BRPI0925315B1 - Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartane besilato de amlodipina - Google Patents

Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartane besilato de amlodipina Download PDF

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amlodipine besylate
tablet
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Praveen Khullar
Vinay Kolhe
Amol Kulkarni
Shirishbhai PATEL
Yashwant Phadke
D. Saravanan
Mansing SHINGTE
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Sanofi
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Abstract

composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartan e besilato de amlodipina a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de dose fixa, estáveis sólidas, compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a sua preparação e a sua aplicação terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE DOSAGEM FIXA, ORAL, SÓLIDA, ESTÁVEL NA FORMA DE UM COMPRIMIDO DE MONOCAMADA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA E USO DE IRBESARTAN E BESILATO DE AMLODIPINA.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de dose fixa, estáveis, sólidas, compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a sua preparação e a sua aplicação terapêutica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A amlodipina é um bloqueador do canal de cálcio desenvolvido para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas conforme revelado em na Patente 4.572.909 e na Patente US 4.879.303. Seu nome químico é 3-etil-5-metil-(+-)-2-[(2-aminoetóxi)metil]-4-)2-clorofenil)-1,4-diidro -6-metil-piridina-3,5-dicarboxilato.
[003] A amlodipina é comercializada como um sal de monobenzenossulfonato, besilato de amlodipina, sob a marca registrada Norvasc® ou Istin®. Está disponível na forma de comprimidos orais em potências de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. Os ingredientes inativos dos comprimidos de Norvasc incluem celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio.
[004] O besilato de amlodipina é ligeiramente solúvel em água e possui uma biodisponibilidade absoluta entre 64 e 90%.
[005] Irbesartan é descrito por Bernhart et al., na Patente US
5.270.317, incorporada aqui a título de referência.
[006] O irbesartan é um antagonista do receptor da angiotensina
II potente e de longa duração, o qual é particularmente útil no tratamento de doenças cardiovasculares como hipertensão e insuficiência cardíaca. Seu nome químico é 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[(2'Petição 870190024922, de 15/03/2019, pág. 10/45
2/29 (tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona.
[007] Irbesartan é comercializado sob a marca registrada Aprovel® ou Karvea®.
[008] Irbesartan é insolúvel em água. O ibersartan possui um perfil de solubilidade de pH parabólico , em meio aquoso, com solubilidade mínima entre pH 2,0 e 6,0 e solubilidade máxima em 0,1 N de HCl e tampão de fosfato de pH 7,5.
[009] É frequentemente desejável combinar múltiplos ingredientes ativos em uma única composição farmacêutica. A inclusão de múltiplos ingredientes em uma única composição em geral reduz custos e fornece a conveniência do consumo de um único remédio em vez de múltiplos remédios para o tratamento de sintomas individuais.
[0010] Entretanto, uma combinação de ingredientes ativos possui desvantagens.
[0011] Determinadas propriedades físicas dos fármacos e especificamente estabilidade são um desafio no desenvolvimento de formulações adequadas para a preparação de um comprimido possuindo níveis reduzidos de impurezas totais na estabilidade de longo prazo.
[0012] O ibersartan, por exemplo, é um material fofo, com baixa densidade volumétrica e densidade compactada. Também é um material pegajoso e abrasivo.
[0013] Estas propriedades fazem com que seja difícil formular uma quantidade eficaz do fármaco em um comprimido pequeno com uniformidade de peso, dureza e outras propriedades desejáveis em um comprimido. Adicionalmente, o irbesartan possui determinadas características de fluxo indesejáveis, por exemplo, ele é pegajoso e pode aderir a superfícies como faces e tintas de um comprimido, causando problemas na produção do comprimido, especialmente em prensas de comprimido de alta velocidade.
[0014] A solubilidade aquosa muito baixa do ibersartan também é
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3/29 um desafio, já que apenas quantidades limitadas de excipientes podem ser adicionadas para facilitar o umedecimento, desintegração e, finalmente, liberação rápida e completa do fármaco.
[0015] A adição de um segundo ingrediente ativo como o besilato de amlodipina, o qual também é um material fofo que exibe fluxo pobre e baixa solubilidade aquosa, pode contribuir adicionalmente para problemas tal como a fabricação dos comprimidos ou uniformidade das unidades de dosagem.
[0016] Adicionalmente, a estabilidade da composição pode ser comprometida devido à incompatibilidade de um ativo com um excipiente essencial ou mesmo com o segundo ativo em si.
[0017] Formulações relacionadas que contêm o besilato de amlodipina sozinho, WO 2006/059217 revela que a amlodipina é altamente higroscópica e absorve umidade, o que leva à degradação. Uma das principais vias de degradação é através do processo de oxidação catalítica, o qual é dependente do pH. Um dos principais produtos da degradação conhecidos na técnica é o 3-etil-5-metil-2-[(2aminoetóxi)metil]-4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridina-3,5-dicarboxilato, chamado de Impureza D.
[0018] WO 2003/051364 revela comprimidos de besilato de amlodipina com estabilidade melhorada do ingrediente ativo e de peso reduzido, contendo celulose microcristalina, um agente lubrificante e de desintegração e o processo de preparação de tais comprimidos.
[0019] WO 2008/062435 revela uma forma de dosagem sólida estável de besilato de amlodipina compreendendo polióis e possuindo níveis reduzidos de impurezas totais na estabilidade e especialmente impureza D.
[0020] Formulações relacionadas contendo irbesartan, EP 747050 da Sanofi revela composições farmacêuticas na forma de comprimidos compreendendo irbesartan somente ou em combinação com um com
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4/29 posto diurético como Hidroclorotiazida (HCTZ) preparado por um processo compreendendo misturar uma composição extragranular com grânulos compreendendo ou irbesartan sozinho ou os dois princípios ativos na presença de lactose e um antiaderente como o dióxido de silício. Nenhum problema de estabilidade é levantado.
[0021] WO 2005/070762 da Sepracor revela formulação oral na forma de cápsulas compreendendo a combinação de S-amlodipina e Irbesartan obtida por mistura simples de cerca de 25% em peso dos dois ingredientes ativos juntos na presença de amido de milho e cerca de 65% em peso de lactose. Nenhum problema de estabilidade é levantado.
[0022] Assim, não há nenhuma forma de dosagem sólida conhecida compreendendo a combinação específica de irbesartan e besilato de amlodipina.
[0023] Além da estabilidade, quando da formulação de uma combinação de dosagem fixa sólida, o objetivo é fornecer uma forma de dosagem dos ingredientes ativos em combinação, conveniente para o paciente, que é bioequivalente à correspondente combinação livre dos mesmos ingredientes ativos.
[0024] Conforme usado aqui, combinação de dosagem fixa ou
FDC se refere a uma combinação de dois fármacos ou ingredientes ativos apresentados em uma única unidade de dosagem como comprimidos ou forma de dosagem oral.
[0025] Ademais, como usado aqui, combinação livre se refere a uma combinação de dois fármacos ou ingredientes ativos dosados simultaneamente, mas como duas unidades de dosagem.
[0026] Como resultado dessas complexas propriedades biofarmacêuticas, o desenvolvimento de uma forma de dosagem em combinação fixa de irbesartan e besilato de amlodipina que é bioequivalente à combinação livre destes é desafiadora.
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5/29 [0027] Assim, seria desejável uma formulação de dosagem sólida de combinação fixa de irbesartan e besilato de amlodipina, que seja estável e bioequivalente à combinação de dosagem livre correspondente.
[0028] Outro desafio encontrado é a homogeneidade da amlodipina em uma mistura lubrificada devido ao fato de que o conteúdo de amlodipina no peso total do comprimido deverá ser muito baixo se comparado à grande quantidade de irbesartan.
[0029] O objeto da presente invenção é aliviar pelo menos em parte as desvantagens acima.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0030] Este objeto é realizado com uma composição de dose farmacêutica fixa oral, sólida, estável, compreendendo irbesartan, besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o irbesartan é fisicamente separado do besilato de amlodipina.
[0031] Essa forma de dosagem sólida é particularmente vantajosa já que o besilato de amlodipina não sofre degradação e este produto de combinação mostra impurezas controladas e reduzidas ainda mais que com relação aos produtos de referência individuais de mesma dose quando submetidos a estudos de estresse e na embalagem final.
[0032] Adicionalmente, o perfil de dissolução de ambos o irbesartan e o besilato de amlodipina não é comprometido em comparação com o perfil de dissolução de cada ingrediente ativo sozinho.
[0033] Em uma modalidade preferida, irbesartan na forma de grânulos revestidos é incorporado em uma matriz extragranular que compreende o besilato de amlodipina.
[0034] Preferivelmente, a composição sólida da invenção leva a forma de um comprimido de monocamada, preferivelmente revestido com filme.
[0035] Preferivelmente, o comprimido é também embalado em um
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6/29 material de embalagem adequado como PVC, PVC / PVdC, PVC / PE / PVdC.
[0036] Em uma modalidade preferida da composição, de acordo com a invenção, o irbesartan representa entre cerca de 20% e cerca de 70% em peso da composição total.
[0037] Em uma modalidade preferida da composição , de acordo com a invenção, o besilato de amlodipina representa entre cerca de 1% e cerca de 20% em peso da composição total.
[0038] Em uma modalidade preferida da composição, de acordo com a invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em diluentes, desintegradores, antiaderentes, aglutinantes, lubrificantes e misturas destes.
[0039] Preferivelmente, tal composição sólida não possui lactose.
[0040] Em uma modalidade preferida da composição, de acordo com a invenção, a quantidade de irbesartan está compreendida entre 150 mg e 300 mg do peso total do comprimido, preferivelmente 300 mg ou 150 mg.
[0041] Em uma modalidade preferida da composição , de acordo com a invenção, a quantidade de besilato de amlodipina está compreendida entre 5 mg e 10 mg do peso total do comprimido, preferivelmente 7 mg ou 14 mg.
[0042] Em uma modalidade preferida da composição , de acordo com a invenção, a composição sólida está na forma de um comprimido em que o peso total do comprimido está entre 400 mg e 600 mg, preferivelmente 500 mg.
[0043] Em uma modalidade preferida, a composição possui menos que 1,50% (em peso) de impurezas totais para amlodipina e menos que 0,50% (em peso) de impurezas totais para o irbesartan após 6 meses a 40°C / 75% de umidade relativa.
[0044] De acordo com outro objeto, a invenção se refere a um pro
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7/29 cesso para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina, em que o processo compreende as etapas de:
i. granular o irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com solução aquosa contendo um ligante, para formar grânulos, ii. secar os grânulos;
iii. misturar separadamente o besilato de amlodipina com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
iv. misturar os grânulos de irbesartan da etapa ii com a mistura de besilato de amlodipina da etapa iii);
v. lubrificar a mistura da etapa iv); opcionalmente após uma etapa pré-lubrificante; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.
[0045] Preferivelmente, o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na etapa i e iii) do processo não contém lactose.
[0046] Em uma modalidade preferida, o processo também compreende a etapa de revestir o comprimido e embalar em um material de embalagem adequado como o PVC, PVC / PVdC, PVC / PE/ PVdC. [0047] Preferivelmente, a etapa de pré-lubrificação compreende misturar a mistura da etapa (iv) durante 10 a 25 minutos, preferivelmente 20 minutos antes da etapa de lubrificação.
[0048] De acordo com outro objeto, a invenção se refere ao uso de irbesartan e besilato de amlodipina na fabricação de um medicamento para o tratamento da hipertensão, em que tal medicamento está na composição de dosagem fixa sólida estável conforme descrito acima.
[0049] Preferivelmente, o uso se refere a uma segunda linha de tratamento para pacientes com hipertensão não suficientemente controlada pelo uso de amlodipina como monoterapia bloqueadora do canal de cálcio (CCB) ou de irbesartan como antagonista do receptor de
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8/29 angiotensina II (ARB).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0050] A fig. 1 mostra o perfil de dissolução de Irbesartan em meio de rotina, ou seja, 0,1 N de HCl.
[0051] A fig. 2 mostra o perfil de dissolução de amlodipina em meio de rotina, ou seja, 0,1 N de HCl.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Composições de irbesartan e besilato de amlodipina preferidas.
[0052] Os dois ingredientes ativos estão presentes em uma forma de dosagem unitária, única, como comprimidos ou pílulas, em que o irbesartan está fisicamente separado do besilato de amlodipina.
[0053] Aditivos farmaceuticamente adequados para uso na presente invenção com o besilato de amlodipina são selecionados de diluentes adequados como a celulose microcristalina, fosfato de dicálcio e lubrificantes adequados como o estearato de magnésio.
[0054] Aditivos farmaceuticamente adequados para uso na presente invenção com o irbesartan são selecionados de diluentes adequados tal como a celulose microcristalina, antiaderentes adequados tal como o dióxido de silício, lubrificantes adequados tal como o estearato de magnésio, ligantes adequados tal como a hipromelose.
[0055] Na composição da invenção, a parte de amlodipina da composição é similar à composição de referência da formulação de amlodipina Norvasc® e a parte de irbesartan é similar à composição de referência de Approvel® exceto que sem o monoidrato de lactose.
[0056] Em uma modalidade preferida, a composição não contém lactose como diluente. De fato, a ausência desse excipiente permite que se atinjam melhores resultados em termos de estabilidade global do besilato de amlodipina e especificamente diminui a quantidade de impureza D.
[0057] Em uma forma preferida do comprimido, o irbesartan está
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9/29 presente na forma de grânulos revestidos, incorporados em uma matriz extragranular, compreendendo besilato de amlodipina junto com os excipientes. O irbesartan é granulado com um ligante tal qual HPMC para facilitar a granulação e a amlodipina é adicionada à parte extragranular antes da etapa de compressão.
[0058] Em outra forma preferida, o irbesartan e a amlodipina são ambos separadamente granulados usando ligante adequado respectivo com lubrificantes e compressão adicional.
[0059] Assim, a composição sólida leva a forma de um comprimido de monocamada, preferivelmente revestido com filme.
[0060] Em outra forma preferida, os grânulos de irbesartan e os grânulos de amlodipina junto com os excipientes são separados por uma camada inerte. Assim, a composição sólida leva a forma de um comprimido de três camadas, preferivelmente revestido com filme. Nessa modalidade, a camada inerte preferivelmente compreende um diluente adequado.
[0061] A forma preferida é uma forma de uma monocamada em que uma barreira física é colocada ao redor do ingrediente ativo irbesartan. A barreira física serve para reduzir ou eliminar o contato físico entre o irbesartan como o ingrediente ativo protegido e o besilato de amlodipina, o outro ingrediente ativo da combinação.
[0062] Composições preferidas da invenção contêm um ou mais dos seguintes componentes na faixa de concentração indicada (% em peso): irbesartan, 50 a 70%, mais preferivelmente 60%, besilato de amlodipina, 1 a 10%, mais preferivelmente 2 a 6%, diluente, 20 a 30%, mais preferivelmente cerca de 25%, ligante, 1 a 5%, mais preferivelmente 2 a 3%; desintegrador, 3 a 6%, mais preferivelmente cerca de 5%; antiaderente, 0,25 a 5,0%, mais preferivelmente 0,7 a 25, lubrificante, 0,5 a 1,5, mais preferivelmente cerca de 1%.
[0063] A quantidade de cada ingrediente (ativos e aditivos) na for
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10/29 mulação de dosagem sólida da invenção pode variar especificamente dentro das seguintes faixas.
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Componente % Conteúdo total na formulação
150 / 5 mg de potência 150 / 10 mg de potência 300 / 5 mg de potência 300 / 10 mg de potência
Intragranular
1 Irbesartan 60 60 60 60
2 Diluente 26,4 21,6 26,4 26,4
3 Desintegrante 4,8 4380 480 4,8
4 Ligante 2 2 2 2
5 Água purificada Q.s. q.s. q.s. q.s.
Extragranular
6 Besilato de amlodipina equivalente a amlodipina 2,8 5,6 1,4 2,8
7 Diluente 2 4 3,4 2
8 Antiaderente 1 1 1 1
9 Lubrificante 1 1 1 1
10 Material de revestimento 4 4 4 4
11/29
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12/29 [0064] A distribuição do tamanho de partículas de irbesartan é importante porque partículas finas dos grânulos de irbesartan ajudam na uniformidade da Amlodipina. A distribuição do tamanho das partículas dos grânulos de irbesartan depende principalmente da absorção de fluido durante a granulação e período de amassamento . A distribuição de tamanho preferida para os grânulos de Irbesartan está na faixa de 65 a 85% passando através de BSS # 60, ou seja, possuindo um tamanho ou diâmetro menor que 250 pm.
[0065] O pH final observado para a composição de amlodipina e irbesartan da invenção é de cerca de 6,0, em que o pH do produto de referência individual foi maior do que 6,0, ou seja, entre pH 6,0 e 7,0. A composição de amlodipina favorece pH acima de 6, mas abaixo de pH 6,0, o processo de degradação da amlodipina se acelera.
[0066] Assim, na presente invenção, as composições selecionadas podem atingir um pH 6 quando comprimidas em comprimidos.
[0067] O material de embalagem primário final usado é embalagem em blíster, Opaque Triplex (300micPVC/30micPE/90gsmPVdC), Opaque Duplex (250micPVC e 60mic PvdC) e embalagens blister AluAlu. Esses materiais irão evitar o aumento na geração de impureza D na amlodipina, assim, impedindo exposição direta de luz do sol no produto.
[0068] A principal impureza a ser controlada na composição da invenção é a impureza D, conhecida na técnica como 3-etil-5-metil-2[(2-amino-etóxi)metil]-4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridina-3,5-dicarboxilato.
[0069] Nas composições de acordo com a invenção, menos que
1,5% (em peso) das impurezas totais da amlodipina são encontradas após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa, porém mais que 1,6% de impurezas são encontradas quando o irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separadas. Em uma modalidade preferida, menos que 1,0% e ainda mais preferivelmente menos que 0,5% (em peso)
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13/29 das impurezas totais da amlodipina são encontradas na composição da invenção após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa.
[0070] Adicionalmente, menos que 1,5% (em peso) [de fato,
0,097% em peso] de impureza D para amlodipina são encontrados após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa nas composições de acordo com a invenção, porém mais que 1,6% de impureza D são encontrados quando irbesartan e amlodipina não estão fisicamente separados. Em uma modalidade preferida, menos que 1,0% e mais preferivelmente menos que 0,15% (em peso) de impureza D para amlodipina é encontrado na composição da invenção depois de 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa.
[0071] Isso mostra que as composições específicas da invenção possuem um impacto redutor no perfil de degradação do besilato de amlodipina.
[0072] Por outro lado, menos que 0,5 (p/p) das impurezas totais para o irbesartan é encontrado depois de 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa. Isso mostra que a composição específica da invenção não possui impacto na degradação do irbesartan. Adicionalmente, não há mudança nas propriedades físicas dos comprimidos como cor, forma, dureza e tempo de desintegração.
PROPRIEDADES FÍSICAS.
DESEMPENHOS DE ESTABILIDADE.
[0073] As composições farmacêuticas orais da presente invenção foram submetidas a estudos de estabilidade acelerados sob as seguintes condições; 40°C/75% umidade relativa, 30oC/75% de umidade relativa e 25oC/60% de umidade relativa. Essas foram avaliadas com base em ensaio, dissolução in vitro, conteúdo de umidade e substâncias relacionadas medidas entre os pontos de tempo inicial e seis meses depois para irbesartan, bem como besilato de amlodipina.
[0074] Os resultados forneceram uma diminuição significativa nos
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14/29 níveis totais de impureza na Amlodipina, principalmente impureza D quando ambos o irbesartan e a amlodipina estão fisicamente separados.
[0075] Especificamente, foi descoberto que os níveis de impureza na amlodipina são bem baixos e dentro do limite alvo na fórmula em que o irbesartan granulado e a amlodipina foram adicionados na porção extragranular. Esta composição mostra níveis de impurezas muito mais baixos que aqueles dos produtos de referência.
DESEMPENHOS DE DISSOLUÇÃO.
[0076] O desempenho de dissolução de um comprimido contendo a combinação de irbesartan e besilato de amlodipina é comparado ao desempenho de dissolução de cada produto de referência em condições de meio de dissolução tais como 0,1 N de HCl, pH 4,5, tampão de acetato, pH 6,8, tampão de fosfato e pH 7,5 tampão de fosfato. O progresso de dissolução é monitorado em vários pontos de tempo entre o ponto inicial e 60 minutos.
[0077] Os perfis de dissolução dos comprimidos contendo a combinação de irbesartan e besilato de amlodipina da invenção são equivalentes ao desempenho de dissolução dos comprimidos contendo cada ingrediente ativo irbesartan ou amlodipina sozinhos.
MÉTODOS DE FABRICAÇÃO.
[0078] O processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina compreende as seguintes etapas:
i. granular o irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com solução aquosa contendo um ligante, para formar grânulos, [0079] Preferivelmente, os excipientes aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina e croscarmelose sódica. Ligantes preferivelmente aceitáveis são selecionados do grupo
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15/29 que consiste em derivados de celulose tal como hidroxipropil metilcelulose.
ii. secar os grânulos;
iii. misturar separadamente o besilato de amlodipina com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis para melhor distribuição uniforme da amlodipina. Excipientes preferivelmente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina e dióxido de silício.
iv. misturar os grânulos de irbesartan da etapa i) com a mistura de besilato de amlodipina da etapa iii);
v. lubrificar a mistura da etapa iv); opcionalmente após uma etapa pré-lubrificante; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.
[0080] Em uma modalidade preferível do processo, uma etapa de pré-lubrificação é realizada antes da etapa v) de modo a atingir boa homogeneidade para ambos o irbesartan e a amlodipina. Preferivelmente, a etapa de pré-lubrificação compreende misturar a mistura da etapa (iv) durante 10 a 25 minutos, preferivelmente 20 minutos antes da etapa de lubrificação.
[0081] De fato, como o irbesartan está presente na parte intragranular e a amlodipina é misturada com outros excipientes extragranulares tais como a celulose microcristalina e o dióxido de silício, a distribuição homogênea da amlodipina na mistura final é necessária.
[0082] Assim, uma mistura apropriada de material intragranular e extragranular é uma etapa importante para atingir a homogeneidade da amlodipina na mistura final, a qual pode ser feita durante a etapa de pré-lubrificação pela mistura de grânulos de irbesartan com material extragranular até que a uniformidade de conteúdo para a amlodipina seja atingida, entre 90 e 110% da reivindicação de rótulo com RSD (desvio padrão relativo) menor que 5%, o que revelou a distribuição
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16/29 uniforme do besilato de amlodipina na mistura lubrificada.
[0083] Em uma modalidade preferida, o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis usado no processo não contém lactose.
[0084] O processo também compreende a etapa de revestir o comprimido e embalar preferivelmente em uma embalagem de blíster triplex opaco.
DESEMPENHO DE EFICÁCIA.
[0085] Um objeto da invenção é o uso da composição da invenção contendo irbesartan e besilato de amlodipina na fabricação de um medicamento para o tratamento da hipertensão , em que tal medicamento está nas composições de dosagem fixa sólidas, estáveis, conforme descrito acima.
[0086] Em uma modalidade preferida, as composições da invenção são administradas a um paciente que possui hipertensão de leve a moderada, como uma segunda linha de tratamento para a hipertensão não suficientemente controlada por uma monoterapia de amlodipina (bloqueadores do canal de cálcio CCV) ou irbesartan (antagonistas dos receptores de angiotensina II ARB).
[0087] A fase III, duplo cego, aleatorizada, controlada com placebos, fatorial parcial em 8 semanas foi projetada para avaliar as combinações de comprimidos de irbesartan 150 mg / amlodipina 5 mg e irbesartan 30 mg / amlodipina 5 mg versus monoterapia com amlodipina 5 mg, irbesartan 150 mg e 300 mg após 8 semanas de tratamento em pacientes com hipertensão essencial primária, não complicada.
[0088] Esse estudo visa a demonstrar que a eficácia antihipertensiva da composição de dose fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 mg ou 300/5 mg é superior à dose correspondente da monoterapia de amlodipina ou irbesartan.
[0089] A invenção foi descrita com referência às modalidades preferidas. Entretanto, diversas variações são possíveis dentro do escopo
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17/29 da invenção.
EXEMPLOS.
Formulações representativas C1, C2 e C3. I1, I2 e I3 representam formulações da invenção em que o irbesartan é fisicamente separado da amlodipina.
Aprovel® 300 mg Karvea® 300 mg representa a fórmula C1 como produto de referência para o irbesartan sozinho.
Istin® 10 mg ou Norvasc® 10 mg representam a fórmula C2 como o produto de referência para o besilato de amlodipina somente. EXEMPLO 1.
[0090] Preparação de composição C3 em que irbesartan e amlodipina são ambos granulados juntos.
TABELA 1
Nome dos ingredientes Quantidade (mg/compr.)
Fase intragranular
Irbesartan 300
Besilato de amlodipina 14
Celulose microcristalina 142
Croscarmelose sódica 24
Hipromelose 10
Água purificada # q.s
Fase extragranular
Dióxido de silício coloidal 5
Estearato de magnésio 5
Peso total do comprimido núcleo (mg) 500
Opadry branco II 10
Peso total do comprimido revestido (mg) 510
[0091] Esta fórmula C3 pode ser preparada por qualquer processo de granulação adequado conhecido na técnica.
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EXEMPLO2
Preparação da composição da invenção I1 em que Irbesartan está na parte intragranular e a amlodipina é adicionada na parte extragranular.
[0092] Esta combinação também é referenciada como produto T este.
TABELA 2
Etapa No. Componente Função (%) Qtd / Unidade Quantidade / Unidade (mg)
Fase interna 150 mg / 5 mg 300 mg / 10 mg
1 Irbesartan Substância ativa 60 150 300
2 Celulose microcristalina (Avicel PH 101) Diluente / Ligante 26,4 66 132
3 Croscarmelose sódica Desintegrante 4,8 12 24
4 Hipromelose (HPMC 6 cps) Ligante 2 5 10
5 Água purificadaa Solvente para granulação q.s. q.s. q.s.
Fase externa
6 Besilato de amlodipina equivalente à amlodipina Substância ativa 2,8 7 14
5 10
7 Celulose microcristalina (Avicel PH 112) Diluente 2
5 10
18/29
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Tabela 2 - continuação -
Etapa No. Componente Função (%) Qtd / Unidade Quantidade / Unidade (mg)
Fase externa
8 Dióxido de silício Antiaderente 1
2,5 5
9 Estearato de magnésio Lubrificante 1
2,5 5
Peso do comprimido núcleo 100,00% 250 mg 500 mg
10 Opadry branco 03B28796b Agente de revestimento 4,00% 10 20
11 Água purificadaa Solvente para revestimento q.s. q.s. q.s.
Peso do comprimido revestido 260 mg 520 mg
19/29
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20/29
Processo de extragranulação para a fabricação da combinação de irbesartan e besilato de amlodipina na forma de comprimido, de acordo com a fórmula I1.
[0093] Etapa 1: Misturar irbesartan, celulose microcristalina e croscarmelose sódica em granulador misturador.
[0094] Etapa 2: granular a mistura seca da etapa 1 com solução aquosa de hipromelose.
[0095] Etapa 3: secar os grânulos molhados e moer os grânulos secos através de uma tela de 1,00 a 2,00 mm.
[0096] Etapa 4: adicionar material extragranular, ou seja, besilato de amlodipina, celulose microcristalina e dióxido de silício na mistura em um misturador de baixo cisalhamento.
[0097] Etapa 5: adicionar estearato de magnésio ao material da etapa 4 e misturar em um misturador de baixo cisalhamento.
[0098] Etapa 6: comprimir a mistura lubrificada usando ferramentas adequadas.
[0099] Etapa 7: finalmente, revestir os comprimidos para atingir um ganho de peso de 2 a 4%.
EXEMPLO 3.
[00100] Preparação da composição da invenção I2 em que o irbesartan e o besilato de amlodipina são fisicamente separados por granulações separadas
TABELA 3
Etapa No. Nome dos ingredientes Quantidade (mg/compr.)
1 Irbesartan 300
2 Celulose microcristalina 50
3 Croscarmelose sódica 20
4 Hipromelose 7
5 Água purificada # q.s.
Granulação do besilato de amlodipina
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21/29
6 Besilato de amlodipina 14
7 Povidona K 30 9
TABELA 3 -continuação-
Etapa No. Nome dos ingredientes Quantidade (mg/compr.)
Granulação do besilato de amlodipina
8 Fosfato de hidrogênio de cálcio 60
9 Celulose microcristalina 40
10 Crospovidona 6
11 Água purificada # q.s.
Fase extragranular
12 Celulose microcristalina 10
13 Dióxido de silício coloidal 5
14 Estearato de magnésio 5
Peso total do comprimido núcleo (mg) 526
15 Opadry branco II 10
Peso total do comprimido revestido (mg) 536
EXEMPLO 4
Preparação da composição da invenção I3 como comprimidos de três camadas em que a camada de irbesartan e a camada de besilato de amlodipina são fisicamente separadas por uma camada inerte.
TABELA 4
Etapa No. INGREDIENTES Qtd/Compr. (mg)
Camada de irbesartan - peso 50 mg
1 Irbesartan 300
2 Monoidrato de lactose 102
3 Celulose microcristalina 54
4 Croscarmelose sódica 24
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22/29
Etapa No. INGREDIENTES Qtd/Compr. (mg)
Camada de irbesartan - peso 50 mg
5 Hipromelose 10
6 Água purificada q.s.
TABELA 4 -continuação-
Etapa No. INGREDIENTES Qtd/Compr. (mg)
Camada de irbesartan - peso 50 mg
7 Dióxido de silício coloidal 5
8 Estearato de magnésio 5
Camada inerte - peso 200 mg
9 Celulose microcristalina 169,75
10 Amido parcialmente prégelatinizado 30
11 Vermelho de óxido de ferro (corante) 0,25
Camada de amlodipina - peso 220 mg
12 Besilato de amlodipina 14
13 Povidona K 30 20
14 Celulose microcristalina 60
15 Crospovidona 6
16 Fosfato de hidrogênio de cálcio anidro 106
17 Água purificada q.s.
18 Crospovidona 11
19 Estearato de magnésio 3
Peso médio do comprimido 920 mg
EXEMPLO 5.
ESTUDOS DE SOLUBILIDADE [00101] As composições farmacêuticas orais da presente invenção
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23/29 foram submetidas a estudos de estabilidade acelerados sob as seguintes condições; 40°C/75% de umidade relativa, 30oC / 75% de umidade relativa e 25oC / 60% de umidade relativa. Estas foram avaliadas com base em ensaio, dissolução in vitro, conteúdo de umidade e substâncias relacionadas medidas entre os pontos de tempo inicial e seis meses depois para irbesartan bem como besilato de amlodipina.
[00102] Esse teste é realizado sob as seguintes condições.
[00103] Os comprimidos foram embalados em uma embalagem de blíster triplex - alu opaca e tais blísteres foram adicionalmente embalados em cartolinas, e as cartolinas foram carregadas para o teste de estabilidade de acordo com as diretrizes da ICH, e as amostras foram retiradas a cada intervalo de etapa de estabilidade e submetidas à análise.
[00104] Os resultados de estabilidade a +40°C/75oC de umidade relativa são fornecidos na Tabela 5.
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T abela 5
Total de impurezas no irbesartan em % em peso da composição total Impureza D na amlodipina em % em peso da composição total Impurezas totais na amlodipina em % em peso da composição total
Ex. Condições 6 meses Inicial 6 meses Inicial 6 meses
C1 Irbesartan Approvel 300 mg 0,14 NA NA NA NA
C2 Besilato de amlodipina Produto teste Istin 10 mg NA 0,06 0,38 0,05 0,99
C3 Irbesartan + besilato de amlodipina GRANULAÇÃO COMBINADA 0,15* 0,49* 1,60* 0,70* 2,33*
I1 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por extragranulação Produto de teste 0,17 0,02 0,1 0,07 0,33
I2 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por granulação 0,08** 0,06** 0,16** 0,15** 0,33**
I3 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por camada tripla 0,034** 0,026** 0,188** 0,046** 0,388**
* 2 meses ** 3 meses
24/29
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25/29 [00105] A formulação contendo tanto Irbesartan como Amlodipina granulados juntos mostra um nível maior de imp D durante os estudos de solubilidade a 40°C / 75% de umidade relativa em 2 meses, assim, estudos de solubilidade adicionais foram descontinuados.
[00106] Dos resultados acima, pode se concluir que há um aumento nos níveis de impureza totais na amlodipina e principalmente da Imp D quando irbesartan e a amlodipina são granulados juntos.
[00107] Quando o irbesartan e a amlodipina estão ambos fisicamente separados, descobriu-se que os níveis de impureza na amlodipina são bem baixos.
[00108] Assim, a fórmula I1, em que o irbesartan foi granulado e a amlodipina foi adicionada na parte extragranular, mostra os melhores resultados de níveis de impureza, ou seja, especificamente muito mais baixos que aqueles dos produtos de referência (Istin 10 mg).
[00109] Nas composições de acordo com a invenção I1, I2 e I3, menos que 1,5% (em peso) das impurezas totais são encontrados após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa, embora mais que 1,6% da impureza sejam encontrados quando o irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separados (C3). Em uma modalidade preferida, menos que 1% e mais preferivelmente menos que 0,5% (em peso) das impurezas totais da amlodipina são encontrados na composição da invenção (I1, I2, I3) após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa.
[00110] Adicionalmente, menos que 1,5% (em peso) de impureza D para amlodipina são encontrados após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa nas composições de acordo com a invenção (I1, I2, I3), embora mais que 1,6% da impureza sejam encontrados quando o irbesartan e a amlodipina não são fisicamente separados (C3). Em uma modalidade preferida, menos que 1% e mais preferivelmente menos que 0,15% (em peso) das impurezas totais da amlodipina são enconPetição 870190024922, de 15/03/2019, pág. 34/45
26/29 trados na composição da invenção (I1, I2, I3) após 6 meses a
40°C/75% de umidade relativa.
[00111] Em uma modalidade mais preferida, menos que 0,15% (em peso) de impureza D na amlodipina e menos que 1,5% (em peso) das impurezas totais na amlodipina são encontrados depois de 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa na composição da invenção (I1).
[00112] Isso mostra que as composições específicas da invenção possuem um impacto redutor no perfil de degradação do besilato de amlodipina.
[00113] Por outro lado, menos que 0,5 (em peso) das impurezas totais para o irbesartan é encontrado depois de 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa. Isso mostra que a composição específica da invenção não possui impacto na degradação do irbesartan.
EXEMPLO 4
Perfis de dissolução de bioequivalência.
[00114] Os perfis de dissolução dos produtos da invenção são comparados aos perfis de dissolução dos produtos de referência. Estes estudos são realizados por condições de estudo de perfil de dissolução em multimeios estabelecidas a seguir.
[00115] Os perfis de dissolução foram realizados com um peso médio de comprimidos de 260 mg [para 150/5 mg & 150/10 mg] ou 520 mg [para 300/5 & 300/10 mg de potência] de irbesartan e amlodipina FCT usando o aparelho USP II, colocando um comprimido em 900 mL de meio de dissolução a 37oC e medindo a quantidade de irbesartan ou amlodipina progressivamente dissolvida [usando HPLC, comprimento de onda 240 nm] em diferentes pontos de tempo como 10, 15, 30, 45 & 60 minutos até que 90% de dissolução do fármaco fosse conseguido.
[00116] Os resultados, conforme ilustrados nas figuras 1 e 2 mostram que os desempenhos de dissolução do comprimido contendo a
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27/29 combinação de irbesartan e besilato de amlodipina da invenção são equivalentes aos desempenhos de dissolução dos comprimidos contendo cada ingrediente irbesartan ou amlodipina somente.
EXEMPLO 5.
Fase III de estudos clínicos.
[00117] O primeiro estudo é conduzido com a combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 e 300/5 mg e com irbesartan 150 e 300 mg.
[00118] Espera-se que a terapia de combinação de irbesartan e amlodipina forneça eficácia melhorada em pacientes que não são adequadamente controlados pela monoterapia com irbesartan somente.
[00119] O segundo estudo é conduzido com a combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 e 150/10 mg e com amlodipina 5 e 10 mg.
[00120] Espera-se que a terapia de combinação de irbesartan e amlodipina forneça eficácia melhorada em pacientes que não são adequadamente controlados pela monoterapia com irbesartan sozinho. [00121] Os resultados demonstrarão que o efeito anti-hipertensivo conforme avaliado pela medição em casa da pressão sanguínea (HBPM) da combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 mg é superior àquele da amlodipina 5 mg somente em pacientes hipertensivos insuficientemente controlados pela monoterapia de 5 mg de amlodipina.
[00122] 244 pacientes são aleatorizados em cada estudo clínico.
Isso dará 122 pacientes aleatorizados e 103 pacientes para avaliação em cada grupo de tratamento.
[00123] Todos os tratamentos foram administrados oralmente, uma vez por dia pela manhã.
Critério de eficácia.
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28/29
Medições de pressão sanguínea em casa BP foram realizadas usando-se para todos os pacientes o mesmo monitor BP não invasivo automático validado de acordo com um procedimento padrão: duas vezes por dia por 7 dias, 2 medições pela manhã e 2 medições à tarde.
[00124] Estes períodos de HBPM são realizados na semana antes de V2, V3 e V4.
Medições de BP no escritório foram realizadas em cada visita. Todos os investigadores usaram o mesmo monitor BP não invasivo automático validado.
Critério de eficácia primária: SBP em casa como critério básico é baseado nas medições feitas pelos pacientes pelos últimos 7 dias de cada período de medição.
[00125] Medições pela manhã e pela tarde do primeiro dia de cada período de medição são descontadas neste critério já que elas são consideradas treinamento.
[00126] O critério primário é calculado com base na média de todas as medições disponíveis de um máximo de 24 medições (4 medições por dia por 6 dias). Esta média é computada somente se um mínimo de 12 medições corretas são gravadas ao longo dos últimos 6 dias de cada período de medição.
[00127] Do primeiro estudo, os resultados irão demonstrar que a eficácia anti-hipertensiva da combinação fixa de irbesartan/amlodipina 300/5 mg é superior àquela da monoterapia com irbesartan 300 mg na redução de pressão sanguínea sistólica avaliada por medição da pressão sanguínea caseira (HBPM) após 10 semanas de tratamento (W10).
[00128] Do segundo estudo, os resultados irão demonstrar que a eficácia anti-hipertensiva da combinação fixa de irbesartan/amlodipina 150/5 mg é superior àquela da monoterapia com amlodipina 5 mg em
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29/29 pacientes hipertensos insuficientemente controlados pela monoterapia com 5 mg de amlodipina.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, caracterizada pelo fato de que compreende irbesartan, besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o irbesartan é fisicamente separado do besilato de amlodipina, e em que o irbesartan na forma de grânulos revestidos é incorporado em uma matriz extragranular compreendendo besilato de amlodipina.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição sólida é revestida com filme.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o comprimido é adicionalmente embalado em um material de embalagem adequado tal qual policloreto de vinila (PVC), policloreto de vinila (PVC)/policloreto de vinilideno (PVdC), policloreto de vinila (PVC)/polietileno(PE)/policloreto de vinilideno (PVdC).
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o irbesartan representa entre 20% e 70% em peso da composição total.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o besilato de amlodipina representa 1% a 20% em peso da composição total.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em diluente, desintegrador, antiaderente, lubrificante ligante e misturas destes.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a referida composição sólida não contém lactose.
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    2/3
  8. 8. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de irbesartan é compreendida entre 150 mg e 300 mg do peso total do comprimido, preferivelmente 300 mg ou 150 mg.
  9. 9. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de besilato de amlodipina é compreendida entre 5 mg e 10 mg do peso total do comprimido, preferivelmente 7 mg ou 14 mg.
  10. 10. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido, em que o peso total do comprimido está entre 400 mg e 600 mg, preferivelmente 500 mg.
  11. 11. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que possui menos que 1,50% (em peso) das impurezas totais da amlodipina e menos que 0,50% (em peso) das impurezas totais do irbesartan após 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa.
  12. 12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável na forma de um comprimido de monocamada compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    i. granular o irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com solução aquosa contendo um ligante, para formar grânulos, ii. secar os grânulos;
    iii. misturar separadamente o besilato de amlodipina com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
    iv. misturar os grânulos de irbesartan da etapa ii com a mistura de besilato de amlodipina da etapa iii);
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    3/3
    v. lubrificar a mistura da etapa iv); opcionalmente após uma etapa pré-lubrificante; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nas etapas i) e iii) do processo não contém lactose.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de revestir o tablete em um material de empacotamento adequado tal qual PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de prélubrificação compreende misturar a mistura da etapa (iv) durante 10 a 25 minutos, preferivelmente 20 minutos antes da etapa de lubrificação.
  16. 16. Uso de irbesartan e besilato de amlodipina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento, o referido medicamento estando em uma composição de dosagem fixa sólida estável como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o referido medicamento é usado para o tratamento de hipertensão.
  17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para uso como uma segunda linha de tratamento para pacientes hipertensos não suficientemente controlados usando a monoterapia de amlodipina tal como bloqueador do canal de cálcio (CCB) ou irbesartan tal como o antagonista do receptor da angiotensina II (ARB).
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