii cukrzycowej oraz redukcji przerostu lewej komory serca.

Zarówno inhibitory ACE, jak i blokery kanału wapniowego są podatne na degradację. W stanie techniki opisano problemy związane z brakiem stabilności kompozycji zawierających inhibitory ACE i blokery kanału wapniowego.

Rodzaje i metody identyfikacji degradantów poszczególnych inhibitorów ACE i blokerów kanału wapniowego opisują monografie Farmakopei Amerykańskiej i Farmakopei Europejskiej. Dopuszczalne farmaceutycznie limity tych degradantów specyfikuje przykładowo Farmakopea Brytyjska.

Rozkład substancji aktywnych (inhibitorów ACE i blokerów kanałów wapniowych) podczas wytwarzania i przechowywania może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku i może spowodować, że produkt nie będzie spełniał wymogów farmaceutycznych dotyczących czystości chemicznej lub siły działania.

W przypadku blokerów kanałów wapniowych degradacja następuje głównie w obecności wody i alkoholi, prowadząc do hydrolizy, transestryfikacji lub utlenienia.

W przypadku inhibitorów ACE degradacja najczęściej następuje podczas kontaktu z wodą lub w wyniku podwyższonej temperatury, prowadząc do estryfikacji, hydrolizy lub odwodnienia (na skutek wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji z wydzieleniem wody). Opisano także niekorzystny wpływ na stabilność inhibitorów ACE niektórych substancji pomocniczych, a także obróbki mechanicznej (głównie kompresji).

Rozwiązania problemów związanych ze stabilnością inhibitorów konwertazy angiotensyny przedstawiono przykładowo w zgłoszeniu US5151433, gdzie zastosowano powlekanie inhibitora ACE - ramiprilu. W EP 317878 opisano, że obróbka mechaniczna przyczynia się do przyrostu udziału zanieczyszczeń ramiprilu i spadku jego zawartości w kompozycji farmaceutycznej. W US20030215526 ujawniono zastosowanie substancji o charakterze zasadowym do stabilizacji inhibitorów ACE, a w US2005181055 substancji o charakterze zasadowym oraz poliwinylopirolidonu. Opisano także kompozycje farmaceutyczne, które zawierają węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych jako stabilizatory inhibitorów ACE (EP 280999, W2005094793 oraz WO2003059388).

PL 227 900 B1

Przyrost udziału degradantów inhibitorów ACE obserwowany jest także w przypadku postaci dawkowania zawierających jednocześnie inhibitor ACE i inny składnik aktywny, zwłaszcza w przypadku odmiennego charakteru składników takiej kompozycji. Wystąpienie takiej niezgodności farmaceutycznej pociąga za sobą potrzebę stabilizacji składowych preparatu. Ze stanu techniki wiadomo, że efekt taki można uzyskać poprzez zastosowanie substancji wpływających stabilizująco na składniki aktywne lub poprzez ich fizyczne oddzielenie.

Zgłoszenie BR 00/03282 ujawnia kompozycję zawierającą fizycznie oddzielone od siebie ramipril i amlodypinę. Kompozycję stanowi kapsułka zawierająca obydwie substancje czynne, w formie powleczonych granulek lub powleczonych tabletek. Fizyczne oddzielenie uzyskano także w przypadku kompozycji w postaci powleczonej tabletki, w której amlodypina i ramipril są oddzielone warstwą wewnętrzną.

Efekt stabilizacji inhibitorów konwertazy angiotensyny narażonych na niekorzystny wpływ innej substancji czynnej, zgodnie z opisem EP 1948136, można uzyskać także poprzez powlekanie dibehenianem glicerolu.

W opisie WO2008065485 ujawniono stabilną kompozycję w postaci kapsułki zawierającej granulat benazeprilu i mieszankę amlodypiny, w której substancje czynne nie są fizycznie oddzielone. Kompozycja zawiera czynniki zasadowe, dzięki którym uzyskuje się odczyn pH>6, a w efekcie wrażliwy na niskie pH inhibitor ACE jest stabilizowany.

Znana jest także inna kompozycja farmaceutyczna w postaci kapsułki zawierająca granulowany inhibitor ACE oraz amlodypinę, w której substancje czynne nie są od siebie fizycznie oddzielone. W takiej kompozycji ujawnionej w WO2007040511 zastosowano m.in. jednowodną laktozę i polisorbat 80. Właściwości stabilizacyjne jednowodnej laktozy względem niestabilnych inhibitorów ACE opisano w WO2003028707. Znane jest także stosowanie w tego typu kompozycjach polisorbatu 80 do poprawy profilu zanieczyszczeń substancji czynnych, które są wrażliwe lub niestabilne chemicznie.

WO2006/097943 dotyczy kompozycji amlodypiny i benazeprilu w postaci kapsułek zawierających tabletki benazeprilu i proszek amlodypiny, kapsułek zawierających granulki benazeprilu i proszek amlodypiny oraz kapsułki zawierające proszek benazeprilu i proszek amlodypiny. Dla takich kompozycji przedstawiono dane potwierdzające ich stabilność. W opisie znajduje się ogólna informacja, że w jednej postaci dawkowania mogą znajdować się niepowlekane granulki jednego leku i mieszanka proszkowa drugiego leku, bez wskazania, który lek powinien występować w postaci granulatu, a który w postaci mieszanki proszkowej. Sugestia ta nie jest poparta danymi doświadczalnymi i dlatego nie jest wiadome, czy kompozycja zawierająca granulat amlodypiny i proszek benazeprilu w ogóle została przygotowana w taki sposób, a tym bardziej czy jest stabilna. Zgłoszenie dotyczy jednak wyłącznie kompozycji benazeprilu i amlodypiny i nie ma w nim wskazówki co do możliwości odniesienia zawartych w nim informacji do wszystkich inhibitorów ACE, a w szczególności do ramiprilu i perindoprilu.

WO2011/104588 ujawnia kompozycję w postaci tabletki zawierającą powlekane granulki ramiprilu i amlodypinę oraz sposób wytwarzania kompozycji granulatu ramiprilu i osadzania go w matrycy zawierającej amlodypinę. W zgłoszeniu tym brak jest wskazówek, co do tego, że w kompozycji złożonej z amlodypiną ramipril może występować w postaci proszku i będzie pozostawał stabilny. Nie ma także wskazówki co do tego, że amlodypina, kiedy występuje w kompozycji złożonej z ramiprilem, może zostać zgranulowana. W zgłoszeniu znajduje się pouczenie dotyczące wad kapsułek i przewag tabletek zawierających powlekane granulki ramiprilu i proszek amlodypiny nad kapsułkami.

Uzyskanie stabilnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych poprzez zastosowanie fizycznego oddzielenia składników jest kosztowne i pracochłonne. Zapewnienie odczynu pH odpowiedniego dla stabilizacji inhibitora ACE nie wpływa korzystnie na stabilność blokera kanału wapniowego. Podobnie, stosowanie substancji stabilizujących inhibitor ACE może wpływać na przyrost degradantów blokera kanałów wapniowych. Podobnie do wzrostu poziomu zanieczyszczeń mogą przyczyniać się obciążenia mechaniczne inhibitorów ACE powstające podczas operacji związanych z fizycznym oddzielaniem substancji aktywnych od siebie lub podczas agregacji frakcji zawierającej inhibitor ACE (np. granulacji).

Pożądane jest zatem, w przypadku kompozycji farmaceutycznej obejmującej inhibitor ACE i bloker kanału wapniowego, zwiększenie jej stabilności bez konieczności stosowania substancji stabilizujących i czynników regulujących odczyn pH, przy jednoczesnym zminimalizowaniu obciążeń mechanicznych inhibitora ACE. Pożądany w takiej kompozycji, przez wzgląd na optymalizację procesu, jest także brak fizycznego oddzielania składników aktywnych.

PL 227 900 B1

Niniejszy wynalazek dostarcza stabilnej kompozycji farmaceutycznej obejmującej inhibitor ACE oraz bloker kanałów wapniowych, w której poziom degradantów substancji czynnych utrzymuje się na poziomie akceptowalnym farmaceutycznie bez potrzeby stosowania substancji stabilizujących i czynników regulujących odczyn pH, w której obróbka mechaniczna inhibitora ACE jest zminimalizowana. Wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej, w której substancje aktywne, inhibitor ACE oraz bloker kanałów wapniowych, nie są od siebie fizycznie oddzielone.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana w terapiach nadciśnienia, w których wskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitora ACE oraz blokera kanałów wapniowych.

Kompozycja farmaceutyczna będąca przedmiotem wynalazku stanowi mieszankę

a) proszku zawierającego inhibitor ACE wybrany spośród ramipril, perindoprilu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów,

b) granulatu zawierającego bloker kanałów wapniowych, który jest wybrany spośród amlodypiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, przy czym proszek a) i granulat b) zawierają jedną lub więcej substancji pomocniczych i przy czym proszek a) nie jest fizycznie oddzielony od granulatu b).

Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

Ponadto wynalazek dostarcza jednostkowych postaci dawkowania zawierających kompozycję farmaceutyczną będącą przedmiotem wynalazku.

Opis figur rysunku

Fig. 1 przedstawia schemat technologiczny ilustrujący proces wytwarzania kompozycji według wynalazku.

Fig. 2 Analiza DSC - ocena kompatybilności substancji aktywnych benzenosulfonianu amlodypiny i soli fe/Y-butyloamoniowej perindoprilu.

Szczegółowy opis wynalazku

Stosowane w dalszym opisie:

- określenie „stabilna kompozycja farmaceutyczna” odnosi się do kompozycji, która nie jest podatna na degradację i w której poziom degradantów wszystkich substancji aktywnych utrzymuje się na poziomie akceptowalnym farmakologicznie - tzn. poziomie określonym w odpowiednich monografiach substancji leczniczych Farmakopei Brytyjskiej lub Farmakopei Amerykańskiej a w przypadku braku odpowiednich monografii określony eksperymentalnie na podstawie badań stabilności zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji Wymagań dla Leków.

- określenie „bez rozdzielenia fizycznego” oznacza, że substancje aktywne są ze sobą w kontakcie fizycznym. Pozostawanie w kontakcie substancji aktywnych oznacza, że w procesie technologicznym nie zastosowano żadnej z technik prowadzących do rozdziału fizycznego takich jak, przykładowo: powlekanie granulek, ziaren lub peletek zawierających substancje aktywne przed ich umieszczeniem w jednej kapsułce, saszetce lub wykorzystaniem jako składowych stałych form farmaceutycznych; stosowanie warstw oddzielających w stałych postaciach dawkowania, mikrokapsułkowanie, nanokapsułkowanie, tworzenie mikrosfer, stosowanie dwukomorowych systemów terapeutycznych z błonami półprzepuszczalnymi dla wody, czy umieszczanie w matrycy (macierzy) służącej jako nośnik leku w oddzielnych komorach, przykładowo w matrycy żelowej.

- określenie „bloker kanałów wapniowych” dotyczy substancji, które mają zdolność blokowania (inhibicji) kanału wapniowego w komórkach organizmu. Kanały wapniowe są rodzajem receptora błonowego, mogą zatem łączyć się ze specyficznymi substancjami zwanymi antagonistami, co skutkuje zablokowaniem, lub zredukowaniem możliwości otwierania się tych kanałów. Obniżenie zdolności otwierania się kanałów wapniowych powoduje zmniejszenie napływu jonów wapnia do komórki i spadek ich wewnątrzkomórkowego stężenia. Określenie „bloker kanałów wapniowych” jest jednoznaczne z określeniem „antagonista wapnia” i „antagonista kanału wapniowego”.

- określenie „inhibitor ACE” - jest jednoznaczne z określeniem ACE-I i oznacza inhibitor konwertazy angiotensyny tzn. substancję czynną działającą głównie przez hamowanie syntezy angiotensyny II i przez blokowanie degradacji bradykininy.

- określenie „jednorodna mieszanina” - dotyczy mieszaniny homogenicznej, tzn. mieszaniny, która charakteryzuje się takimi samymi proporcjami (udziałami) składników w danej próbce stanowiącej fragment masy lub objętości mieszaniny.

Przedmiotem wynalazku jest stabilna kompozycja farmaceutyczna stanowiąca mieszankę

PL 227 900 B1

W szczególnie korzystnym wariancie stabilna kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera: inhibitor ACE w postaci soli perindoprilu z fe/Y-butyloaminą lub argininą albo ramiprilu w postaci wolnego kwasu.

W jednym z wykonań kompozycja według wynalazku zawiera inhibitor ACE, którego udział procentowy stanowi od 2,5 do 14% wagowych masy proszku a).

W szczególnie korzystnym wykonaniu bloker kanałów wapniowych jest benzenosulfonianem amlodypiny.

W jednym z wykonań kompozycja według wynalazku zawiera bloker kanałów wapniowych, którego udział procentowy stanowi od 3,5 do 11% wagowych masy granulatu b).

Kompozycja jak opisana we wszystkich powyższych wariantach, poza inhibitorem ACE i blokerem kanałów wapniowych, może zawierać jedną lub kilka substancji pomocniczych lub podłoży wybranych spośród substancji wypełniających (rozcieńczalników), substancji wiążących (spoiw), środków rozsadzających, adsorbentów, absorbentów, barwników, środków słodzących, środków poślizgowych itp.

W jednym z wykonań kompozycja według wynalazku obejmuje farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą wybraną spośród substancji wypełniających, wiążących, rozsadzających i poślizgowych.

W kompozycji jak opisano we wszystkich powyższych wariantach użyteczne są:

- jako substancje wypełniające: skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza mikrokrystaliczna z krzemionką, cukry takie jak np. sacharoza, dekstroza i alkohole wielowodorotlenowe np. mannitol, sorbitol i inne znane substancje wypełniające,

- jako substancje poślizgowe: stearylofumaran sodu, kwas stearynowy, stearyniany metali np. magnezu, wapnia, cynku, talk, laurylosiarczan sodu, laurylosiarczan magnezu, uwodorniony olej roślinny, uwodorniony olej rycynowy, dibehenian glicerolu, palmitynostearynian glicerolu, monostearynian glicerolu, polietylenoglikole, polimery tlenku etylenu, dwutlenek krzemu, oleje mineralne, d-leucyna i inne znane środki smarujące,

- jako substancje wiążące: pochodne celulozy takie jak np. hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, żelatyna, szelak, zeina, polimetakrylany, poliwinylopirolidon, skrobia, skrobia preżelowana, gumy, kwasy alginowe i ich sole jak np. alginiany sodu, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia lub uwodniony, trójzasadowy fosforan wapnia, żywice syntetyczne, krzemian magnezowo-glinowy, glikol polietylenowy, dekstrozę, ksylitol i bentonity,

- jako środki rozsadzające: sodowy glikolan skrobi, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza wapniowa, skrobia, skrobia preżelowana, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, mieszaniny musujące, oraz inne substancje pomocnicze znane przykładowo z „Handbook of Pharmaceutical Excipients” edited by R. C. Rowe, P. J. Sheskey i S. Owen, Pharmaceutical Press, edycja VII.

W jednym z wariantów kompozycji według wynalazku proszek a) zawiera substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wypełniającej i poślizgowej.

W korzystnym wariancie kompozycji według wynalazku w proszku a) udział substancji wypełniającej wynosi od 0 do 97% wagowych, a udział substancji poślizgowej wynosi od 0 do 2,5% wagowych.

Korzystnie proszek a) zawiera od 80 do 97% wagowych substancji wypełniającej.

Szczególnie korzystnie substancją wypełniającą w proszku a) jest skrobia preżelowana.

Korzystnie proszek a) zawiera od 0,5 do 2,5% wagowych substancji poślizgowej.

Szczególnie korzystnie substancją poślizgową w proszku a) jest stearylofumaran sodu.

W jednym z wariantów kompozycji według wynalazku granulat b) zawiera substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wypełniającej, wiążącej, rozsadzającej i poślizgowej.

W korzystnym wariancie kompozycji według wynalazku w granulacie b) udział substancji wypełniającej wynosi od 0 do 70% wagowych, udział substancji wiążącej wynosi od 0 do 30% wagowych, udział substancji rozsadzającej wynosi od 0 do 4,3% wagowych, a udział substancji poślizgowej wynosi od 0 do 1,5% wagowych.

PL 227 900 B1

Korzystnie granulat b) zawiera od 55 do 70% wagowych substancji wypełniającej.

Szczególnie korzystnie substancją wypełniającą w granulacie b) jest mikrokrystaliczna celuloza.

Korzystnie granulat b) zawiera od 20 do 30% wagowych substancji wiążącej.

Szczególnie korzystnie substancją wiążącą w granulacie b) jest bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, hydroksypropylometyloceluloza lub ich mieszanina.

Korzystnie granulat b) zawiera od 0,8 do 4,3% wagowych substancji rozsadzającej.

Szczególnie korzystnie substancją rozsadzającą w granulacie b) jest sodowy glikolan skrobi.

Korzystnie granulat b) zawiera od 0,8 do 1,5% wagowych substancji poślizgowej.

Szczególnie korzystnie substancją poślizgową w granulacie b) jest stearylofumaran sodu.

Korzystnie w kompozycji według wynalazku proszek a) nie jest fizycznie oddzielony od granulatu b). W takim wariancie wykonania substancje czynne tj. inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, nie są od siebie fizycznie oddzielone.

Jednakże w jednym z wariantów kompozycji według wynalazku granulat b) jest powleczony. Celem powlekania jest wytworzenie otoczki granulki. Otoczka umożliwia fizyczne oddzielenie substancji aktywnych od siebie. Główny składnik otoczki stanowi polimer filmotwórczy. Do takich substancji zaliczyć można np.: pochodne celulozy jak hypromeloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, polimetakrylany i inne substancje znane specjaliście w dziedzinie. Dodatkowo można zastosować substancje zapobiegające sklejaniu się granulek, jak np. krzemionka koloidalna, talk i inne substancje znane w stanie techniki. Ponadto można zastosować inne znane w stanie techniki substancje poprawiające jakość otoczki. Udział procentowy otoczki w przeliczeniu na masę niepowlekanego granulatu dobierany jest zgodnie z zasadami znanymi w stanie techniki, przykładowo z podręcznika „Farmacja stosowana” pod red. S. Janickiego, A. Fiebiga, PZWL, wyd. 4. Korzystnie udział otoczki stanowi od 4-10% wagowych masy granulatu niepowlekanego.

Korzystnie substancje pomocnicze zastosowane we wszystkich opisanych wariantach kompozycji według wynalazku nie wpływają stabilizująco na substancje aktywne.

Odczyn pH stabilnej kompozycji według wynalazku zawierającej inhibitor ACE w postaci proszku, bloker kanałów wapniowych w postaci granulatu oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję wypełniającą, wynosi od 5,1 do 5,6.

W korzystnym wariancie odczyn pH frakcji proszku a) zawierającej inhibitor ACE, wynosi od 4,8 do 5,1.

W żadnym z wariantów wynalazku nie stosuje się regulacji odczynu pH.

Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku. Sposób taki obejmuje:

- wytworzenie proszku a) zawierającego inhibitor ACE wybrany spośród ramipril, perindoprilu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów i co najmniej jedną substancję pomocniczą,

- wytworzenie granulatu b) zawierającego bloker kanałów - wapniowych, który jest wybrany spośród amlodypiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów i co najmniej jedną substancję pomocniczą, oraz

- mieszanie wytworzonego granulatu z wytworzonym proszkiem z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny.

W jednym wariancie wytworzenie granulatu zawierającego bloker kanałów wapniowych obejmuje przesiewanie substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi, mieszanie, kompaktorowanie oraz ujednorodnianie, natomiast wytworzenie mieszanki w postaci proszku obejmuje przesiewanie substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi oraz mieszanie.

W jednym z wykonań powyższego wariantu bloker kanałów wapniowych jest przesiewany, mieszany i kompaktorowany z substancjami wypełniającymi, wiążącymi, rozsadzającymi i poślizgowymi, natomiast inhibitor ACE jest przesiewany i mieszany z substancjami wypełniającymi i poślizgowymi.

W innym wykonaniu powyższego wariantu bloker kanałów wapniowych jest mieszany i kompaktorowany z mikrokrystaliczną celulozą, sodowym glikolanem skrobi, sterylofumaranem sodowym i dwuzasadowym fosforanem wapnia, natomiast inhibitor ACE jest przesiewany i mieszany ze skrobią preżelowaną i stearylofumaranem sodowym.

W kolejnym wykonaniu bloker kanałów wapniowych jest mieszany z mikrokrystaliczną celulozą, sodowym glikolanem skrobi, sterylofumaranem sodowym i dwuzasadowym fosforanem wapnia, kompresowany do brykietu, a następnie przecierany na sitach z wytworzeniem granulek. Takie wykonanie jest jednak mniej korzystne i bardziej pracochłonne.

PL 227 900 B1

W innym wariancie mieszaninę blokera kanałów wapniowych i substancji wypełniających poddaje się granulacji na mokro, przy zastosowaniu odpowiedniej substancji umożliwiającej granulację na mokro, wybranej spośród:

wody, alkoholu izopropylowego, etanolu, acetonu, chlorku metylenu i ich mieszanin; substancji mających właściwości wiążące o charakterze hydrofitowym, takich jak np. 2-20% roztwory wodne lub etanolowe żelatyny, roztwory glukozy, sacharozy i sorbitol o różnym stężeniu, syrop skrobiowy, roztwory pochodnych celulozy (hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetylocelulozę, hydroksyceluloza i hydroksyetyloceluloza), 1% roztwór alginianu sodu, roztwór alkoholu poliwinylowego, roztwór poliwinylopirolidonu, oraz innych znanych ze stanu techniki substancji pomocniczych stosowanych w procesie granulowania opisanych przykładowo w podręczniku „Farmacja stosowana” pod red. S. Janickiego, A. Fiebiga, PZWL, wyd. 4.

Pozostałe etapy procesu wytwarzania kompozycji zawierającej granulat wytworzony metodą granulacji na morko pozostają bez zmian.

W jeszcze innym wariancie procesu wytwarzania kompozycji według wynalazku proszek zawierający inhibitor ACE poddaje się dodatkowo granulacji, przy czym korzystnie granulację przeprowadza się przez kompaktorowanie na sucho. W mniej korzystnej realizacji proszek zawierający inhibitor ACE poddaje się granulacji na mokro przy zastosowaniu substancji pomocniczych, analogicznie jak opisano powyżej dla granulacji na mokro blokera kanałów wapniowych.

Proces wytwarzania ilustruje schemat technologiczny przedstawiony na Fig. 1 oraz szczegółowe Przykłady wytwarzania.

Stabilna kompozycja jak opisana we wszystkich powyższych wariantach zawierająca proszek a) inhibitora ACE oraz granulat b) blokera kanałów wapniowych oraz może być stosowana jako:

- proszek doustny lub składnik proszku doustnego,

- jako kompozycja do sporządzania roztworu doustnego lub zawiesiny doustnej lub syropu.

Wynalazek obejmuje także jednostkowe postaci dawkowania zawierające kompozycję jak opisano we wszystkich powyższych wariantach. W korzystnym wariancie jednostkowa postać dawkowania zawierająca stabilną kompozycję składającą się z proszku a) inhibitora ACE oraz z granulatu b) blokera kanałów wapniowych jest wybrana spośród:

- peletki lub granulki,

- tabletki,

- saszetki, w tym saszetki typu „stick”,

- ampułki,

- kapsułki żelatynowej elastycznej (miękkiej) lub twardej,

- kapsułki skrobiowej,

- kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, przy czym peletki, granulki, tabletki i kapsułki mogą być przeznaczone do natychmiastowego uwalniania albo zmodyfikowanym uwalnianiu, przykładowo dojelitowe.

W jednym z wykonań powyższego wariantu jednostkowa postać dawkowania zawiera inhibitor ACE w ilości 0,9 do 5,0% wagowych oraz bloker kanałów wapniowych w ilości 2,6 do 7,1% wagowych.

Wytwarzanie roztworu doustnego, zawiesiny doustnej, syropu, peletki, granulki, tabletki, saszetki, saszetki typu „stick”, ampułki, kapsułki żelatynowej elastycznej (miękkiej) lub twardej, kapsułki skrobiowej oraz kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy z zastosowaniem kompozycji według wynalazku przeprowadza się z zastosowaniem standardowych metod i środków znanych ze stanu techniki i opisanych przykładowo w podręczniku „Farmacja stosowana” pod red. S. Janickiego, A. Fiebiga, PZWL, wyd. 4.

Kompozycja według wynalazku wytworzona sposobem według wynalazku jest stabilna w warunkach 3 i 6 miesięcznego przechowywania w 40°C i przy 75% wilgotności względnej. Przyrost sumy zanieczyszczeń inhibitora ACE i blokera kanałów wapniowych nie przekracza dopuszczalnych limitów określonych dla kompozycji farmaceutycznych.

Dawkowanie kompozycji według wynalazku zmienia się w zależności od płci, wieku i masy ciała pacjenta, charakteru schorzenia i ewentualnie innych terapii jakim poddawany jest pacjent. Dawka związku będącego inhibitorem konwertazy angiotensyny może być mniejsza niż dawka stosowana,

PL 227 900 Β1 gdy jest on podawany osobno. Odpowiednią drogą podawania kompozycji będzie w szczególności droga doustna.

Wynalazek zostanie szczegółowo opisany w poniższych przykładach szczególnych kompozycji i procedurach sposobu wytwarzania kompozycji i postaci dawkowania:

Celem wytworzenia kompozycji według wynalazku naważa się substancje aktywne i pomocnicze w ilościach podanych odpowiednio w Tabeli 1 i Tabeli 2 (w przypadku granulacji na sucho) oraz Tabeli 3 (w przypadku granulacji na mokro), odpowiednio dla żądanej dawki, w proporcji odpowiedniej do wielkości wsadu i postępuje zgodnie ze schematem wytwarzania przedstawionym na Fig. 1. Oprócz składników wymienionych w Tabeli 1, 2 i 3 opcjonalnie do powlekania granulatu stosowano otoczkę zawierającą hydroksypropylometylocelulozę i krzemionkę koloidalną.

T a b e I a 1.

Skład jakościowy i ilościowy [mg] kompozycji amlodypina/ramipril - granulacja sucha

składnik	AML/RAM 5/2,5 mg	AML/RAM 5/5 mg	AML/RA M 5/10 mg	AML/ RAM 10/5 mg	AML/R AM 10/10 mg
składniki proszku
ramipril	2,50	5,00	10,00	5, 00	10,0
skrobia preżelowana	66,0	66,00	66,00	66,00	66,0
Stearylofurnaran sodu	1, 50	1, 50	1, 50	1,50	1,50
masa mieszaniny	70,00	72,50	77,50	72,50	77,50
składniki granulatu
benzenosulfonian amlodypiny	6, 93	6,93	6, 93	13,87	13,87
celuloza mikrokrystaliczna	95,47	95,47	95,47	88,53	88,53
bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia,	37,00	37,00	37,00	37,00	37,00
sodowy glikolan skrobi	2,00	2,00	2, 00	2,00	2,00
stearylofuraaran sodu	1, 60	1,60	1, 60	1,60	1,60
masa granulatu	143,00
całkowita masa mieszaniny	213,00	215,5C	220,50	215,50	220,50

PL 227 900 Β1

Tabela 2.

Skład jakościowy i ilościowy [mg] kompozycji amlodypina/peryndopril - granulacja sucha

Składnik	AML/PER 5mg/4 mg	AML/PER 5mg/8 mg	AML/PER 10mg/4 mg	AML/PER lOmg/8 mg
składniki proszku
sól tertbutyloamoniowa perindoprilu	4,00	8,00	4,00	8,00
skrobia preżelowana	65,50	65,50	65, 50	65,50
stearylofumaran sodu	1, 50	1,50	1,50	1,50
masa mics taniny	71,00	75,00	71,00	75,00
Składniki granulatu
benze.nosulf onian amlodypiny	6, 93	6,93	13,87	13,87
celuloza mikrokrystalicz- na	95, 47	95,47	88,53	88,53
bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia	37,00	37,00	37,00	37,00
sodowy glikolan s krobi	2,00	2,00	2,00	2,00
stearylofumaran sodu	1,60	1,60	1,60	1,60
masa granulatu	143.00
całkowita masa mieszaniny	214,00	218,00	214,00	218,00

PL 227 900 Β1

Tabela 3.

Skład jakościowy i ilościowy [mg] kompozycji amlodypina/ramipril - granulacja mokra

składnik	AML/RAM 5/2,5 mg	AML/ RAM 5/5 mg	AML/ RAM 5/10 mg	AML/ RAM 10/5 mg	AML/RAM 10/10 mg
składniki proszku
ramipril	2,50	5,00	10,00	5, 00	10,00
skrobia preżelowana	6,80	66,80	66,80	66, 80	66,80
Stearylofumaran sodu	0,70	0,70	0,70	0,70	0,70
masa mieszaniny	70	72,50	77,50	72, 50	77,50
składniki granulatu
benzeno-sulfonian amlodypiny	6,93	6, 93	6,93	13,87	13,87
celuloza mikrokrystaliczna	109,47	109,47	109,47	102,53	102,53
bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia,	30, 00	30,GO	30,00	30, 00	30,00
sodowy gli kolan skrobi	6,40	6, 40	6,40	6, 40	6,40
stearylofumaran sodu	2,00	2, 00	2,00	2,00	2,00
hydroksypropylome- tyloceluioza	7,20	7,20	7,20	7,20	7,20
masa granulatu	162
całkowita masa mieszaniny	232,00	234,50	239,50	234,50	239,50

Przykład 1.

Ilości wsadowe (na podstawie Tabeli 1) benzenosulfonianu amlodypiny, mikrokrystalicznej celulozy, bezwodnego dwuzasadowego fosforanu wapnia, sodowego glikolanu skrobi oraz stearylofumaranu sodu przesiewa się przez sito. Po wymieszaniu uzyskaną mieszaninę granuluje się na sucho na kompaktorze. Powstały granulat amlodypiny oceniano pod względem wyglądu, gęstości nasypowej i jednorodności granulatu (średnia zawartość 95-105%; RSD<5%). Do granulatu dodano uprzednio przesiane składniki: ramipril, skrobię preżelowaną i stearylofumaran sodu. Całość mieszano do uzyskania jednorodnej, stabilnej mieszaniny (średnia zawartość 95-105%; RSD<5%).

Przykład 1A. Postępując analogicznie do Przykładu 1 (na podstawie Tabeli 2) otrzymano stabilną kompozycję amlodypiny i perindoprilu.

PL 227 900 B1

P r z y k ł a d 1B. Postępując analogicznie do Przykładu 1 lub 1A, z tą różnicą, że wytworzone granulki amlodypiny powleczono powłoczką z hydroksypropylometylocelulozy i krzemionki koloidalnej, otrzymano stabilną kompozycję odpowiednio: amlodypiny i ramiprilu oraz amlodypiny i perindoprilu.

P r z y k ł a d 2. Analogicznie jak w Przykładzie 1 (na podstawie Tabeli 3) uzyskano stabilną kompozycję ramiprilu i amlodypiny, z tą różnicą, że benzenosulfonian amlodypiny, mikrokrystaliczną celulozę, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia oraz stearylofumaran sodu granulowano na mokro z dodatkiem 10% wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy.

P r z y k ł a d 2A. Postępując analogicznie do Przykładu 2, z tą różnicą, że wytworzone granulki amlodypiny powleczono powłoczką zawierającą hydroksypropylometylocelulozy i krzemionki koloidalnej, otrzymano stabilną kompozycję amlodypiny i ramiprilu.

P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie saszetek zawierających stabilną kompozycję inhibitora ACE i blokera kanałów wapniowych.

A) Kompozycją otrzymaną wg Przykładu 1 w postaci granulatu amlodypiny i proszku zawierającego ramipril napełniono saszetki typu „stick”.

B) Kompozycją otrzymaną wg Przykładu 2 w postaci granulatu amlodypiny i proszku zawierającego ramipril napełniono saszetki typu „stick”.

P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie kapsułek zawierających stabilną kompozycję inhibitora ACE i blokera kanałów wapniowych

A) Kompozycją otrzymaną wg Przykładu 1 w postaci granulatu amlodypiny i proszku zawierającego ramipril napełniono kapsułki twarde żelatynowe rozmiaru 1.

B) Kompozycją otrzymaną wg Przykładu 2 w postaci granulatu amlodypiny i proszku zawierającego ramipril napełniono kapsułki twarde żelatynowe rozmiaru 0.

P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie tabletki zawierającej stabilną kompozycję inhibitora ACE i blokera kanałów wapniowych

Kompozycję otrzymaną wg Przykładu 1A w postaci granulatu amlodypiny i proszku zawierającego perindopril kompresowano z zastosowaniem tabletkarki szybkoobrotowej Korsch typ XL100 uzyskując tabletki o następujących parametrach:

AML_PER dawka 5 mg/4 mg:

- masa: 214 mg

- średnica tabletki: 8 mm

- twardość: 40-60 N

- czas rozpadu: poniżej 5 min

AML_PER dawka 5 mg/8 mg:

- masa: 218 mg

- średnica tabletki: 8 mm

- twardość: 35-50 N

- czas rozpadu: poniżej 5 min

P r z y k ł a d 6. Analogicznie do Przykładów 1-5 przygotowano stabilne kompozycje i jednostkowe postaci dawkowania dla kombinacji substancji czynnych: felodypina i ramipril, felodypina i perindopril, felodypina i trandolapril, felodypina i chinapril, felodypina i moeksipril, felodypina i fosinopril, felodypina i enalapril oraz amlodypina i perindopril, amlodypina i trandolapril, amlodypina i chinapril, amlodypina i moeksipril, amlodypina i fosinopril, amlodypina i enalapril oraz kapsułki, saszetki i tabletki zawierające te kompozycje.

P r z y k ł a d 7. Stabilność kapsułek wg Przykładu 4A zawierających kompozycję według Przykładu 1.

Zanieczyszczenia jednostkowej postaci dawkowania według Przykładu 4A w postaci kapsułki zawierającej kompozycję farmaceutyczną ramiprilu i amlodypiny uzyskanej dla dawek amlodypiny i ramiprilu odpowiednio 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg oraz 10 mg/10 mg oznaczono stosując metody i limity określone w odpowiednich monografiach Farmakopei Brytyjskiej dla zanieczyszczenia D i E od ramiprilu oraz wyznaczone eksperymentalnie na podstawie badań stabilności zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji Wymagań dla Leków dla zanieczyszczenia D od amlodypiny.

PL 227 900 Β1

Tabela 4.

Zanieczyszczenia ramiprilu i amplodypiny

zanieczyszczenie D ramiprilu (diketopiperazynowe zanieczyszczenie ramiprilu)	(2S)-2-(3S,5aS,8aS,9aS)-3-metylo-l,4dioksodekahydro-2H- cyklopenta [4,5] pirolo-[1,2-a] pirazyn-2-ylo]-4fenylomaślan etylu
zanieczyszczenie E ramiprilu [dwukwas ramiprilu)	kwas (2S, 3aS, 6aS) -1-[ (2S) -2- [ [ (1S) -1karboksy)-3-fenylopropylo]-amino] propanoilo]oktahydrocyklopenta[b]pirolo2-karboksylowy
zanieczyszczenie D amlodypiny	2-[(2-aminoetoksy)metyło]-4-(2chlorofenylo)-6-metylopirydyno-3,5dikarboksylan3-etyło-5-metylu

Stabilność kompozycji farmaceutycznej w postaci kapsułek zawierających odpowiednio amlodypinę i ramipril dawkach 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg oraz 10 mg/10 mg wytworzonych według Przykładu 4A określono poprzez oznaczenie czystości chemicznej metodą HPLC na starcie, po 3 i 6 miesiącach przechowywania w warunkach 40°C/75% wilgotności względnej.

Wyniki przedstawiono w poniższych Tabelach 5, 6 oraz 7.

Tabela 5.

Czystość chemiczna, metoda HPLC, kapsułka amlodypina/ramipril 5 mg/5 mg

Wymagania (limity zanieczyszczeń)	Start	3 miesiące	6 miesięcy
Zanieczyszczenie D od amlodypiny < 0,5 %	< 0,05 %	0,07 %	0,08 %
Zanieczyszczenie D od ramiprilu < 5,0 %	0,16 %	2,5 %	3,9 %
Zanieczyszczenie E od ramiprilu < 2,0 %	< 0,05 %	0,17 %	0,20 %
Max, nieznane zanieczyszczenie < 0,5 %	< 0,1 %	<0,1%	0,14 1
Suma zanieczyszczeń < 7,0 %	0,16 %	2,7 %	4,3%

PL 227 900 Β1

Tabela 6.

Czystość chemiczna, metoda HPLC, kapsułka amlodypina/ramipril 5 mg/10 mg

Wymagania (limity zanieczyszczeń)	start	3 miesiące	6 miesięcy
Zanieczyszczenie D od amlodypiny < 0,5 %	0,05 %	0,10 %	0,11%
Zanieczyszczenie D od ramiprilu < 5,0 %	0,14 %	1,50%	2,2 %
Zanieczyszczenie E od ramiprilu < 2,0 %	< 0,05 %	0,10 %	0, 12 %
Max, nieznane zanieczyszczenie < 0,5 %	< C, 1 %	< 0,1 %	< 0,1 %
Suma zanieczyszczeń < 7,0 %	0,14 %	1,7 %	2,4 %

Tabela 7.

Czystość chemiczna, metoda HPLC, kapsułka amlodypina/ramipril 10 mg/10 mg

Wymagania (limity zanieczyszczeń)	start	3 miesiące	6 miesięcy
Zanieczys zczenie D od amlodypiny <10,5%	0,05 %	0,05 %	0,05 %
Zanieczyszczenie D od ramiprilu < 5,0 %	0,15 %	1,30%	2,3 %
Zanieczyszczenie E od ramiprilu < 2,0 %	< 0,05 %	0,05 %	0,12 %
Maz, nieznane zanieczyszczenie < 0,5 %	< 0,1 %	< 0,1 %	< 0,1 %
Suma zanieczyszczeń 7,0 %	0,15 %	1,3 i	2,5 %

PL 227 900 Β1

Zaobserwowano przyrost zanieczyszczenia D od ramiprilu oraz nieznaczne przyrosty zanieczyszczenia E ramiprilu oraz D amlodypiny. Udział oznaczonych zanieczyszczeń nie przekracza wartości wskazanych w ww. monografiach produktów farmaceutycznych oraz wytycznych dla substancji leczniczych.

Przykład 8. Oznaczenie pH kompozycji

Do kolby miarowej o pojemności 10 ml odważono dokładnie około 1,00 g kompozycji według Przykładu 1, a następnie dodano 9,00 g wody Milli Q, kolby zamknięto korkami Z każdej mieszaniny wykonano dwie odważki. Próbkę z pierwszej odważki rozpuszczano w łaźni ultradźwiękowej przez 10 minut a następnie na wytrząsarce mechanicznej 10 minut, a następnie zmierzono wartość pH. Próby z drugich odważek wymieszano i zmierzono wartość pH. Wyniki analizy pH kompozycji według Przykładu 1, zawierających amlodypinę i ramipril dla dawek: 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg oraz mieszanin proszku a) zawierającego ramipril 2,5 mg; 5 mg oraz 10 mg przedstawia Tabela 8.

Tabela 8. Wartości pH kompozycji według Przykładu 1 i mieszanin proszku a) zawierających ramipril

	Wartość pH odważka 1	Wartość pH odważka 2
kompozycja AML-RAM 5mg /2,5mg	5,58	5,57
kompozycja AML-RAM 5mg /5mg	5,52	5,51
kompozycja AML-RAM 5mg /lOmg	5, 36	5,40
kompozycja AML-RAM lOmg /5mg	5,37	5,35
kompozycja AML-RAM lOmg/ lOmg	5,17	5,20
proszek RAM 2,5mg	4,99	5,01
proszek RAM 5mg	4,98	4,97
proszek RAM lOmg	4,97	4,95

Przykład 9. Analiza kompatybilności substancji czynnych benzenosulfonianu amlodypiny i perindoprilu.

Analiza DSC została wykonana w układzie otwartym z szybkością grzania 10°C na minutę przy użyciu aparatu Mettler Tolledo DSC 1 STAR^e System. Na Fig. 2 przedstawiono wyniki analizy kompatybilności benzenosulfonianu amlodypiny i perindoprilu. Brak piku pochodzącego od topnienia benzenosulfonianu amlodypiny w mieszaninach binarnych benzenosulfonian amlodypiny - perindopril sugeruje niekompatybilność tych dwóch substancji.

Z przedstawionych Przykładów wykonania wynika, że kompozycja i jednostkowa postać dawkowania według wynalazku zawierająca niekompatybilne substancje aktywne podatne na degradację, przygotowana prostym i ekonomicznie korzystnym sposobem według wynalazku jest stabilna w warunkach krótko- i długoterminowego przechowywania, spełniając limity czystości chemicznej określone dla preparatów farmaceutycznych.

Zaletą kompozycji według wynalazku jest brak potrzeby stosowania substancji stabilizujących lub regulujących pH. Zaletą jest, iż w kompozycji zastosowano znane substancje pomocnicze, powszechnie stosowane w wytwarzaniu stałych postaci leku, posiadające monografie farmakopealne i zapewniające bezpieczeństwo pacjenta. Kolejną zaletą jest brak konieczności stosowania fizycznego oddzielenia substancji aktywnych - przy jednoczesnym utrzymaniu ich stabilności.

Zaletą sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku jest zastosowanie wyłącznie niepracochłonnych i nieskomplikowanych operacji mieszania i kompaktorowania.

Dodatkową zaletą tego sposobu jest zminimalizowanie obciążeń mechanicznych, które przyczyniają się do degradacji inhibitorów ACE.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna stanowiąca mieszankę

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor ACE jest wybrany spośród: soli perindoprilu z fe/Y-butyloaminą lub argininą albo ramiprilu w postaci wolnego kwasu.

3. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że inhibitor ACE stanowi od 2,5 do 14% wagowych masy proszku a).

4. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że bloker kanałów wapniowych jest solą amlodypiny z kwasem benzenosulfonowym.

5. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że bloker kanałów wapniowych stanowi od 3,5 do 11% wagowych masy granulatu b).

6. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że proszek a) zawiera substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wypełniającej i poślizgowej.

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że w proszku a) udział substancji wypełniającej wynosi od 0 do 97% wagowych, a udział substancji poślizgowej wynosi od 0 do 2,5% wagowych.

8. Kompozycja według zastrz. 6 do 7, znamienna tym, że proszek a) zawiera od 80 do 97% wagowych substancji wypełniającej.

9. Kompozycja według zastrz. 6 do 8, znamienna tym, że substancją wypełniającą jest skrobia preżelowana.

10. Kompozycja według zastrz. 6 do 7, znamienna tym, że proszek a) zawiera od 0,5 do 2,5% wagowych substancji poślizgowej.

11. Kompozycja według zastrz. 6 do 7 albo 10, znamienna tym, że substancją poślizgową jest stearylofumaran sodu.

12. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że granulat b) zawiera substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wypełniającej, wiążącej, rozsadzającej i poślizgowej.

13. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że w granulacie b) udział substancji wypełniającej wynosi od 0 do 70% wagowych; udział substancji wiążącej wynosi od 0 do 30% wagowych; udział substancji rozsadzającej wynosi od 0 do 4,3% wagowych; a udział substancji poślizgowej wynosi od 0 do 1,5% wagowych.

14. Kompozycja według zastrz. 12 do 13, znamienna tym, że granulat b) zawiera od 55 do 70% wagowych substancji wypełniającej.

15. Kompozycja według zastrz. 12 do 14, znamienna tym, że substancją wypełniającą jest mikrokrystaliczna celuloza.

16. Kompozycja według zastrz. 12 do 13, znamienna tym, że granulat b) zawiera od 15 do 30% wagowych substancji wiążącej.

17. Kompozycja według zastrz. 12 do 13 albo 16, znamienna tym, że substancją wiążącą jest bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, hydroksypropylometyloceluloza lub ich mieszanina.

18. Kompozycja według zastrz. 12 do 13, znamienna tym, że granulat b) zawiera od 0,8 do 4,3% wagowych substancji rozsadzającej.

19. Kompozycja według zastrz. 12 do 13 albo 18, znamienna tym, że substancją rozsadzającą jest sodowy glikolan skrobi.

20. Kompozycja według zastrz. 12 do 13, znamienna tym, że granulat b) zawiera od 0,8 do 1,5% wagowych substancji poślizgowej.

21. Kompozycja według zastrz. 12 do 13 albo 20, znamienna tym, że substancją poślizgową jest stearylofumaran sodu.

22. Kompozycja według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że jej odczyn pH wynosi od 5,1 do 5,6.

PL 227 900 Β1

23. Sposób wytwarzania kompozycji jak określono w którymkolwiek z powyższych zastrz. obejmujący:

24. Jednostkowa postać dawkowania zawierająca mieszankę według któregokolwiek z zastrz. 1 do 22.

25. Postać dawkowania według zastrz. 24 wybrana spośród kapsułki, saszetki, saszetki typu „stick”, tabletki oraz ampułki.

26. Postać dawkowania według zastrz. 24 albo 25, zawierająca inhibitor ACE w ilości 0,9 do 5,0% wagowych oraz bloker kanałów wapniowych w ilości od 2,6 do 7,1% wagowych na jednostkę dawkowania.