JPS61268624A - 抗高血圧症および心臓保護作用を有する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカリウム保存剤トリアムテレン（Ｔｒｉａｍｔ
ｅｒｅｎ　）利尿剤ヒドロクロロチアジドと強固に結合
した、カルシウム拮抗体の使用下に抗高血圧症および心
臓保護作用を有する医薬調剤に関する。

従来の技術 米国特許第４１５７３９４号明細書から、カルシウム拮
抗作用物質、殊にトリアムテレンとの組合せでベラパミ
ール（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）を含有する、心臓保護作
用を有する医薬調剤は公知である。この調剤は興味深い
特性、たとえば活性成分の強められた作用を示す。

発明が解決しようとする問題点 さらに、所望の標準治療に関し、明らかな利尿および同
時に心臓保護作用を有する調剤が必要とされる。作用物
質ベラパミールおよびトリアムテレンがこのように熟考
される限り、シかしこれに対し一連の論証が表われる： ベラパミールは血圧降下剤である。通常適用される配量
は比較的高い（１日配置２４０Ｗ）。

１日配量は従って通常分割されるか、遅効形で摂取され
る（”　Ｒｏｔｅ　　Ｌｉ５ｔｅ　″参照）。

トリアムテレンは（主に利尿剤ヒドロクロロチアジドと
の組合せ調剤の形で）同様に血圧降下剤として使用する
。通常、血圧降下のために推奨される配量は１日当９１
〜２錠である（一般に、錠剤当りトリアムテレン５０■
＋ヒドロクロロチアジド２５１１Ｉｇ）。

問題点を解決するための手段 生じる課題の解決のために本発明による組合せ調剤が特
に好適である。

本発明による抗高血圧および心臓保護組合せ調剤は、作
用物質として化合物α−イソプロピル−α−〔（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ホモベラトリル）−γ−アミノゾロピル）−
３，４−ジメトキシフエニル−アセトニトリルをその薬
学的に懸念のない酸付加塩で、殊に塩酸塩（ベラパミー
ル）、２　、４　、７−トリアミノ−６−フェニル−プ
テリジン（気トリアムテレン〃）ならびに６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−７−スルファモイル−２Ｈ−１，２
，４−ベンゾチアジアジン−１゜１−ジオキシド（Ｎヒ
ドロクロロチアジド〃）の形で包含する。薬学的に懸念
のない酸付加塩は、たとえばｄ−酒石酸、マレイン酸、
フマル酸、コハク酸、クエン酸、ケイ皮酸、サリチル酸
、アジピン酸、酢酸、ゾロピオン酸、ｐ−アミノ安息香
酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸の塩、殊に塩酸塩
および乳酸塩を表わす。

有利に３つの作用物質の本発明による組合せは、殊に（
約〜正確に）１６：５：２５のベラパミール対トリアム
テレン対ヒドロクロロチアジドの重量比、特に有利に１
６０■：５０■：２５１９での配量単位、有利に錠剤の
成分である。

それにより１日配量として錠剤の形でペラパミ−／’１
６０ｍｇ、トリアムテレン５０ｍｇおよびヒドロクロロ
チアジド２５ηを含有する配量を使用する。それと同時
に、カプセル−ないし糖衣錠形での投与も可能である。

新規医薬調剤は経腸投与されるが、しかし経口投与が有
利である。

調剤は常用の担持物質および助剤を含有していてよい。

本発明の有利な実施形はそれにより、固形の、経口投与
に好適な調剤、殊に錠剤を表わす。担持物質として、た
とえばマンニット、乳糖、有機または無機カルシウム塩
等のような薬学的に不活性の固形物質を使用する。結合
剤として特に、ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたは
セルロース誘導体が重要である。他の添加物としてたと
えばでんぷんまたはアルギン酸のような錠剤砕解剤、た
とえばステアリン酸またはその塩のような滑剤およびた
とえばタルクまたはコロイド状ケイ酸のような無機流動
化剤ならびに矯′味剤が使用できる６ 作用物質を助剤と通常の方法で混合し、湿式または乾式
顆粒化する。使用される添加物の種類に応じて、場合に
よりまた簡単な混合により直接錠剤化可能な粉末も得ら
れる。顆粒または粉末は直接カプセルに充填されるか、
特に常法で錠剤核に圧縮される。

本発明はそれにより１日配量として、４ラバミール１６
０ｍｇ、トリアムテレン５０ｍｇおよびヒドロクロロチ
アジド２５ｍＶを含有する錠剤を投与する、高血圧の治
療法を包含する。

本発明による組成物は個々の成分の作用を越える治療作
用を有する。この作用が個々の成分の比較的低い１回配
量、つまりベラパミール１６０ｍｇ、トリアムテレン５
０ｍｇおよびヒドロクロロチアジド２５■で惹起できる
ことがはっきりする。

本発明による作用物質組成物を１日配量で含有する、錠
剤の製造は次のように実施できる：錠剤の製造は有利に
多くの断片で行なう：Ａ　ペラパミール顆粒の製造（６
０，４％　　ベラバミール塩酸塩〕 ベラパミール顆粒　１００　ｋｇの製造のために次のも
のが必要である： ペラパミール塩酸塩　　　　　　　Ｇ　Ｏ，３８１ｃり
（７３７ｘ　ｏジル（Ａｅｒｏｓｉｌ　　）発熱性ケイ
酸　　　　　　　　　　　０．５１　ｋｇ微細結晶−セ
ルロース　　　　　　１９１０ｋＬｉ（０７ビセル（Ａ
ｖｉＣｅｌ　）　ＰＨ１０２）カルシウムーカルゼキシ
メチルセルロース　　５．　ＯＯｋｆ（ｏエムコンブｖ
　ス（Ｅｍｃｏｍｐｅｒ、５ｓ）１０．　ＯＯｋｇシア
ルシウムホスフェートから成る錠剤化助剤 ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．５１　ｋｆタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　３．５０　ｋｇベ
ラバミール塩酸塩、■アエロジル、■アビセル　ＰＨ１
０２、カルシウムカルゼキシメチルセルロースならびに
■エムコンプレスおよびタルクｆｃ　ミキｔ　−（Ｌ８
ｄｉｇｅｍｉｓｃｈｅｒ　ＦＫＭ　１３０）中で５分間
／ナイフ直交軸ミキサー（Ｍｅｓｓｅｒ−ｋｒｅｕｚ）
混合し、０．９　ｍの目幅を介してふるいにかけ、その
後ステアリン酸マグネシウムを添加した。さらに１０分
間ナイフ直交軸ミキサーで混合した。引続き圧縮装置で
圧縮する。圧延調節９、材料配量ノズル８−９で、ハツ
ト−圧縮装置（Ｈｕｔｔ−ｋｏｍｐａｋｔｏｒ　）で７
０〜８０ＫＮの圧延圧下に材料を圧縮する。この際圧縮
物の約３５℃の温度を調節する。引続き目幅０．９■の
顆粒化ふるいで顆粒化する。顆粒はその後流動性試験で
比較的良好な流動性を有する：４〜゛８秒の流出試験７
〜８ｍ。かさ密度６．３〜６．９、／−０測定されたベ
ラノぞミール含量６０．３８％、予定された値の９７．
２〜１０３．５チ。

Ｂ、）ＩＪアムテレンーヒＰロクロロチアシトー錠剤材
料の製造 Ｃによる錠剤の製造のために、次の処方を使用する（５
０吻−パッチ）： トリアムテレン　　　　　　　　１２５００ｋｑヒＰロ
クロロチアジド　　　　　　６．２５０呻炭酸カルシウ
ム　　　　　　　　　１．８６０に９発熱性ケイ酸（０
アエロジル）　　　０．４１０ｋｇとうもろこしでんぷ
ん　　　　　　２．６６０にワラクトースＫ　　　　　
　　　　　　　２．１６０ｋｆ乳糖−顆粒　　　　　　
　　　　１３．２００に９ポリビニルピロリドン（平均
分子量２５０００）０．３９０ｋｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５５０ｋｖ微細
結晶性セルロース　　　　　　４．８２０ｋｇカルゼキ
シメチルでんぷん　　　　１．０００１ｗタルク　　　
　　　　　　　　　　　４．２００ｋｆＣ，）リアムテ
レンーヒドロクロロチアジドーベラノゼミール錠剤（配
分５０■：２５１ｎｇ：１６０ｖ）の製造 記載された配量でのＡによるベラパミール顆粒および錠
剤材料Ｂをふるい分けし、１５分間レーンラーＰミキｆ
　−（Ｒｈ６ｎｒａｄｍｉ　５ｃｈｅｒ　）　テ混合す
る。引続き同心回転錠、剤圧縮機で１０Ｔｌａの工具直
径で面をつけ、破断切れ込みなしに１分当り３５回転お
よび８〜１０　ＫＮの圧縮圧で圧縮し；４６５■の重量
を有する錠剤が得られる。

発明の効果 本発明による作用物質組成物の効果は次の二重盲目研究
から明らかになる。各々２４の患者を有する、あわせて
９の治療グループを形成した。患者は、２週間のプラシ
ーゼ一段階後、１６０〜１８０＋ａ＋Ｈｙの収縮時車圧
および９５〜１２０　ｒｍＨｙの拡張時血圧を有する、
高血圧症患者である。プラシーゼ段階後、患者は３週間
にわたって、朝に１回、ランダムな関係で、次のいずれ
かを受ける： １　プラシーゼ ２８０■ベラバミールー塩酸塩（Ｖ） ３　１６０ｍｑベラパミールー塩酸塩（Ｖ）４　１２５
ｍ９ヒドロクｏ　ｏ　チアジド（ＨＣＴ）および２５■
トリアムテレン（ＴＡ）５ 　２５１Ｎｉヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）および５
０巧トリアムテレン（ＴＡ）６ １２５■ＨＣＴ、２５■ＴＡ、８０η■７　１２５ＷＩ
ｇＨＣＴ、　２５ηＴＡ、ｔ６０ｖＶ８２５■ＨＣＴ１
５０ηＴＡ、８０■■９２５■ＨＣＴ、　　５０　Ｗｑ
ＴＡ、　　１６０■■収縮時および拡張時血圧を朝、薬
剤投与前に、横たわって３分後および立って１分径測定
した。

作用物質の投与は錠剤形で行なった（前記六錠剤の製造
〃参照）。

次表から１回配量での、トリアムテレンーヒドロクロロ
チアジドーベラノぞミール−組成物の卓越した抗高血圧
症作用が確定され、その際組成物ＨＣＴ　２５　ｔｙｐ
ｅ、ＴＡ５０ｍｇおよびｖ１６０■が有利な効果を有し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に懸念のない酸付加塩の形のα−イソプロピ
   ル−α−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリル）−γ−
   アミノプロピル〕−３、４−ジメトキシフエニル−アセ
   トニトリル、２，４，７−トリアミノ−６−フエニル−
   プテリジンおよび６−クロル−３，４−ジヒドロ−７−
   スルフアモイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジ
   ン−１，１−ジオキシド（ヒドロクロロチアジド）を作
   用物質として常用の担持物質ないし助剤と同時に個々の
   投与単位の形で含有することを特徴とする、抗高血圧症
   および心臓保護作用を有する医薬調剤。 ２、薬学的に懸念のない酸付加塩の形でのα−イソプロ
   ピル−α−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリル）−γ
   −アミノプロピル〕−３，４−ジメトキシフエニル−ア
   セトニトリル、トリアムテレンおよびヒドロクロロチア
   ジドを作用物質として重量比１６：５：２５で、唯一の
   投与単位の形で含有する、特許請求の範囲第１項記載の
   医薬調剤。 ３、α−イソプロピル−α−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモ
   ベラトリル）−γ−アミノプロピル〕−３，４−ジメト
   キシフエニル−アセトニトリルを塩酸塩の形で含有する
   、特許請求の範囲第１項または第２項記載の医薬調剤。 ４、経口投与の形である、特許請求の範囲第１項から第
   ３項までのいずれか１項記載の医薬調剤。 ５、錠剤形である、特許請求の範囲第１項から第４項ま
   でのいずれか１項記載の医薬調剤。 ６、ベラパミール１６０ｍｇ、トリアムテレン５０ｍｇ
   およびヒドロクロロチアジド２５ｍｇを含有する、特許
   請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記載の
   医薬調剤。 ７、作用物質を唯一の配量単位の形で含有する、特許請
   求の範囲第６項記載の医療調剤。