JPWO2014058046A1

JPWO2014058046A1 - カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤

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Publication number: JPWO2014058046A1
Application number: JP2014540902A
Authority: JP
Inventors: 友紀子田中; 一郎原; 祐幸樋口; 智也小野下; 晶子寺本
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2016-09-05
Anticipated expiration: 2033-10-11
Also published as: KR101725462B1; WO2014058046A1; JP5854371B2; KR20150068993A; KR20160128449A; JP2015007116A; TWI586353B; TW201427661A; JP6231959B2

Abstract

有効成分としてのカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と、５質量％以上の崩壊剤と、を含み、且つ、少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態にあることを特徴とする医薬製剤を提供する。この医薬製剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の保存安定性を向上させることができる。また、該医薬製剤は、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。

Description

本発明は、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤に関する。

高血圧とは、血圧が正常範囲よりも持続的に高くなっている状態をいう。高血圧は生活習慣病の１つであり、高血圧状態が持続されると、動脈硬化症や、虚血性心疾患、脳卒中などを発症することがある。
現在、高血圧患者の治療には、高血圧治療薬（降圧剤）を用いた血圧コントロールが広く一般に行われている。高血圧治療薬としては、カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）、アンジオテンシン交換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）等が一般に使用されている。

カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）は、イオンチャネルを介した細胞内へのＣａ²⁺の取り込みを抑制し、平滑筋の収縮を減弱化させることにより、降圧作用を奏することが知られている。カルシウム拮抗薬は、現在、日本で最も汎用されている降圧薬であり、重篤な副作用が少ないこと、利尿薬に次いで安価であることから第一選択薬として勧められている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対して特異的に拮抗することにより、レニン・アンジオテンシン系で産生されて強い昇圧作用を持つアンジオテンシンＩＩの生理作用を抑制し、降圧作用を奏することが知られている。

このように、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、異なる機序により降圧作用をもたらす。したがって、単剤投与で症状の改善があまりみられない高血圧患者に対しては、治療効果を高める目的で、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することも試みられている（特許文献１）。

特開２００８−４４８７１号公報

しかしながら、両薬剤はいずれも保存安定性に欠け、カルシウム拮抗薬は光に対して経時的に分解が進むという問題点を有する。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高い温度条件下で保存すると、溶出速度が極端に低下するといった問題点を有する。そのため、カルシウム拮抗薬製剤は遮光条件下で保存することが求められ、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤は温度に留意して保存することが求められる。

単に両薬剤を併用するのであれば、両薬剤をそれぞれ異なる方法で別個に保存すればよいため、上記の欠点はそれほど大きな問題とはならない。
しかしながら、配合剤の場合には、両薬剤を別個に保存することができないため、併用薬のようにして問題を解決することはできない。したがって、常に温度と光の両方に留意しながら保存しなければならない。

また、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の原薬は、いずれも水への溶解度が低く、原薬を投与しても効果が表れるまで時間がかかるという問題がある。例えば、カルシウム拮抗薬の１つであるシルニジピンは、室温での水への溶解度が数ｎｇ／ｍＬであり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の１つであるバルサルタンは、水への溶解度が０．１７ｍｇ／ｍＬ程度である。そのため、現在市販されているカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤は、溶出速度が大きくなるようそれぞれ工夫がなされている。
しかしながら、市販のカルシウム拮抗薬製剤と、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤は、それぞれ別個の方法で溶出速度を向上させているため、１つの医薬製剤（配合剤）で両者の溶出プロファイルを実現することは難しい。

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の保存安定性を高め、これにより保存条件の緩和された医薬製剤を提供することを目的とする。さらには、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現できる医薬製剤（配合剤）を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため、本発明は以下の構成を採用した。

（１）有効成分としてのカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と、５質量％以上の崩壊剤と、
を含み、且つ、少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態にあることを特徴とする医薬製剤。
（２）カルシウム拮抗薬が顆粒の形態にあり、該カルシウム拮抗薬を含む顆粒の一部又は全部を覆うようにしてアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が存在する、上記（１）に記載の医薬製剤。
（３）崩壊剤が、前記顆粒中に含まれる、上記（２）に記載の医薬製剤。
（４）崩壊剤が、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在する、上記（２）又は（３）に記載の医薬製剤。
（５）崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びα化澱粉からなる群から選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬製剤。
（６）前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬製剤。
（７）前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピンである、上記（６）に記載の医薬製剤。
（８）前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、及びエプロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（９）前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタンである、上記（８）に記載の医薬製剤。
（１０）カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との質量比が、１：１〜１：３２である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１１）黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄からなる群から選択される少なくとも１種の着色剤を含むコーティング被膜を含む、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１２）前記着色剤の割合がコーティング被膜１００質量部に対して、０．１〜５質量部の範囲内である、上記（１１）に記載の医薬製剤。
（１３）前記コーティング被膜が更に酸化チタンを含む、上記（１１）又は（１２）に記載の医薬製剤。
（１４）錠剤、カプセル剤、細粒剤又は顆粒の形態にある、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１５）錠剤の形態にある上記（１４）に記載の医薬製剤。
（１６）降圧剤である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の医薬製剤。

本発明の医薬製剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の保存安定性を向上させることができる。また、該医薬製剤は、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。

以下、本発明を実施するための形態を説明する。

本発明の医薬製剤は、有効成分としてのカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と５質量％以上の崩壊剤とを含み、且つ、少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態にあることを特徴とする。
また、本発明の医薬製剤は、カルシウム拮抗薬を含む顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを含むことが好ましく、カルシウム拮抗薬を含む顆粒の一部又は全部を覆うようにしてアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が存在することがより好ましい。このような医薬製剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬含有顆粒の周囲をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が覆ってなる顆粒、細粒や、１又は複数のカルシウム拮抗薬含有顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との混合物を打錠して得られる錠剤などが挙げられる。
また、本発明の医薬製剤は、カルシウム拮抗薬を含む顆粒の一部又は全部を覆うようにしてアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が存在し、且つ少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態であることが好ましい。カルシウム拮抗薬とともにアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が固体分散体の形態にあってもよい。

本明細書及び特許請求の範囲において、「固体分散体」とは、不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味する。固体分散体内では、薬物が非晶質の状態で担体中に存在する。不活性担体としては、高分子化合物であれば特に制限なく用いることができ、例えば、結合剤、懸濁化剤、界面活性剤などの高分子化合物が挙げられる。懸濁化剤としては、アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられる。
固体分散体は、例えば、薬物及び担体成分を有機溶媒に溶解させた溶液を用いて造粒した後、乾燥させることによって得ることができる。

＜カルシウム拮抗薬＞
カルシウム拮抗薬は、イオンチャネルを介した細胞内へのＣａ²⁺の取り込みを抑制し、平滑筋の収縮を減弱化させることにより、血圧の降下作用を示す薬物である。
本発明で用いられるカルシウム拮抗薬としては、１，４−ジヒドロピリジン誘導体が好ましく、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。これらのなかでも、シルニジピン（化学名：（±）−２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ３−ｐｈｅｎｙｌ−２（Ｅ）−ｐｒｏｐｅｎｙｌ１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３，５−ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）が特に好ましい。
シルニジピンは、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。
カルシウム拮抗薬は必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるカルシウム拮抗薬は必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
カルシウム拮抗薬は、医薬製剤１００質量％に対して、０．１〜１０質量％含まれることが好ましく、０．５〜５質量％含まれることがより好ましい。

＜アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬＞
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンなどが挙げられる。なかでも、バルサルタン（化学名：（−）−Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｙｌ｝−Ｎ−ｖａｌｅｒｙｌ−Ｌ−ｖａｌｉｎｅ）が特に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、医薬製剤１００質量％に対して、５〜５０質量％含まれることが好ましく、１０〜４０質量％含まれることがより好ましい。

また、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との質量比は、１：１〜１：３２の範囲内であることが好ましく、１：４〜１：１６の範囲内であることがより好ましい。

＜崩壊剤＞
崩壊剤とは、服用又は水に入れたとき、水にぬれ、製剤を崩壊させる添加物を意味する。
本発明の医薬製剤に含まれる崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びα化澱粉が好ましく、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンがより好ましく、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがさらにより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。崩壊剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

崩壊剤は、医薬製剤１００質量％に対して合計で５質量％以上含まれ、５〜３５質量％が好ましく、６〜３０質量％の範囲内であることがより好ましい。

崩壊剤は、顆粒中にカルシウム拮抗薬とともに含まれることが好ましい。また、崩壊剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在することが好ましい。カルシウム拮抗薬を含む顆粒中に含まれる崩壊剤（第１の崩壊剤）と、顆粒周囲にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに存在する崩壊剤（第２の崩壊剤）は、同一の崩壊剤であってもよく、互いに異なる種類の崩壊剤であってもよい。第１の崩壊剤及び第２の崩壊剤のどちらか一方のみが医薬製剤中に含まれていてもよいが、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤の両方が医薬製剤中に含まれていることが好ましい。
第１の崩壊剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜１５質量％含まれることが好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
第２の崩壊剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜３０質量％含まれることが好ましく、２〜２５質量％がより好ましい。

＜結合剤＞
本発明の医薬製剤は、結合剤を含んでいてもよい。結合剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、水溶性高分子が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルがより好ましい。
結合剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜９０質量％含まれることが好ましく、３〜４０質量％がより好ましく、５〜２０質量％がさらにより好ましい。
結合剤を用いる場合には、該結合剤は、カルシウム拮抗薬を含む顆粒内に含まれることが好ましい。

＜滑沢剤＞
本発明の医薬製剤は、滑沢剤を含んでいてもよい。滑沢剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウムが挙げられる。滑沢剤は、医薬製剤１００質量％に対して、０．５〜２質量％含まれることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合には、該滑沢剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在することが好ましい。

＜賦形剤＞
本発明の医薬製剤は、賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプン類およびその誘導体、結晶セルロース、微結晶セルロース等のセルロース類、マクロゴール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの１種又は２種以上の混合物が挙げられる。なかでも、乳糖水和物、マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロースが好ましく、乳糖水和物、結晶セルロースがより好ましい。
賦形剤は、１種類を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、賦形剤を用いる場合には、カルシウム拮抗薬を含む顆粒内に含む賦形剤（第１の賦形剤）と、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在する賦形剤（第２の賦形剤）とが同一であってもよく、異なっていてもよい。第１の賦形剤及び第２の賦形剤のどちらか一方のみが医薬製剤中に含まれていてもよい。
第１の賦形剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜４０質量％含まれることが好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。
第２の賦形剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜４０質量％含まれることが好ましく、５〜３０質量％がより好ましい。

＜流動化剤＞
本発明の医薬製剤は、流動化剤を含んでいてもよい。流動化剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルクが挙げられる。なかでも、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
流動化剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜１０質量％含まれることが好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
流動化剤を用いる場合には、該流動化剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在することが好ましい。

＜コーティング被膜＞
また、本発明の医薬製剤は、その表面にコーティング被膜を有していることが好ましい。コーティング被膜の質量割合は目的に応じて調節すればよいが、医薬製剤１００質量％に対して１〜１０質量％であることが好ましく、３〜８質量％であることがより好ましい。

コーティング被膜は、例えば、コーティング剤を水に溶かしたコーティング液を、パンコーディング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動コーティング装置などを用いて塗布することにより、医薬製剤表面に形成させることができる。
コーティング剤としては、ヒプロメロース、マグロゴール６０００などが挙げられる。

＜着色剤＞
コーティング被膜は、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄などの酸化鉄系の着色剤を含んでいることが好ましい。上記着色剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記着色剤は、コーティング被膜１００質量部に対し、０．１〜５質量部の割合で含まれることが好ましく、０．２５〜１質量部の割合で含まれることがより好ましい。
上記着色剤を含むコーティング被膜を有することにより、医薬製剤中に含まれるカルシウム拮抗薬の光安定性を向上させることができる。すなわち、高温保存時に溶出速度が低下するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の問題点だけでなく、光分解されやすいカルシウム拮抗薬の問題点をも改善することができる。
また、コーティング被膜は、上記酸化鉄系の着色剤に加え、更に酸化チタンなどの他の着色剤を含んでいてもよい。酸化チタンを含む場合には、酸化チタンは、コーティング被膜１００質量部に対し、５〜２５質量部含まれることが好ましく、１０〜２０質量部含まれることがより好ましい。

本発明の医薬製剤は、固体製剤であることが好ましく、錠剤、カプセル剤、細粒剤又は顆粒の形態にあることがより好ましく、錠剤の形態にあることが特に好ましい。また、錠剤の形状は特に制限されず、例えば、丸形、楕円形（正円を除くあらゆる長円形：オーバル形、卵形、楕円胴形、小判形など）、ひし形、三角形等、が挙げられる。割線を設ける場合には、割線の形状は平溝型、Ｕ字溝型、Ｖ字溝型のいずれでもよく、錠剤が楕円形状である場合には、短軸に沿って形成することが好ましい。

本発明の医薬製剤は、パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が、試験開始から１５分後にその４８〜７８質量％が水に溶解することが好ましい。同様に、パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が、試験開始から９０分後にその７５質量％以上が水に溶解することが好ましい。
また、パドル法に基づく溶出試験で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、試験開始から１５分後にその７５質量％以上が水に溶解することが好ましい。同様に、パドル法に基づく溶出試験で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、試験開始から３０分後にその８５質量％以上が水に溶解することが好ましい。
溶出率が上記範囲内であると、市販のカルシウム拮抗薬製剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを達成することができる。したがって、２種の製剤を併用投与した場合と同様の効果を奏する医薬製剤（配合剤）を得ることができる。

＜製造方法＞
本発明の医薬製剤は、当該分野で従来公知の方法で製造することが出来る。例えば、乾式造粒法、湿式造粒法、直接打錠法などの方法で製造することができる。より具体的には、例えば、カルシウム拮抗薬を顆粒化し、得られたカルシウム拮抗薬含有顆粒に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を混合し、乾式造粒法により造粒後、打錠することによって製造することができる。

＜用途＞
本発明の医薬製剤は、降圧作用を有するため、高血圧患者治療用の降圧剤として有用である。

＜投与対象＞
本発明の医薬製剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。特に、ヒトが投与対象として好ましい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。実施例中、特に断りがない限り、「％」は質量％を意味する。

［実施例１］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１記載のシルニジピン顆粒を得た。

上記のシルニジピン顆粒に表２に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た（崩壊剤添加量：２２．５ｍｇ／錠、素錠１錠あたり９％）。

上記にて得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表３の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：３．８％（崩壊剤合計：８．６％）

［実施例２］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表４に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た（崩壊剤添加量：５２．５ｍｇ／錠、素錠１錠あたり２１％）。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表３の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．２％（崩壊剤合計：２０．０％）

［実施例３］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表５に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た（崩壊剤添加量：１２．５ｍｇ／錠、素錠１錠あたり２９％）。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表３の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：２２．９％（崩壊剤合計：２７．６％）

［比較例１］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表６に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た（崩壊剤添加量：１２．５ｍｇ／錠、素錠１錠あたり５％）。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表３の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：０．０％（崩壊剤合計：４．８％）

［試験例１］
バルサルタンの溶出試験については、第十六改正日本薬局方の項に記載されている溶出試験法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として水９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から１５分、３０分後の試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、バルサルタンの溶出率を算出した。

［試験例２］
シルニジピンの溶出試験については、第十六改正日本薬局方の項に記載されている溶出試験法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として０．１ｗ／ｖ％ポリソルベート８０を添加した溶出試験第２液９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から１５分、９０分後の試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、シルニジピンの溶出率を算出した。

［試験例３］
気密状態にて温度６０℃の条件にて１ヶ月保管し、試験例１に従い溶出率を算出した。

＜結果＞
実施例１〜３、比較例１を試験例１及び２に従い溶出率（％）を算出した。
なお、シルニジピンの市販製剤であるアテレック（登録商標）錠及びバルサルタンの市販製剤であるディオバン（登録商標）錠の溶出速度を考慮して目標値を設定し、シルニジピン、バルサルタンの溶出率が全て目標値を満たすものを○、一つでも満たさないものを×と評価した。
その結果、実施例１〜３については、シルニジピン及びバルサルタン共に目標値の溶出率を示したことから目的の溶出速度を有する製剤であることを確認した。しかし、比較例１については、目標値の溶出率を示さず目的の溶出速度を有する製剤ではないことを確認した。

実施例１、実施例２及びディオバン錠４０ｍｇ（市販品）を用いて試験例３に従い、安定性を確認した。その結果、実施例１及び実施例２の処方の製剤については、保存後も高い溶出率を保持していた。

［実施例４］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１０記載のシルニジピン顆粒を得た。

上記のシルニジピン顆粒に表１１に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。

上記にて得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１２の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：７．６％（崩壊剤合計：１２．４％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：１．０質量部、酸化チタンの割合：１４．８質量部。

［比較例２］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１０記載のシルニジピン顆粒を得た。
得られたシルニジピン顆粒に、表１１に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。
得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１３の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：７．６％（崩壊剤合計：１２．４％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．０質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例５］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１４記載のシルニジピン顆粒を得た。

上記のシルニジピン顆粒に表１５に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。

上記にて得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１６の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例６］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１４記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に、表１５に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１７の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例７］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１４記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表１５に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１８の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［比較例３］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１４記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表１５に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１９の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．０質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［試験例４］
１２０万Ｌｕｘ照射における光安定性試験を実施し、シルニジピン類縁物質総量値を算出した。
＜結果＞
実施例４〜７、比較例２及び３について、試験例４に従いシルニジピン類縁物質総量値を算出した。その結果、酸化チタンのみを添加した比較例２及び比較例３に比べて、実施例４〜７はいずれもシルニジピン類縁物質総量は低値を示し、光に安定であることを確認した。

本発明の医薬製剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の保存安定性を向上させることができる。また、該医薬製剤は、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。したがって、産業上極めて有用である。

［実施例４］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表９記載のシルニジピン顆粒を得た。

上記のシルニジピン顆粒に表１０に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。

上記にて得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１１の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：７．６％（崩壊剤合計：１２．４％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：１．０質量部、酸化チタンの割合：１４．８質量部。

［比較例２］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表９記載のシルニジピン顆粒を得た。
得られたシルニジピン顆粒に、表１０に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。
得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１２の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．２％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：７．６％（崩壊剤合計：１２．４％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．０質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例５］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１３記載のシルニジピン顆粒を得た。

上記のシルニジピン顆粒に表１４に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。

上記にて得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１５の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例６］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１３記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に、表１４に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１６の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［実施例７］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１３記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表１４に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１７の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．２５質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

［比較例３］
有機溶媒（ジクロロメタン及びメタノール）を用いた攪拌造粒により、表１３記載のシルニジピン顆粒を得た。得られたシルニジピン顆粒に表１４に示す成分を混合、乾式造粒、整粒、打錠することにより、シルニジピン／バルサルタン配合剤の素錠を得た。得られた素錠をパン型コーティング機を用いて、表１８の処方をコーティングしてフィルムコート錠を得た。該錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：１．９％、バルサルタンの割合：１５．５％、第１の崩壊剤の割合：４．８％、第２の崩壊剤の割合：１５．４％（崩壊剤合計：２０．２％）。コーティング被膜１００質量部に対する酸化鉄系着色剤の割合：０．０質量部、酸化チタンの割合：１５．０質量部。

Claims

有効成分としてのカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と、
５質量％以上の崩壊剤と、
を含み、且つ、少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態にあることを特徴とする医薬製剤。
カルシウム拮抗薬が顆粒の形態にあり、該カルシウム拮抗薬を含む顆粒の一部又は全部を覆うようにしてアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
崩壊剤が、前記顆粒中に含まれる、請求項２に記載の医薬製剤。
崩壊剤が、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに前記顆粒の一部又は全部を覆うようにして存在する、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びα化澱粉からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピンである、請求項６に記載の医薬製剤。
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、及びエプロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタンである、請求項８に記載の医薬製剤。
カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との質量比が、１：１〜１：３２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄からなる群から選択される少なくとも１種の着色剤を含むコーティング被膜を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
前記着色剤の割合がコーティング被膜１００質量部に対して、０．１〜５質量部の範囲内である、請求項１１に記載の医薬製剤。
前記コーティング被膜が更に酸化チタンを含む、請求項１１又は１２に記載の医薬製剤。
錠剤、カプセル剤、細粒剤又は顆粒の形態にある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
錠剤の形態にある請求項１４に記載の医薬製剤。
降圧剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬製剤。