KR101769293B1

KR101769293B1 - 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제

Info

Publication number: KR101769293B1
Application number: KR1020160126879A
Authority: KR
Inventors: 정대영; 조민관; 박신정
Original assignee: 주식회사 종근당
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2017-08-30
Also published as: PH12019500638A1; WO2018062685A1; CN109789099A; JP6758488B2; JP2019529486A

Abstract

본 발명은 (i) 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (iii) 안정화제로 시트르산트리에틸, 및 (iv) 충전제로 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 단일층으로 이루어진 복합제에 관한 것이다. 본 발명의 복합제는 제조공정 및 보관 중에 칸데사르탄의 안정성을 향상시키고, 우수한 용출율을 가지며 정제 등의 제형으로 제조하기 용이한 효과를 갖는다.

Description

칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제{Monolayer combination formulation comprising candesartan and amlodipine}

본 발명은 칸데사르탄과 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제에 대한 것으로, 칸데사르탄과 암로디핀 물질 고유의 특성으로 인해 단일층 복합제로 개발하기 어려운 문제점을 개선하여 제조된, 제제학적으로 매우 우수한 특성을 갖는 칸데사르탄과 암로디핀의 단일층 복합제에 관한 것이다.

고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 심부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하게 혈압을 조절하는 것이 중요하다.

꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하는 것보다 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있기에 두 가지 이상 약물의 상호보완 작용을 통해 혈압조절은 물론 심혈관 보호 효과에서도 시너지 효과를 발휘할 수 있는 복합제들이 주목받고 있다.

특히, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제로서 임상적으로 널리 사용되고 있으며, 이러한 예로 암로디핀 베실레이트와 아토바스타틴 칼슘의 복합제제(미국특허 제6,455,574호), 암로디핀 베실레이트와 발사르탄의 복합제제(미국특허 제6,395,728호), 암로디핀 베실레이트와 베나제프릴 염산염의 복합제제(미국특허 제6,162,802호), 암로디핀 캠실레이트와 심바스타틴의 복합제제(대한민국 특허등록 제742432호), 암로디핀과 텔미사르탄의 복합제제(대한민국 특허공개 제2007-7012726호) 및 암로디핀 캠실레이트와 로자탄 칼슘염의 복합제제(대한민국 특허공개 제2008-0052852호) 등이 있다.

이에 본 발명자들은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 칸데사르탄과 칼슘 채널 차단제인 암로디핀의 복합제를 개발하고자 하였다.

한편, 칸데사르탄은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제(Angiotensin II Receptor Blocker)에 속하며 고혈압, 심장질환, 발작, 뇌졸중 및 신염 등 순환계 질환에 유용한 치료제로 효능이 우수하다. 그러나, 경구 투여시 흡수율이 매우 낮아, 프로드럭인 칸데사르탄 실렉세틸이 개발되었으며, 위장관으로 흡수되는 동안 칸데사르탄 실렉세틸로부터 실렉세틸이 유리되어 활성체인 칸데사르탄으로 신속하고 완전하게 가수분해된다.

칸데사르탄 실렉세틸은 백색 내지 회백색 분말이며, 물 및 메탄올에서 거의 용해되지 않는다. 또한 정제 형태로 성형하는 과정에서 발생하는 타정압 및 발열에 의해 안정성이 급격히 떨어지는 것으로 알려져 있어서, 정제 성형 과정에서 물리적 변화에 따른 칸데사르탄 실렉세틸의 안정성을 높이고 생체이용률을 개선하기 위한 기술을 개발하기 위한 많은 연구가 수행되어 왔다.

예를 들어, 대한민국 특허 제256633호는 칸데사르탄 실렉세틸의 안정성을 높이기 위하여 저융점을 갖는 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알코올, 다가 알코올의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 고급 에테르 및 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 유지상 물질을 혼합하여 제조하는 안정화 방법을 개시하고 있다. 그러나 이러한 유지상 물질을 혼합하여 제조하는 경우에는 난용성인 칸데사르탄 실렉세틸의 방출특성이 유지상 물질의 영향을 받아 일정하게 조절되기 어렵고 이로 인해 투약시 개체간 편차가 커지는 단점이 있다.

미국특허 제2012/516,539호는 칸데사르탄 실렉세틸이 갖는 안정성 문제를 해결하기 위하여 안정화제로 시트르산트리에틸(Triethyl Citrate)을 사용하는 방법을 개시하고 있다. 1 중량%의 시트르산트리에틸을 사용할 때 50℃ 4주 후 칸데사르탄 실렉세틸의 유연물질이 0.48%의 매우 낮은 함량을 나타내었다.

미국특허 제2012/305,283호 역시 칸데사르탄 실렉세틸이 갖는 안정성 문제를 해결하기 위하여 안정화제로 시트르산트리에틸(Triethyl Citrate)을 사용하는 방법을 개시하고 있으며, 2.1 중량%의 시트르산트리에틸을 사용할 때 50℃ 2주 후 칸데사르탄 실렉세틸의 유연물질이 0.1%의 매우 낮은 함량을 나타내었다.

또한, 대한민국 특허 제256633호는 실시예 1에서 0.46 중량%의 폴리에틸렌글리콜 6000을 첨가할 경우 50℃ 4주 후 칸데사르탄의 유연물질이 0.9%를 나타내었다.

따라서, 시트르산트리에틸을 안정화제로 사용할 경우, 폴리에틸렌글리콜 보다 소량으로 더 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜이 지연된 또는 즉각적인 과민반응(delayed and immediate hypersensitivity)을 유발하는 사례들이 발견되었다(Sapna Shah MD, et al., Hypersensitivity to Polyethylene Glycols, The Journal of Clinical Pharmacology). 이와 더불어 폴리에틸렌글리콜은 ABC Phenomenon(accelerated blood clearance)으로 인한 약동학적 거동의 변화를 유발할 가능성이 있으며, 생분해성 고분자가 아니라는 단점을 지닌다.(U.S. Schuber et al., Polyethylene glycol in Drug delivery, Angewandte chemie) 따라서, 본 발명자들은 칸데사르탄 실렉세틸이 갖는 안정성 문제를 해결하기 위하여 안정화제로 폴리에틸렌글리콜 대신 시트르산트리에틸을 사용하는 방안을 고려하였다.

그러나, 칸데사르탄의 안정화제로 액상인 시트르산트리에틸을 사용할 때 충전제가 반드시 필요하며, 칸데사르탄이 난용성이기 때문에 일반적으로 수용성 충전제인 락토스(lactose)를 사용한다. 미국특허 제2012/516,539호 및 제2012/305,283호에도 시트르산트리에틸과 락토스를 함께 첨가하여 제조한 것을 알 수 있다.

그러나, 칸데사르탄과 암로디핀의 단일층 복합제의 제조시에는 락토스를 첨가할 수 없는 문제점이 있다. 즉, 락토스는 암로디핀과 반응하여 암로디핀의 분해산물을 생성시키기 때문에, 칸데사르탄과 암로디핀의 단일층 복합제 제조시 락토스를 첨가할 수 없다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 칸데사르탄과 암로디핀을 분리하여 이중층으로 제조할 경우, 정제의 부피가 커지고 제조시 여러공정을 거쳐야 하는 어려움이 생긴다.

이에 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 성상, 경도 등 제제학적 측면에 우수한 특성을 나타내고, 제조과정 및 보관 중에 활성성분들이 분해되지 않으며, 우수한 용출율을 가지면서 제조공정이 간단한 칸데사르탄과 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제를 완성하였다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 (i) 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일층 복합제로서, 안정화제로 시트르산트리에틸 및 충전제(filler)로 만니톨을 포함하는 단일층 복합제를 제공한다.

본 발명자들은

(i) 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,

(ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,

(iii) 안정화제로 시트르산트리에틸, 및

(iv) 충전제로 만니톨

을 포함하는 것을 특징으로 하는 단일층으로 이루어진 복합제를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 “칸데사르탄”의 화학명은 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산이다.

본 발명에서 사용되는 용어 “칸데사르탄 실렉세틸”은 칸데사르탄의 프로드럭이며, 이의 화학명은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.

본 발명에서 사용되는 용어 “약제학적으로 허용가능한 염"은 인체에 투여시 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산, 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 숙신산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "암로디핀"은 칼슘 채널 차단제로, 이의 구체적인 화학물명은 3-에틸-5메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다.

바람직하게는, 암로디핀은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염 형태, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 말레이트, 푸마레이트 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 등의 염 형태로 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 암로디핀 베실레이트가 사용될 수 있으며, 암로디핀 베실레이트가 염산염, 아세트산염, 메실산염 등에 비해 우수한 용해도, 안정성, 비흡습성 등을 갖는다.

상기 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 복합제 총 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량%로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.

또한, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 복합제 총 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량%로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명에서 안정화제로 사용되는 시트르산트리에틸은 복합제 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명에서 충전제(filler)로 사용되는 만니톨은 복합제 총 중량에 대하여 30 중량% 이상 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 50 내지 70 중량%로 포함될 수 있다.

시트르산트리에틸과 만니톨의 중량비가 1: 30 내지 90, 바람직하게는 1: 40 내지 80, 가장 바람직하게는 1: 50 내지 70이다.

본 발명은

(i) 칸데사르탄 실렉세틸 0.1 내지 30 중량%,

(ii) 암로디핀 베실레이트 0.1 내지 30 중량%,

(iii) 시트르산트리에틸 0.1 내지 20 중량%, 및

(iv) 만니톨 30 중량% 이상

을 함유하는 단일층으로 이루어진 복합제를 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 복합제는 결합제, 부형제 또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 결합제는 제형의 형태를 유지할 수 있도록 하는 첨가제로서, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴, 프로필렌글리콜, 알긴산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 부형제는 희석 또는 증량을 목적으로 사용되는 첨가제로, 당류, 유당류, 셀룰로오스류 및 전분류로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스염(예컨대, 카르복시셀룰로오스칼슘, 카르복시셀룰로오스나트륨), 기타 치환 및 비치환 셀룰로오스, 옥수수전분, 호화 전분, 락토오스, 무수유당, 당알콜(예컨대, 만니톨,소르비톨), 수크로오스, 자일리톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 펙틴, 젤라틴, 무기 희석제(예컨대, 탄산칼슘 제2인산칼슘 2수화물, 제3인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 염화나트륨) 및 당업계에 알려진 기타 부형제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 상기 활택제는 과립체의 압축조작을 원활하게 하기 위한 첨가제로, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이 외에도, 제제에 도입할 수 있는 다른 첨가제는 윤활제, 보존제, 계면활성제, 항산화제, 착색제(예컨대, 적색산화철), 착향제, 향미 증진제 또는 당업계에 통상 사용되는 임의의 다른 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 복합제는, 칸데사르탄 및 암로디핀을 활성 성분으로 포함하므로, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 복합제는 고혈압 또는 관련 심장혈관 질환을 보다 효과적으로 치료하기 위하여, 치료학적으로 유효한 함량의 이뇨제, 베타 수용체, 알파 차단제, 알파-베타 차단제, 교감신경 억제제, 안지오텐신전환효소 저해제, 칼슘채널 차단제, 안지오텐신 수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제제가 정제일 경우, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 압축으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는, 습식 또는 건식 과립화, 보다 바람직하게는 습식 과립화로 제조된 정제 형태일 수 있다.

본 발명의 복합제는 고혈압, 심장질환, 발작, 뇌졸중 및 신염 등 순환계 질환을 치료하는 약학적 용도로 사용될 수 있으며, 투여 방법이 특별히 제한되지 않고 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라서 적절한 투여 방법 및 투여 경로로 투여될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다.

본 발명은 (i) 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (iii) 안정화제로 시트르산트리에틸, 및 (iv) 충전제로 만니톨을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제에 대한 것으로, 제조공정 및 보관 중에 활성성분의 안정성을 향상시키고, 우수한 용출율을 가지며 정제 등의 제형으로 제조하기 용이한 특성을 갖는다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

칸데사르탄과 암로디핀의 복합 제제

1) 결합액의 조제

물에 시트르산트리에틸과 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시킨 액을 결합액으로 사용한다.

2) 혼합

활성 성분인 칸데사르탄실렉세틸과 암로디핀베실산염, 만니톨, 미결정셀룰로오스 을 혼합기에 넣고 혼합을 진행한다.

3) 연합 및 제립

2)의 혼합물에 1)의 결합액을 넣어 연합한 다음 코밀을 이용하여 제립 공정을 진행한다.

4) 건조 및 정립

3)의 제립물을 유동층 건조기에 넣어 건조한 다음, 코밀 정립기로 정립한다.

5) 최종 혼합

혼합기에 4)의 정립물과 만니톨을 넣고 1차 혼합을 진행한 다음, 여기에 스테아르산마그네슘 및 푸마르산스테아릴나트륨을 체과하여 넣어 2차 혼합을 진행한다.

6) 타정

5)의 최종 혼합물을 자동 타정기(XP1, Korsch, 독일)를 이용하여 타정하여 총 중량 130 mg의 정제를 수득하였다.

<비교예 1>

하기 표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 １과 동일한 방법으로 제조하여 칸데사르탄과 암로디핀의 복합 제제를 제조하였다. 이 때 부형제로 만니톨 대신 소르비톨을 사용하였다.

배합목적	성분명	분량(mg)
주성분	칸데사르탄 실렉세틸	8.00
주성분	암로디핀 베실산염	6.94
부형제	소르비톨	84.16
부형제	미결정셀룰로오스	15.00
부형제	코포비돈	6.00
결합제	히드록시프로필셀룰로오스	6.00
안정화제	시트르산트리에틸	1.30
활택제	스테아르산마그네슘	1.30
활택제	스테아릴푸마르산나트륨	1.30
총중량		130.00

<비교예 2>

하기 표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 １과 동일한 방법으로 제조하여 칸데사르탄과 암로디핀의 복합 제제를 제조하였다. 이 때 부형제로 만니톨 대신 이소말트(Isomalt)를 사용하였다.

배합목적	성분명	분량(mg)
주성분	칸데사르탄 실렉세틸	8.00
주성분	암로디핀 베실산염	6.94
부형제	이소말트	84.16
부형제	미결정셀룰로오스	15.00
부형제	코포비돈	6.00
결합제	히드록시프로필셀룰로오스	6.00
안정화제	시트르산트리에틸	1.30
활택제	스테아르산마그네슘	1.30
활택제	스테아릴푸마르산나트륨	1.30
총중량		130.00

<비교예 3>

하기 표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 １과 동일한 방법으로 제조하여 칸데사르탄과 암로디핀의 복합 제제를 제조하였다. 이 때 부형제로 만니톨 대신 백당(sugar)을 사용하였다.

배합목적	성분명	분량(mg)
주성분	칸데사르탄 실렉세틸	8.00
주성분	암로디핀 베실산염	6.94
부형제	백당	84.16
부형제	미결정셀룰로오스	15.00
부형제	코포비돈	6.00
결합제	히드록시프로필셀룰로오스	6.00
안정화제	시트르산트리에틸	1.30
활택제	스테아르산마그네슘	1.30
활택제	스테아릴푸마르산나트륨	1.30
총중량		130.00

<시험예 1>

실시예 1 및 비교예 1-3에 따라 제조된 정제의 경도, 두께, 칸데사르탄 및 암로디핀 함량, 용출율 및 유연물질의 양을 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

[함량 시험법 : HPLC]

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 237 nm)

- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 10 μm)

- 이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, 0.1 mol/L 초산암모늄의 혼액(300 : 420 : 280)에 빙초산으로 pH 7.1로 조정한 액

- 유속 : 1.0 mL/분

- 컬럼 온도 : 35 ℃

- 샘플 온도 : 10 ℃

상기 본 발명에 따른 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에서 수득된 정제를 대한민국약전 제 11개정의 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다.

[용출 시험법]

- 용출시험장치 : Hanson SR 8(Hanson Research, 미국)

- 용출액 : 1% 폴리소르베이트 20 액, 900 mL

- 용출액의 온도 : 37 ± 0.5 ℃

- 회전속도 : 75 rpm

- 시험시간 : 45분

[용출 분석법 : HPLC]

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 237 nm)

- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 10 μm)

- 이동상 :

A: 아세토니트릴, 메탄올, 0.1 mol/L 초산암모늄의 혼액(300 : 420 : 280)에

빙초산으로 pH 7.1로 조정한 액

B : 아세토니트릴

농도구배 :

- 유속 : 1.0 mL/분

- 컬럼 온도 : 40 ℃

- 샘플 온도 : 20 ℃

[유연물질 분석법 : HPLC]

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)

- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 10 μm)

- 이동상 :

A : 아세토니트릴과 pH 3.0 인산염완충액의 혼액 (340 : 660)

B : 아세토니트릴과 pH 3.0 인산염완충액의 혼액 (900 : 100)

농도구배 :

- 유속 : 0.8 mL/분

- 컬럼 온도 : 30 ℃

- 샘플 온도 : 10 ℃

항목		실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3
성상		양호	표면거칠	양호	양호
경도(kp)		8.56	8.14	8.20	8.05
두께(mm)		3.23	3.13	3.10	3.13
함량(%)	칸데사르탄	99.32	98.56	100.52	100.05
함량(%)	암로디핀	99.96	98.80	101.20	101.00
용출(%)	칸데사르탄	88.1-89.3	46.2-50.7	2.9-3.3	15.2-16.9
용출(%)	암로디핀	94.6-96.0	94.8-101.5	34.8-36.0	44.1-47.2
총유연물질(%)		0.19	0.19	0.67	0.18

당 및 당알콜 충전제의 영향을 확인한 표 4의 실험결과에서 보는 바와 같이, 타정 시 약 8kp의 경도로 타정하여 용출시험을 진행한 결과 만니톨을 사용한 실시예 1이 가장 우수한 용출률을 나타내었으며, 소르비톨을 사용한 비교예 1은 칸데사르탄의 용출률이 낮은 것을 확인하였고 이소말트를 사용한 비교예 2와 백당을 사용한 비교예 3은 칸데사르탄과 암로디핀 모두 낮은 용출률을 나타내었다. 또한, 비교예 1은 표면이 거칠어 부적합한 성상을 나타내었으며, 비교예 2는 가장 많은 유연물질을 생성하였다.

<시험예 2>

실시예 1 및 비교예 1-3에 따라 제조된 정제를 가혹조건(60±2℃에서 Duma^ⓡ병 포장상태)에서 1주간 보관 후, 정제의 경도, 두께, 칸데사르탄 및 암로디핀 함량, 용출율 및 유연물질의 양을 측정한 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

항목		실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3
성상		양호	부풀어오름	양호	양호
경도(kp)		11	5.6	9.1	7.8
두께(mm)		3.25	3.64	3.13	3.17
함량(%)	칸데사르탄	100.02	98.24	99.63	100.35
함량(%)	암로디핀	99.53	99.67	101.01	101.17
총유연물질(%)		0.42	0.29	0.89	0.40

당 및 당알콜 충전제의 영향을 확인한 표 5의 실험결과에서 보는 바와 같이, 소르비톨을 사용한 비교예 1이 가장 적은 유연물질을 생성하였으나, 경도가 저하되고 정제가 부풀어 올라 부적합한 성상을 나타내었다. 이소말트를 사용한 비교예 2는 초회부터 많은 유연물질을 생성하여 가장 높은 유연물질 양을 나타내었다. 만니톨을 사용한 실시예 1과 백당을 사용한 비교예 3은 유사한 결과를 나타냈었다.

<시험예 3>

실시예 1 및 비교예 1-3에 따라 제조된 정제를 가속조건(40±2℃, RH 75±5%에서 Duma^ⓡ병 포장상태)에서 1주간 보관 후, 정제의 경도, 두께, 칸데사르탄 및 암로디핀 함량, 용출율 및 유연물질의 양을 측정한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

항목		실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3
성상		양호	색상변화	양호	양호
경도(kp)		8.8	7.2	8.4	8.4
두께(mm)		3.28	3.2	3.12	3.12
함량(%)	칸데사르탄	100.44	100.64	100.48	101.47
함량(%)	암로디핀	99.20	101.63	100.63	102.51
총유연물질(%)		0.21	0.23	0.67	0.20

당 및 당알콜 충전제의 영향을 확인한 표 6의 실험결과에서 보는 바와 같이, 실시예 1, 비교예 2, 비교예 3은 초회 시험결과와 유사한 시험결과를 나타내었다. 하지만 이소말트를 사용한 비교예 1은 경도저하를 나타내었으며, 색상이 옅은 회색으로 변화하여 부적합한 성상을 나타내었다.

<시험예 4>

실시예 1 및 비교예 1-3에 따라 제조된 정제를 가속조건(40±2℃, RH 75±5%에서 개봉 상태)에서 1주간 보관 후, 정제의 경도, 두께, 칸데사르탄 및 암로디핀 함량, 용출율 및 유연물질의 양을 측정한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

항목		실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3
성상		양호	심하게 부풀어오름	양호	양호
경도(kp)		10.2	측정불가	7.8	8.6
두께(mm)		3.25	3.7	3.13	3.15
함량(%)	칸데사르탄	101.63	98.88	99.98	99.85
함량(%)	암로디핀	101.65	97.98	100.92	101.86
총유연물질(%)		0.22	0.22	0.68	0.19

당 및 당알콜 충전제의 영향을 확인한 표 7의 실험결과에서 보는 바와 같이, 실시예 1, 비교예 2, 비교예 3은 초회 시험결과와 유사한 시험결과를 나타내었다. 하지만 이소말트를 사용한 비교예 1은 측정이 불가할 정도의 심한 경도저하를 나타내었으며, 정제가 심하게 부풀어 올라 부적합한 성상을 나타내었다.

결과적으로, 만니톨은 모든 조건에서 성상, 경도, 두께, 용출율 및 안정성의 모든 면에서 제제학적으로 매우 우수한 특성을 나타내는 것을 확인하였다. 반면 소르비톨을 사용할 경우 타정 후 표면성상이 매우 거칠고 칸데사르사탄 용출율이 낮은 단점을 가지며, 가혹 및 오픈 가속조건에서 심하게 부풀어올라 정제로 제조할 수 없는 것을 확인하였다. 또한 이소말트를 사용할 경우 칸데사르탄 및 암로디핀의 용출율이 매우 떨어지고, 모든 조건에서 총 유연물질의 생성량이 상대적으로 많아 정제의 제조에 사용하기 적합하지 않았다. 마지막으로 백당의 경우에도 용출율이 매우 떨어져 정제의 제조에 사용할 수 없었다.

Claims

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(i) 칸데사르탄 실렉세틸 0.1 내지 30 중량%,
(ii) 암로디핀 베실레이트 0.1 내지 30 중량%,
(iii) 시트르산트리에틸 0.1 내지 20 중량%, 및
(iv) 만니톨 30 중량% 이상
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 단 상기 중량%의 합은 100 중량%를 초과하지 않는, 단일층으로 이루어진 복합제.
제9항에 있어서, 만니톨을 50 내지 70 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제.