HRP20030527A2 - Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030527A2 HRP20030527A2 HR20030527A HRP20030527A HRP20030527A2 HR P20030527 A2 HRP20030527 A2 HR P20030527A2 HR 20030527 A HR20030527 A HR 20030527A HR P20030527 A HRP20030527 A HR P20030527A HR P20030527 A2 HRP20030527 A2 HR P20030527A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- preparation
- mixture
- amlodipine
- amlodipine maleate
- preparation according
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 88
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 15
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 15
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 11
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 10
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji uključuju maleat amlodipina i na postupke dobivanja istih.
Blokatori kalcijevih kanala korisni su u liječenju različitih srčanih stanja, primarno angine i hipertenzije. Patentna prijava EP 089 167 i odgovarajuća patentna prijava US 4,572,909 uključuju skupinu supstituiranih derivata dihidropiridina kao korisne blokatore kalcijevih kanala. Ti patenti ukazuju da je jedan od najpogodnijih spojeva 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin. Taj spoj, koji je danas uobičajeno poznat kao amlodipin, ima slijedeću formulu:
[image]
Primjeri 8, 11, 12 i 22 u patentnoj prijavi EP 089 167 pokazuju sintezu amlodipina u obliku maleatne soli. Dok se različite kisele adicijske soli smatraju pogodnima, maleatna sol je identificirana kao najpogodnija kisela adicijska sol.
Nadalje, patentna prijava EP 244 944 i odgovarajuća patentna prijava US 4,879,303 izdane su usmjerene na besilatnu (ili benzen sulfonatnu) sol amlodipina. Besilatna sol omogućuje određene prednosti nad poznatim solima uključujući dobra formulacijska svojstva. Uistinu, besilat amlodipin, a ne maleat amlodipina, Pfizer je razvio u komercijalno dostupan lijek i prodaje se u U. S. pod trgovačkim imenom NORVASC.
Ponovno istraživanje dostupnog dijela NORVASC-a (besilat amlodipina) prijava novog lijeka popunjena od strane U. S. Food & Drug Administration Pfizer pokazuje da je prijelaz učinjen za vrijeme razvoja od originalnog maleat amlodipina u besilat amlodipina. (vidi "Review of Original NDA" za NDA#; 19-787 od 10.10.1990, dostupno kod FDA prema Članku o slobodi informacija). Razlozi za prijelaz očito su bili postupak dobivanja tableta i problemi stabilnosti. Međutim, točni problemi stabilnosti i dobivanja tableta/posljedice/uzroci nisu dostupno publicirani u informaciji dostupnoj od FDA. Interesantno, kliničke studije u NDA uključuju upotrebu oblika maleatne soli i oblika besilatne soli, dva oblika soli koja su terapeutski ekvivalentna (bioekvivalenti). Međutim, u tim studijima maleat amlodipin je uvijek upotrijebljen u doznim oblicima kao kapsule ili otopina, a ne u doznom obliku tableta.
Ovaj izum odnosi se na otkriće stabilnih farmaceutskih pripravaka maleat amlodipina. Prvi aspekt izuma odnosi se na farmaceutski pripravak koji uključuje djelotvornu količinu maleat amlodipina i barem jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo pri čemu pripravak ima pH unutar raspona od 5,5-7,0. Pogodni pripravak je u obliku krute doze kao što su tablete ili kapsule. Izum se također odnosi na postupke dobivanja takvih pripravaka kao i na upotrebu takvih pripravaka u liječenju ili prevenciji angine ili hipertenzije.
Drugi aspekt izuma odnosi se na postupak koji uključuje miješanje čvrstih čestica maleat amlodipina prosječne veličine barem 20 mikrona s jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari dajući smjesu. Pogodna smjesa ima pH od 5,5 do 7,0. Smjesa se može komprimirati u tablete ili se njome mogu puniti kapsule dajući dozu u čvrstom obliku.
Stabilnost je važan aspekt farmaceutskog pripravka. Ovaj izum se temelji na otkriću da stanje tehnike problem stabilnosti povezane s maleat amlodipinom može nadvladati primarno kontrolom pH pripravka u rasponu od oko 5,5 do 7,0, pogodno oko 6,0-7,0. Unutar tog raspona reakcije potencijalne degradacije su svedene na minimum. Napose, nastajanje sljedećih degradacijskih produkata, ovdje u tekstu navedeni kao aspartat amlodipina, je smanjeno ili spriječeno u tom pH rasponu.
Aspartat amlodipina
[image]
Aspartat amlodipina nastaje Michaelovom adicijskom reakcijom između amlodipina i maleinske kiseline. Zbog toga što su amlodipin i maleinska kiselina u bliskom kontaktu jedna s drugom u maleat amlodipinskoj soli, mogućnosti nastajanja reakcije adicije povećava se s vremenom; a zbog toga se povećava stabilnost. Kontrolom pH, adicija je značajno usporena ili spriječena u cjelini. Prema tome, otkriveno je da pH nivo iznad 7,0 djeluje poticajno na degradaciju maleat amlodipina u aspartat amlodipina. Nižim pH od oko 5,5 potiču se druge degradacijske reakcije uključujući piridinski analog amlodipina koji ima sljedeću strukturu:
"Amlo-piridin"
[image]
Preferirani pH stabilnog pripravka našeg izuma je u rasponu od oko 6,0 do 7,0, a tipičnije od oko 6,1 ili 6,2 do 6,8. Za krute pripravke, pH je određen nastajanjem guste otopine materijala s vodom (demineralizirana voda) i mjerenjem pH guste otopine, kao što je razumljivo prosječno stručnim osobama s obzirom na pH krutog pripravka. Koncentracija pripravka u gustoj otopini je 20 mas%. pH se mjeri standardnim postupkom.
Farmaceutski pripravci ovog izuma uključuju farmaceutski djelotvornu količinu maleat amlodipina i barem jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar. Pogodna stabilnost pripravka je takva da nakon tri mjeseca, a pogodnije nakon šest mjeseci, u sobi kontrolirane okoline 40°C/75% rel. vlage, gubitak amlodipina (ili, prema tome, povećanje sadržaja nečistoća) je manji od 10 %, pogodno manji od 5 %, a još pogodnije manji od 1%. Alternativno, farmaceutski pripravci maleat amlodipina ovog izuma pogodno pokazuju stabilnost skladištenja ekvivalentnu ili bolju od pripravaka besilat amlodipina. Primjerice, gubitak amlodipina za vrijeme skladištenja reakcijama degradacije je ekvivalentan (+/-10%) ili manji od gubitka amlodipina u pripravcima besilat amlodipina, posebno u komercijalnim produktima.
Oblik maleat amlodipina nije osobito ograničen i uključuje anhidrate, otopine, hidrate i djelomične hidrate kao i kristalične i amorfne oblike. Nadalje, odnos amlodipina prema maleatu može varirati i specifično uključuje kao što je uobičajeno u prethodnom stanju tehnike najčešće 1:1 kao i novi omjer 2:1 oblika opisanog u združenoj U. S. prijavi patenta serijskog br. 09/809,356, podnesenoj 16. ožujka 2001., naslova "Amlodipine Hemimaleate", čiji sadržaj je uključen ovdje u tekstu u referencama.
Količina amlodipina nije osobito ograničena i uključuje bilo koju količinu koja ima farmaceutsko djelovanje. Napose, maleat amlodipin može se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju hipertenzije ili angine primjenom djelotvorne količine na pacijentu koji ima potrebu za tim. Specifični oblik angine nije posebno ograničen i specifično uključuje stabilnu kroničnu anginu pektoris i vazospazmičnu anginu (Prinzmetalna angina). Spoj se može primjeniti bilo kojim pogodnim putem primjene uključujući oralni ili parenteralni, ovisno o obliku doze. "Pacijenti" koji se liječe uključuju ljude i životinje, a posebno životinje iz skupine sisavaca. Općenito količina maleat amlodipina u jediničnoj dozi je od 1 do 100 mg, tipičnije od 1 do 25 mg, a pogodno oko 1, 1,25, 2,5, 5 ili 10 mg (izraženo izrazom slobodne baze).
Maleat amlodipina može se dobiti bilo kojim poznatim dostupnim stanjem tehnike, uključujući one opisane u gore navedenim patentnim prijavama EP 089 167 i US 4,572,909. Poželjno je da aktivni maleat amlodipin je supstancijalno čist. Primjerice, sadržaj nečistoća kao što su aspartat amlodipina, amlo-piridin, itd. koje mogu nastati za vrijeme sinteze trebalo bi ograničiti, pogodno na manje od 2 mas%, iako se takva čistoća ne zahtjeva za ovaj izum. Upotrebljivi postupak dobivanja maleat amlodipina supstancijalno čistog od aspartat amlodipina opisan je združenoj U. S. prijavi patenta serijskog br. 09/809,343, podnesenoj 16. ožujka 2001., naslova "Process for Making Maleat amlodipina", a cijeli sadržaj je uključen u referencama. Slično, upotrebljiv postupak za dobivanje slobodne baze amlodipina opisan je u združenoj U. S. prijavi patenta serijskog br. 09/809,351, podnesenoj 16 ožujka, 2001, naslova "Process For Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor", a cijeli sadržaj je uključen ovdje u tekstu u referencama.
Farmaceutski pripravci ovog izuma također sadrže barem jednu pomoćnu tvar. "Pomoćna tvar" kao što je upotrijebljena ovdje označava farmaceutski prihvatljiv inaktivni sastojak pripravka. Kao što je dobro poznato struci, pomoćne tvari uključuju diluente, vezivne tvari, lubrikante, tvari za poticanje raspadljivosti, sredstva koja daju boju, konzervanse, sredstva za podešavanje pH itd. Pomoćne tvari su odabrane na temelju željenih fizičkih aspekata konačnog oblika: tj., da se dobije tableta sa željenom tvrdoćom i mrvljenjem, koja se brzo rasprši i lako guta, itd. Željena brzina otpuštanja djelotvorne supstance iz pripravka nakon njegove ingestije također ima ulogu u izboru pomoćnih tvari. Pogodna brzina otpuštanja je usporediva brzina s komercijalno dostupnim tabletama besilat amlodipina.
Pogodne pomoćne tvari za upotrebu u ovom izumu uključuju:
- diluent kao što su kalcij hidrogen fosfat, laktoza, manitol itd.
- vezivna tvar kao što su mikrokristalična celuloza ili modificirana celuloza, povidon itd.
- tvari koje potiču raspadanje kao što su škrobno brašno natrij glikolata, krospovidon
- lubrikant kao što su magnezij stearat, natrij stearil fumarat, talk
- sredstva koja daju boju, sredstva koja prikrivaju okus itd.
pH pripravka može se kontrolirati ili prilagoditi dobrim odabirom pomoćnih tvari. Trebalo bi biti jasno da maleat amlodipin je lagano kiseo. Primjerice, maleat amlodipina ima pH od oko 4,8 u obliku zasićene vodene otopine. Prema tome upotreba pomoćnih tvari koje imaju inertni pH; tj., imaju mali ili uopće nemaju utjecaja na pH, općenito rezultirajući ne-alkalijskim farmaceutskim pripravkom zbog toga što maleat amlodipina esencijalno djeluje kao samoprilagođavajuće sredstvo. Primjer pH inertne pomoćne tvari je mikrokristalična celuloza. Pripravak koji uključuje maleat amlodipina i mikrokristalična celuloza općenito pokazuju pH od oko 6. Za usporedbu, odgovarajući pripravak besilat amlodipina općenito ima pH od oko 7, a odgovarajući pripravak slobodne baze amlodipina općenito ima pH od oko 9. Komercijalno dostupne tablete koje uključuju besilat amlodipina i prodaju se pod zaštitnim imenom Norvasc pokazuju tipični pH između 7,05-7,35 (također mjeren kao 20 mas% gusta otopina).
Pomoćne tvari koje djeluju na pH također se mogu upotrijebiti. pH tih pomoćnih tvari mora se uzeti u obzir u izračun pri razvoju farmaceutskog pripravka tako da sveukupni pH farmaceutskog pripravka pada unutar raspona od oko 5,5 do 7,0.
Primjerice, komercijalno dostupni/farmaceutski prihvatljivi kalcij fosfati općenito su lužine; tj. imaju pH veći od 7 mjerenjem kao što je opisano gore u tekstu u 20% gustoj otopini. Primjerice, za DI-TAB, komercijalno dostupan dibazični dihidrat kalcij fosfata, navedeno je da ima pH od oko 7,4. Usprkos tomu neki oblici i vrste kalcij fosfat imaju kiseli ili neutralni pH. Taj niži pH može biti zbog različitih oblika kalcij fosfata kao i postupaka za vrijeme dobivanja materijala, kao što su uklanjanje nečistoća/ispiranje. Primjerice, za dibazični anhidrat kalcij fosfata općenito se smatra da ima pH od oko 7,3 dok A-Tab TM (Rhodia), također dibazični anhidrat kalcij fosfata, ima pH od oko 5,0. Sljedeći primjeri komercijalno dostupnih nebazičnih kalcij fosfata uključuju DiCAFOS A (Budenheim) koji ima pH od oko 7 (10 % gusta otopina) i Fujicalin SG (Fuji) koji ima pH od 6,1-7,2 (5 % gusta otopina). Upotrebom nebazičnog kalcij fosfata kao pomoćna tvar, farmaceutski pripravak može zadovoljiti željeni pH. Alternativno, smjesa kalcij fosfata, od kojih neki imaju pH iznad 7, a neki pH ispod 7 mogu se upotrijebiti za postizanje željenog pH pripravka.
Umjesto, ili u dodatku nebazičnog kalcij fosfata, druge kisele pomoćne tvari mogu se upotrijebiti samostalno ili kao suprotni balans bazičnoj pomoćnoj tvari. Primjer takve kisele pomoćne tvari je sredstvo koje potiče raspadljivost Explotab (TM) od Penwesta, koji je križno povezano, nisko supstituirano škrobno brašno natrij glikolata. Nadalje, sredstva za podešavanje pH također se mogu upotrijebiti za postizanje željenog pH. Ta sredstva uključuju farmaceutski prihvatljive kiseline kao što su maleinska kiselina, limunska kiselina ili askorbinska kiselina (druge dvije imaju sposobnost da također djeluju kao antioksidanti) i farmaceutski prihvatljive baze kao što su kalcij oksid ili magnezij oksid. Soli slabih kiselina i/ili slabih baza su također pogodna sredstva za podešavanje pH budući da djeluju kao puferi, djeluju na pH snižavanjem ili povišenjem vrijednosti s obzirom na kemijsku prirodu njihovih komponenti.
Farmaceutski pripravci ovog izum nisu posebno ograničeni izrazima oblika ili puta unosa. Oralni dozni oblici kao i parenteralni oblici doza su uključeni. Pripravak može biti u obliku tekućine, krutine ili suspenzije. Preferirano, farmaceutski pripravak je u krutom obliku doze kao što su tablete, kapsule ili škrobne tablete s namjerom za oralnu primjenu.
Pogodni kruti oblici doza sadrže kao glavnu pomoćnu tvar mikrokristaličnu celulozu, kalcij fosfat, osobito kalcij hidrogenfosfat, ili njihovu kombinaciju. Ukupan udio drugih pomoćnih tvari, ako su prisutne, općenito je niži od 25 mas%, a češće ispod 10 mas%, a u nekim slučajevima manji od 5 mas% ukupnog farmaceutskog pripravka. Pogodne druge pomoćne tvari su tvari za poticanje raspadljivosti kao što su škrobno brašno natrij glikolata i/ili lubrikant kao što su magnezij stearat i/ili talk.
Primjerice, farmaceutski pripravak koji uključuje maleat amlodipina i mikrokristaličnu celulozu kao jedinu pomoćnu tvar pokazao je da ima dobru stabilnost s obzirom na nastajanje nečistoća.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu se dobiti postupcima općenito poznatim struci. Općenito, maleat amlodipina miješa se s jednom ili više pomoćnih tvari dajući smjesu. Miješanje se može izvesti u suhom ili vlažnom (tj. upotrebom ili bez upotrebe otapala ili tekućeg diluenta u postupku) i može uključiti granuliranje, zgušćivanje ili miješanje prašaka. Suhi postupak je također preferiran. Smjesa, nakon eventualnog daljnjeg postupka, se može komprimirati u tablete ili se njome mogu puniti kapsule kao što su želatinozne kapsule. Uobičajeno maleat amlodipina koji se miješa je u obliku čestica. Stabilnost pohranjivanja farmaceutskog pripravka ovog izuma je poboljšana, općenito upotrebom čestica većih veličina. Pogodna prosječna veličina čestica maleat amlodipina je barem 20 mikrona, pogodnije 100 mikrona, a u nekim izvedbama barem 300 mikrona. Ako je potrebno podešavanje pH pripravak, preferira se podešavanje prije postupka nastajanja konačnog oblika kao što su tablete ili kapsule.
Primjerice, tablete dobivene ovim izumom mogu se dobiti, npr. mokrom granulacijom smjese maleat amlodipina i krutog nosača/diluenta kao što su kalcij fosfat odgovarajuće kakvoće, uz pomoć granulirajućeg otapala kao što su voda ili etanol; sušenjem vlažnog granulata; prosijavanjem granulata; mljevenjem s škrobnim brašnom natrij glikolata i magnezij stearata te komprimiranjem smjese za tablete.
Primjerice, tablete dobivene ovim izumom mogu se dobiti, npr. vlažnom granulacijom smjese maleat amlodipina i krutog nosača/diluenta kao što su kalcij fosfat odgovarajuće kakvoće, uz pomoć granulirajućeg otapala kao što su voda ili etanol; sušenjem mokrih granula; prosijavanjem granulata; mljevenjem s škrobnim brašnom natrij glikolata i magnezij stearata te komprimiranjem smjese u tablete. Kontrola pH i/ili podešavanje pH vrijednosti kao prednost trebala bi biti uključena prije mljevenju s magnezij stearatom. U ovom primjeru i granulirajući korak i korak mljevenja smatraju se kao stupnjevi "miješanja" s obzirom da se maleat amlodipin i pomoćna tvar miješaju.
Jedan drugi pogodni postupak uključuje direktno komprimiranje smjese maleat amlodipina i pomoćne tvari (pomoćnih tvari). U tom postupku, sastojci se samelju zajedno dajući smjesu koja se može komprimirati u pripravak koji se zatim komprimira u tabletu. Smjesa koja uključuje maleat amlodipin, mikrokristaličnu celulozu i/ili kalcij fosfat, a eventualno škrobno brašno natrij glikolata i/ili magnezij stearata može biti korisna u formiranju tableta direktnim komprimiranjem. Primjerice, svi sastojci smjese koja uključuje maleat amlodipina, kalcij hidrogen fosfat, mikrokristaličnu celulozu i škrobno brašno natrij glikolata i koja ima pH od 5,5 do 7,0 mogu se pomiješati, ponovo pomiješati s magnezij stearatom i pomoću pritiska oblikovati u stabilne tablete.
Tablete ovog izum koje uključuju maleat amlodipina, mikrokristaličnu celulozu, škrobno brašno natrij glikolata i magnezij stearat, eventualno uz dodatak kalcij hidrogenfosfata, nemaju probleme zgušnjavanja pri utiskivanju tableta kao što je objavljeno dostupnim stanjem tehnike s obzirom na druge amlodipinske formulacije (vidi gore u tekstu navedeni EP 244 944). Prema tome, pripravak ovog izum može se proizvoditi u industrijskom rasponu bez tehničkih problema.
Tablete mogu biti presvučene s pogodnom ovojnicom. Primjerice, ovojnica može biti vlažna barijera koja pomaže u stabilnosti prilikom pohranjivanja ili pri polaganom ili odgođenom otpuštanju presvučenog pripravka kao što je poznato u struci.
Alternativni oblici doze su kapsule, i meke i tvrde kapsule. Stabilizirani pripravak maleat amlodipina ovog izuma kao što je opisano gore u tekstu puni se u kapsule postupcima poznatim u struci, u količini koja uključuje željenu terapeutsku dozu amlodipina.
Pogodni materijal za pakiranje farmaceutskih oblika doza su plastični ili stakleni kontejneri i blisteri. Osobito blisteri načinjeni od nepropusnih materijala (polietilen visoke gustoće ili aluminij) imaju prednost budući da mogu doprinijeti smanjenju brzine nastajanja degradacijskih nečistoća, to jest amlo-piridinskih nečistoća, za vrijeme skladištenja.
Farmaceutski pripravci ovog izuma upotrebljavaju se u liječenju ili prevenciji angine ili hipertenzije, kao što je prije definirano, primjenom djelotvorne količine farmaceutskog pripravka na pacijentu koji ima potrebu za tim. Tipični farmaceutski pripravak je u jediničnoj dozi. Individualna jedinična doza pripravka općenito sadrži od 1 do 100 mg maleat amlodipina, a češće 1 do 25 mg. Pogodne su jedinične doze koje uključuju maleat amlodipina u ekvivalentu od 1,25, 2,5, 5 ili 10 mg amlodipina, kao što su tablete ili kapsule za oralnu primjenu. Farmaceutski pripravak se primjenjuje 1 do 3 puta dnevno, preferira se jedan put na dan. Gore navedeni pripravci su također korisni u smanjivanju simptoma srčanog zatajenja, za poboljšanje sistoličke funkcije lijevog ventrikula i za povećanje kapaciteta izdržljivosti kod pacijenata s ishemičnim LVD i kod srčanog zatajenja bez postojanja angine.
Pripravci maleat amlodipina našeg izuma također se mogu upotrijebiti u medicinskoj primjeni u kombinaciji s drugim antihipertenzivom i/ili sredstvom protiv angine, na primjer s ACE-inhibitorima kao što je benazepril. Kombinacija se također može izvesti u obliku jednog kombinacijskog preparata, npr. kapsula koja sadrži maleat amlodipina i benazepril hidroklorid, ili s odvojenom primjenom lijekova koji sadrže gore navedena sredstva. Slično tome, maleat amlodipina također se može kombinirati s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, osobito statinima kao što su lovastin, simvastatin, atorvastatin, itd.
Prema tome, ovaj izum nadalje opisuje postupak za liječenje i/ili prevenciju bilo kojeg stanja ili više njih; angine, hipertenzije i srčanog zatajenja (ʺPoremećajiʺ) primjenom farmaceutskog pripravka našeg izuma koji uključuje djelotvornu i/ili profilaktičku količinu maleat amlodipina kod osobe koja pati i koja ima potrebu za tim.
Ovaj izum također opisuje upotrebu pripravka ovog izuma u proizvodnji lijeka za liječenje i/ili prevenciju jednog ili više stanja opisanih pod pojmom ʺPoremećajiʺ.
Primjeri
PRIMJER 1
Tablete maleat amlodipina temeljene na kalcij fosfatu kao pomoćnoj tvari
a) Pripravci tableta koji uključuju kalcij fosfat različitog pH
[image]
Upotrijebljeni oblici anhidridnog kalcij hidrogenfosfata
[image]
b) Pripravci tableta koji uključuju amlodipin maleat različitih veličina čestica
[image]
Veličina čestica supstance maleat amlodipina upotrijebljene za dobivanje serija A-F mjeri se laserskom difrakcijom i dokazano je da manje od 90% čestica je manje od 204 mikrona, a 50% čestica je manje od 80 mikrona.
Ovaj maleat amlodipina melje se u čestice veličine 10-20 mikrona i upotrebljava za dobivanje serija (G) i (H). Alternativno, druga serija maleat amlodipina sa česticama veličine 90% manje od 11 mikrona i 50% manje od 6 mikrona upotrebljava se za dobivanje serije (I).
c) Postupci proizvodnje
Serije (A)-(F) i (I) dobivaju se kao što slijedi:
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata pomiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. Vrijednost pH provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa prah se miješa narednih 5 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- komprimiraju se tablete veličine 2,5 mg i/ili 10 mg upotrebom Korsch EKO ekscentrične preše.
Serije (G) i (H) dobivaju se kao što slijedi:
- Samelje se maleat amlodipina
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata pomiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. Vrijednost pH provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- Komprimiraju se tablete veličine 2,5 mg/10 mg pomoću Korsch EKO ekscentrične preše.
PRIMJER 2
Tablete koje sadrže mikrokristaličnu celulozu
a) Pripravak
[image]
Postupak proizvodnje
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearat i talka pomiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. Vrijednost pH provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Magnezij stearat i talk dodaju se i smjesa praha miješa se narednih 5 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- Komprimiraju se tablete veličine 2,5 mg i 10 mg pomoću Korsch EKO ekscentrične preše.
Svojstva pripravka tablete:
pH 20% (mas/V) guste otopine: - Serija (J) = 5,92
- Serija (K) = 5,96
PRIMJER 3
Tablete maleat amlodipina koje sadrže manitol
Pripravak
[image]
Postupak proizvodnje
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata i talka pomiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. Vrijednost pH provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Magnezij stearat i talk dodaju se i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- Komprimiraju se tablete veličine 10 mg pomoću Korsch EKO ekscentrične preše.
PRIMJER 4
Tablete maleat amlodipina koje imaju pH viši od 7 (usporedni primjer)
Pripravak (pH 20% mas/v guste otopine: 8,68)
[image]
Postupak proizvodnje
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Maleat amlodipina, magnezij oksid i oko 30 % količine mikrokristalične celuloze (MCC) pomiješa se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 10 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- Preostala količina MCC, anhidridni kalcij hidrogenfosfat i škrobno brašno natrij glikolata dodaju se i smjesa se miješa u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. Vrijednost pH provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta brzinom 25 okretaja u minuti.
- Komprimiraju se tablete veličine 2,5 mg i proporcionalno veće tablete od 10 mg pomoću Korsch EKO ekscentrične preše.
PRIMJER 5
Analiziranje stabilnosti tableta maleat amlodipina
Analiziranje stabilnosti serija dobivenih u primjerima 1-4 izvodi se u termostatskoj komori u kojoj je podešena temperatura na 40 ±2°C i 75 ±5 % relativne vlažnosti u različitim materijalima za pakiranje (HDPE bočice, PVC/PVDC/PE blisteri) ili u otvorenoj posudi. Test djelatne tvari i sadržaja onečišćenja izvodi se HPLC postupkom, upotrebom referentnog materijala maleat amlodipina i glavnih degradacijskih nečistoća:
aspartat amlodipina (Z#204)
amlo-piridin (Z#202)
odvojeno, detektirana su i identificirana dva manja onečišćenja Z#203 i Z#205.
Sadržaj drugih detektiranih onečišćenja/degradacijskih produkata izračuna se unutarnjom normalizacijom.
U sljedećim tablicama, test djelatne supstance izražen je u miligramima, sadržaj onečišćenja izražen je u postotku.
A) Analiziranje stabilnosti na 40°C/75% rel. vlaga, otvorena posuda (utjecaj pH)
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno u PVC/PE/PVDC blisteru na 40°C/75% rel. vlage
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno u otvorenoj posudi na 40°C/75% rel. vlage
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno u HDPE ambalaži na 40°C/75% rel. vlage
[image] * Vrijednosti za Z#202 i Z#204 zajedno
Usporedno analiziranje stabilnosti izvedeno na pripravku s lužnatim pH (otvorena posuda, 40°C/75% rel. vlage
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno na 40°C/75% rel. vlaga, otvorena posuda (utjecaj veličine čestica)
[image]
Za usporedbu stabilnosti, povećanje ukupnih nečistoća, identificiranih i neidentificiranih, s obzirom na nivo t=0 mjeseci, smatra se:
[image]
Usporedna studija stabilnosti s Norvascom (komercijalno dostupnim tabletama besilat amlodipina)
Analiziranje stabilnosti izvedeno u originalnom blisteru na 40°C/75% rel. vlage
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno u otvorenoj posudi na 40°C/75% rel. vlage
[image]
PRIMJER 6
Kapsule maleat amlodipina
Pripravci
[image]
[image]
pH kapsula za t=0
[image]
Serija (CA) dobiva se kao što slijedi:
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata izmiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta brzinom 25 okretaja u minuti. pH vrijednost provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti.
želatinozne kapsule se pune s dobivenom smjesom praha
Serija (CB) dobiva se kao što slijedi:
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćna tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata izmiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti. pH vrijednost provjeri se u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti.
- HPMC kapsule se pune s tom smjesom praha
Serija (CC) dobiva se kao što slijedi:
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Sve pomoćne tvari osim magnezij stearata izmiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti. pH vrijednost se provjeri u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti.
- želatinozne kapsule se pune s tom smjesom praha
Serija (CX) dobiva se kao što slijedi:
- Maleat amlodipina prosije se kroz sito veličine 500 μm.
- Druge pomoćne tvari prosiju se kroz sito veličine 850 μm.
- Maleat amlodipina, magnezij oksid i oko 30 % količine mikrokristalične celuloze (MCC) izmiješaju se u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 10 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti.
- Dodaju se preostala količina MCC, anhidridni kalcij hidrogenfosfat i škrobno brašno natrij glikolata i smjesa se miješa u mikseru koji koristi slobodni pad tijekom 15 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti. pH vrijednost se provjeri u 20% vodenoj gustoj otopini.
- Doda se magnezij stearat i smjesa praha se miješa narednih 5 minuta pri brzini 25 okretaja u minuti.
- želatinozne kapsule pune se s tom smjesom praha, upotrebom automatskog uređaja za punjenje kapsula.
PRIMJER 7
Analiziranje stabilnosti kapsula maleat amlodipina
Analiziranje stabilnosti serija dobivenih u primjeru 6 izvodi se uglavnom kao što je opisano u primjeru 5.
Analiziranje stabilnosti izvedeno u PVC/PE/PVDC blisteru na 40°C/75 % rel. vlage
[image]
Dva jednomjesečna analiziranja stabilnosti izvedena u otvorenoj posudi
[image]
Analiziranje stabilnosti izvedeno u HDPE ambalaži
[image]
Analiziranje stabilnosti komercijalno dostupnih kapsula Amlor® (besilat amlodipina)
Analiziranje stabilnosti izvedeno u originalnom blisteru
[image]
Opisanim izumom, prosječno stručnoj osobi biti će očito da se sljedeće promjene i modifikacije u stvarnoj primjeni koncepta i izvedbi opisanih ovdje mogu lako učiniti ili se mogu naučiti primjenom izuma, bez napuštanja smisla i cilja izuma kao što je definirano sljedećim zahtjevima.
Claims (28)
1. Farmaceutski pripravak naznačen time, da uključuje djelotvornu količinu maleat amlodipina i barem jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar pri čemu navedeni pripravak ima pH u rasponu od 5,5- 7,0.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da navedeni pripravak ima pH od oko 6,0-7,0.
3. Pripravak prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da navedeni pripravak je u krutom obliku.
4. Pripravak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da navedena pomoćna tvar je kalcij fosfat ili mikrokristalična celuloza.
5. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time, da navedeni pripravak uključuje kalcij fosfat i mikrokristaličnu celulozu.
6. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time, da navedena pomoćna tvar je kalcij hidrogen fosfat.
7. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time, da navedena pomoćna tvar je mikrokristalična celuloza.
8. Pripravak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da nadalje uključuje kiselo sredstvo za podešavanje pH.
9. Pripravak prema bilo koje od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da navedeni pripravak je u obliku tablete.
10. Pripravak prema zahtjevu 9, naznačen time, da nadalje uključuje vanjski ovlaživač i/ili laganu ovojnicu koja obavija navedenu tabletu.
11. Pripravak prema bilo kojem od navedenih zahtjeva 1-8, naznačen time, da navedeni pripravak je u obliku kapsule.
12. Pripravak prema bilo kojem od navedenih zahtjeva, naznačen time, da navedena količina maleat amlodipina odgovara 1,0 do 25 mg slobodne baze amlodipina.
13. Pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time, da navedena količina maleat amlodipina odgovara 1,25, 2,5, 5 ili 10 mg slobodne baze amlodipina.
14. Postupak za liječenje ili prevenciju angine ili hipertenzije ili srčanog zatajenja, naznačen time, da uključuje primjenu djelotvorne količine pripravka prema bilo kojem od zahtjeva 1-13 na pacijentu koji ima potrebu za takvim postupkom.
15. Postupak dobivanja pripravka prema bilo kojem od zahtjeva 1, 3-13 ili 2-13, naznačen time, da uključuje smjesu maleat amlodipina i barem jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar čime se dobiva smjesa koja ima pH redom unutar raspona 5,5 do 7, ili 6,0-7,0.
16. Postupak, naznačen time, da uključuje: miješanje maleat amlodipina i barem jedne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvar čime se dobiva smjesa koja ima pH od 5,5-7,0.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da nadalje uključuje komprimiranje navedene smjese u tablete.
18. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da nadalje uključuje punjenje kapsula s navedenom smjesom dajući oblik farmaceutske doze.
19. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da navedena smjesa je dobivena vlažnom granulacijom.
20. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da navedena smjesa je dobivena suhim postupkom.
21. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time, da navedeni maleat amlodipina je pomiješan u obliku krutih čestica koje imaju prosječnu veličinu od barem 100 mikrona s navedenom pomoćnom tvari.
22. Tablete, naznačene time, da su dobivene prema postupku iz bilo kojeg zahtjeva 16, 17, 19, 20, 21.
23. Postupak, naznačen time, da uključuje: miješanje krutih čestica maleat amlodipina, koje imaju prosječnu veličinu od barem 20 mikrona, s farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari čime nastaje smjesa.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da nadalje uključuje punjenje kapsula s navedenom smjesom čime se dobiva oblik farmaceutske doze.
25. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da nadalje uključuje komprimiranje navedene smjese čime se dobivaju tablete.
26. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da navedena prosječna veličina čestica je barem 100 mikrona.
27. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da navedena smjesa je izmješana s jednom ili više odgovarajućih pomoćnih tvari tako da je pH smjese unutar raspona od 5,5 do 7.
28. Upotreba pripravka prema bilo kojem od zahtjeva 1-13, naznačena time, da je za dobivanje lijeka za liječenje angine, hipertenzije ili srčanog zatajenja.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25856200P | 2000-12-29 | 2000-12-29 | |
| US80934601A | 2001-03-16 | 2001-03-16 | |
| AT0063401U AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2001-08-09 | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| PCT/NL2001/000606 WO2002053134A1 (en) | 2000-12-29 | 2001-08-15 | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| BE2001/0706A BE1014449A6 (nl) | 2000-12-29 | 2001-11-05 | Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030527A2 true HRP20030527A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=29740874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030527A HRP20030527A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-06-27 | Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919087B2 (hr) |
| EP (1) | EP1309317B1 (hr) |
| CN (1) | CN1268322C (hr) |
| AP (1) | AP2003002819A0 (hr) |
| AT (3) | AT5874U1 (hr) |
| AU (1) | AU2001290354B2 (hr) |
| BE (1) | BE1014449A6 (hr) |
| BR (1) | BR0116556A (hr) |
| CA (1) | CA2433035C (hr) |
| DE (2) | DE60118008T2 (hr) |
| DK (3) | DK1309317T3 (hr) |
| EA (1) | EA008101B1 (hr) |
| ES (1) | ES2258549T3 (hr) |
| FI (1) | FI6787U1 (hr) |
| HK (2) | HK1055904A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030527A2 (hr) |
| IL (1) | IL156691A0 (hr) |
| IS (1) | IS6833A (hr) |
| MA (1) | MA26968A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA03005883A (hr) |
| NO (1) | NO20032517L (hr) |
| NZ (1) | NZ526505A (hr) |
| PL (1) | PL362668A1 (hr) |
| PT (1) | PT1309317E (hr) |
| RS (1) | RS53303A (hr) |
| UA (1) | UA78500C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002053134A1 (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0116553A (pt) * | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão |
| WO2002054062A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| US20030027848A1 (en) * | 2001-06-15 | 2003-02-06 | Anne Billotte | Stabilized formulations |
| GB0114709D0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Pfizer Ltd | Stabilised formulations of amlodipine maleate |
| US20030180354A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amlodipine maleate formulations |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| US20030153617A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-08-14 | Dalen Frans Van | Simvastatin dosage forms |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| DE60211192T2 (de) * | 2002-12-31 | 2007-02-15 | Cimex Pharma Ag | Stabilisiertes und verarbeitungsleichtes Granulat von Amlodipin- Maleat |
| CA2559670A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Gabor Pragai | Stable amlodipine maleate formulations |
| KR100604034B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2006-07-24 | 주식회사유한양행 | 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물 |
| ES2452019T5 (es) * | 2004-11-05 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino |
| US20080305158A1 (en) * | 2004-12-28 | 2008-12-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine |
| KR100825039B1 (ko) | 2005-01-21 | 2008-04-24 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제 |
| NZ561486A (en) * | 2005-03-15 | 2011-03-31 | Lupin Ltd | Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| ES2303198T3 (es) * | 2005-09-28 | 2008-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo. |
| US8158146B2 (en) * | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| AU2005336956A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| KR100689862B1 (ko) | 2005-10-04 | 2007-03-09 | 삼익제약주식회사 | 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100795313B1 (ko) | 2006-09-05 | 2008-01-21 | 현대약품 주식회사 | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 |
| CN101161241B (zh) * | 2006-10-10 | 2010-05-26 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 |
| WO2008065485A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-06-05 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor |
| US20100203044A1 (en) * | 2006-12-22 | 2010-08-12 | Anatoly Nikolaev | Dr6 antagonists and uses thereof in treating neurological disorders |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CA2749903C (en) | 2009-01-23 | 2016-09-06 | Jae Hyun Park | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
| TWI461213B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-11-21 | Fmc Corp | 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物 |
| CN103054862B (zh) * | 2013-01-08 | 2014-09-17 | 江苏万高药业有限公司 | 一种含有马来酸氨氯地平的快速释放的口服固体制剂 |
| CA3038989A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| JP7456933B2 (ja) | 2018-04-11 | 2024-03-27 | シルバーゲイト ファーマシューティカルズ，インク． | アムロジピン製剤 |
| CN111728948A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-02 | 湖北潜龙药业有限公司 | 一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8306666D0 (en) | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4687662A (en) * | 1985-08-30 | 1987-08-18 | Warner-Lambert Company | Therapeutic effervescent composition |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4983740A (en) | 1986-08-04 | 1991-01-08 | Adir Et Compagnie | Process for 1,4-dihydropyridine compounds |
| GB8710493D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US5155120A (en) | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| WO1993006082A1 (en) | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
| JPH07501547A (ja) * | 1991-11-26 | 1995-02-16 | セプラコア，インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（−）アムロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| US5389654A (en) | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| GB9317773D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| WO1995034299A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of intraoperative miosis/production of mydriasis by calcium channel blockers |
| US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| HU222497B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| ZA9810320B (en) | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose. |
| PL189666B1 (pl) | 1998-04-09 | 2005-09-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny |
| JP3719874B2 (ja) * | 1998-04-24 | 2005-11-24 | サンスター株式会社 | 口腔用組成物 |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| ES2151850B1 (es) | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| GB9827431D0 (en) | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB9827387D0 (en) | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB0008332D0 (en) * | 2000-04-04 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Treament |
| GB0020842D0 (en) * | 2000-08-23 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic compositions |
-
2001
- 2001-08-09 AT AT0063401U patent/AT5874U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 UA UA2003077117A patent/UA78500C2/uk unknown
- 2001-08-15 RS YU53303A patent/RS53303A/sr unknown
- 2001-08-15 WO PCT/NL2001/000606 patent/WO2002053134A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-15 CA CA002433035A patent/CA2433035C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 BR BR0116556-9A patent/BR0116556A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 AU AU2001290354A patent/AU2001290354B2/en not_active Ceased
- 2001-08-15 PL PL01362668A patent/PL362668A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 EP EP01970353A patent/EP1309317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-15 EA EA200300740A patent/EA008101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 IL IL15669101A patent/IL156691A0/xx unknown
- 2001-08-15 ES ES01970353T patent/ES2258549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-15 CN CNB018216692A patent/CN1268322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 AP APAP/P/2003/002819A patent/AP2003002819A0/en unknown
- 2001-08-15 DE DE60118008T patent/DE60118008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 NZ NZ526505A patent/NZ526505A/en unknown
- 2001-08-15 PT PT01970353T patent/PT1309317E/pt unknown
- 2001-08-15 DK DK01970353T patent/DK1309317T3/da active
- 2001-08-15 AT AT01970353T patent/ATE320244T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 MX MXPA03005883A patent/MXPA03005883A/es active IP Right Grant
- 2001-08-27 US US09/938,816 patent/US6919087B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-08 DE DE20116428U patent/DE20116428U1/de not_active Ceased
- 2001-11-05 BE BE2001/0706A patent/BE1014449A6/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-26 MA MA27179A patent/MA26968A1/fr unknown
- 2003-05-30 IS IS6833A patent/IS6833A/is unknown
- 2003-06-04 NO NO20032517A patent/NO20032517L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 HR HR20030527A patent/HRP20030527A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 HK HK03108274A patent/HK1055904A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 DK DK200300346U patent/DK200300346U4/da not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 DK DK200300347U patent/DK200300347U3/da not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 FI FI20030475U patent/FI6787U1/fi active IP Right Grant
- 2003-12-29 AT AT0093303U patent/AT7729U3/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-30 HK HK04107514A patent/HK1064601A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20030527A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate | |
| AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| WO2009024889A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe | |
| US20080305158A1 (en) | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine | |
| US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| BG63329B1 (bg) | Лекарствени форми, съдържащи ибупрофен и кодеин | |
| CA2764172A1 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| KR20010093845A (ko) | 피브레이트와 세리바스타틴의 복합제제 | |
| KR20060025167A (ko) | 아토르바스타틴의 제약 조성물 | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| WO2008065485A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor | |
| US7642286B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| US20080096863A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor | |
| WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| EP1906931B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing ace inhibitor and method for the preparation thereof | |
| AU2001100431A4 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 | |
| SI21062A2 (sl) | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat | |
| ZA200305124B (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate. | |
| CS276556B6 (en) | Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component | |
| CZ12025U1 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití | |
| WO2008152598A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
| MXPA00006125A (en) | Flash-melt oral dosage formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |