PL244821B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze Download PDFInfo
- Publication number
- PL244821B1 PL244821B1 PL438213A PL43821321A PL244821B1 PL 244821 B1 PL244821 B1 PL 244821B1 PL 438213 A PL438213 A PL 438213A PL 43821321 A PL43821321 A PL 43821321A PL 244821 B1 PL244821 B1 PL 244821B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition according
- water
- furosemide
- composition
- eplerenone
- Prior art date
Links
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims abstract description 58
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical group C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- -1 rice starch Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 6
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229940097708 inspra Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- QQLJBZFXGDHSRU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O QQLJBZFXGDHSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010207 Bayesian analysis Methods 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzującą się tym, że antagonistę aldosteronu stanowi eplerenon, diuretyk pętlowy stanowi furosemid, a kompozycja ma postać stałej mieszaniny zawierającej od 2% do 12% wagowo wymienionych substancji czynnych, od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej polimerowej substancji wiążącej oraz co najmniej 40% wagowo rozpuszczalnej(-ych) w wodzie substancji wypełniającej(-ych).
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancje czynne antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze.
Wynalazek dotyczy kompozycji będącej kombinacją dwóch substancji czynnych o różnym mechanizmie działania.
Eplerenon jest lekiem moczopędnym z grupy antagonistów aldosteronu. Jest organicznym związkiem chemicznym z grupy syntetycznych steroidów. Eplerenon jest wskazany jako lek uzupełniający w standardowej terapii, w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory i klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Eplerenon wiąże się z receptorem mineralokortykoidów i blokuje wiązanie aldosteronu, składnika układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Eplerenon jest zaliczany do leków moczopędnych oszczędzających potas.
Furosemid jest lekiem z grupy diuretyków pętlowych. Jest organicznym związkiem chemicznym z grupy sulfonamidów. Ma działanie moczopędne i obniżające ciśnienie tętnicze. Furosemid jest wskazany do leczenia obrzęków związanych z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby i chorobami nerek, w tym zespole nerczycowym, a także innymi stanami obrzękowymi podlegającymi terapii moczopędnej. Może być również stosowany samodzielnie, w leczeniu łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w cięższych przypadkach. Furosemid hamuje reabsorpcję sodu w kończynie wstępującej pętli Henle'a, a także w kanalikach proksymalnych i dystalnych. Furosemid może sprzyjać diurezie w przypadkach, które wcześniej okazały się oporne na inne leki moczopędne.
Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO9624358A1 znana jest możliwość stosowania spironolaktonu, leku z grupy antagonistów aldosteronu, przykładowo w połączeniu z diuretykami pętlowymi takimi jak furosemid lub torasemid. W opisie nie wymieniono eplerenonu, a przedstawione badania eksperymentalne i przykłady wykonania wynalazku dotyczą spironolaktonu.
Wskazano korzystną, obniżoną dawkę spironolaktonu w tabletce, wynoszącą od 1 mg do 23 mg, co pozwoliło na zmniejszenie efektów ubocznych związanych ze stosowaniem tego leku. Zastosowano jednak wysoką dawkę furosemidu w tabletce (73,9 mg). W przykładach ujawniono formę leku w postaci twardej kapsułki żelatynowej zawierającej 12.5 mg spironolaktonu, 73.9 mg furosemidu, 10 mg stearynianu magnezu i 100 mg laktozy. Podane składniki zmieszano, przesiano i umieszczono w kapsułce. Opisano także tabletkę zawierającą 12.5 mg spironolaktonu, 73.9 mg furosemidu, 100 mg dihydratu siarczanu wapnia, 15 mg sacharozy, 8 mg skrobi, 4 mg talku i 2 mg kwasu stearynowego. Wytworzono granulki z 10% roztworem żelatyny, a po wysuszeniu zmieszano je ze skrobią, talkiem i kwasem stearynowym i sprasowano w tabletkę.
Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego W O2005039637A2 znana jest kombinacja zawierająca antagonistę receptora aldosteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (np. spironolakton lub eplerenon), (ii) środek moczopędny lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i opcjonalnie (iii) bloker receptora angiotensyny lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Wskazano wiele możliwych do stosowania leków moczopędnych, w tym także furosemid. Nie ujawniono żadnych szczegółów dotyczących kombinacji eplerenonu z furosemidem, czy form leku zawierających te dwie substancje czynne. Jako korzystne omówiono kombinacje trzech ww. substancji czynnych.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP1382351A1 ujawniono kompozycję farmaceutyczną, która obligatoryjnie zawiera substancje czynne należące do dwóch grup, tj. antagonisty receptora epoksysteroidowego aldosteronu i inhibitora enzymu konwertującego angiotensję. Dodatkowo, opcjonalnie, kompozycja może zawierać trzeci składnik aktywny - z grupy diuretyków pętlowych, np. furosemid. Ilość substancji aktywnych w ko mpozycji zawsze przekracza 40% wagowych i ilość rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających także przekracza 40% wagowych. W niektórych przykładach wykonania wynalazku jako substancję wiążącą zastosowano skrobię.
Furosemid jest substancją czynną o niskiej rozpuszczalności i słabym przenikaniu (lek klasy IV wg klasyfikacji BCS), co nastręcza pewne trudności przy opracowywaniu zawierających ten lek form farmaceutycznych.
W publikacji Granero G. E. i inni “Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: furosemide”, J Pharm Sci. 2010 Jun;99 (6): 2544-56 opisano, że furosemid dość szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, jego biodostępność wynosi około 60-70%, ale wchłanianie jest zmienne i nieregularne. Raportowana jest niższa biodostępność w zakresie 50% (49% - 51% lub 37% - 51%). Maksymalne stężenie w surowicy (C max) występuje między 60 a 90 minutą, a stężenie spada poniżej granicy wykrywalności między trzema a czterema godzinami po podaniu. Szybkość i zakres wchłaniania wykazują duże zróżnicowanie międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Na wchłanianie po podaniu doustnym wpływa postać dawkowania, podstawowe procesy chorobowe oraz obecność pokarmu.
W publikacji Grahnen, A. i inni, “Implications of intraindividual variability in bioavailability studies of furosemide ”, Eur J Clin Pharmacol. 27, 595-602 (1984), analizowano zmienność wewnątrzosobniczą dla produktu zawierającego 40 mg furosemidu. Badaniu poddano tabletki Lasix® i Furix® oraz preparat dożylny.
Znaczną zmienność osobniczą po podaniu doustnym obserwowano w zakresie AUC, średniego czasu wchłaniania (MAT) i wydalania z moczem. Zmienność (wariancja błędu) w obrębie postaci dawkowania była tak duża, jak między dwoma lekami generycznymi. Te odchylenia najprawdopodobniej zależały od procesu wchłaniania, ponieważ powtarzane i.v. dawki wykazywały jedynie marginalną zmienność osobniczą. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła 56% dla produktu Lasix® i 55% dla produktu Furix® (AUC). Rozrzut wyników wynosił od 20% do 84% między osobnikami, a maksymalny u jednego osobnika (wewnątrzosobniczy) od 20% do 61%. Przedział ufności i analiza bayesowska wykazały wysokie prawdopodobieństwo braku równoważności nie tylko między, ale także w obrębie leków generycznych, gdy analizowano oddzielne eksperymenty krzyżowe (8 obserwacji). Po rozszerzeniu analizy do 16 obserwacji wykazano biorównoważność dwóch generycznych tabletek. Szybkość wchłaniania, określona ilościowo jako MAT, wynosiła 128 minut dla preparatu Lasix® i 98 minut dla preparatu Furix® (16 obserwacji). Ponieważ MAT był znacznie dłuższy (p < 0,001) niż średni czas przebywania po podaniu leku i.v. (57 min), wchłanianie było ewidentnie etapem ograniczającym w ogólnej kinetyce doustnego furosemidu. Zróżnicowanie międzyosobnicze we wchłanianiu leku jest czynnikiem zakłócającym badania biodostępności furosemidu.
W publikacji Markovic, M. i inni, „BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: RegionalDependent Intestinal Permeability of Furosemide”, Pharmaceutics 2020, 12, 1175, analizowano przypadek furosemidu, pod kątem jego rozpuszczalności i przenikalności przez błony biologiczne w całym przewodzie pokarmowym. Uzyskane dane wskazują na istnienie tzw. okna absorpcji furosemidu w przedniej części jelita cienkiego, w którym dochodzi do wchłaniania leku i wynikający z tego efekt kliniczny, pomimo przynależności tej substancji do IV klasy BCS .Występowanie okna absorpcyjnego na tak wczesnym odcinku jelita wyklucza przydatność formulacji furosemidu o kontrolowanym uwalnianiu, co potwierdzają wyniki in-silico.
Powyższe dane wskazują że wysoka zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest efektem specyficznego sposobu wchłaniania substancji czynnej w przewodzie pokarmowym, na co ma wpływ stan fizjologiczny danego pacjenta. W tych warunkach, wykazanie bezpieczeństwa stosowania danego leku i biorównoważności pomiędzy nowym lekiem, a znanym lekiem referencyjnym, obejmujące przeprowadzenie odpowiednich badań farmakokinetycznych, jest bardzo trudne, a forma leku i jej atrybuty jakościowe pełnią istotną rolę w minimalizacji opisanych powyżej zmienności. Dlatego, bardzo ważne jest odpowiednie dobranie składu kompozycji farmaceutycznej i dobór zawartych w niej substancji pomocniczych pod względem jakościowym i ilościowym tak, aby uzyskać określony efekt kliniczny.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzująca się tym, że antagonistę aldosteronu stanowi eplerenon, diuretyk pętlowy stanowi furosemid, a kompozycja ma postać stałej mieszaniny zawierającej od 2% do 12% wagowo wymienionych substancji czynnych, od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej polimerowej substancji wiążącej wybranej z grupy obejmującej metylocelulozę (MC), etylocelulozę (EC), hydroksyetyloceluzę (HEC), hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksyetylometylocelulozę (HEMC), poliwinylopirolidon (PVP) i alkohol poliwinylowy (PVA), oraz co najmniej 40% wagowo rozpuszczalnej(-ych) w wodzie substancji wypełniającej(-ych).
Korzystnie, kompozycja zawiera od 3% do 10% substancji czynnych.
Korzystnie, kompozycja zawiera 25 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu albo 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu.
Korzystnie, kompozycja zawiera od 2% do 6% substancji wiążącej (-ych).
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję wiążącą lub substancje wiążące o lepkości mieszczącej się w zakresie od 10 mPa*s do 800 mPa*s.
Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej 10% więcej rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniającej(-ych) niż nierozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniającej(-ych), przy czym, korzystnie, rozpuszczalne w wodzie substancje wypełniające są wybrane z grupy obejmującej dekstrozę, laktozę, sacharozę, glukozę, sorbitol, mannitol, ksylitol i erytrol, a nierozpuszczalne w wodzie substancje wypełniające korzystnie są wybrane z grupy obejmującej celulozę, skrobię kukurydzianą skrobię ziemniaczaną skrobię ryżową mikrokrystaliczną celulozę, wodorofosforan wapnia i dihydrat wodorofosforanu wapnia.
Korzystnie, w kompozycji, stosunek wagowy substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie do substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie wynosi od 10:3 do 4:3.
Korzystnie, kompozycja ma postać granulatu, tabletki albo kapsułki.
Kompozycja według wynalazku zawierająca ściśle określone, szczególnie dobrane substancje pomocnicze, wykazała nieoczekiwanie bardzo dobre właściwości fizyczne, odpowiednią trwałość, a także cechowała się w zasadzie niezmienionym dobowym profilem uwalniania obu substancji czynnych, względem leków porównawczych zawierających osobno substancje czynne, mających odmienny skład pod względem substancji pomocniczych. Połączenie dwóch leków w jednej formie dawkowania nie wywołuje żadnych niekorzystnych efektów a jednocześnie ułatwia proces leczenia, wzmaga efekt synergistyczny dwóch leków i minimalizuje ryzyko pominięcia przyjęcia dawki leków.
W odniesieniu do kompozycji według wynalazku, jeśli nie zaznaczono inaczej, dane dotyczące składu procentowego dotyczą procentów wagowych. Wskazywane ilości procentowe poszczególnych składników kompozycji, o ile nie zaznaczono inaczej, są obliczone względem sumy mas wszystkich jej składników.
Kompozycja według wynalazku ma postać stałą wybraną z grupy obejmującej granulaty i mieszaniny proszkowe i jest mieszaniną dwóch wyselekcjonowanych substancji czynnych oraz substancji pomocniczych szczególnie dobranych pod względem jakościowym i ilościowym, a kiedy nadana jest jej pojedyncza postać dawkowania to kompozycja ta może mieć postać tabletki, kapsułki itp. Pojęcie kompozycji według wynalazku obejmuje ww. mieszanki, granulaty itp. stanowiące półprodukt do wytwarzania docelowych pojedynczych postaci dawkowania, jak i obejmuje docelowe tabletki czy kapsułki.
Kompozycja według wynalazku zawiera poniżej 20% substancji czynnych, a nawet poniżej 15% albo poniżej 12%, korzystnie od 2% do 12% albo od 5% do 10% substancji czynnych, korzystnie od 3% do 11%, korzystniej od 5% do 9% substancji czynnych.
Kompozycja zawiera od 15 mg, do 60 mg eplerenonu w pojedynczej postaci dawkowania, oraz od 30 mg do 80 mg furosemidu w pojedynczej postaci dawkowania, korzystnie zawiera 25 mg albo 50 mg eplerenonu oraz 40 mg furosemidu.
W przykładowych wykonaniach wynalazku, stała postać dawkowania zawiera 25 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu, co stanowi odpowiednio 2,4% eplerenonu oraz 3,8% furosemidu, w sumie 6,2% substancji czynnych w pojedynczej postaci dawkowania, względem sumy mas wszystkich składników kompozycji.
W innym wykonaniu wynalazku, stała postać dawkowania zawiera 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu, co stanowi odpowiednio 4,8% eplerenonu oraz 3,8% furosemidu, a więc w sumie 8,6% substancji czynnych w pojedynczej postaci dawkowania, względem sumy mas wszystkich składników kompozycji.
Substancje pomocnicze wchodzące w skład kompozycji to substancje wybrane z grupy obejmującej substancje wiążące, substancje wypełniające, substancje poślizgowe, substancje smarujące, substancje powierzchniowo czynne i substancje powlekające. Poniżej omówiono bardziej szczegółowo substancje pomocnicze zastosowane w kompozycji według wynalazku.
Substancję wiążącą wybrano z grupy obejmującej polimery, np. pochodne celulozy, zwłaszcza etery celulozy, tj. metylocelulozę (MC), etylocelulozę (EC), hydroksyetyloceluzę (HEC), hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC), oraz mieszaniny eterów takich jak: hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) czy hydroksyetylometylocelulozę (HEMC). Substancją wiążącą może być także poliwinylopirolidon (PVP) lub alkohol poliwinylowy (PVA).
Kompozycja według wynalazku zawiera od 1 do 10%, zwłaszcza od 2% do 8%, korzystnie od 2% do 6%, np. od 3% do 5% albo od 3% do 4% substancji wiążących. Lepkość (mPa*s) stosowanych substancji wiążących mieści się w zakresie od 10 do 800 mPa*s, zwłaszcza od 20 do 600 mPa*s, korzystnie od 30 do 300 mPa*s, korzystniej od 75 do 150 mPa*s. W kompozycji może być zawarta jedna lub wiele substancji wiążących wspomnianego typu.
Substancje wypełniające, jakie zastosowano w kompozycji, mogą stanowić kombinację substancji rozpuszczalnych w wodzie i nierozpuszczalnych w wodzie, przy czym zachowano określony stosunek substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie do substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie tj. kompozycja zawiera więcej substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie niż substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie, korzystnie kompozycja zawiera co najmniej o 10%, korzystnie o 20% więcej substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie niż substancji nierozpuszczaInych, tj. przykładowo, kompozycja zawiera 30% substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie oraz 40% (czyli o 10% więcej) substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie. Ponadto, masa substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie może stanowić od 110%, 120% czy 130% aż do 200% lub do 300% masy substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie. Stosunek wagowy substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie do substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie wynosi od 10:3 do 4:3, przykładowo od 3:1 do 4:3, od 3:2 do 4:3, przykładowo może wynosić 2:1,3:2, 8:5 albo 5:3.
Substancje wypełniające rozpuszczalne w wodzie wybrano z grupy cukrów obejmujących dekstrozę, laktozę, sacharozę i glukozę lub wybrano z grupy alkoholi polihydroksylowych obejmujących sorbitol, mannitol, ksylitol i erytrol.
Substancje wypełniające nierozpuszczalne w wodzie wybrano z grupy polisacharydów obejmujących celulozę i skrobię, np. zastosowano skrobię kukurydzianą skrobię ziemniaczaną skrobię ryżową mikrokrystaliczną celulozę, sole nieorganiczne takie jak wodorofosforan wapnia i dihydrat wodorofosforanu wapnia, przy czym korzystna jest mikrokrystaliczna celuloza.
Stosunek zawartości substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie do substancji wypełniających nierozpuszczalnych w wodzie powinien wynosić 65% do 15%, 60% do 20%, najkorzystniej 55% do 35%.
Zawartość rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających wynosi w kompozycji co najmniej 40% albo 45%, korzystnie co najmniej 50% lub nawet 55% czy 60%. Maksymalna zawartość rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających wynosi do 75%, do 80% albo do 85%. Korzystnie, suma wszystkich substancji wypełniających w kompozycji zawiera się w zakresie wynoszącym od 60% do 85%, korzystnie od 70% do 84% albo od 75% do 84%.
W innym wykonaniu, kompozycja według wynalazku zawiera substancje wypełniające wyłącznie rozpuszczalne w wodzie, gdyż są one kluczowe w formulacjach leków trudnorozpuszczalnych. Kompozycja zawiera więcej substancji wypełniających rozpuszczalnych w wodzie niż substancji czynnych, przy wyrażaniu tych ilości w procentach wagowych. Przykładowo, kompozycja zawiera co najmniej o 50% wagowo więcej rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających niż substancji czynnych albo zawiera dwa razy więcej rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających niż substancji aktywnych.
Jako substancje poślizgowe zastosowano w kompozycji substancje wybrane z grupy obejmującej talk, skrobię, krzemionkę koloidalną stearynian magnezu, stearynian wapnia.
Kompozycja według wynalazku może zawierać substancje pomocnicze wybrane jedynie z niektórych grup omówionych powyżej lub może zawierać substancje wybrane z każdej z powyższych grup lub zawierać więcej niż jedną substancję z danej grupy substancji pomocniczych. Dla fachowca z danej dziedziny będzie łatwe do przewidzenia w jaki sposób można modyfikować skład substancji pomocniczych w kompozycji.
Kompozycja według wynalazku może mieć postać sypką np. mieszaniny lub granulatu powstałego na drodze różnych sposobów granulacji, np. na drodze kompaktorowania, granulacji fluidyzacyjnej lub granulacji w granulatorze szybkoobrotowym. W przypadku wytworzenia granulatu jest on kalibrowany w toku przesiewania przez sito o odpowiedniej wielkości oczek wynoszącej od 0,4 mm do 2,5 mm, korzystniej od 0,5 mm do 2,0 mm, najkorzystniej: od 0,6 mm do 1,5 mm, np. 1 mm. Finalna forma kompozycji według wynalazku może mieć postać sprasowanej tabletki o dowolnym kształcie np. okrągłej lub korzystnie o kształcie owalnym, wydłużonym, kapsułkowatym lub postać kapsułki.
Kompozycja według wynalazku, w postaci granulatu, wykazuje określone właściwościach zdefiniowane za pomocą współczynnika Hausner’a i współczynnika Carr’a. Współczynnik Hausner’a, dla kompozycji według wynalazku, wynosi od 1,12 do 1,59, korzystnie od 1,19 do 1,45, korzystniej od 1,26
PL 244821 Β1 do 1,34. Indeks Carr’a, dla kompozycji według wynalazku, wynosi od 11 do 37, korzystnie od 16 do 31, korzystniej od 21 do 25.
Wykonane badania porównawcze uwalniania eplerenonu i furosemidu w kompozycji według wynalazku, względem wzorców jaki stanowiły preparaty dostępne komercyjnie Inspra® 50 mg wraz z Lasix 40 mg, zawierające osobno substancje aktywne eplerenon i furosemid, nieoczekiwanie wykazały bardzo zbliżoną charakterystykę farmakokinetyczną w badaniu w warunkach podania na czczo. Pomimo znaczących różnic jakościowych i ilościowych dotyczących kompozycji badanych preparatów, uzyskano podobny stopień wchłaniania (AUCt), maksymalne stężenie (Cmax) oraz podobny czas, w którym stężenie obu substancji czynnych osiąga wartość maksymalną (Tmax).
Na fig. 1 przedstawiono profil średniego stężenia eplerenonu w osoczu na wykresie w skali liniowej względem czasu, dla wszystkich badanych osób, a na fig. 2 przedstawiono profil średniego stężenia furosemidu w osoczu na wykresie w skali liniowej względem czasu, dla wszystkich badanych osób. Jako leki referencyjne zastosowano Inspra® 50 mg oraz Lasix 40 mg, podawane pacjentom razem, jednocześnie.
W Tabeli 1 (poniżej) przedstawiono wyniki przeprowadzonych badań obejmujących ocenę trzech parametrów farmakokinetycznych kompozycji według wynalazku w stosunku do preparatów referencyjnych, przy zachowaniu 90% przedziałów ufności.
Niską wartość ISCV wykazano zarówno dla AUCt, jak i Cmax. Wynosiła ona około 9% i 12% dla eplerenonu oraz odpowiednio 11% i 18% dla furosemidu (Tabela 1). Kompozycja według wynalazku, w postaci tabletki, zawierała eplerenon (50 mg) oraz furosemid (40 mg) i wykazywała porównywalną szybkość i stopień wchłaniania eplerenonu względem produktu referencyjnego (Inspra® 50 20 mg + Lasix 40 mg). Stosunek średnich geometrycznych (GMR) leku testowanego i referencyjnego (T/R) wynosił 104,7% i 107,0% odpowiednio dla AUCt i Cmax, z odpowiadającymi im 90% przedziałami ufności zawartymi w zakresie akceptacji EMA tj. 80,00% - 125,00%. Kompozycja według wynalazku (50 mg eplerenonu oraz 40 mg furosemidu) w tabletkach wykazała porównywalną szybkość i stopień wchłaniania furosemidu do produktów referencyjnych (Inspra® 50 mg + Lasix 40 mg). Stosunek średnich geometrycznych (GMR) leku testowanego i referencyjnego (T/R) wynosił 104,31% i 97,64% odpowiednio dla AUCt i Cmax, z odpowiadającymi im 90% przedziałami ufności zawartymi w zakresie akceptacji EMA tj. 80,00% - 125,00%. Dlatego kompozycja według wynalazku w postaci tabletki wykazała porównywalną biodostępność do produktów referencyjnych Inspra® 50 mg tabletki powlekane + Lasix 40 mg, tabletki podawane jednocześnie zdrowym mężczyznom i kobietom nie będącym w ciąży.
Poniżej przedstawiono przykładowe kompozycje według wynalazku w postaci granulatów uzyskanych różnymi metodami tj na drodze kompaktorowania, granulacji fluidyzacyjnej lub granulacji w granulatorze szybkoobrotowym.
Przykład 1
Wytworzono kompozycję o następującym składzie:
| Nazwa substancji | mg/ tabl | % |
| Eplerenon | 50,0 | 4,8 |
| Furosemid | 40,0 | 3,9 |
| Wodorofosforan wapnia | 208 | 20,1 |
| mannitol | 603 | 58,4 |
| Poliwinyiopirolidon | 65,0 | 6,3 |
| Kroskarmeloza sodowa | 21,0 | 2,0 |
| Laurylosiarczan sodu | 4,2 | 0,4 |
| Talk | 21,0 | 2,0 |
| Staerynian magnezu | 21,0 | 2,0 |
| Masa tabletki | 1033,2 | 100 |
PL 244821 Β1
Przykład 2
Wytworzono kompozycję o następującym składzie:
| Nazwa substancji | mg/ tabl | % |
| Eplerenon | 50 | 4,7 |
| Furosemid | 40 | 3,8 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 162 | 15,2 |
| sorbitol | 118 | 11,1 |
| mannitol | 570 | 53,6 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 84 | 7,9 |
| Kroskarmeloza sodowa | 15 | 1,4 |
| Laurylosiarczan sodu | 3 | 0,3 |
| Talk | 10 | 0,9 |
| Staerynian magnezu | 12 | 1,1 |
| Masa tabletki | 1064,0 | 100 |
Dla ww. kompozycji spółczynnik Hausner’a wynosi 1,36, a indeks Carr’a [%] wynosi 26,9.
Przykład 3
Wytworzono kompozycję o następującym składzie:
| Nazwa substancji | mg/ tabl | % |
| Eplerenon | 50,0 | 4,8 |
| Furosemid | 40,0 | 3,8 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 346,0 | 33,3 |
| Laktoza | 500,8 | 48,2 |
| Hydroksypropyloceluloza | 36,0 | 3,5 |
| Kroskarmeloza sodowa | 21,0 | 2,0 |
| Laurylosiarczan sodu | 4,2 | 0,4 |
| Talk | 21,0 | 2,0 |
| Staerynian magnezu | 21,0 | 2,0 |
| Woda oczyszczona | q.s. | q.s. |
| Masa tabletki | 1040,0 | 100 |
Dla ww. kompozycji współczynnik Hausner’a wynosi 1,32 a indeks Carr’a [%] wynosi 24,4.
Przykład 4
Dla kompozycji wykonanej według Przykładu 3 wykonano badanie farmakokinetyczne zgodnie z wymaganiami wytycznej CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr** Guideline on the investigation ot bioequivalence, na grupie szesnastu zdrowych, nie palących ochotników obu płci, powyżej 18 roku życia. Było to randomizowane badanie po pojedynczym podaniu, otwarte, dwuokresowe i skrzyżowane i otrzymano dane przedstawione w poniższej Tabeli 1.
PL 244821 Β1
Tabela 1. Wyniki badań farmakokinetycznych eplerenonu i furosemidu, dla kompozycji według Przykładu 3
| Parametr farmakokinetyczny | Stosunek śr. geometrycznych | 90% przedział ufności | Zmienność międzyosobnicza (%) | Stosunek śr. geometrycznych | 90% przedział ufności | Zmienność międzyosobnicza (%) |
| Eplerenon | Furosemid | |||||
| AUCt | 104,70 | 80,00- 125,00 | 9,16 | 104,31 | 80,00- 125,00 | 11,42 |
| AUC|nf | 105,18 | 9,47 | 103,66 | 10,91 | ||
| Cmaz | 107,00 | 12,34 | 97,64 | 18,41 | ||
| Tmax [h] | 0,88 | - | - | 1,00 | - | - |
Kompozycję według Przykładu 3 poddano także badaniom stabilności. Zgodnie z wytyczną ICH CPMP/OWP/122/02, trwałość produktu leczniczego definiuje się jako brak „znaczącej zmiany” w specyfikacji produktu leczniczego (dalej: specyfikacji) podczas przechowywania w warunkach długoterminowych (25°C ± 2°C/60% ± 5% wilgotności w ciągu min. 12 miesięcy), w warunkach pośrednich (30°C ± 2°C/65% ± 5% wilgotności w ciągu 12 miesięcy) lub w warunkach przyspieszanych (40°C ± 2°C/75% ± 5% wilgotności w ciągu 6 miesięcy).
Cztery serie w skali pilotażowej, tj. min. 100 000 tabletek, przy czym każda tabletka zawiera 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu, oraz dwie serie w skali pilotażowej, tj. min. 100 000 tabletek, przy czym każda tabletka zawiera 25 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu zostały poddane badaniom stabilności w warunkach długoterminowych (25°C ± 2°C/60% ± 5% wilgotności) i w warunkach pośrednich (30°C ± 2°C/65% ± 5% wilgotności).
W warunkach długoterminowych (25°C ± 2°C/60% ± 5% wilgotności), po 12 miesiącach badań dla serii 1 i 2 stwierdzono, brak znaczącej zmiany w zawartości substancji czynnych (różnica w zawartości nie przekroczyła 5% wartości początkowej), obecność zanieczyszczenia degradacyjnego furosemidu (zanieczyszczenia C, tj. kwasu 2-amino-4-chloro-5-sulfamoilobenzoesowego) oraz innych znanych i nieznanych zanieczyszczeń na poziomie poniżej 0,10%, obecność sumy zanieczyszczeń na poziomie 0,1% (0,10-0,11%). Wymagania specyfikacji dla pozostałych parametrów, takich jak: uwalnianie substancji czynnych, wygląd tabletek, średnia masa tabletek, zawartość wody metodą Karl Fisher były spełnione.
W warunkach długoterminowych (25°C ± 2°C/60% ± 5% wilgotności), po 6 miesiącach badań dla serii 3 i 4 stwierdzono: brak znaczącej zmiany w zawartości substancji czynnych (różnica w zawartości nie przekroczyła 5% wartości początkowej), obecność zanieczyszczenia degradacyjnego furosemidu (zanieczyszczenia C) oraz innych znanych i nieznanych zanieczyszczeń oraz sumy zanieczyszczeń na poziomie poniżej 0,10%. Wymagania specyfikacji dla pozostałych parametrów, takich jak: uwalnianie substancji czynnych, wygląd tabletek, średnia masa tabletek, zawartość wody metodą Karl Fisher były spełnione.
W warunkach pośrednich (30°C ± 2°C/65% ± 5% wilgotności), po 12 miesiącach badań dla serii 1 i 2 stwierdzono: brak znaczącej zmiany w zawartości substancji czynnych (różnica w zawartości nie przekroczyła 5% wartości początkowej), obecność zanieczyszczenia degradacyjnego furosemidu (zanieczyszczenia C) na poziomie 0,20-0,22% (limit wg specyfikacji 0,24%), obecność innych znanych i nieznanych zanieczyszczeń na poziomie poniżej 0,10%, a sumy zanieczyszczeń na poziomie max. 0,22% (limit wg specyfikacji 2,0%). Wymagania specyfikacji dla pozostałych parametrów, takich jak: uwalnianie substancji czynnych, wygląd tabletek, średnia masa tabletek, zawartość wody metodą Karl Fisher były spełnione.
W warunkach pośrednich (30°C ± 2°C/65 % ± 5% wilgotności), po 6 miesiącach badań dla serii 3 i 4 stwierdzono: brak znaczącej zmiany w zawartości substancji czynnych (różnica w zawartości nie przekroczyła 5% wartości początkowej), obecność zanieczyszczenia degradacyjnego furosemidu (zanieczyszczenia C) na poziomie 0,10-0,12% (limit wg specyfikacji 0,24%), innych znanych i nieznanych zanieczyszczeń na poziomie poniżej 0,10%, a sumy zanieczyszczeń na poziomie max. 0,12% (limit wg
PL 244821 Β1 specyfikacji 2,0%). Wymagania specyfikacji dla pozostałych parametrów, takich jak: uwalnianie substancji czynnych, wygląd tabletek, średnia masa tabletek, zawartość wody metodą Karl Fisher były spełnione.
Jedynym zanieczyszczeniem degradacyjnym obecnym w kompozycji według wynalazku jest zanieczyszczenie C furosemidu. Nie stwierdzono obecności innych znanych i nieznanych zanieczyszczeń degradacyjnych.
Poniżej, w tabeli 2 i 3, przedstawiono stabilność chemiczną kompozycji według wynalazku, przy czym wyniki niektórych badań prowadzonych w dłuższych okresach czasu nie są jeszcze znane (rubryki przekreślone).
Tabela 2. Wyniki badań stabilności w zakresie obecności zanieczyszczenia C furosemidu, dla tabletek badanych w warunkach 25°C ± 2°C/60% ± 5% wilgotności.
| Zanieczyszczenie degradacyjne C furosemidu | ||||||
| Dawka produktu | Seria nr | Punkt 0 | 3 miesiące | 6 miesięcy | 9 miesięcy | 12 miesięcy |
| 50 mg +40 mg | 1 | <0,10% | <0,10% | < 0,10% | < 0,10% | 0,10% |
| 2 | <0,10% | <0,10% | <0,10% | < 0,10% | 0,11% | |
| 3 | <0,10% | <0,10% | <0,10% | |||
| 4 | <0,10% | <0,10% | <0,10% | |||
| 25 mg +40 mg | 5 | <0,10% | < 0,10% | <0,10% | ||
| 6 | <0,10% | < 0,10% | <0,10% |
Tabela 3 Wyniki badań stabilności w zakresie obecności zanieczyszczenia C furosemidu, dla tabletek badanych w warunkach 30°C ± 2°C/65% ± 5% wilgotności
| Zanieczyszczenie degradacyjne C furosemidu | |||||
| Dawka produktu | Seria nr | Punkt 0 | 6 miesięcy | 9 miesięcy | 12 miesięcy |
| 50 mg +40 mg | 1 | < 0,10% | 0,12% | 0,16% | 0,20% |
| 2 | <0,10% | 0,12% | 0,16% | 0,22% | |
| 3 | <0,10% | 0,11% | |||
| 4 | <0,10% | 0,12% | |||
| 25 mg +40 mg | 5 | <0,10% | 0,10% | ||
| 6 | <0,10% | 0,10% |
Powyższe badania wykazały, że szczególnie dobrany skład kompozycji, zwłaszcza w zakresie dobranych substancji pomocniczych i stosowanych ich ilości, według wynalazku, pozwala na uzyskanie stabilnych, trwałych w czasie form leku. Jednoczesna obecność obu substancji aktywnych w jednej kompozycji nie wywołała żadnych niekorzystnych efektów w kompozycji według wynalazku, przy jednoczesnym ścisłym spełnieniu wymogów stawianych formie farmaceutycznej.
Claims (11)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienna tym, że antagonistę aldosteronu stanowi eplerenon, diuretyk pętlowy stanowi furosemid, a kompozycja ma postać stałej mieszaniny zawierającej od 2% do 12% wagowo wymienionych substancji czynnych, od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej polimerowej substancji wiążącej wybranej z grupy obejmującej metylocelulozę (MC), etylocelulozę (EC), hydroksyetyloceluzę (HEC), hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksyetylometylocelulozę (HEMC), poliwinylopirolidon (PVP) i alkohol poliwinylowy (PVA), oraz co najmniej 40% wagowo rozpuszczalnej(-ych) w wodzie substancji wypełniającej(-ych).
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 3% do 10% substancji czynnych.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 25 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu.
5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, znamienna tym, że zawiera od 2% do 6% substancji wiążącej(-ych).
6. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, znamienna tym, że zawiera substancję wiążącą lub substancje wiążące o lepkości mieszczącej się w zakresie od 10 mPa*s do 800 mPa*s.
7. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, znamienna tym, że zawiera co najmniej 10% więcej rozpuszczalnej(-ych) w wodzie substancji wypełniającej(-ych) niż nierozpuszczalnej(-ych) w wodzie substancji wypełniającej(-ych).
8. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 7, znamienna tym, że rozpuszczalna(-e) w wodzie substancja(-e) wypełniająca(-e) jest/są wybrana(-e) z grupy obejmującej dekstrozę, laktozę, sacharozę, glukozę, sorbitol, mannitol, ksylitol i erytrol.
9. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 8, znamienna tym, że nierozpuszczalna^) w wodzie substancja(-e) wypełniająca(-e) jest/są wybrana(-e) z grupy obejmującej celulozę, skrobię kukurydzianą skrobię ziemniaczaną skrobię ryżową mikrokrystaliczną celulozę, wodorofosforan wapnia i dihydrat wodorofosforanu wapnia.
10. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, znamienna tym, że stosunek wagowy substancji wypełniającej(-ych) rozpuszczalnych w wodzie do substancji wypełniającej(-ych) nierozpuszczalnych w wodzie wynosi od 10:3 do 4:3.
11. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 10, znamienna tym, że ma postać granulatu, tabletki albo kapsułki.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438213A PL244821B1 (pl) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438213A PL244821B1 (pl) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438213A1 PL438213A1 (pl) | 2022-12-19 |
| PL244821B1 true PL244821B1 (pl) | 2024-03-11 |
Family
ID=84487946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438213A PL244821B1 (pl) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244821B1 (pl) |
-
2021
- 2021-06-18 PL PL438213A patent/PL244821B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438213A1 (pl) | 2022-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2456989C2 (ru) | Твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил | |
| EP1135139B1 (en) | Micronized eplerenone compositions | |
| US20230090391A1 (en) | Omecamtiv mecarbil tablet | |
| EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| EP2833871B1 (en) | Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions | |
| US20090304755A1 (en) | Pharmaceutical formulation of losartan | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| US20150352048A1 (en) | Valsartan-amlodipine compound solid preparation and preparation method therefor | |
| US20100087412A1 (en) | Micronized Eplerenone Compositions | |
| JP2022544167A (ja) | ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| PL244821B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze | |
| EP2471519B1 (en) | Controlled release formulation of carvedilol | |
| KR20170095525A (ko) | 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법 | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| US20080182908A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| CN113116838A (zh) | 一种奥美沙坦酯分散片及其制备方法 | |
| CN113116843A (zh) | 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法 | |
| EP1889629A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| WO2008008057A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| NZ562286A (en) | Bi-layered modified release tablets for sustained release of guaifenesin combination drugs |