KR20160128449A - 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 - Google Patents

칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 Download PDF

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유키코 다나카
이치로 하라
히로유키 히구치
도모야 오노시타
아키코 데라모토
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이에이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

유효 성분으로서의 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약과, 5질량% 이상의 붕괴제를 함유하고, 또한, 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태로 있는 것을 특징으로 하는, 의약 제제를 제공한다. 이 의약 제제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 보존 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 당해 의약 제제는, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다.

Description

칼슘 길항약／안지오텐신 ＩＩ 수용체 길항약 함유 의약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING CALCIUM ANTAGONIST/ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제에 관한 것이다.
고혈압이란, 혈압이 정상 범위보다도 지속적으로 높아져 있는 상태를 말한다. 고혈압은 생활 습관병의 하나이며, 고혈압 상태가 지속되면, 동맥 경화증이나, 허혈성 심질환, 뇌졸중 등을 발증하는 경우가 있다.
현재, 고혈압 환자의 치료에는, 고혈압 치료약(강압제)을 사용한 혈압 컨트롤이 널리 일반적으로 실시되고 있다. 고혈압 치료약으로서는, 칼슘 길항약(CCB), 안지오텐신 교환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약(ARB) 등이 일반적으로 사용되고 있다.
칼슘 길항약(CCB)은, 이온 채널을 개재한 세포 내로의 Ca2 +의 혼입을 억제하고, 평활근의 수축을 감약화시킴으로써, 강압 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 칼슘 길항약은, 현재, 일본에서 가장 범용되고 있는 강압약이며, 중독한 부작용이 적은 점, 이뇨약에 이어서 염가인 점에서 제1 선택약으로서 추천되고 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항약(ARB)은, 안지오텐신 II 수용체에 대해 특이적으로 길항함으로써, 레닌·안지오텐신계에서 산생되어 강한 승압 작용을 갖는 안지오텐신 II의 생리 작용을 억제하고, 강압 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.
이와 같이, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약은, 상이한 기서(機序)에 의해 강압 작용을 초래한다. 따라서, 단제(單劑) 투여로 증상의 개선이 그다지 나타나지 않는 고혈압 환자에 대해서는, 치료 효과를 높일 목적으로, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약을 병용하는 것도 시도되고 있다(특허문헌 1).
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 일본 공개특허공보 특개 2008-44871호
발명의 개요
그러나, 양 약제는 모두 보존 안정성이 결여되고, 칼슘 길항약은 광에 대해 경시적으로 분해가 진행된다고 하는 문제점을 가진다. 한편, 안지오텐신 II 수용체 길항약은, 높은 온도 조건 하에서 보존하면, 용출 속도가 극단적으로 저하되는 것과 같은 문제점을 가진다. 이 때문에, 칼슘 길항약 제제는 차광 조건 하에서 보존하는 것이 요구되고, 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제는 온도에 유의하여 보존하는 것이 요구된다.
단순히 양 약제를 병용하는 것이면, 양 약제를 각각 상이한 방법으로 별개로 보존하면 되기 때문에, 상기의 결점은 그다지 큰 문제는 되지 않는다.
그러나, 배합제의 경우에는, 양 약제를 별개로 보존할 수 없기 때문에, 병용약과 같이 하여 문제를 해결할 수는 없다. 따라서, 항상 온도와 광 양자에 유의하면서 보존하지 않으면 안된다.
또한, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약의 원약은, 모두 물에 대한 용해도가 낮아, 원약을 투여해도 효과가 나타나기까지 시간이 걸린다고 하는 문제가 있다. 예를 들면, 칼슘 길항약의 하나인 실니디핀은, 실온에서의 물에 대한 용해도가 수 ng/mL이고, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 하나인 발살탄은, 물에 대한 용해도가 0.17mg/mL 정도이다. 이 때문에, 현재 시판되고 있는 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제는, 용출 속도가 커지도록 각각 연구되고 있다.
그러나, 시판 칼슘 길항약 제제와, 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제는, 각각 별개의 방법으로 용출 속도를 향상시키고 있기 때문에, 하나의 의약 제제(배합제)로 양자의 용출 프로파일을 실현하는 것은 어렵다.
본 발명은, 상기 문제점을 감안하여 이루어진 것이며, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 보존 안정성을 높이고, 이것에 의해 보존 조건이 완화된 의약 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있는 의약 제제(배합제)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 이하의 구성을 채용하였다.
(1) 유효 성분으로서의 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약과, 5질량% 이상의 붕괴제
를 함유하고, 또한, 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태로 있는 것을 특징으로 하는, 의약 제제.
(2) 칼슘 길항약이 과립의 형태로 있고, 당해 칼슘 길항약을 함유하는 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 안지오텐신 II 수용체 길항약이 존재하는, 상기 (1)에 기재된 의약 제제.
(3) 붕괴제가, 상기 과립 중에 함유되는, 상기 (2)에 기재된 의약 제제.
(4) 붕괴제가, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는, 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 의약 제제.
(5) 붕괴제가, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 및 α화 전분으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(6) 상기 칼슘 길항약이, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(7) 상기 칼슘 길항약이, 실니디핀인, 상기 (6)에 기재된 의약 제제.
(8) 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄, 칸데살탄, 이르베살탄, 로살탄, 텔미살탄, 오르메살탄, 이르베살탄, 및 에프로살탄으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (1) 내지 (7) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(9) 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄인, 상기 (8)에 기재된 의약 제제.
(10) 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 질량비가, 1:1 내지 1:32인, 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(11) 황색 32 산화철, 32 산화철 및 흑산화철로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 착색제를 함유하는 코팅 피막을 포함하는, 상기 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(12) 상기 착색제의 비율이 코팅 피막 100질량부에 대해, 0.1 내지 5질량부의 범위 내인, 상기 (11)에 기재된 의약 제제.
(13) 상기 코팅 피막이 추가로 산화티탄을 함유하는, 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 의약 제제.
(14) 정제, 캡슐제, 세립제 또는 과립의 형태로 있는, 상기 (1) 내지 (13) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
(15) 정제의 형태로 있는 상기 (14)에 기재된 의약 제제.
(16) 강압제인, 상기 (1) 내지 (15) 중의 어느 하나에 기재된 의약 제제.
본 발명의 의약 제제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 보존 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 당해 의약 제제는, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태를 설명한다.
본 발명의 의약 제제는, 유효 성분으로서의 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약과 5질량% 이상의 붕괴제를 함유하고, 또한, 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태로 있는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 의약 제제는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 것이 바람직하며, 칼슘 길항약을 함유하는 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 안지오텐신 II 수용체 길항약이 존재하는 것이 보다 바람직하다. 이러한 의약 제제로서는, 예를 들면, 칼슘 길항약 함유 과립의 주위를 안지오텐신 II 수용체 길항약이 피복하여 이루어지는 과립, 세립(細粒)이나, 1 또는 복수의 칼슘 길항약 함유 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 혼합물을 타정하여 수득되는 정제 등이 열거된다.
또한, 본 발명의 의약 제제는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 안지오텐신 II 수용체 길항약이 존재하고, 또한 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태인 것이 바람직하다. 칼슘 길항약과 함께 안지오텐신 II 수용체 길항약이 고체 분산체의 형태로 있어도 좋다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, 「고체 분산체」란, 불활성 담체 중에 약물이 단분자상으로 분산된 고체를 의미한다. 고체 분산체 내에서는, 약물이 비정질 상태로 담체 중에 존재한다. 불활성 담체로서는, 고분자 화합물이면 특별히 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결합제, 현탁화제, 계면활성제 등의 고분자 화합물이 열거된다. 현탁화제로서는, 아라비아 고무, 크산탄검, 아르긴산나트륨 등이 열거된다. 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜 등이 열거된다.
고체 분산체는, 예를 들면, 약물 및 담체 성분을 유기 용매에 용해시킨 용액을 사용하여 조립한 후, 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
<칼슘 길항약>
칼슘 길항약은, 이온 채널을 개재한 세포 내로의 Ca2 +의 혼입을 억제하고, 평활근의 수축을 감약화시킴으로써, 혈압의 강하 작용을 나타내는 약물이다.
본 발명에서 사용되는 칼슘 길항약으로서는, 1,4-디하이드로피리딘 유도체가 바람직하며, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 보다 바람직하다. 이들 중에서도, 실니디핀(화학명: (±)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2(E)-propenyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate)가 특히 바람직하다.
실니디핀은, L형 칼슘 채널 및 N형 칼슘 채널을 함께 저해하는 L/N형 칼슘 길항약으로서 공지된 화합물이며, 공지의 제조 방법에 의해 제조하는 것이 가능하다. 또한, 시판되는 이의 제제를 입수하는 것도 가능하다. 또한, 실니디핀은 당해 제제로부터 추출 등에 의해 취득할 수도 있다.
칼슘 길항약은 필요에 따라, 약리적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물로 해도 좋다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 무기산과의 염(염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기산과의 염(아세트산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등이 열거된다. 또한, 본 발명에 있어서 사용되는 칼슘 길항약은 필요에 따라, 적당한 이의 광학 활성체를 사용해도 좋다.
칼슘 길항약은, 의약 제제 100질량%에 대해, 0.1 내지 10질량% 함유되는 것이 바람직하며, 0.5 내지 5질량% 함유되는 것이 보다 바람직하다.
<안지오텐신 II 수용체 길항약>
안지오텐신 II 수용체 길항약이란, 승압 물질인 안지오텐신 II와 길항하고, 안지오텐신 II가 안지오텐신 II 수용체에 결합하는 것을 방해함으로써 혈압의 강하 작용을 나타내는 약물이다. 안지오텐신 II 수용체 길항약으로서는, 예를 들면, 발살탄, 칸데살탄, 로살탄, 텔미살탄, 오르메살탄, 이르베살탄, 에프로살탄 등이 열거된다. 이 중에서도, 발살탄(화학명: (-)-N-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}-N-valeryl-L-valine)이 특히 바람직하다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은 필요에 따라, 약리적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물로 해도 좋다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 무기산과의 염(염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기산과의 염(아세트산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등이 열거된다. 또한, 본 발명에 있어서 사용되는 안지오텐신 II 수용체 길항약은 필요에 따라, 적당한 이의 광학 활성체를 사용해도 좋다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은, 의약 제제 100질량%에 대해, 5 내지 50질량% 함유되는 것이 바람직하며, 10 내지 40질량% 함유되는 것이 보다 바람직하다.
또한, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 질량비는, 1:1 내지 1:32의 범위 내인 것이 바람직하며, 1:4 내지 1:16의 범위 내인 것이 보다 바람직하다.
<붕괴제>
붕괴제란, 복용 또는 물에 넣었을 때, 물에 젖어, 제제를 붕괴시키는 첨가물을 의미한다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 붕괴제로서는, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 및 α화 전분이 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨 및 크로스포비돈이 보다 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스가 더욱 보다 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨이 특히 바람직하다. 붕괴제는 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
붕괴제는, 의약 제제 100질량%에 대해 합계로 5질량% 이상 함유되고, 5 내지 35질량%가 바람직하며, 6 내지 30질량%의 범위 내인 것이 보다 바람직하다.
붕괴제는, 과립 중에 칼슘 길항약과 함께 함유되는 것이 바람직하다. 또한, 붕괴제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는 것이 바람직하다. 칼슘 길항약을 함유하는 과립 중에 함유되는 붕괴제(제1 붕괴제)와, 과립 주위에 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 존재하는 붕괴제(제2 붕괴제)는, 동일 붕괴제이어도 좋고, 서로 상이한 종류의 붕괴제이어도 좋다. 제1 붕괴제 및 제2 붕괴제 중 어느 한쪽만이 의약 제제 중에 함유되어 있어도 좋지만, 제1 붕괴제와 제2 붕괴제 양자가 의약 제제 중에 함유되어 있는 것이 바람직하다.
제1 붕괴제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 15질량% 함유되는 것이 바람직하며, 1 내지 10질량%가 보다 바람직하다.
제2 붕괴제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 30질량% 함유되는 것이 바람직하며, 2 내지 25질량%가 보다 바람직하다.
<결합제>
본 발명의 의약 제제는, 결합제를 함유하고 있어도 좋다. 결합제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 수용성 고분자가 열거된다. 이 중에서도, 하이드록시프로필셀룰로스, 히프로멜로스프탈산에스테르, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스가 바람직하며, 하이드록시프로필셀룰로스, 히프로멜로스프탈산에스테르가 보다 바람직하다.
결합제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 90질량% 함유되는 것이 바람직하며, 3 내지 40질량%가 보다 바람직하며, 5 내지 20질량%가 더욱 보다 바람직하다.
결합제를 사용하는 경우에는, 당해 결합제는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립 내에 함유되는 것이 바람직하다.
<활택제>
본 발명의 의약 제제는, 활택제를 함유하고 있어도 좋다. 활택제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘이 열거된다. 활택제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 0.5 내지 2질량% 함유되는 것이 바람직하다.
활택제를 사용하는 경우에는, 당해 활택제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는 것이 바람직하다.
<부형제>
본 발명의 의약 제제는, 부형제를 함유하고 있어도 좋다. 부형제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 유당 수화물, 백당, 포도당, 환원 맥아당, 만니톨, 소르비톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 덱스트린, 플루란 등의 전분류 및 이의 유도체, 결정 셀룰로스, 미결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류, 마크로골, 메타규산알루민산마그네슘의 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 열거된다. 이 중에서도, 유당 수화물, 만니톨, 부분 알파화 전분, 결정 셀룰로스가 바람직하며, 유당 수화물, 결정 셀룰로스가 보다 바람직하다.
부형제는, 1종류를 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다. 또한, 부형제를 사용하는 경우에는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립 내에 함유하는 부형제(제1 부형제)와, 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는 부형제(제2 부형제)가 동일해도 좋고, 상이해도 좋다. 제1 부형제 및 제2 부형제 중 어느 한쪽만이 의약 제제 중에 함유되어 있어도 좋다.
제1 부형제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 40질량% 함유되는 것이 바람직하며, 1 내지 30질량%가 보다 바람직하다.
제2 부형제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 40질량% 함유되는 것이 바람직하며, 5 내지 30질량%가 보다 바람직하다.
<유동화제>
본 발명의 의약 제제는, 유동화제를 함유하고 있어도 좋다. 유동화제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 활석이 열거된다. 이 중에서도, 함수 이산화규소가 보다 바람직하다.
유동화제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 10질량% 함유되는 것이 바람직하며, 1 내지 5질량%가 보다 바람직하다.
유동화제를 사용하는 경우에는, 당해 유동화제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는 것이 바람직하다.
<코팅 피막>
또한, 본 발명의 의약 제제는, 이의 표면에 코팅 피막을 가지고 있는 것이 바람직하다. 코팅 피막의 질량 비율은 목적에 따라 조절하면 좋지만, 의약 제제 100질량%에 대해 1 내지 10질량%인 것이 바람직하며, 3 내지 8질량%인 것이 보다 바람직하다.
코팅 피막은, 예를 들면, 코팅제를 물에 용해시킨 코팅액을, 팬코팅 장치, 드럼 타입 코팅 장치, 유동 코팅 장치 등을 사용하여 도포함으로써, 의약 제제 표면에 형성시킬 수 있다.
코팅제로서는, 히프로멜로스, 마크로골 6000 등이 열거된다.
<착색제>
코팅 피막은, 황색 32 산화철, 32 산화철, 흑산화철 등의 산화철계의 착색제를 함유하고 있는 것이 바람직하다. 상기 착색제는 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
상기 착색제는, 코팅 피막 100질량부에 대해, 0.1 내지 5질량부의 비율로 함유되는 것이 바람직하며, 0.25 내지 1질량부의 비율로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
상기 착색제를 함유하는 코팅 피막을 가짐으로써, 의약 제제 중에 함유되는 칼슘 길항약의 광 안정성을 향상시킬 수 있다. 즉, 고온 보존시에 용출 속도가 저하되는 안지오텐신 II 수용체 길항약의 문제점뿐만 아니라, 광분해되기 쉬운 칼슘 길항약의 문제점도 개선할 수 있다.
또한, 코팅 피막은, 상기 산화철계의 착색제에 더하여, 추가로 산화티탄 등의 다른 착색제를 함유하고 있어도 좋다. 산화티탄을 함유하는 경우에는, 산화티탄은, 코팅 피막 100질량부에 대해, 5 내지 25질량부 함유되는 것이 바람직하며, 10 내지 20질량부 함유되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는, 고체 제제인 것이 바람직하며, 정제, 캡슐제, 세립제 또는 과립의 형태로 있는 것이 보다 바람직하며, 정제의 형태로 있는 것이 특히 바람직하다. 또한, 정제의 형상은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 환형, 타원형(정원(正圓)을 제외한 모든 장원형: 오벌형, 계란형, 타원동형(楕圓胴形), 소판형(小判形) 등), 마름모형, 삼각형 등이 열거된다. 할선(割線)을 마련하는 경우에는, 할선의 형상은 평홈형, U자 홈형, V자 홈형 중 어느 것이라도 좋고, 정제가 타원 형상인 경우에는, 단축을 따라 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이, 시험 개시로부터 15분 후에 이의 48 내지 78질량%가 물에 용해되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이, 시험 개시로부터 90분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다.
또한, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 안지오텐신 II 수용체 길항약은, 시험 개시로부터 15분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 시험 개시로부터 30분 후에 이의 85질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다.
용출율이 상기 범위 내이면, 시판 칼슘 길항약 제제, 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 달성할 수 있다. 따라서, 2종의 제제를 병용 투여한 경우와 같은 효과를 나타내는 의약 제제(배합제)를 수득할 수 있다.
<제조 방법>
본 발명의 의약 제제는, 당해 분야에서 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건식 조립법, 습식 조립법, 직접 타정법 등의 방법으로 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면, 칼슘 길항약을 과립화하고, 수득된 칼슘 길항약 함유 과립에, 안지오텐신 II 수용체 길항약을 혼합하고, 건식 조립법에 의해 조립 후, 타정함으로써 제조할 수 있다.
<용도>
본 발명의 의약 제제는, 강압 작용을 가지기 때문에, 고혈압 환자 치료용의 강압제로서 유용하다.
<투여 대상>
본 발명의 의약 제제의 투여 대상으로서는, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등의 포유 동물이 열거된다. 특히, 인간이 투여 대상으로서 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 중, 특별히 언급하지 않는 한, 「%」는 질량%를 의미한다.
[실시예 1]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립(造粒)에 의해, 표 1 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다.
Figure pat00001
상기의 실니디핀 과립에 표 2에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정(素錠)을 수득하였다(붕괴제 첨가량: 22.5mg/정, 소정 1정당 9%).
Figure pat00002
상기에서 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 3의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 3.8%(붕괴제 합계: 8.6%)
Figure pat00003
[실시예 2]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 1 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에 표 4에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다(붕괴제 첨가량: 52.5mg/정, 소정 1정당 21%). 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 3의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 15.2%(붕괴제 합계: 20.0%)
Figure pat00004
[실시예 3]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 1 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에 표 5에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다(붕괴제 첨가량: 12.5mg/정, 소정 1정당 29%). 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 3의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 22.9%(붕괴제 합계: 27.6%)
Figure pat00005
[비교예 1]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 1 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에 표 6에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다(붕괴제 첨가랑: 12.5mg/정, 소정 1정당 5%). 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 3의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 0.0%(붕괴제 합계: 4.8%)
Figure pat00006
[시험예 1]
발살탄의 용출 시험에 관해서는, 제16개정 일본약국방의 항에 기재되어 있는 용출 시험법(패들법)에 따라, 매분 50회전, 시험액으로서 물 900mL를 사용하여, 시험을 실시하였다. 시험 개시로부터 15분, 30분 후의 시험액을 채취하여, 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하여, 발살탄의 용출율을 산출하였다.
[시험예 2]
실니디핀의 용출 시험에 관해서는, 제16개정 일본약국방의 항에 기재되어 있는 용출 시험법(패들법)에 따라, 매분 50회전, 시험액으로서 0.1w/v% 폴리솔베이트 80을 첨가한 용출 시험 제2액 900mL를 사용하여, 시험을 실시하였다. 시험 개시로부터 15분, 90분 후의 시험액을 채취하여, 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하여, 실니디핀의 용출율을 산출하였다.
[시험액 3]
기밀 상태로 온도 60℃의 조건으로 1개월 보관하고, 시험예 1에 따라 용출율을 산출하였다.
<결과>
실시예 1 내지 3, 비교예 1을 시험예 1 및 2에 따라 용출율(%)을 산출하였다.
또한, 실니디핀의 시판 제제인 아테렉(등록상표)정 및 발살탄의 시판 제제인 디오밴(등록상표)정의 용출 속도를 고려하여 목표값을 설정하고, 실니디핀, 발살탄의 용출율이 전부 목표값을 충족시키는 것을 ○, 하나라도 충족시키지 않는 것을 ×라고 평가하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 3에 관해서는, 실니디핀 및 발살탄 모두 목표값의 용출율을 나타낸 점에서 목적 용출 속도를 갖는 제제인 것을 확인하였다. 그러나, 비교예 1에 관해서는, 목표값의 용출율을 나타내지 않아 목적의 용출 속도를 갖는 제제가 아닌 것을 확인하였다.
Figure pat00007
실시예 1, 실시예 2 및 디오밴정 40mg(시판품)을 사용하여 시험예 3에 따라, 안정성을 확인하였다. 그 결과, 실시예 1 및 실시예 2의 처방의 제제에 관해서는, 보존 후에도 높은 용출율을 유지하고 있었다.
Figure pat00008
[실시예 4]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 9 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다.
Figure pat00009
상기의 실니디핀 과립에 표 10에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다.
Figure pat00010
상기에서 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 11의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 7.6%(붕괴제 합계: 12.4%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 1.0질량부, 산화티탄의 비율: 14.8질량부.
Figure pat00011
[비교예 2]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 9 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다.
수득된 실니디핀 과립에, 표 10에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다.
수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 12의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.2%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 7.6%(붕괴제 합계: 12.4%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 0.0질량부, 산화티탄의 비율: 15.0질량부.
Figure pat00012
[실시예 5]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 13 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다.
Figure pat00013
상기의 실니디핀 과립에 표 14에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다.
Figure pat00014
상기에서 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 15의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.5%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 15.4%(붕괴제 합계: 20.2%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 0.25질량부, 산화티탄의 비율: 15.0질량부.
Figure pat00015
[실시예 6]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 13 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에, 표 14에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다. 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 16의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.5%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 15.4%(붕괴제 합계: 20.2%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 0.25질량부, 산화티탄의 비율: 15.0질량부.
Figure pat00016
[실시예 7]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 13 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에 표 14에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다. 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 17의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.5%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 15.4%(붕괴제 합계: 20.2%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 0.25질량부, 산화티탄의 비율: 15.0질량부.
Figure pat00017
[비교예 3]
유기 용매(디클로로메탄 및 메탄올)를 사용한 교반 조립에 의해, 표 13 기재의 실니디핀 과립을 수득하였다. 수득된 실니디핀 과립에 표 14에 나타내는 성분을 혼합, 건식 조립, 정립, 타정함으로써, 실니디핀/발살탄 배합제의 소정을 수득하였다. 수득된 소정을 팬형 코팅기를 사용하여, 표 18의 처방을 코팅하여 필름 코트정을 수득하였다. 당해 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 1.9%, 발살탄의 비율: 15.5%, 제1 붕괴제의 비율: 4.8%, 제2 붕괴제의 비율: 15.4%(붕괴제 합계: 20.2%). 코팅 피막 100질량부에 대한 산화철계 착색제의 비율: 0.0질량부, 산화티탄의 비율: 15.0질량부.
Figure pat00018
[시험예 4]
120만Lux 조사에 있어서의 광 안정성 시험을 실시하여, 실니디핀 유사 물질 총량값을 산출하였다.
<결과>
실시예 4 내지 7, 비교예 2 및 3에 관해서, 시험예 4에 따라 실니디핀 유사 물질 총량값을 산출하였다. 그 결과, 산화티탄만을 첨가한 비교예 2 및 비교예 3에 비해, 실시예 4 내지 7은 모두 실니디핀 유사 물질 총량은 낮은 값을 나타내어, 광에 안정적인 것을 확인하였다.
Figure pat00019
본 발명의 의약 제제는, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 보존 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 당해 의약 제제는, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다. 따라서, 산업상 매우 유용하다.

Claims (16)

  1. 유효 성분으로서의 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약과,
    5질량% 이상의 붕괴제
    를 함유하고, 또한, 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태로 있는 것을 특징으로 하는, 의약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 칼슘 길항약이 과립의 형태로 있고, 당해 칼슘 길항약을 함유하는 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 안지오텐신 II 수용체 길항약이 존재하는, 의약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 붕괴제가, 상기 과립 중에 함유되는, 의약 제제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 붕괴제가, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 상기 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여 존재하는, 의약 제제.
  5. 제1항에 있어서, 붕괴제가, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 및 α화 전분으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 의약 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 길항약이, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 의약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 칼슘 길항약이, 실니디핀인, 의약 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄, 칸데살탄, 이르베살탄, 로살탄, 텔미살탄, 오르메살탄, 이르베살탄, 및 에프로살탄으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 의약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄인, 의약 제제.
  10. 제1항에 있어서, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 질량비가, 1:1 내지 1:32인, 의약 제제.
  11. 제1항에 있어서, 황색 32 산화철, 32 산화철 및 흑산화철로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 착색제를 함유하는 코팅 피막을 포함하는, 의약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 착색제의 비율이 코팅 피막 100질량부에 대해, 0.1 내지 5질량부의 범위 내인, 의약 제제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 코팅 피막이 추가로 산화티탄을 함유하는, 의약 제제.
  14. 제1항에 있어서, 정제, 캡슐제, 세립제(細粒劑) 또는 과립의 형태로 있는, 의약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 정제의 형태로 있는, 의약 제제.
  16. 제1항에 있어서, 강압제인, 의약 제제.
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