BG63329B1

BG63329B1 - Лекарствени форми, съдържащи ибупрофен и кодеин

Info

Publication number: BG63329B1
Application number: BG101252A
Authority: BG
Inventors: Brian Holmes
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 1994-08-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2001-10-31
Also published as: TW493984B; RU2140782C1; PL181215B1; SK23697A3; HUT77385A; KR970705389A; JP3874793B2; PT777477E; DK0777477T3; CZ287558B6; ES2187566T3; EP0777477B1; NO970782L; CN1159754A; AU699224B2; PL318807A1; SK282183B6; MX9701390A; ATE227574T1; WO1996005834A1

Abstract

Изобретението се отнася до лекарствени форми, съдържащи ибупрофен и кодеин или тяхна фармацевтично приемлива сол заедно с носител, съдържащ разпадащовещество, разредител и смазващо вещество, което по същество не съдържа стеаринова киселина и стеаратни йони и е избрано от хидрогенирани растителни масла. Предпочитаните лекарствени форми са директнопресоващи се таблети, които се прилагат за лечение на болка и възпаление.

Description

Настоящото изобретение се отнася до подобрени лекарствени форми, които съдържат ибупрофен и кодеин като активни съставки, до методите за приготвяне на такива лекарствени форми и тяхното приложение в терапията.

Ибупрофенът, чието химическо наименование е 2-(4-изобутилфенил)пропионова киселина, е добре известен като нестероидно противовъзпалително лекарствено средство (или NSAID). Той има противовъзпалително, антипиретично и аналгетично действие и затова е използван било под формата на самата киселина, било като нейна фармацевтично приемлива сол, каквато е натриевата сол, за лечение или профилактика на болка и възпаление, каквито има при ревматоиден артрит, главоболие, невралгия дисменорея, за намаляване на адхезивността на тромбоцитите, при зъбобол и други.

Кодеинът, чието химическо наименование е 7,8-дидехидро-4,5-епокси-3-метокси-17-метил-морфинан-6-ол, е също добре познат. Той е наркотично аналгетично средство, използвано обикновено под формата на фармацевтично приемлива сол като ацетат, хидробромид, хидрохлорид, салицилат, сулфат или за предпочитане фосфат, често в хидратирана или частично хидратирана форма като хемихидрат, при лечение или профилактика на болка, по-специално силна болка.

Известно е, че комбинацията от ибупрофен и кодеин има особено благоприятно действие като аналгетик. Например, Cooper et al., Clin. Pharm. and Ther. 27(2), 249 (1980) съобщават за благоприятните ефекти от прилагането на комбинацията върху пациенти с умерена до силна болка в резултат на зъбна хирургия. В ЕР 388 125 е описано използването на комбинацията за лечение на остра болка като главоболие и зъбобол.

В ЕР 535 841 е описана употребата на комбинацията за лечение на хронични болестни състояния като остеоартрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, сероартропатии, бурсит, капсулит на рамото, тендинит, теносиновит и рак.

Установено е, че свойствата при съхранение на лекарствените форми, съдържащи комбинацията от ибупрофен с кодеин, са незадоволителни. Това е така, по-специално в случая с най-популярния метод на прилагане на комбинацията, а именно под формата на таблети. При по-дълго съхраняване и с увеличаване на температурата, при традиционните форми на ибупрофен с кодеин може да се наблюдава промяна на цвета и начало на разпадане, проявяващо се в напукване и разширение. По такъв начин проблемът, който трябва да се разгледа, е как да се произведат “бели” таблети (т.е. таблети, при които съставките имат добра стабилност на оцветяването и не се обезцветяват или пожълтяват след време или при повишена температура) и които също така не се разпадат при съхранение. За предпочитане съставките са използваните за приготвянето на формата, подходящи за директно таблетиране.

Същият проблем е посочен и в ЕР 159 852, но от гледна точка да се избегне близкият физичен контакт между активните съставки през време на процеса на мокро гранулиране за приготвяне на таблетите. Предложено е решение за използване на алтернативен процес, а именно: смесване на една от активните съставки със свързващо вещество и пълнител, мокро гранулиране на получената смес в присъствие на разтворител, сушене на гранулираната смес, определяне гранулометричния състав на гранулираната смес и смесване на сместа с един или повече други фармакологично активни компоненти. Все пак недостатъците, свързани с такъв един многоетапен процес, са очевидни.

Алтернативно решение на проблема е описано в ЕР 220 805, по-специално на проблема със затрудненията, свързани със слабата устойчивост на разпадане и продължителното време на дезинтеграция на таблетите с ибупрофен плюс кодеин. Решението, предложено в него, е приготвяне на многофазна таблета, при която например кодеинът не съдържа например ибупрофен, стеаринова киселина и стеаратна сол и по подобен начин ибупрофенът не съдържа например кодеин, стеаринова киселина и стеаратна сол и освен това както кодеиновата фаза, така и ибупрофеновата фаза, съдържат най малко едно смазващо вещество, подпомагащо таблетирането (като микрокристална целулоза или свободно течащо нишесте за директно таблетиране). Обаче, дори това алтернативно решение има недостатъци, тъй като представлява многофазен състав. В споменатия по- горе ЕР 535 841 са описани също двуслойни таблети.

Все пак, описанията на монофазни лекарствени форми с ибупрофен плюс кодеин сочат, че стеариновата киселина и/или стеарат са необходими, за да се осигури задоволителна лекарствена форма. Например, в ЕР 68 838, макар че не се отнася специално до ибупрофен/кодеин, се описват само таблетни комбинации на флурбипрофен с наркотичен аналгетик, които включват магнезиев стеарат. В споменатия по-горе ЕР 388 125 се описват само таблети на ибупрофен плюс кодеин, съдържащи стеаринова киселина в готовата форма. Същият проблем е посочен в ЕР 274 845, където описаното решение е с включени неразтворими соли на карбоксиметилцелулоза в твърд състав, съдържащ ибупрофен плюс кодеин. И този подход предлага включване на стеаринова киселина или магнезиев стеарат като смазващо вещество, по-специално стеаринова киселина.

Следователно единственият път да се избегне стеаринова киселина/стеарат в готовите форми, които предизвикват или влошават проблемите при съхранение, е да се приготви многофазна форма.

Установено е, че готова лекарствена форма може да се приготви без използване на стеаринова киселина или стеарат и тя е монофазна, директно таблетираща се и преодолява проблемите със стабилността и съхранението, свързани по-рано с готовите форми на ибупрофен плюс кодеин, като се приложи като смазващо вещество хидрогенирано растително масло.

Съгласно изобретението лекарствената форма съдържа ибупрофен и кодеин (или фармацевтично приемлива сол на който и да е от тях) заедно с фармацевтично приемлив носител, който съдържа смазващо вещество, вещество, улесняващо разпадането, и разтворител, като тази лекарствена форма се характеризира с това, че смазващото вещество по същество не съдържа стеаринова киселина и стеаратни йони и е избрано от хидрогенираните растителни масла.

За предпочитане е смазващото вещество и повече за предпочитане е готовата форма, по същество да не съдържат метални йони, като магнезиеви или други следи от онечиствания като алуминий и желязо. Под “несъдържаща по същество” в този контекст се разбира, че метални йони могат да се съдържат от порядъка на милионни части (но за предпочитане по-малко от около 10 ppm), но за предпочитане не в части на сто или процентен порядък.

Предпочитано хидрогенирано растително масло е избрано от хидрогенирано соево масло и хидрогенирано рициново масло и от техни смеси, като глицеролови естери. Примери за такива предпочитани масла са глицероловите естери на С₁₆-С₂₀ и глицерол трие 12-хидроксистеарат. Едно от предпочитаните масла се продава под наименованието “Sterotex К”, доставяно от Karlshams, Hull HUI OQA, UK. Подходящи са също Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Cenwachs G, Cerit CH, Opalwax, Ceroxin и Cutina.

Особено изненадващо е, че в лекарствени форми съгласно изобретението вещества, улесняващи разпадането като напречно омрежен поливинилпиролидон (PVP), натриева кроскармелоза и натриев нишестен гликолат, могат да се използват задоволително в такива форми. По-специално натриева кроскармелоза и по-специално натриев нишестен гликолат или техни смеси са предпочитани разпадащи вещества за използване при тези форми.В патент ЕР 274 845 е специално посочено, че лекарствени форми, “съдържащи ефективни количества от изброените разпадащи вещества, се съхраняват при 50°С и се наблюдават редовно за обезцветяване и за набъбване или напукване. Само състави, съдържащи калциева карбоксиметилцелулоза, дават задоволителни резултати, а всички други форми показват незадоволителни свойства при съхранение, дължащи се на един или повече фактори като обезцветяване, набъбване или разпукване в рамките на период от 12 седмици”. Установено е, че когато като смазващо средство се включва хидрогенирано растително масло, задоволителни резултати при съхранение се получават в присъствието на изброените разпадащи вещества, в смисъл, че таблетите остават “бе ли” и стабилни при продължително съхраняване и при повишена температура (например за три месеца при 40°С).

Изобретението следователно освен това осигурява готова форма, както е дефинирана по-горе, при която улесняващото разпадането вещество е избрано от натриева кроскармелоза, сол на нишестен гликолат като натриев нишестен гликолат (доставян от Tunnel Avebe Starches Ltd.) и поливинилпиролидон като напречноомрежен поливинилпиролидон, и смеси от тях. Повече предпочитани разпадащи вещества са натриев нишестен гликолат и/или до 20 mg на 660 mg от формата натриева кроскармелоза.

За предпочитане готовите форми освен това съдържат разредител, който лесно се таблетира, като избрания от лактоза и целулоза или техни смеси, за предпочитане монохидрат на β-лактозата и/или целулозата, повече за предпочитане 72-76% монодихдрат на лактозата плюс 23-27% целулоза (по същество 3:1), по избор в присъствие на 3-5% вода на база теглото на лактозата и целулозата, например Cellactose (запазена търговска марка) като Cellactose 80, която се доставя от Meggle в Германия, и по избор микрокристална целулоза, като микрокристална целулоза РН102 (доставяна от Avicei F.M.C.) и/или карбоксиметилцелулоза. Cellactose е специално предпочитаният разредител.

Към лекарствената форма могат да се добавят също други съставки, които са обичайни в областта (но различни от стеариновата киселина или стеаратите), като подобрител на течливостта или допълнително смазващо вещество, например колоиден силициев диоксид като колоиден силициев диоксид, доставян например като Aerosil от WackerChemie GmbH/Degussa, в Германия, за предпочитане до около 3 mg за 200 mg ибупрофен. Други съставки са, без ограничение само до тях, свързващи вещества или подпомагащи таблетирането вещества, като предварително желатинизирано царевично нишесте, хидроксипропилметилцелулоза (доставяна от Shinetsu/Dow), микрокристална целулоза, желатина и гуми, поливинилпиролидон, разредители или пълнители като лактоза, натриев хлорид, сорбитол, манитол, микрокристална целулоза, калциева фосфати и калциев сулфат, допълнителни смазващи средства като полиетиленгликол (например PEG 400 и PEG 6000) (но като се изключи споменатата тук преди стеаринова киселина или нейни соли), повърхностно активни или омокрящи средства като натриев лаурилсулфат, за предпочитане около 2 mg за 200 mg ибупрофен и търговски достъпният Tween 80 (търговска марка), масла, мазнини, восъци, и оцветители и вкусови средства.

Предпочитаните други съставки са избрани от колоиден силициев диоксид, царевично нишесте, микрокристална целулоза, поливинилпиролидон, лактоза, сорбитол, манитол, полиетиленгликоли, масла, мазнини, восъци и оцветители и средства, подобряващи вкуса.

Могат да се съдържат също и други активни съставки като кофеин или други активни съставки, подходящи за употреба заедно с ибупрофен и кодеин, като деконгестанти, антихистамини и антитусиви, например псевдоефедрин, дифенхидрамин и други.

Макар че могат да бъдат възприети различни форми на приготвяне на готова лекарствена форма, твърдите дозирани форми са предпочитани и най-предпочитаната от тях е тази на монофазната таблета. Такива таблети за предпочитане съдържат таблетно ядро съгласно изобретението и обвивка на ядрото, която обвивка за предпочитане е филм от филмобразуващ полимер като хидроксипропилметилцелулоза, пластификатор като полиетиленгликол (като PEG 400) и по избор оцветяваща дисперсия. За предпочитане е оцветителят да се приложи към таблетата чрез оцветяване на филмовото покритие, вместо оцветяващото средство да се включва директно в гранулите за ядрото преди таблетирането. За предпочитане филмовото покритие обхваща около 1 тегл.% от цялата готова форма. Желателно е таблетите след това да могат да се печатат, като се използва мастило, според стандарта за хранителни цели. Като алтернатива те могат да бъдат украсени с релеф.

Ибупрофенът и кодеинът могат да се намират например под формата на посочената по-горе фармацевтично приемлива сол във всяко терапевтично ефективно количество. Например ибупрофенът може да се съдържа в порядъка 50 - 2400 mg, напр. 300 до

1200 mg, за предпочитане 200-800 mg. Специално предпочитани форми от единична доза съдържат 200 mg, 300 mg или 600 mg ибупрофен, по-специално 200 mg. Кодеинът може да се намира в порядъка от 10 до 300 mg, за предпочитане 10 до 100 mg, например като фосфат хемихидрат, 12 до 22,5 mg, например около 13,5 mg.

Особено предпочитана готова лекарствена форма съдържа около 200 mg ибупрофен плюс около 13,5 mg кодеин фосфат хемихидрат (отговарящо на 10 mg кодеин) в таблетно ядро от около 660 mg, например 663 mg. По избор може също да се съдържа кофеин до 65 mg, за предпочитане около 30 mg.

За предпочитане готовите форми се приготвят така, че режимът на максимална доза за човек да обхваща две единични дози, четири пъти на ден.

Всички количества на съставките или тегла на компонентите, посочени тук, са в обичайни фармацевтично приемливи толеранси. Прието е обикновено такива толеранси да бъдат ± 5%. Например предпочитаните количества от ибупрофен или кодеин са в порядъка от 95-105% от определените цифри.

Готовите форми могат да се приготвят по който и да е известен в областта метод. Например монофазни таблети могат да се приготвят по метода на директно таблетиране, при който всички съставки на таблетното ядро се пресяват заедно, смесват се и след това се пресоват. Този метод на директно таблетиране избягва необходимостта да се третират предварително оситнените на прах съставки, например мокро гранулиране, последвано от сушене. За предпочитане в резултат на пресоването се получават таблети с формата на капсули или “каплети”.

В по-широк аспект с настоящото изобретение се осигурява метод за приготвяне на готовата форма съгласно изобретението, който метод обхваща поставяне на ибупрофена и кодеина (или сол на който и да е от тях) в контакт с хидрогенирано растително масло. За предпочитане наличната влага в съставките и през време на преработката се поддържа минимална, повече е за предпочитане съдържанието на влага да е по-малко от около 5 тегл.% от готовата форма.

След като се приготвят, таблетите, например “каплетите” съгласно изобретението, се опаковат в подходящи контейнери като стъклени или пластмасови флакони или за предпочитане в т.нар. “блистерни” опаковки, например представляващи поливинилхлоридни блистери, запечатани нагорещо с алуминиево фолио. По-специално, за да се осигури т.нар. “опаковка за пациента”, контейнерът след това се опакова в картонена кутийка, която освен това съдържа листовка с инструкции за пациента, даваща информация за приложението и дозирането на готовата лекарствена форма.

Съгласно изобретението се осигурява приложението на формата, по-специално за лечение или профилактика на което и да е от посочените състояния, по-специално слаба до умерена или силна болка. Съгласно изобретението се осигурява метод за лечение на посочените състояния, който метод обхваща приемане от пациента на ефективно количество от готовата лекарствена форма съгласно изобретението. Съгласно изобретението се осигурява и употребата на ибупрофен и кодеин за приготвяне на лекарствено средство съгласно изобретението.

Изобретението е пояснено със следващите примери, макар че специалистите могат да използват и други методи за изпълне-

нието му.
Пример 1. Таблети. Таблетно ядро	mg/таблета
Ибупрофен	200,00
Кодеинфосфат
хемихидрат	13,5
Хидрогенирано
растително масло	5,00
Cellactose	q.s. до 660 mg
Aerosil	3,00
Разпадащо вещество*	55,00

♦ Натриев нишестен гликолат и/или натриева кроскармелоза (Acdi-sol).

Съставките се пресяват заедно, смесват се и се пресоват заедно, като се използва методът на директно таблетиране.

Пример 2. Таблети

Таблетно ядро mg/таблета

Ибупрофен 200,00

Кодеинфосфат хемихидрат 13,57

Cellactose 200,00

Микрокристална целулоза 183,43 Хидрогенирано растително масло Натриев нишестен гликолат Aerosil

Таблетите се приготвят съгласно метода от пример 1.

Пример 3. Филмтаблети

5,00

55,00

3,00

5,00

55,00

0,50 200,00

Таблетно ядро mg/таблета

Ибупрофен 200,00

Кодеинфосфат хемихидрат 13,57 Микрокристална целулоза 182,93 Хидрогенирано растително масло

Натриев нишестен гликолат

Aerosil (Колоиден силициев диоксид) Cellactose

Таблетното ядро се приготвя по метода от пример 1. След това то се обвива с филмово покритие, съдържащо хидроксипропилметилцелулоза, PEG 400 и подходяща оцветяваща дисперсия в следните

Филмово покритие А

Хидроксипропилметилцелулоза

Полиетиленгликол

Цветна дисперсия количества:

6,2846

400 1,2569 (1)

2,4584=7,3319 mg (когато е мокра)

6,0964

400 1,2193

Филмово покритие В Хидроксипропилметилцелулоза Полиетиленгликол

Цветна дисперсия (2) 2,6843=7,1126 mg (когато е мокра)

Пример 4. Филмтаблети

Таблетно ядро mg/таблета

Ибупрофен 200,00

Кодеинфосфат хемихидрат 13,57 Микрокристална целулоза 162,93 Хидрогенирано растително масло 5,00

Натриев нишестен гликолат Аерозил

55,00

0,50

Натриева кроскармелоза 20,00 Cellactose 200,00

Таблетното ядро се приготвя по метода от пример 1. След това то се обвива с филмово покритие, съдържащо хидропропилметилцелулоза, PEG 400 и оцветяваща дисперсия в следните количества:

Филмово покритие А

Хидроксипропилметилцелулоза 6,2846

Полиетиленгликол 400 1,2569

Цветна дисперсия (1) 2,4584=7,3319 mg (когато е мокра)

Филмово покритие В Хидроксипропилметилцелулоза 6,0964 Полиетиленгликол 400 1,2193

Пример 5. Филмтаблети

Таблетно ядро mg/таблета

Ибупрофен 200,00

Кодеинфосфат хемихидрат 13,57 Хидрогенирано растително масло5,00

Натриев нишестен гликолат55,00

Аерозил0,50

Натриева кроскармелоза 20,00 Cellactose 362,93

Таблетното ядро се приготвя съгласно метода от пример 1 и след това се покрива с филм, съставен от покритията съгласно примерите 4А и 4В.

Пример 6. Кофеинсъдържащи таблети

Таблетно ядро mg/таблета

Ибупрофен 200,00

Кодеинфосфат хемихидрат13,57

Cellactose 355,08

Sterotex К5,00

Натриев нишестен гликолат55,00

Кофеин30,00

Таблетното ядро се приготвя съгласно метода от пример 1. Може да се направи филмово покритие съгласно метода от примерите 4А и 4В, за да се получат филмтабПример 7. Опаковки за пациента лети.

Филмтаблетите, приготвени съгласно примерите от 3 до 6, се опаковат в бели непрозрачни 200-микронови поливинилхлоридни блистери и се запечатват нагорещо с 20-микроново алуминиево фолио. Блистерните ленти се опаковат в кутии от пресован картон, в които се прибавя информационна листовка за пациента (PIL).

Claims

Патентни претенции

1. Лекарствена форма, съдържаща ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол и кодеин или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител, като носителят е смазващо вещество, разпадащо вещество и разредител, характеризираща се с това, че смазващото вещество по същество е свободно от стеаринова киселина и стеаратни йони и е от групата на хидрогенираните растителни масла.
2. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че хидрогенираното растително масло е хидрогенирано соево масло или хидрогенирано рициново масло и техни смеси.
3. Лекарствена форма съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че хидрогенираното растително масло е глицеролови естери или смеси от тях.
4. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че хидрогенираното растително масло е от С₁₆-С₂₀ глицероловите естери или глицерол трие 12-хидроксистеарат.
5. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че разпадащото вещество е напречно омрежена карбоксиметилцелулозна сол или нишестено гликолатна сол или поливинилпиролидон и техни смеси.
6. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 5, характеризираща се с това, че разпадащото вещество е напречно омрежен поливинилпиролидон или натриева кроскармелоза или натриев нишестен гликолат и техни смеси.
7. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че разпадащото ве щество е или включва натриев нишестен гликолат.
8. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 7, характеризираща се с това, че разредителят е лактоза или целулоза или техни смеси.
9. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че разредителят е микрокристална целулоза или карбоксиметилцелулоза и смеси от тях.
10. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 9, характеризираща се с това, че разредителят е смес от лактоза и целулоза и по избор вода.
11. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 10, характеризираща се с това, че разредителят съдържа лактоза и целулоза в тегловно съотношение по същество 3:1 и по избор от 3 до 5 тегл. % вода на база теглото на лактозата и целулозата.
12. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 11, характеризираща се с това, че носителят допълнително съдържа колоиден силициев диоксид.
13. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 12, характеризираща се с това, че съдържа допълнителни активни съставки, избрани от кофеин, деконгеетанти, антихистамини и антитусиви и смеси от тях.
14. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 13, характеризираща се с това, че съдържа 50-2400 mg ибупрофен и 10 до 300 mg кодеин.
15. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 14, характеризираща се с това, че съдържа около 200 mg ибупрофен и около 13,57 mg кодеин фосфат хемихидрат и в даден случай около 30 mg кофеин.
16. Лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 15, характеризираща се с това, че е под формата на таблета.
17. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се и с това, че по същество, както е дефинирана тук, лекарствената форма е свободна от метални йони.
18. Метод за приготвяне на готова лекарствена форма съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 17, характеризиращ се с това, че ибупрофенът и кодеинът или фармацевтично приемливата сол на който и 5 да е от тях се довежда в контакт с хидрогенирано растително масло.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че ибупрофенът и кодеинът или фармацевтично приемливата сол 10 на който и да е от тях се довежда в контакт с фармацевтично приемлив носител, който носител включва:

а) С₁₆-С₂₀ глицеролови естери и/или трие 12-хидроксистеарат, 15

б) сол на напречно омрежена карбоксиметилцелулоза и/или сол на нишестен гликолат и

с) смес от лактоза и целулоза и в даден случай вода. 20
20. Метод съгласно претенция 18 или претенция 19, характеризиращ се с това, че носителят съдържа допълнително силициев диоксид и/или допълнителни активни съставки, избрани от кофеин, деконгеетанти, ан- 25 тихистамини и антитусиви и смеси от тях, които са или също са доведени в контакт с носителя.
21. Метод съгласно някоя от претенциите от 18 до 20, характеризиращ се с това, че всички съставки се пресяват заедно, смесват се и след това се таблетират.
22. Използване на ибупрофен и кодеин за приготвяне на лекарствено средство съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 21.
23. Използване на лекарствена форма съгласно някоя от претенциите от 1 до 17 в терапията.
24. Метод за лечение или профилактика на болка или възпаление, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от лекарствена форма съгласно някоя от претенциите от 1 до 17.
25. Използване на метод съгласно претенция 23 или претенция 24 за лечение или профилактика на състояние като главоболие, невралгия, дисменорея, слепване на тромбоцитите, зъбобол, остеоартрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, сероартропатии, бурсит, капсулит на рамото, тендинити, теносиновити и рак.