EA027568B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор апф и блокатор кальциевых каналов - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор апф и блокатор кальциевых каналов Download PDF

Info

Publication number
EA027568B1
EA027568B1 EA201590529A EA201590529A EA027568B1 EA 027568 B1 EA027568 B1 EA 027568B1 EA 201590529 A EA201590529 A EA 201590529A EA 201590529 A EA201590529 A EA 201590529A EA 027568 B1 EA027568 B1 EA 027568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
granulate
powder
composition according
calcium channel
composition
Prior art date
Application number
EA201590529A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590529A1 (ru
Inventor
Эльжбета Турчынь
Original Assignee
Адамед Сп. З О.О.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49724636&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027568(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адамед Сп. З О.О. filed Critical Адамед Сп. З О.О.
Publication of EA201590529A1 publication Critical patent/EA201590529A1/ru
Publication of EA027568B1 publication Critical patent/EA027568B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме смеси, состоящей из порошка, содержащего ингибитор АПФ, где ингибитор АПФ выбран из группы, состоящей из рамиприла, периндоприла и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов и гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, где блокатор кальциевых каналов выбран из амлодипина и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, где порошок и гранулят содержат одно или более вспомогательных веществ и при этом порошок и гранулят физически не отделены друг от друга. Далее, изобретение относится к единичной лекарственной форме, содержащей данную композицию. Композиция подходит для лечения состояний, связанных с гипертензией.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокатор кальциевых каналов (БКК), способу получения данной композиции, единичной лекарственной форме, содержащей данную композицию, и к применению данной композиции в терапии, связанной с гипертензией.
Уровень техники
Гипертензия является одной из самых серьезных проблем здравоохранения в мире. Ее считают основным фактором риска смертности и наиболее распространенным фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний.
Клинические испытания показали ограниченную эффективность традиционно используемой монотерапии.
Применение комбинации двух лекарственных веществ из различных терапевтических групп, действующих посредством различных патофизиологических механизмов, позволяет достичь лучшего антигипертензивного эффекта и более эффективной защиты от повреждений органов, наблюдаемых при гипертензии. Кроме того, применение комбинированных продуктов является более эффективным, чем применение монотерапии, так как возможно упростить схемы лечения и повысить соблюдение пациентами режима лечения.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, также известные как ингибиторы АПФ или АПФ-1, эффективны при всех типах гипертензии. Они действуют в основном посредством ингибирования синтеза ангиотензина II и посредством блокирования разложения брадикинина.
На практике, при лечении гипертензии наиболее часто используемые комбинации представляют собой ингибиторы АПФ, которые вводят с другими терапевтическими агентами, такими как блокаторы кальциевых каналов (БКК/антагонисты Са'2). диуретики, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, бетаблокаторы, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антагонисты ангиотензина II и их комбинации.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК), которые применяют в комбинации с ингибиторами АПФ, также известны как антагонисты кальция. Они активизируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и симпатическую нервную систему посредством вазодилатации. Это, в свою очередь, вызывает сужение кровеносных сосудов и удерживание натрия и воды в организме.
Комбинация терапии антагонистами кальция с применением ингибиторов АПФ ингибирует побочные эффекты компенсаторных механизмов, а также усиливает защитный эффект в отношении развития диабетической нефропатии и снижения гипертрофии левого желудочка.
Как ингибиторы АПФ, так и блокаторы кальциевых каналов подвержены разложению. В документах уровня техники описаны проблемы, связанные с отсутствием стабильности композиций, содержащих как ингибиторы АПФ, так и блокаторы кальциевых каналов.
Типы и способы идентификации индивидуальных продуктов разложения ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов описаны в статьях Фармакопеи США и Европейской Фармакопеи. Фармацевтически приемлемые пределы этих продуктов разложения указаны, например, в Британской Фармакопее.
Разложение активных веществ (ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов) в процессе производства и хранения может отрицательно сказаться на эффективности комбинированного терапевтического средства и может приводить к тому, что полученное лекарственное средство не отвечает требованиям химической чистоты или активности лекарственного средства.
В случае блокаторов кальциевых каналов разложение происходит в основном в присутствии воды и спиртов, что приводит к гидролизу, переэтерификации или окислению.
В случае ингибиторов АПФ разложение происходит чаще всего при контакте с водой или при повышенной температуре, что приводит к этерификации, дегидратации или гидролизу (из-за внутримолекулярной циклизации с отщеплением воды). Также описано неблагоприятное влияние вспомогательных веществ и механического воздействия (особенно прессования) на стабильность некоторых ингибиторов АПФ.
Решения проблем, связанных со стабильностью ингибиторов АПФ, проиллюстрированы в И85151433, где применяли стабилизирующее покрытие ингибитора АПФ рамиприла. В ЕР 317878 описано, что механическая обработка способствует увеличению доли примесей рамиприла и снижает его содержание в фармацевтической композиции. В И820030215526 раскрыто применение щелочного вещества для стабилизации ингибиторов АПФ, и в И82005181055 описано применение основного вещества и поливинилпирролидона. Фармацевтические композиции, которые содержат карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла в качестве стабилизаторов ингибиторов АПФ, также описаны в уровне техники (ЕР 280999, №2005094793 и №02003059388).
Увеличение продуктов разложения ингибиторов АПФ также наблюдается в случае лекарственной формы с фиксированной дозировкой, содержащей как ингибитор АПФ, так и другой активный ингредиент, особенно в случае различных химических свойств активных ингредиентов в такой композиции. Такая фармацевтическая несовместимость подразумевает необходимость стабилизации компонентов ком- 1 027568 позиции. Из уровня техники известно, что такая стабилизация может быть достигнута посредством применения стабилизирующих веществ, которые воздействуют на активные ингредиенты, или посредством их физического разделения.
В заявке ВК 00/03282 раскрыта композиция, содержащая рамиприл и амлодипин, физически отделенные друг от друга. Композиция находится в форме капсулы, содержащей два активных ингредиента в форме покрытых гранул или покрытых таблеток. Физического разделения также достигают, когда композиция находится в форме покрытой таблетки, в которой амлодипин и рамиприл разделены внутренним слоем.
Как описано в ЕР 1948136, эффект стабилизации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, чувствительных к воздействию другого активного вещества, может быть достигнут посредством покрытия глицерилдибегенатом.
В \νϋ2008065485 раскрыта стабильная композиция в форме капсулы, содержащей гранулят беназеприла и смесь амлодипина, в которой активные ингредиенты физически не разделены. Композиция содержит щелочные агенты, посредством которых достигают рН> 6, и, как следствие, стабилизируют ингибитор АПФ, который чувствителен к низким рН.
Также известна другая фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащей гранулированный ингибитор АПФ и амлодипин, в которой активные ингредиенты физически не отделены друг от друга. В такой композиции, которая раскрыта в ν02007040511, среди прочего применяли лактозы моногидрат и полисорбат 80. Стабилизирующие свойства лактозы моногидрата в отношении нестабильных ингибиторов АПФ описаны в ν02003028707. Также известно применение полисорбата 80 в таких композициях для улучшения профиля примесей активных веществ, которые являются чувствительными или химически неустойчивыми.
Композиции каптоприла/нифедипина в форме простой смеси, далее спрессованной в таблетку, и композиция смеси эналаприла/нитредипина, наполненная в капсулы, раскрыты в ЕР0381075. Активные вещества не разделены и механическое воздействие не применяли (в случае капсулы). Данные о содержании примесей в данных композициях не представлены. Однако, как показали эксперименты стабильности, выполненные настоящим заявителем, простые смеси АПФ-1/БКК (не стабилизированные и не разделенные) не обеспечивают фармацевтически приемлемые результаты.
Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов, полученная с применением физического разделения компонентов, является дорогостоящей и трудозатратной. Обеспечение подходящего значения рН для стабилизации ингибитора АПФ, в свою очередь, неблагоприятно влияет на стабильность блокатора кальциевых каналов. Аналогичным образом, применение стабилизаторов ингибитора АПФ может привести к увеличению продуктов разложения блокатора кальциевых каналов.
Аналогичным образом, механическое воздействие на ингибиторы АПФ, применяемое в ходе операций физического разделения активных веществ друг от друга или при агрегации фракции, содержащей ингибитор АПФ (например, гранулирование), может способствовать повышению содержания примесей.
Поэтому необходимо повысить стабильность фармацевтической композиции, содержащей ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов, без применения стабилизирующих агентов и агентов, регулирующих рН, при сведении к минимуму механического воздействия на ингибитор АПФ. В целях оптимизации способа получения такой композиции, также необходимо отсутствие физического разделения активных ингредиентов.
Вышеуказанные проблемы преодолевают посредством настоящего изобретения, согласно которому предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов, в которой содержание продуктов разложения активных веществ поддерживается на фармацевтически приемлемом уровне без необходимости применения стабилизирующих агентов и агентов, регулирующих рН, и в которой механическая обработка ингибитора АПФ сведена к минимуму. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, в которой активные вещества, т.е. ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов, физически не отделены друг от друга.
Фармацевтическая композиция, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой смесь:
a) порошка, содержащего ингибитор АПФ, и
b) гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, причем порошок а) и гранулят Ь) содержат одно или более вспомогательных веществ.
В настоящем изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена единичная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению.
- 2 027568
Описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения композиции согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2 представлены результаты оценки совместимости активных ингредиентов амлодипина бензолсульфоната и периндоприла трет-бутиламина посредством анализа дифференциальной сканирующей калориметрии (Όδϋ).
Подробное описание изобретения
Значение терминов, используемых в настоящем описании, приведено ниже.
Термин стабильная фармацевтическая композиция относится к композиции, которая не подвержена разложению, и в которой содержание продуктов разложения всех активных веществ поддерживается на фармацевтически приемлемом уровне, который представляет собой уровень, определенный соответствующими статьями на лекарственные вещества Британской Фармакопеи или Фармакопеи США, а в случае отсутствия соответствующей статьи, экспериментально определяемый на основании испытаний на стабильность в соответствии с руководящими принципами Международной конференции по гармонизации требований к лекарственным средствам.
Термин без физического разделения означает, что активные вещества находятся в физическом контакте друг с другом. Пребывание активных веществ в контакте означает, что в течение технологического процесса не применяют способы, приводящие к физическому разделению, такие как, например, покрытие гранул, зерен или пеллет, содержащих активные вещества, перед помещением их в капсулу, саше или применение их в качестве компонентов твердых лекарственных форм, применение разделяющих слоев в твердых лекарственных формах, микроинкапсулирование, наноинкапсулирование, формирование микросфер, применение двухкамерных терапевтических систем с мембранами, полупроницаемыми для воды, или применение матрицы (решетки), выступающей в качестве носителя для лекарственного средства в отдельных камерах, например гелевой матрицы.
Термин блокатор кальциевых каналов относится к веществам, которые способны блокировать (ингибирование) кальциевые каналы в клетках организма. Кальциевый канал представляет собой тип мембранного рецептора и, таким образом, может связываться с конкретными веществами, называемыми антагонистами, тем самым блокируя или уменьшая возможность открытия каналов. Снижение способности открывать кальциевые каналы снижает приток ионов кальция в клетки и уменьшает их внутриклеточную концентрацию. Термин блокатор кальциевых каналов является синонимом термина антагонист кальция и антагонист кальциевых каналов.
Термин ингибитор АПФ является синонимом термина АПФ-Ι и описывает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, т.е. активное вещество, действующее в основном посредством ингибирования синтеза ангиотензина ΙΙ и посредством блокирования разложения брадикинина.
Термин однородная смесь относится к гомогенной смеси, т.е. смеси, которая характеризуется, по существу, одинаковым распределением компонентов в данном образце во всей массе или объеме смеси.
Задачей настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, состоящая из смеси:
a) порошка, содержащего ингибитор АПФ, и
b) гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, причем порошок а) и гранулят Ь) содержат одно или более вспомогательных веществ.
В одном варианте реализации настоящего изобретения стабильная фармацевтическая композиция, как описано выше, содержит ингибитор АПФ, выбранный из группы, состоящей из периндоприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, делаприла, фозиноприла, квинаприла, рамиприла, спираприла, имидаприла, трандолаприла, беназеприла, цилазаприла и темокаприла и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция, как описано выше, содержит ингибитор АПФ, выбранный из рамиприла и периндоприла и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения стабильная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит соль периндоприла с третбутиламином или аргинином или рамиприл в форме свободной кислоты в качестве ингибитора АПФ.
В одном варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит ингибитор АПФ в процентном содержании от 2,5 до 14 мас.% по отношению к общей массе порошка а).
В одном варианте реализации настоящего изобретения стабильная фармацевтическая композиция, как описано выше, содержит блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, лерканидипина и нитрендипина и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция, как описано выше, содержит блокатор кальциевых каналов, выбранный из амлодипина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
- 3 027568
В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина бензолсульфонат.
В одном варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит блокатор кальциевых каналов в процентном содержании от 3,5 до 11 мас.% по отношению к общей массе гранулята Ь).
Композиция, как описано во всех вышеуказанных вариантах, в дополнение к ингибитору АПФ и блокатору кальциевых каналов может содержать одно или более вспомогательных веществ или носителей, выбранных из наполнителей (разбавителей), связывающих веществ, разрыхлителей, адсорбентов, абсорбентов, красителей, подсластителей, скользящих веществ и т. д.
В одном варианте реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из наполнителей, связывающих веществ, разрыхлителей и скользящих веществ.
Наполнители, которые подходят для композиции, как описано во всех вышеуказанных вариантах реализации, включают крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу с диоксидом кремния, сахара, такие как сахароза, декстроза, и многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит, и другие известные наполнители.
Скользящие вещества, которые подходят для композиции, как описано во всех вышеуказанных вариантах реализации, включают стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеараты металлов, таких как магний, кальций или цинк, тальк, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, полиэтиленгликоли, полимеры оксида этилена, кремния диоксид, минеральное масло, Ό-лейцин и другие известные смазывающие вещества.
Связывающие вещества, которые подходят для композиции, как описано во всех вышеуказанных вариантах реализации, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин, шеллак, зеин, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, камедь, альгиновые кислоты и их соли, такие как альгинат натрия, безводный или гидратированный двузамещенный фосфат кальция, трикальцийфосфат, синтетические смолы, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоль, декстрозу, ксилитол и бентониты.
Разрыхлители, которые подходят для композиции, как описано во всех вышеуказанных вариантах реализации, включают натрия крахмал гликолят, трехмерную сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, крахмал, прежелатинизированный крахмал, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу и шипучие смеси и другие вспомогательные вещества, известные, например, из НапйЬоок οί РЬагтасеиЬса1 Εχαίρίοηΐδ под редакцией КС. Ро\\е. Р.1. §Ье§кеу ί δ. О\уеп. Ркагтасеийса1 Рге§8, ебШоп VII.
В одном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению порошок а) содержит вспомогательные вещества, выбранные из наполнителя и скользящего вещества.
В предпочтительном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению процентное содержание наполнителя в порошке а) находится в диапазоне от 0 до 97 мас.% и процентное содержание скользящего вещества находится в диапазоне от 0 до 2,5 мас.% по отношению к общей массе порошка а).
Предпочтительно порошок а) содержит от 80 до 97 мас.% наполнителя. Особенно предпочтительно наполнитель в порошке а) представляет собой прежелатинизированный крахмал. Предпочтительно порошок а) содержит от 0,5 до 2,5 мас.% скользящего вещества.
Особенно предпочтительно скользящее вещество в порошке а) представляет собой стеарилфумарат натрия.
В одном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению гранулят Ь) содержит вспомогательные вещества, выбранные из наполнителя, связывающего вещества, разрыхлителя и скользящего вещества.
В предпочтительном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению процентное содержание наполнителя в грануляте Ь) составляет от 0 до 70 мас.%, процентное содержание связывающего вещества составляет от 0 до 30 мас.%, процентное содержание разрыхлителя составляет от 0 до 4,3 мас.% и процентное содержание скользящего вещества составляет от 0 до 1,5 мас.% по отношению к общей массе гранулята Ь).
Предпочтительно гранулят Ь) содержит от 55 до 70 мас.% наполнителя.
Предпочтительный наполнитель в грануляте Ь) представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
Предпочтительно гранулят Ь) содержит от 15 до 30%, предпочтительно от 20 до 30 мас.% связывающего вещества.
Особенно предпочтительно связывающее вещество в грануляте Ь) представляет собой безводный двузамещенный фосфат кальция (гидроортофосфат кальция), гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь.
- 4 027568
Предпочтительно гранулят Ь) содержит от 0,8 до 4,3 мас.% разрыхлителя.
Особенно предпочтительно разрыхлитель в грануляте Ь) представляет собой натрия крахмал гликолят.
Предпочтительно гранулят Ь) содержит от 0,8 до 1,5 мас.% скользящего вещества.
Особенно предпочтительно скользящее вещество в грануляте Ь) представляет собой стеарилфумарат натрия.
Предпочтительно порошок а) физически не отделен от гранул Ь) в композиции согласно настоящему изобретению. В данном варианте активные соединения, такие как ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, физически не отделены друг от друга.
Однако в одном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению гранулят Ь) является покрытым. Задачей покрытия является получение оболочки на грануле. Покрытие обеспечивает физическое разделение активных веществ друг от друга. Основным компонентом покрытия является пленкообразующий полимер. Такой полимер может включать, например, производные целлюлозы, такие как гипромеллоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и другие вещества, известные специалистам в данной области.
Кроме того, можно применять вещества, предотвращающие слипание гранул, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк и другие вещества, известные в данной области. Кроме того, для улучшения качества покрытия можно применять другие вещества, хорошо известные в данной области. Процентное содержание покрытия по отношению к массе непокрытого гранулята выбирают в соответствии с принципами, известными в данной области, например, в соответствии с книгой Раттае_)а 5Ю50\\апа под ред. 8. Рнискк А. ИеЫд, ΡΖΑΡ 4'1' еб. Предпочтительно процентное содержание покрытия составляет от 4-10 мас.% по отношению к массе непокрытого гранулята.
Предпочтительно вспомогательные вещества, которые применяют во всех вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению, не оказывают стабилизирующее действие на активные вещества.
рН стабильной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включающей ингибитор АПФ в форме порошка, блокатор кальциевых каналов в гранулированной форме и фармацевтически приемлемый наполнитель, составляет от 5,1 до 5,6.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения рН порошка а), содержащего ингибитор АПФ, находится в диапазоне от 4,8 до 5,1.
Ни в одном из вариантов реализации настоящего изобретения не осуществляют регулирование рН.
В настоящем изобретении также предложен способ получения композиции согласно настоящему изобретению.
Способ согласно настоящему изобретению включает получение порошковой смеси, содержащей ингибитор АПФ и вспомогательные вещества, получение гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, смешивание полученного гранулята с полученным порошком для получения однородной смеси.
В одном варианте реализации настоящего изобретения получение гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, включает просеивание активного вещества с вспомогательными веществами, смешивание, прессование и гомогенизацию, в то время как получение порошка включает просеивание ингибитора АПФ с вспомогательными веществами и смешивание.
В одном варианте реализации настоящего изобретения блокатор кальциевых каналов просеивают, смешивают и спрессовывают с наполнителями, связывающими веществами, разрыхлителями и скользящими веществами, в то время как ингибитор АПФ просеивают и смешивают с наполнителями и скользящими веществами.
В другом варианте реализации настоящего изобретения блокатор кальциевых каналов перемешивают и спрессовывают с микрокристаллической целлюлозой, натрия крахмал гликолятом, стеарилфумаратом натрия и двузамещенным фосфатом кальция, в то время как ингибитор АПФ просеивают и перемешивают с прежелатинизированным крахмалом и стеарилфумаратом натрия.
В другом варианте реализации настоящего изобретения блокатор кальциевых каналов перемешивают с микрокристаллической целлюлозой, натрия крахмал гликолятом, стеарилфумаратом натрия и двузамещенным фосфатом кальция, комкуют, и затем просеивают с получением гранул. Однако этот вариант реализации является менее выгодным и более трудоемким.
В другом варианте реализации настоящего изобретения смесь блокатора кальциевых каналов и наполнителей подвергают влажному гранулированию с применением подходящих веществ, обеспечивающих влажное гранулирование, выбранных из воды, изопропилового спирта, этанола, ацетона, метиленхлорида и их смесей, гидрофильных веществ, имеющих связывающие свойства, таких как 2-20% водные или этанольные растворы желатина, водные растворы глюкозы, сахарозы или сорбитола в различных концентрациях, кукурузный сироп, растворы производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы), 1% раствор альгината натрия, раствор поливинилового спирта, раствор поливинилпирролидона и другие вспомогательные вещества, известных в данной области, которые применя- 5 027568 ют в процессе гранулирования, как описано, например, в книге Рагшас)а 5Ю5О\\апа под редакцией 8. •Татскт, А. ПсЫд. ΡΖ\νΕ 4'1' еб.
Остальные этапы в способе получения композиции согласно настоящему изобретению, включающие получение гранул посредством влажного гранулирования, остаются неизменными.
Заявителем установлено, что если порошок а), содержащий ингибитор АПФ, далее подвергают гранулированию аналогично блокатору кальциевых каналов посредством сухого прессования или влажного гранулирования с применением вспомогательных веществ, конечная композиция, полученная посредством смешивания двух гранулятов, является менее выгодной, чем смесь согласно настоящему изобретению.
Способ получения композиции согласно настоящему изобретению проиллюстрирован на блоксхеме, показанной на фиг. 1, и подробно описан в примерах.
Стабильную композицию, как описано во всех вышеперечисленных вариантах реализации настоящего изобретения, содержащую порошок а) ингибитора АПФ и гранулят Ь) блокатора кальциевых каналов, можно применять в качестве перорального порошка или компонента перорального порошка, композиции для приготовления перорального раствора или суспензии или сиропа.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение также включает единичную лекарственную форму, содержащую композицию, как описано в каждом из вышеперечисленных вариантах реализации. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения единичная лекарственная форма, содержащая стабильную композицию, состоящую из порошка а) ингибитора АПФ и гранулята Ь) блокатора кальциевых каналов, выбрана из пеллет или гранул, таблеток, саше, включая саше типа стик, ампул, эластичных (мягких) или твердых желатиновых капсул, крахмальных капсул, капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы, причем пеллеты, гранулы, таблетки и капсулы могут быть предназначены для немедленного высвобождения или модифицированного высвобождения, например могут иметь энтеросолюбильное покрытие.
В одном варианте вышеуказанного аспекта единичная лекарственная форма содержит ингибитор АПФ в количестве от 0,9 до 5,0 мас.% и блокатор кальциевых каналов в количестве от 2,6 до 7,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Получение перорального раствора, пероральной суспензии, сиропа, пеллет, гранул, таблеток, саше, саше типа стик, ампул, эластичных (мягких) или твердых желатиновых капсул, крахмальных капсул и капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы с применением композиции согласно настоящему изобретению осуществляют с применением стандартных способов и средств, известных в данной области и описанных, например, в книге Рагшао)а 5ГО5О\\апа под ред. 8. Епнскк А. ИеЫд, ΡΖ\νΕ 4'1' еб.
Композиция согласно настоящему изобретению или полученная способом согласно настоящему изобретению является стабильной в течение 3 и 6 месяцев хранения при 40°С и относительной влажности 75%. Увеличение общего количества примесей ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов во время хранения не превышает пределы, установленные для фармацевтических композиций.
Схема приема композиции согласно настоящему изобретению варьируется в зависимости от пола, возраста и массы пациента, природы заболевания и, возможно, другого лечения, которое получает пациент. Доза соединения ингибитора АПФ может быть ниже дозы, которую применяют при его введении по отдельности. Подходящим способом введения композиции является, в частности, пероральное введение.
Настоящее изобретение описано в следующих примерах конкретных композиций и способов получения композиций и лекарственных форм.
В целом получение композиции согласно настоящему изобретению включает взвешивание активных веществ и вспомогательных веществ в количествах, указанных в табл. 1 и 2 (для сухого гранулирования) и в табл. 3 (для влажного гранулирования) соответственно желаемой дозировке в пропорции, соответствующей размеру партии, а затем соблюдение схемы получения, показанной на блок-схеме фиг. 1. Помимо ингредиентов, перечисленных в табл. 1-3, можно необязательно применять покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу и коллоидный диоксид для покрытия гранул.
Аббревиатуры, используемые ниже, имеют следующие значения:
АМЛ - амлодипина бензолсульфонат,
РАМ - рамиприл,
ПЕР - трет-бутиламиновая соль периндоприла.
- 6 027568
Таблица 1
Качественная и количественная композиция [мг] амлодипина/рамиприла - сухое гранулирование
компонент АМЛ/РАМ 5/2,5 мг АМЛ/РАМ 5/5 мг АМЛ/РАМ 5/10 мг АМЛ/РАМ 10/5 мг АМЛ/РАМ 10/10 мг
Компоненты порошка
рамиприл 2,50 5,00 10,00 5,00 10,0
прежелатинизированн ый крахмал 66,0 66,00 66,00 66,00 66,0
Стеарилфумарат натрия 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50
Масса порошка 70,00 72,50 77,50 72,50 77,50
Компоненты гранулята
амлодипина бензолсульфонат 6,93 6,93 6,93 13,87 13,87
микрокристаллическа я целлюлоза 95,47 95,47 95,47 88,53 88,53
безводный двузамещенный фосфат кальция 37,00 37,00 37,00 37,00 37,00
Натрия крахмал гликолят 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
стеарилфумарат натрия 1,60 1,60 1,60 1,60 1,60
Масса гранулята 143,00
Общая масса смеси 213,00 215,50 220,50 215,50 220,50
- 7 027568
Таблица 2
Качественная и количественная композиция [мг] амлодипина/периндоприла - сухое гранулирование
Компонент АМЛ/ПЕР 5мг/4 мг АМЛ/ПЕР 5мг/8 мг АМЛ/ПЕР 10мг/4 мг АМЛ/ПЕР 10мг/8 мг
Компоненты порошка
Трет- бутиламиновая соль периндоприла 4,00 8,00 4,00 8,00
прежелатинизиров энный крахмал 65,50 65,50 65,50 65,50
стеарилфумарат натрия 1,50 1,50 1,50 1,50
Масса порошка 71,00 75,00 71,00 75,00
Компоненты гранулята
амлодипина бензолсульфонат 6,93 6,93 13,87 13,87
микрокристаллическ ая целлюлоза 95,47 95,47 88,53 88,53
безводный двузамещенный фосфат кальция 37,00 37,00 37,00 37,00
Натрия крахмал гликолят 2,00 2,00 2,00 2,00
стеарилфумарат натрия 1,60 1,60 1,60 1,60
масса гранулята 143,00
общая масса смеси 214,00 218,00 214,00 218,00
- 8 027568
Таблица 3
Качественная и количественная композиция [мг] амлодипина/рамиприла - влажное гранулирование
Компонент амл/рам 5/2,5 мг АМЛ/РАМ 5/5 мг АМЛ/РАМ 5/10 мг АМЛ/РАМ 10/5 мг АМЛ/РАМ 10/10 мг
Компоненты порошка
Рамиприл 2,50 5,00 10,00 5,00 10,00
Прежелатинизированны й крахмал 6,80 66,80 66,80 66,80 66,80
Стеарилфумарат натрия 0,70 0,70 0,70 0,70 0,70
Масса порошка 70,00 72,50 77,50 72,50 77,50
Компоненты гранулята
Амлодипина бензолсульфонат 6,93 6,93 6,93 13,87 13,87
Микрокристаллическая целлюлоза 109,47 109,47 109,47 102,53 102,53
Безводный двузамещенный фосфат кальция 30,00 30,00 30,00 30,00 30,00
Натрия крахмал гликолят 6,40 6,40 6,40 6,40 6,40
Стеарилфумарат натрия 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Гидроксипропилметилц еллюлоза 7,20 7,20 7,20 7,20 7,20
Масса гранулята 162
Общая масса смеси 232,00 234,50 239,50 234,50 239,50
Пример 1.
Количества партии (на основе табл. 1) амлодипина бензолсульфоната, микрокристаллической целлюлозы, безводного двузамещенного фосфата кальция, натрия крахмал гликолята и стеарилфумарата натрия просеивали через сито. После перемешивания полученную смесь подвергали сухому прессованию. Полученный гранулят амлодипина оценивали по внешнему виду, насыпной плотности и однородности гранул (среднее содержание амлодипина бензолсульфоната 95-105%; ОСО < 5%). Затем в гранулят добавляли предварительно просеянные компоненты: рамиприл, прежелатинизированный крахмал и стеарилфумарат натрия в форме порошковой смеси. Смесь перемешивали до получения гомогенной и стабильной смеси (среднее содержание амлодипина бензолсульфоната 95-105%; ОСО < 5%).
Пример 1А.
По аналогии с примером 1 получали стабильную композицию амлодипина и периндоприла (на основании табл. 2).
Пример 1В.
По аналогии с примером 1 или 1А получали следующие стабильные композиции: амлодипин и рамиприл и амлодипин и периндоприл соответственно, за исключением того, что гранулы амлодипина покрывали покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы и коллоидного кремния диоксида.
Пример 2.
По аналогии с примером 1 получали стабильную композицию рамиприла и амлодипина (на основании табл. 3), с тем отличием, что амлодипина бензолсульфонат, микрокристаллическую целлюлозу, без- 9 027568 водный двузамещенный фосфат кальция и стеарилфумарат натрия подвергали влажному гранулированию с 10% водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример 2А.
Получали стабильную композицию амлодипина и рамиприла по аналогии с примером 2, за исключением того, что гранулы амлодипина покрывали покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу и коллоидный кремния диоксид.
Пример 3. Изготовление саше, содержащих стабильную композицию из ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов.
A) Саше типа стик наполняли композицией, полученной согласно примеру 1, в форме смеси гранулята амлодипина и порошка, содержащего рамиприл.
B) Саше типа стик наполняли композицией, полученной согласно примеру 2, в форме смеси гранулята амлодипина и порошка, содержащего рамиприл.
Пример 4. Изготовление капсул, содержащих стабильную композицию из ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов.
A) Твердые желатиновые капсулы размером 1 наполняли композицией, полученной согласно примеру 1, в форме смеси гранулята амлодипина и порошка, содержащего рамиприл.
B) Твердые желатиновые капсулы размером 0 наполняли композицией, полученной согласно примеру 2, в форме смеси гранулята амлодипина и порошка, содержащего рамиприл.
Пример 5. Изготовление таблеток, содержащих стабильную композицию из ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов.
Композицию, полученную согласно примеру 1А, в форме смеси гранулята амлодипина и порошка, содержащего периндоприл, подвергали прессованию в таблетки с применением высокоскоростного таблеточного пресса Котксй типа ХЬ100 с получением таблеток, имеющих следующие параметры:
АМЛ_ПЕР дозировка 5 мг/4 мг: масса: 214 мг, диаметр таблетки: 8 мм, твердость: 40-60 Н, распадаемость: менее 5 мин,
АМЛ_ПЕР дозировка 5 мг/8 мг: масса: 218 мг, диаметр таблетки: 8 мм, твердость: 35-50 Н, распадаемость: менее 5 мин.
Пример 6.
По аналогии с примерами 1-5 получали стабильные композиции и единичные лекарственные формы для комбинаций активных веществ рамиприла и фелодипина, фелодипина и периндоприла, трандолаприла и фелодипина, фелодипина и квинаприла, моэксиприла и фелодипина, фелодипина и фозиноприла, эналаприла и фелодипина, амлодипина и периндоприла, амлодипина и трандолаприла, амлодипина и квинаприла, амлодипина и моэксиприла, амлодипина и фозиноприла, амлодипина и эналаприла, а также в форме капсул, саше и таблеток, содержащих данные композиции.
Пример 7. Стабильность капсул согласно примеру 4А, содержащих композицию согласно примеру
1.
Примеси в единичной лекарственной форме, полученной согласно примеру 4А в форме капсулы, содержащей фармацевтическую композицию рамиприла и амлодипина, полученную для дозировок амлодипина и рамиприла 5/5 мг; 5/10 мг и 10/10 мг, соответственно определяли с применением способа и пределов, установленных в соответствующих статьях Британской Фармакопеи для примесей Ό и Е рамиприла, и определяли экспериментальным путем на основании тестов стабильности в соответствии с руководящими принципами Международной конференции по гармонизации требований к лекарственным средствам для примеси Ό амлодипина.
Примеси рамиприла и амлодипина
Примесь О рамиприла (рамиприла дикетопиперазин) эти л-(25)-2-[(35,5а5,8а5,9а5)-3-мети л-1,4-д иоксо- декагидро-1 Н-циклопента[е] пирроло[ 1,2а] пираз ин-2- ил]-4-фенилбутаноат
Примесь Е рамиприла (двухосновный рамиприл) (23 .ЗаЗ.баЗ)-1 -[(23)-2-{[( 13)-1 -карбокси-3-фени л- пропил]амино}пропаноил]-октагидроцикло- пента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота
Примесь О амлодипина З-этил.б-метиловый эфир 2-[(2-аминоэтокси)- метил]-4-(2-хлорофен ил)-6-метилп и рид ин-3,5- дикарбоксилат
- 10 027568
Стабильность фармацевтической композиции в форме капсул, содержащих амлодипин и рамиприл в соответствующих дозах 5/5 мг; 5/10 мг и 10/10 мг, полученной в соответствии с примером 4А, определяли, оценивая химическую чистоту, с применением метода ВЭЖХ в начале эксперимента и через 3 и 6 месяцев хранения при 40°С/75% относительной влажности.
Результаты представлены в следующих табл. 5-7.
Таблица 5
Химическая чистота капсул амлодипин/рамиприл 5/5 мг по данным ВЭЖХ
Требования (пределы содержания примесей) Начало 3 месяца 6 месяца
Амлодипин примесь ϋ < 0,5% < 0,05% 0,07% 0,08%
Рамиприл примесь ϋ < 5,0% 0,16% 2,5% 3,9%
Рамиприл примесь Е < 2,0% < 0,05% 0,17% 0,20%
Максимальная неидентифицированная примесь < 0,5% <0,1% <0,1% 0,14%
Сумма примесей < 7,0% 0,16% 2,7% 4,3%
Таблица 6
Химическая чистота капсул амлодипин/рамиприл 5/10 мг поданным ВЭЖХ
Требования (пределы содержания примесей) Начало 3 месяца 6 месяца
Амлодипин примесь ϋ < 0,5% 0,05% 0,10% 0,11%
Рамиприл примесь ϋ < 5,0% 0,14% 1,50% 2,2%
Рамиприл примесь Е < 2,0% < 0,05% 0,10% 0,12%
Максимальная неидентифицированная примесь < 0,5% <0,1% <0,1% <0,1%
Сумма примесей < 7,0% 0,14% 1,7% 2,4%
Таблица 7
Химическая чистота капсул амлодипин/рамиприл 10/10 мг по данным ВЭЖХ
Требования (пределы содержания примесей) Начало 3 месяца 6 месяца
Амлодипин примесь ϋ < 0,5% 0,05% 0,05% 0,05%
Рамиприл примесь Э < 5,0% 0,15% 1,30% 2,3%
Рамиприл примесь Е < 2,0% < 0,05% 0,05% 0,12%
Максимальная неидентифицированная примесь < 0,5% < 0,1% < 0,1% <0,1%
Сумма примесей < 7,0% 0,15% 1,3% 2,5%
Наблюдалось увеличение примеси Ό рамиприла и небольшое увеличение примесей рамиприла Е и амлодипина Ό. Процентное содержание выявленных примесей не превышало значений, указанных в упомянутых выше статьях для фармацевтических продуктов и руководящих принципах для лекарственных веществ.
Пример 8. Определение рН композиции.
1,00 г композиций согласно примеру 1 точно взвешивали в 10-мл колбах, затем добавляли 9,00 г воды качества Μίΐΐί О и закрывали колбы пробками. Взвешивали по два образца каждой смеси. Первые образцы растворяли в ультразвуковой ванне в течение 10 мин и затем на механическом шейкере в течение 10 мин. После этого измеряли рН образцов. Вторые образцы перемешивали и определяли рН. Результаты измерений рН композиций согласно примеру 1, содержащих амлодипин и рамиприл в дозах: 5/2,5; 5/5; 5/10; 10/5; 10/10 мг, и измеренных значений рН для порошков а), содержащих 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлены в табл. 8.
- 11 027568
Таблица 8
Значения рН композиций согласно примеру 1 и порошков а), содержащих рамиприл
значение рН образец 1 значение рН образец 2
Композиция АМЛ-РАМ 5 мг/2,5 мг 5,58 5,57
Композиция АМЛ-РАМ 5 мг/5 мг 5,52 5,51
Композиция АМЛ-РАМ 5 мг/10 мг 5,36 5,40
Композиция АМЛ-РАМ 10 мг/5 мг 5,37 5,35
Композиция АМЛ-РАМ 10 мг/10 мг 5,17 5,20
РАМ порошок 2,5 мг 4,99 5,01
РАМ порошок 5 мг 4,98 4,97
РАМ порошок 10 мг 4,97 4,95
Пример 9. Анализ совместимости активных веществ амлодипина бензолсульфоната и периндоприла трет-бутиламина.
Анализ посредством дифференциальной сканирующей калориметрии проводили в открытой системе при скорости нагревания 10°С в 1 мин с применением системы МеЙег Όδϋ То11ебо 1 §!аг ЗуЦеш. На фиг. 2 показаны результаты анализа совместимости амлодипина бензолсульфоната и периндоприла третбутиламина в виде простой смеси порошков. Отсутствие пика, полученного при плавлении амлодипина бензолсульфоната в бинарных смесях амлодипина бензолсульфонат - периндоприла трет-бутиламин, предполагает несовместимость этих двух веществ.
Результаты экспериментов, представленные в примерах, ясно показывают, что композиция и единичная лекарственная форма согласно настоящему изобретению, содержащие несовместимые активные вещества, подверженные разложению, полученные простым и экономически выгодным способом согласно настоящему изобретению, являются стабильными в условиях короткосрочного и долгосрочного хранения и удовлетворяют пределам химической чистоты, установленным для фармацевтических лекарственных средств.
Преимуществом композиции согласно настоящему изобретению является отсутствие необходимости применения стабилизаторов или регуляторов рН.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что в композиции применяют известные вспомогательные вещества, которые обычно применяют для приготовления твердых лекарственных форм, которые описаны в фармакопейных статьях, и тем самым обеспечивают безопасность пациента. Другим преимуществом композиции согласно настоящему изобретению является отсутствие необходимости в физическом разделении активных ингредиентов при сохранении их стабильности.
Преимуществом способа получения композиции согласно настоящему изобретению является применение только нетрудоемких и простых операций смешивания и прессования. Дополнительным преимуществом данного процесса является то, что механическое воздействие, которое способствует разложению ингибиторов АПФ, сведено к минимуму.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в форме смеси, состоящая из:
    a) порошка, содержащего ингибитор АПФ, где ингибитор АПФ выбран из группы, состоящей из рамиприла, периндоприла и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов,
    b) гранулята, содержащего блокатор кальциевых каналов, где блокатор кальциевых каналов выбран из амлодипина и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, где порошок а) и гранулят Ь) содержат одно или более вспомогательных веществ и при этом порошок а) и гранулят Ь) физически не отделены друг от друга.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор АПФ представляет собой третбутиламиновую или аргининовую соль периндоприла или рамиприла в форме свободной кислоты.
  3. 3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что процентное содержание ингибитора АПФ в порошке а) составляет от 2,5 до 14 мас.% по отношению к общей массе порошка а).
  4. 4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина бензолсульфонат.
  5. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что процентное содержание блокатора кальциевых каналов в грануляте Ь) составляет от 3,5 до 11 мас.% по отношению к общей массе гранулята Ь).
  6. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что порошок а) содержит вспомогательные вещества, выбранные из наполнителя и скользящего вещества.
  7. 7. Композиция по п.б, отличающаяся тем, что порошок а) содержит от 80 до 97 мас.% наполнителя
    - 12 027568 по отношению к общей массе порошка а).
  8. 8. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что порошок а) содержит от 0,5 до 2,5 мас.% скользящего вещества по отношению к общей массе порошка а).
  9. 9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что гранулят Ь) содержит вспомогательные вещества, выбранные из наполнителей, связывающих веществ, разрыхлителей и скользящих веществ.
  10. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гранулят Ь) содержит от 55 до 70 мас.% наполнителя по отношению к общей массе гранулята Ь).
  11. 11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гранулят Ь) содержит от 15 до 30 мас.% связывающего вещества по отношению к общей массе гранулята Ь).
  12. 12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гранулят Ь) содержит от 0,8 до 4,3 мас.% разрыхлителя по отношению к общей массе гранулята Ь).
  13. 13. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гранулят Ь) содержит от 0,8 до 1,5 мас.% скользящего вещества по отношению к общей массе гранулята Ь).
  14. 14. Единичная лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.1-11, выбранная из капсулы, саше, стика, таблетки и ампулы.
  15. 15. Единичная лекарственная форма по п.14, содержащая ингибитор АПФ в количестве от 0,9 до 5,0 мас.% и блокатор кальциевых каналов в количестве от 2,6 до 7,1 мас.% по отношению к общей массе композиции в единичной лекарственной форме.
EA201590529A 2012-11-15 2013-11-12 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор апф и блокатор кальциевых каналов EA027568B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL401632A PL227900B1 (pl) 2012-11-15 2012-11-15 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję
PCT/IB2013/060069 WO2014076632A1 (en) 2012-11-15 2013-11-12 A pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and a calcium channel blocker

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590529A1 EA201590529A1 (ru) 2015-09-30
EA027568B1 true EA027568B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=49724636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590529A EA027568B1 (ru) 2012-11-15 2013-11-12 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор апф и блокатор кальциевых каналов

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP2919815B1 (ru)
AU (1) AU2013346397B2 (ru)
BR (1) BR112015010119A2 (ru)
EA (1) EA027568B1 (ru)
ES (1) ES2650468T3 (ru)
HK (1) HK1213807A1 (ru)
HR (1) HRP20171863T1 (ru)
HU (1) HUE035163T2 (ru)
MX (1) MX353689B (ru)
MY (1) MY170451A (ru)
PH (1) PH12015501036B1 (ru)
PL (2) PL227900B1 (ru)
PT (1) PT2919815T (ru)
RS (1) RS56664B1 (ru)
SG (1) SG11201503441XA (ru)
UA (1) UA114439C2 (ru)
WO (1) WO2014076632A1 (ru)
ZA (1) ZA201504265B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3275432A1 (en) * 2016-07-25 2018-01-31 H e x a l Aktiengesellschaft Dosage form with ace inhibitor
EP4106733A2 (en) * 2020-02-10 2022-12-28 Adamed Pharma S.A. Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof
GB2595203A (en) * 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005120502A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
WO2006097943A2 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
WO2007040511A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
WO2011104588A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
DE3739690A1 (de) 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
US5093129A (en) 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
BR0003282A (pt) 2000-07-14 2002-02-26 Libbs Farmaceutica Ltda Associação farmacêutica para tratamento da hipertenção arterial e prevenção de doenças cardiovasculares outras, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiências cardìaca e renal
CA2357982A1 (en) 2001-09-28 2003-03-28 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising ramipril
ATE357933T1 (de) 2002-01-15 2007-04-15 Actavis Group Hf Formulierungen von quinapril und verwandte ace- hemmer
US20030215526A1 (en) 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US20050181055A1 (en) 2003-10-08 2005-08-18 Mathur Rajeev S. Pharmaceutical compositions of quinapril
HUE031058T2 (en) 2004-03-29 2017-06-28 Servier Lab A method of producing a solid pharmaceutical composition
CA2628955A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Edward S. Wilson Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent
WO2008065485A2 (en) 2006-10-19 2008-06-05 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005120502A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
WO2006097943A2 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
WO2007040511A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
WO2011104588A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PT2919815T (pt) 2017-12-11
ZA201504265B (en) 2017-11-29
UA114439C2 (uk) 2017-06-12
MX2015006122A (es) 2015-08-05
ES2650468T3 (es) 2018-01-18
PL227900B1 (pl) 2018-01-31
MY170451A (en) 2019-07-31
PH12015501036A1 (en) 2015-08-17
SG11201503441XA (en) 2015-05-28
PL401632A1 (pl) 2014-05-26
PH12015501036B1 (en) 2015-08-17
WO2014076632A1 (en) 2014-05-22
EA201590529A1 (ru) 2015-09-30
MX353689B (es) 2018-01-23
HK1213807A1 (zh) 2016-07-15
HRP20171863T1 (hr) 2018-01-12
HUE035163T2 (en) 2018-05-02
EP2919815B1 (en) 2017-09-06
BR112015010119A2 (pt) 2017-07-11
RS56664B1 (sr) 2018-03-30
PL2919815T3 (pl) 2018-01-31
AU2013346397A1 (en) 2015-06-18
EP2919815A1 (en) 2015-09-23
AU2013346397B2 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
CA2800442C (en) Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
EP2568972B1 (en) Pharmaceutical formulation in the form of bilayered tablets comprising hmg-coa reductase inhibitor and irbesartan
MXPA03005883A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina.
EA015180B1 (ru) Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон
US20130071452A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010128525A2 (en) A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
JP2011507973A (ja) アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
CA3193661A1 (en) Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by kdm1a
EA027568B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор апф и блокатор кальциевых каналов
US20150231085A1 (en) Pharmaceutical composite capsule formulation comprising irbesartan and hmg-coa reductase inhibitor
KR101171375B1 (ko) 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
EP2538924B1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
WO2008132756A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ramipril
WO2019135691A1 (en) A stable mono-layer solid dosage form containing combination of two active ingredients
WO2021053542A1 (en) Pharmaceutical compositions for obesity management
US20110206761A1 (en) Stable dosage forms of antihypertensive agents
RU2479310C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения
WO2024109927A1 (zh) 包含美阿沙坦钾与钙通道阻滞剂的药物组合物，及其制备方法及应用
KR102066832B1 (ko) 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제
KR101781297B1 (ko) 비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제
RU2575829C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль
EP2543362A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
KR20030070594A (ko) 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물
KR20150120008A (ko) 비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title