MXPA03005883A

MXPA03005883A - Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina.

Info

Publication number: MXPA03005883A
Application number: MXPA03005883A
Authority: MX
Inventors: Vanderheijden Arlette
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2005-04-19
Also published as: EA200300740A1; AT5874U1; ES2258549T3; HK1055904A1; FI6787U1; MA26968A1; AP2003002819A0; US20020176889A1; ATE320244T1; DK200300347U3; EP1309317A1; IL156691A0; DE60118008D1; RS53303A; CN1268322C; CA2433035C; EA008101B1; US6919087B2; WO2002053134A1; HRP20030527A2

Abstract

Se abastece a una composicion farmaceutica de maleato de amlodipina con buena estabilidad, cuando se formula con un pH dentro del rango de 5.5 a 7, cuando se mide en la forma de una pasta acuosa al 20% en peso. Tambien se puede ayudar a la estabilidad elaborando la composicion farmaceutica a partir de de particulas de maleato de amlodipina que tienen un tamano de particula promedio mayor a 20 micras, preferentemente mayor a 100 micras.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN MALEATO DE AMLODI INA Campo del Invento La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de amlodipina y al proceso para elaborar las mismas .

Antecedentes del Invento Los bloqueadores del canal de calcio son útiles para tratar una variedad de condiciones cardiacas, principalmente angina e hipertensión. La Patente EP No. 089 167 y la Patente Norteamericana 4,572,909 correspondiente describen una clase de derivados de dihidropiridina sustituida como bloqueadores útiles del canal de calcio. Estas patentes identifican que uno de los compuestos más preferidos es 2-[(2-aminoetoxi ) metil] -4- (2 - clorofenil ) -3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l , 4-dihidropirdnine . Este compuesto, el cual ahora es comúnmente conocido como amlodipina, tiene la siguiente formula: Los ejemplos 8, 11, 12 y 22 de la Patente EP089 167 muestran la síntesis de amlodipina en la forma de sal de maléate. Aunque se consideran como adecuadas una amplia variedad de sales de adición de ácido, la sal de maleato se identifica como la sal de adición de ácido más preferida. Subsecuentemente, se presentaron las Patentes EP 244 944 y la Patente Norteamericana No. 4,879,303 correspondiente, dirigiéndose a la sal de besilato (o sulfonato de benceno) de amlodipina. Se sabe que la sal de besilato proporciona ciertas ventajas con respecto a las sales conocidas, incluyendo dichas ventajas propiedades de buena formulación. De hecho el besilato de amlodipina y el maleato sin amlodipina, se han desarrollado en un farmacéutico de prescripción comercial elaborado por Pfizer y vendido en los Estados Unidos con el nombre comercial de NORVASC. Una revisión de las partes disponibles de la Aplicación de Nuevos Fármacos (NDA) de NORVASC (besilato de amlodipina) presentada por Pfizer ante la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, revela que se realizó un cambio durante el desarrollo del maleato de amlodipina original al besilato de amlodipina (ver wReview of Original NDA" de NDA# 19-787 de 10.10.1990, obtenibles en la FDA ba o el Acta de Libertad de Información) . Las razones del cambio fueron aparentemente los problemas con la elaboración de tabletas y la estabilidad. Sin embargo, los problemas/casos/causas precisos con respecto a la estabilidad y generación de tabletas no se describen públic mente en la información disponible en la FDA. De manera importante, los estudios clínicos con respecto a NDA, incluyen el uso de la forma de sal de maleato en la forma de sal de besilato, siendo las dos formas de sal terapéuticamente equivalentes (bioequivalentes ) . Sin embargo, en nuestros estudios el maleato de amlodipina siempre se utilizó en una forma de diversificación por cápsula o solución, no en una forma de diversificación por tableta.

Sumario del Invento La presente invención se refiere al descubrimiento de composiciones farmacéuticas de maleato de amlodipina estable. Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de maleato de amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la composición tiene un pH dentro del rango de 5.5 a 7.0 . La composición está preferentemente en una forma de dosificación sólida, tal como una tableta o cápsula. La presente invención también se refiere a métodos para elaborar tal composición, así como al uso de tales composiciones para tratar o evitar angina o hipertensión . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso que comprende mezclar partículas sólidas de maleato de amlodipina que tienen un tamaño de partícula promedio de al menos 20 mieras, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla. Preferentemente, la mezcla tiene un pH de 5.5 a 7.0. La mezcla puede ser comprimida en tabletas o llenada en cápsulas para formar una forma de dosificación sólida. La estabilidad es un aspecto importante de una composición farmacéutica. La presente invención se basa en el descubrimiento de que pueden superarse los problemas de estabilidad de la técnica anterior asociados con el maleato de amlodipina, controlando principalmente el pH de la composición para que estén dentro del rango de aproximadamente 5.5 a 7.0, preferentemente de aproximadamente 6.0 a 7.0. Dentro de este rango, se minimizan las reacciones de degradación de potencial . En particular, se disminuye o evita con este rango de pH la formación del siguiente producto de degradación, referido en la presente invención como aspartato de amlodipina.

Descripción Detallada del Invento Aspartato de Amlodipina El aspartato de amlodipina se forma mediante una reacción de adición Mic ael entre la amlodipina y el ácido maleico. Debido a que la amlodipina y el ácido maleico están en un contacto cercano entre si en la sal de maleato de amlodipina, con el tiempo incrementan las oportunidades de que ocurra una reacción de adición; de ahí el surgimiento del aspecto de estabilidad. Al controlar el pH, la adición se disminuye o evita en forma significativa. Por lo tanto, actualmente se ha descubierto que los niveles de pH mayores a 7.0 tienden a estimular la degradación del maleato de amlodipina en aspartato de amlodipina. Debajo de un pH de aproximadamente 5.5, tienden a estimularse otras reacciones de degradación, incluyendo el análogo de piridina de amlodipina que tiene la siguiente estructura: Preferentemente el pH de la composición estabilizada de la presente invención, está dentro el rango de aproximadamente 6.0 a 7.0 y más normalmente de aproximadamente 6.1 ó 6.2 a 6.8. Como es bien sabido por los expertos en la técnica con respecto al pH de la composición sólida, el pH de las composiciones sólidas se determina formando una pasta del material con agua (agua desmineralizada) y midiendo el pH de la pasta. La concentración de la composición en la pasta es de 20% en peso. El pH se mide a través de cualquier técnica estándar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, comprenden una cantidad de maleato de amlodipina farmacéuticamente efectiva y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la estabilidad de la composición es tal que después de tres meses, más preferentemente después de seis meses, en un ambiente controlado a una temperatura de 40°C/75% de humedad relativa, exhibe una pérdida de amlodipina (o, por consiguiente, un incremento en el contenido de impurezas) menor al 10%, preferentemente menor al 5% y más preferentemente menor al 1%. Como alternativa las composiciones farmacéuticas de maleato de amlodipina de la presente invención, exhiben preferentemente una estabilidad de almacenamiento equivalente a, o superior a las composiciones de besilato de amlodipina. Por ejemplo, la pérdida de amlodipina durante del almacenamiento hasta las reacciones de degradación, es equivalente a (+/-10%) o menor a la pérdida de amlodipina en composiciones de besilato de amlodipina, especialmente el producto comercial . La forma del maleato de amlodipina no se limita de manera particular e incluye an idratos, solvatos, hidratos e hidratos parciales, así como formas cristalinas y amorfas. Además, puede variar la proporción de amlodipina al maleato e incluye de manera especifica la forma más común de la técnica anterior, 1:1, así como una forma novedosa de 2:1 que se describe comúnmente en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente Serie No.09/809,356 presentada el 16 de marzo de 2001, y titulada "Hemimaleato de Amlodipina" , cuyo contenido se encuentra incorporado a la presente invención como referencia. La cantidad de amlodipina no se limita de manera particular e incluye cualquier cantidad que proporcione un efecto farmacéutico. En particular, el maleato de amlodipina se puede utilizar para tratar o prevenir la hipertensión o angina, administrando una cantidad efectiva a un paciente que necesita del mismo. La forma de angina especifica, no se limita de manera particular e incluye de manera específica pectoris de angina estable crónica y angina vasosp stica . (angina de Prinzmetal) . El compuesto puede ser administrado a través de cualquier ruta adecuada incluyendo la ruta oral o parenteral, dependiendo de la forma de dosificación. Los "pacientes" a los que se pretende tratar, incluyen animales humanos y no humanos, especialmente mamíferos no humanos. Generalmente la cantidad de maleato de amlodipina en una dosis de unidad es de 1 a 100 mg, más típicamente de 1 a 25 mg, y preferentemente aproximadamente 1, 1.25, 2.5, 5 ó 10 mg (expresado en términos de la base libre) . El maleato de amlodipina puede ser elaborado a través de cualesquiera de las técnicas conocidas establecidas en la técnica anterior, incluyendo las descritas en la Patente EP No. 089 167 y la Patente Norteamericana No. 4,572,909 antes mencionadas. Es deseable que el activo de maleato de amlodipina sea sustancialmente puro. Por ejemplo, se debe limitar el contenido de impurezas, tales como aspartato de amlodipina, amlopiridina , etc. que pueden ser producidas durante la síntesis, preferentemente a menos del 2% en peso, aunque tal pureza no es requerida para la presente invención. Un método útil para producir maleato de amlodipina sustancialmente libre de aspartato de amlodipina, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente Serie No. 09/809,343, presentada el 16 de marzo de 2001 y titulada "Proceso para Elaborar Maleato de Amlodipina" , cuyo contenido se encuentra incorporado a la presente invención como referencia. De manera similar, en las solicitud de Patente Norteamericana también pendiente Serie No. 09/809,351, presentada el 16 de marzo de 2001 y titulada " Proceso para Elaborar Amlodipina, Derivados de la Misma y Precursores de la Misma", cuyo contenido se encuentra incorporado a la presente invención como referencia, se describe un método útil para elaborar una base libre de amlodipina . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, también contienen al menos un excipiente. El término "excipiente" tal como se usa en la presente invención, significa cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de la composición. Como es bien sabido en la técnica, los excipientes incluyen diluyentes, enlazadores, lubricantes, desintegrantes, colorantes, conservadores, ajustadores de pH, etc. Los excipientes se seleccionan con base en los aspectos físicos deseados de la forma final: por ejemplo, la obtención de un tableta con una dureza y friabilidad deseadas, que sea rápidamente dispersable y se pueda tragar fácilmente, etc. El rango de liberación deseado de la sustancia activa de la composición después de su ingestión, también juega un papel importante en la elección de los excipientes. El rango de liberación preferido es el rango comparable con tabletas de besilato de amlodipina comercialmente disponibles. Los excipientes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen: -un diluyente tal como fosfato de hidrógeno de calcio, lactosa, manitol, etc. -un enlazador tal como celulosa microcristalina o celulosa modificada, povidona , etc . -un desintegrante tal como glucolato de almidón de sodio, povidona cruzada. -un lubricante tal como esterato de magnesio, fumarato estearilo de sodio, talco. -un colorante, un agente para cubrir el sabor. El pH de la composición se puede controlar o ajustar mediante la selección adecuada de excipientes . Se debe tomar en cuenta que el maleato de amlodipina es ligeramente ácido. Por ejemplo, el maleato de amlodipina tiene un pH de aproximadamente 4.8 en la forma de una solución acuosa saturada. Por lo tanto, al utilizar excipientes que tienen un pH- inerte; que tienen por ejemplo un poco o nada de efecto en el pH, lo que resulta de manera general es una composición farmacéutica no alcalina debido a que el maleato de amlodipina actúa esencialmente como su propio agente de ajuste. Un ejemplo de excipiente de pH-inerte es celulosa microcristalina . Una composición que comprende maleato de amlodipina y celulosa microcristalina, generalmente exhibe un pH de aproximadamente 6. Como comparación, la composición de besilato de amlodipina correspondiente generalmente tiene un pH de aproximadamente 7 y la composición de base libre de amlodipina correspondiente generalmente tiene un pH de aproximadamente 9. Las tabletas comercialmente disponibles que comprenden besilato de amlodipina y que se venden bajo el nombre comercial de Norvasc normalmente exhiben un pH de entre 7.05 a 7.35 (nuevamente medido como una pasta al 20% en peso) . También se pueden utilizar excipientes que tienen un efecto de pH . El pH de estos excipientes debe tomarse en cuenta en el desarrollo de la composición farmacéutica, para que el pH total de la composición farmacéutica esté dentro del rango de aproximadamente 5.5 a 7.0. Por ejemplo, los fosfatos de calcio comercialmente disponibles/farmacéuticamente aceptables son generalmente alcalinos; por ejemplo, un pH mayor a 7, cuando se mide tal como se describió anteriormente en una pasta al 20%. Por ejemplo, DI-TAB, un dihidrato de fosfato de calcio dibásico comercialmente disponible, se reporta con un pH de aproximadamente 7.4. Sin embargo algunas formas y grados de fosfato de calcio tienen un pH ácido o neutral . Este pH más bajo puede deberse a las especies de fosfato de calcio, asi como al tratamiento durante el procesamiento del material, tal como en la remoción/lavado de impurezas. Por ejemplo, el anhidrato de fosfato de calcio dibásico generalmente se considera con un pH de aproximadamente 7.3, mientras que A-Tab8 (Rod ia) , también un anhidrato de fosfato de calcio dibásico tiene un pH de aproximadamente 5.0. Los ejemplos adicionales de fosfatos de calcio no alcalino comercialmente disponibles incluyen DiCAFOS A (Budenheim) que tiene un H de aproximadamente 7 (pasta al 10%) y Fujicalin SG (Fuji) que tiene un pH desde 6.1 hasta 7.2 (pasta al 5%) . Al utilizar un fosfato de calcio no alcalino como excipiente, se puede lograr una composición farmacéutica que cumpla con el pH deseado. Como alternativa, se puede utilizar una combinación de fosfatos de calcio, algunos con un pH superior a 7 y algunos con un pH inferior a 7 para lograr el pH deseado de la composición. En lugar de, o además de un fosfato de calcio no alcalino, se pueden utilizar por si mismos otros excipientes de ácido o para equilibrar un excipiente alcalino. Un ejemplo de tal excipiente ácido es el Explotab (TM) desintegrante de Pen est, el cual es un glucolato de almidón de sodio sustituido en forma inferior reticulado. Además, también se pueden utilizar agentes de ajuste de pH para lograr el pH deseado. Estos agentes incluyen ácidos farmacéuticamente aceptables tales como ácido maleico, ácido cítrico ó ácido ascórbico (teniendo el segundo de los dos la utilidad de actuar también como antioxidante) y bases farmacéuticamente aceptables, tales como óxido de calcio u óxido de magnesio. Las sales de ácidos débiles y/o bases débiles también son ajustadores de pH adecuados, ya que actúan como reguladores que imparten pH en valores inferiores o superiores de acuerdo con la naturaleza química de sus componentes . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, no se limitan particularmente en términos de forma o ruta de administración. Se incluyen formas de dosificación oral, así como formas de dosificación parenteral . La composición puede estar en la forma de un sólido, un líquido o suspensión. Preferentemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida tal como una tableta, cápsula o sobre, proyectada para administración oral. Las formas de dosificación sólida preferidas contienen una celulosa microcristalina con un excipiente principal, un fosfato de calcio, especialmente hidrogenfosfato de calcio, o una combinación de los mismos. La suma de otros excipientes, si es que existen, es generalmente menor al 25% en peso, más normalmente menor al 10% en peso y en algunos casos menor a 5% en peso de la composición farmacéutica total . Otros excipientes preferidos son un desintegrante, tal como glucolato de almidón de sodio y/o un lubricante tal, como esterato de magnesio y/o talco . Por ejemplo, se ha demostrado que una composición farmacéutica que comprende maleato de amlodipina y celulosa microcristalina como el único excipiente, proporciona una buena estabilidad contra la formación de impurezas . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden ser elaboradas a través de técnicas generalmente conocidas en el arte. En general, el maleato de amlodipina se mezcla con uno o más excipientes para formar una combinación. El mezclado se puede llevar a cabo con humedad o en seco (por ejemplo, utilizando o sin utilizar un solvente o un diluyente liquido en el proceso) y puede comprender granulación, elaboración de pasta, combinación de polvos. Sin embargo se prefiere un proceso en seco. La combinación, después del procesamiento adicional opcional, puede comprimirse en tabletas o llenarse en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Normalmente el maleato de amlodipina que será mezclado está en la forma de partículas. En general se puede mejorar la estabilidad de almacenamiento de la composición farmacéutica de la presente invención, utilizando tamaños de partícula más grandes. Preferentemente, el tamaño de partícula promedio del maleato de amlodipina es de al menos 20 mieras, más preferentemente al menos 100 mieras, y en algunas modalidades al menos 300 mieras. Si se necesita un ajuste del pH de la composición, éste se ajusta preferentemente antes del procesamiento en la forma final, tal como una tableta o cápsula. Por ejemplo, las tabletas elaboradas en la presente invención pueden ser preparadas como por ejemplo, mediante una granulación con humedad de una mezcla de maleato de amlodipina y un transportador/diluyente sólido, tal como fosfato de calcio del grado adecuado, con la ayuda de un solvente de granulación tal como agua o etanol; secar el granulado húmedo; cernir el granulado; combinar con glucolato de almidón de sodio y esterato de magnesio; comprimir la mezcla de tableta . Por ejemplo, las tabletas elaboradas de la presente invención pueden prepararse a través de la granulación con humedad de una mezcla de maleato de amlodipina y un transportador/diluyente de sólido, tal como fosfato de calcio del grado adecuado, con la ayuda de un solvente de granulación, tal como agua o etanol; secar el granulado húmedo cernir el granulado; combinar con glucolato de almidón de sodio y esterato de magnesio y comprimir la mezcla de la tableta en tabletas. El control de pH y/o el ajuste del valor de pH debe incluirse de manera conveniente antes de combinar con esterato de magnesio. En este ejemplo tanto el paso de la granulación como el paso de combinación se consideran como pasos de "mezclado" , ya que se mezclan el maleato de amlodipina y un excipiente. Aún otro proceso adecuado comprende la compresión directa de la combinación del maleato de amlodipina y el excipiente ( s ) . En este proceso, se combinan los ingredientes para formar una composición combinada comprimible que subsecuentemente se comprime en una tableta. Puede ser útil una combinación que comprenda maleato de amlodipina, celulosa microcristalina y/o fosfato de calcio, y opcxonalmente glucolato de almidón de sodio y/o esterato de magnesio para formar una tableta mediante compresión directa. Por ejemplo, una combinación que comprende maleato de amlodipina , fosfato de hidrógeno de calcio, celulosa raicrocristalina y glucolato de almidón de sodio que tiene un pH de 5.5 a 7.0, puede combinarse, combinarse nuevamente con esterato de magnesio y presurizarse para formar un tableta estable . Las tabletas de la presente invención que comprenden maleato de amlodipina, celulosa microcristalina, glucolato de almidón de sodio y esterato de magnesio, opcionalmente con la adición de hidrogenfosfato de calcio, no sufren del problema de pegarse en el punzón de la tableta como se reporta en la técnica con respecto a otras formulaciones de amlodipina (ver la Patente EP 244 944, mencionada anteriormente) . Por consiguiente, se puede producir la composición de la presente invención en escalas industriales sin problemas tecnológicos . Las tabletas pueden ser cubiertas con un recubrimiento adecuado. Por ejemplo, el recubrimiento puede ser una barrera de humedad para ayudar a la estabilidad del almacenamiento o una composición de recubrimiento de liberación sostenida o retardada, como se conoce en la técnica .

Las formas de dosificación alternativa, son cápsulas, cápsulas tanto suaves como duras. La composición de maleato de amlodipina estabilizada de la presente invención, tal como se describió anteriormente, se llena en cápsulas a través de técnicas conocidas en el arte, en cantidades que comprenden la dosis terapéutica deseada de amlodipina . El material de empaque adecuado para empacar las formas de dosificación farmacéutica, es contenedores y burbujas de plástico o vidrio. Son particularmente convenientes las burbujas elaboradas de materiales no permeables (polietileno o aluminio de alta densidad) , ya que contribuyen a la disminución del rango de formación de impurezas de degradación, a saber, impurezas de amlo-piridina , durante el almacenamiento . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se utilizan para tratar o prevenir agina o hipertensión, tal como se definió anteriormente, administrando una cantidad efectiva de la composición farmacéutica a un paciente que necesita de la misma. Normalmente la composición farmacéutica es una dosis por unidad. Las composiciones de dosis por unidad individuales contienen generalmente de 1 a 100 mg de maleato de amlodipina, más normalmente de 1 a 25 mg. Preferentemente son dosis por unidad que comprenden maleato de amlodipina en un equivalente de 1.25, 2.5, 5 ó 10 mg de amlodipina, tal como tabletas o cápsulas para administración oral. La composición farmacéutica se administra de una a tres veces al dia, preferentemente una vez al día. Las composiciones anteriores también son útiles para reducir síntomas de falla cardiaca, me orar la función ventricular izquierda sistólica e incrementar la capacidad de ejercicio en pacientes con LVD isquémico y falla cardíaca sin angina normal . Las composiciones de maleato de amlodipina de la presente invención, también se pueden utilizar en aplicaciones médicas en combinación con otros agentes antihipertension y/o antianginales , por ejemplo con inhibidores -ACE , tal como benazepril . La combinación se puede llevar a cabo en una forma de preparación de combinación simple, por ejemplo, una cápsula que contiene maleato de amlodipina y clorhidrato de benazepril, o mediante administración por separado de fármacos que contienen los agentes anteriores . De manera similar, el maleato de amlodipina también puede combinarse con inhibidores de reductasa HMG-CoA, particularmente estátinas, tales como lobastina, simvastatina , atorvastatina , etc. Por consiguiente, la presente invención proporciona además un método para tratar y/o prevenir uno o más de angina, hipertensión y falla cardiaca ( los Padecimientos) , administrando una composición farmacéutica de la presente invención que comprende una cantidad efectiva y/o profiláctica de maleato de amlodipina a quien necesita de la misma. La presente invención también proporciona el uso de la composición de la misma en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir cualesquiera de uno o más de los Padecimientos . Ej emplos Ejemplo 1 Tabletas de maleato de amlodipina basadas en excipiente de fosfato de calcio. a) Composiciones de tabletas que comprenden fosfato de calcio de diferente pH.

Tipos de hidrogenfosfato de calcio anhídrido utilizados b) Composiciones de tableta que comprenden maleato de amlodipina de diferentes tamaños de partícula .

El tamaño de partícula de la sustancia de maleato de amlodipina utilizada para la producción de los lotes de A al F, se midió mediante difracción láser y se probó que menos del 90% de las partículas es menor a un tamaño de 204 mieras y el 50% de las partículas es menor a un tamaño de 80 mieras. Este maleato de amlodipina se molió a un tamaño de partículas de 10 a 20 mieras y se utilizó para producir lotes (G) y (H) . Como alternativa, se utilizó otro lote de maleato de amlodipina con el 90% de los tamaños de partículas menores a 11 mieras y el 50% menores a 6 mieras para producir el lote (I) . c) Procedimientos de fabricación. Los lotes (A) - (F) e (I) han sido fabricados tal como se indica a continuación: El maleato de amlodipina se cernió a través de una malla de 500 ??. Los otros excipientes habían sido cernidos a través de una malla de 850 Un. Todos los excipientes, excepto el esterato de magnesio, han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor del pH en la pasta acuosa al 20%. Se agregó esterato de magnesio y la combinación en polvo se mezcló durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Se han comprimido tabletas de 2.5 mg y/o 10 mg utilizando una prensa de centro externo, tal como Korsch EKO . Los lotes (G) y (H) han sido fabricados tal como se indica a continuación: Se molió el maleato de amlodipina Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850Dm. Todos los excipientes, excepto el esterato de magnesio, han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor del pH en la pasta acuosa al 20%. Se agregó esterato de magnesio y la combinación en polvo se mezcló durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Se han comprimido tabletas de 2.5 mg y/o 10 mg en una prensa de centro externo Korsch EKO . Ejemplo 2 Tabletas que comprenden celulosa microcristali a a) Composición Número de lote (J) (K) Equivalente de base de amlodipina 2.5 mg 10 mg Maleato de amlodipina 3.21 mg 12.8 mg Celulosa Microcristalina 75.55 mg 302.1 mg Almidón de papa secado previamente 20.0 mg 80.0 mg Esterato de magnesio 0.5 mg 2.0 mg Talco 0.5 mg 2.0 mg Total 99.76 mg 398.9 mg Proceso de fabricación Se cernió maleato de amlodipina a través de una malla de 500 ??. Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850 ??. Todos los excipientes, excepto esterato de magnesio y el talco, han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor del pH en una pasta acuosa al 20%. Se agregaron esterato de magnesio y talco y la combinación en polvo se mezcló durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Se habían comprimido tabletas de 2.5 mg y/o 10 mg utiÜ2:ando una prensa de centro externo Korsch EK0. Propiedades de la composición de tableta: pH de la pasta al 20% (p/V) : Lote (J) = 5.92 Lote (K) = 5.96 EJEMPLO 3 Tabletas de maleato de amlodipina que comprenden mannitol Composición Procedimiento de Fabricación Se cernió el maleato de amlodipina a través de una malla de 500Dm. - Los otros excipientes habían sido cernidos a través de una malla de 85???. Todos lo excipientes, excepto el estearato de magnesio y talco, han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en la pasta acuosa al 20%. Se agregaron estearato de magnesio y talco y la combinación en polvo fue mezclada durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm . Se han comprimido tabletas de lOmg utilizando una prensa de centro externo Korsch EKO . Ejemplo 4 Tabletas de maleato de amlodipina que tienen un pH superior a 7 (ejemplo comparativo) Composición (pH de la pasta al 20% p/v: 8.68) Proceso de fabricación Se cernió el maleato de amlodipina a través de una malla de 50???. Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850??. Se mezclaron el maleato de amlodipina, óxido de magnesio y aproximadamente 30% de la cantidad de celulosa microcristalina (MCC) en un mezclador de calda libre durante 10 minutos a una velocidad de 25 rpm . La cantidad de MCC restante, anhídrido de hidrogenfosfato de calcio y glucolato de almidón de sodio se agregaron y la combinación fue mezclada en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en una mezcla acuosa al 20% . Se agregó estearato de magnesio y la combinación en polvo fue mezclada durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Se han comprimido tabletas de 2.5 mg y tabletas de 10 mg proporcionalmente más grandes utilizando una prensa de centro externo Korsch E O . Ejemplo 5 Estudios de estabilidad en tabletas de maleato de amlodipina Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en los lotes producidos en los ejemplos del 1 al 4 en una cámara con termostato ajustado a una temperatura de 40 + 2°C y 75 ± 5% de humedad relativa en diversos materiales de empaque (botellas HDPE, burbujas PVC/PVDC/PE) o en un plato abierto. El ensayo de la sustancia activa y del contenido de impurezas se llevó a cabo a través del método HPLC, utilizando materiales de referencia de maleato de amlodipina y de las principales impurezas de degradación: aspartato de amlodipina (Z#204) amlo-piridina (Z#202) Aparte, se detectaron e identificaron dos impurezas menores Z#203 y Z#205. Se calculó el contenido de los otros productos de degradación/impurezas detectados mediante normalización interna. En las siguientes tabletas, el ensayo de la sustancia activa se expresa en miligramos, el contenido de impurezas se expresa en porcentajes.

A) Estudios de estabilidad llevados a cabo a una temperatura de 40°C/75%HR, plato abierto (influencia de pH) Estudios de estabilidad realizados en una burbuja PVC/PE/PVDC a 40°C/75%HR Estudios de estabilidad llevados a cabo en plato abierto a una temperatura de 40°C/75%HR Estudios de estabilidad realizados en contenedores de HDPE a una temperatura de 40°C/75%HR * Valores para Z#202 y Z#204 juntos Estudios de estabilidad comparativos realizados en la composición con un pH alcalino (plato abierto, temperatura de 40°C/75%HR) Estudios estabilidad realizados a una temperatura 40°C/75%HR, disco abierto (influencia de tamaño de partícula) Para una comparación de estabilidad, incremento en impurezas totales, identificadas y o identificadas con respecto al nivel t=0 meses se considera: Estudio comparativo de estabilidad con Norvasc (tabletas comerciales de besilato de amlodipina) Estudios de estabilidad realizados en una burbuja original a una temperatura 40°C/75%HR Estudios de estabilidad realizados en plato abierto a una temperatura de 40°C/75%HR Ejemplo 6 Cápsulas de maleato de amlodipina Composiciones pH de cápsulas a t=0 El lote (CA) se ha fabricado tal como se indica a continuación: El maleato de amlodipina se cernió a través de una malla de 500l¾a. Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850l¾. - Todos los excipientes, excepto estearato de magnesio, han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en una pasta acuosa al 20 % . Se agregó estearato de magnesio y la combinación en polvo se mezcló durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Las cápsulas de gelatina se han rellenado con esta combinación en polvo. El lote (CB) se ha fabricado tal como se indica a continuación: El maleato de amlodipina se cernió a través de una malla de 50 ??? . Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850?? . Todos los excipientes, excepto estearato de magnesio han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en una pasta acuosa al 2 0 % . Se agregó estearato de magnesio y la combinación en polvo fue mezclada durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Se han rellenado cápsulas de HPMC con esta combinación en polvo.

El lote (CC) ha sido fabricado tal como se indica a continuación: El maleato de amlodipina se cernió a través de una malla de 500G?t?. Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 850??. Todos los excipientes, excepto estearato de magnesio han sido mezclados en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en una pasta acuosa al 20%. Se agregó estearato de magnesio y la combinación en polvo se mezcló durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Las cápsulas de gelatina se han rellenado con esta combinación en polvo. El lote (CX) ha sido fabricado tal como se indica a continuación: El maleato de amlodipina se cernió a través de una malla de 500??. Los otros excipientes han sido cernidos a través de una malla de 85???. Se mezclaron el maleato de amlodipina, óxido de magnesio y aproximadamente 30% de la cantidad de celulosa microcristalina (MCC) en un mezclador de calda libre durante 10 minutos a una velocidad de 25 rpm . Se agregaron la cantidad restante de MCC, anhídrido de hidrogenfosfato de calcio y glucolato de almidón de sodio y la combinación fue mezclada en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm. Se revisó el valor de pH en una pasta acuosa al 20%. Se agregó estearato de magnesio y la combinación en polvo fue mezclada durante otros 5 minutos a una velocidad de aproximadamente 25 rpm.

Las cápsulas de gelatina han sido rellenadas con esta combinación en polvo, utilizando una máquina de llenado de cápsulas automático. Ejemplo 7 Estudios de estabilidad en cápsulas de maleato de amlodipina Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en los lotes preparados en el ejemplo 6, esencialmente tal como se describe en el ejemplo 5. Estudios de estabilidad llevados a cabo en una burbuja de PVC/PE/PVDC a una temperatura de 40°C/75%HR.

Se llevaron a cabo dos estudios de estabilidad mes en un plato abierto Estudios de estabilidad realizados en un contenedor de HDPE Estudios de estabilidad en cápsulas Amlor (besilato de amlodipina) comercialmente disponibles . Se llevaron a cabo estudios de estabilidad realizados en una burbuja original Habiendo sido descrita la presente invención, los expertos en la técnica podrán apreciar que se pueden realizar fácilmente cambios y modificaciones adicionales en la implementacion real de los conceptos y modalidades aquí descritos, o pueden ser aprendidos a través de la práctica, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, tal como se define a través de las siguientes reivindicaciones .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de maleato de amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un pH dentro del rango de 5.5 a 7.0. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 6.0 a 7.0.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición está en forma sólida.
4. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente es fosfato de calcio o celulosa microcristalina .
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición comprende fosfato de calcio y celulosa mi eroc istalina .
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el excipiente es fosfato de hidrógeno de calcio.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el excipiente es celulosa microcristalina .
8. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente de ajuste de pH ácido .
9. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición está en la forma de una tableta .
10. -La composición de conformidad con la reivindicación 9, que comprende además una capa de barrera externa a la humedad y/o luz que rodea a la tableta.
11. -La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en donde la composición está en la forma de una cápsula .
12. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de maleato de amlodipina corresponde de 1.0 a 25 mg de base libre de amlodipina .
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde la cantidad de maleato de amlodipina corresponde a 1.25, 2.5, 5 ó 10 mg de base libre de amlodipina.
14. - Un método para tratar o prevenir angina o hipertensión o falla cardiaca, que comprende administrar a un paciente que necesita de la misma, una cantidad efectiva de la composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13.
15. - Un proceso para elaborar la composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 13 ó 2 a 13 , que comprende mezclar maleato de amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla que tiene un pH dentro del rango de 5.5. a 7, ó 6.0 a 7.0, respectivamente.
16. -Un proceso, que comprende: mezclar maleato de amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla que tiene un pH de 5.5 a 7.0.
17. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, que comprende además comprimir la mezcla en una tableta.
18. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, que comprende además llenar cápsulas con la mezcla para formar una forma de dosificación farmacéutica.
19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la mezcla se lleva a cabo mediante granulación por humedad.
20. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la mezcla se lleva a cabo a través de un método en seco.
21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el maleato de amlodipina se mezcla en la forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula promedio de al menos 100 mieras con el excipiente.
22. - Una tableta elaborada de acuerdo con el proceso de cualesquiera de las reivindicaciones 16, 17, 19, 20, 21.
23. -Un proceso que comprende: mezclar partículas sólidas de maleato de amlodipina, que tienen una tamaño de partícula promedio de al menos 20 mieras, con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla .
24. - El proceso de conformidad con la reivindicación 23, que comprende además llenar cápsulas con la mezcla para formar una forma de dosificación farmacéutica.
25. - El proceso de conformidad con la reivindicación 23, que comprende además comprimir la mezcla para formar una tableta.
26. - El proceso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el tamaño de partícula promedio es al menos 100 mieras.
27. - El proceso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la mezcla se combina con uno o más excipientes adecuados para tener un pH dentro del rango de 5.5. a 7.
28. - El uso de una composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de angina, hipertensión o falla cardiaca . R E S U E N Se abastece a una composición farmacéutica de maleato de amlodipina con buena estabilidad, cuando se formula con un pH dentro del rango de 5.5 a 7, cuando se mide en la forma de una pasta acuosa al 20% en peso. También se puede ayudar a la estabilidad elaborando la composición farmacéutica a partir de de partículas de maleato de amlodipina que tienen un tamaño de partícula promedio mayor a 20 mieras, preferentemente mayor a 100 mieras.