CN113116843A

CN113116843A - 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN113116843A
Application number: CN202110508915.3A
Authority: CN
Inventors: 邵飞; 林舒丹; 钟小伟
Original assignee: Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2021-05-11
Filing date: 2021-05-11
Publication date: 2021-07-16

Abstract

本发明提供了一种湿法制粒制备缬沙坦片的方法。该方法将缬沙坦与Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料充分混合，加入粘合剂湿法制粒，干燥后再外加其他药学上可接受的辅料混合，经压片，包衣制得缬沙坦片。该方法制备工艺简单，制得的片剂溶出度好、稳定性高，适合工业生产。

Description

一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。

缬沙坦化学名称为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，结构式如下：

缬沙坦为白色结晶或白色、类白色粉末，有吸湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

缬沙坦片原研公司为诺华，商品名为“代文”，分别于1995年12月和1996年7月在欧洲和美国批准上市，规格有40mg，80mg，160mg，320mg。

例如，CN101829111采用加入两种或两种以上不同种类崩解剂，来提高产品稳定性。该法使用大剂量崩解剂，由于缬沙坦具有吸湿性，崩解剂用量过多会加剧片剂引湿的程度，使片剂储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致片硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢，不利于产品溶出稳定；同时对包装材料提出了较大挑战，加大了生产成本。

CN107095862在制剂中引入水溶性高分子聚合物和表面活性剂来增加缬沙坦的溶出度，并添加硅油降低原料的粘度。由于水溶性高分子聚合物中含有大量的亲水基团，使制剂在存放过程中稳定性降低。

CN101810580通过制备脂质体来提高产品溶出。本法制备工序多且繁琐，对设备要求高，不利于生产实施。

CN103349656公开了一种以十二烷基硫酸钠作为助溶剂的乙醇溶液湿法制粒工艺制备缬沙坦胶囊，但其干燥后颗粒水分需控制在1.0％以下，要求过于严苛，对生产提出了较大挑战。同时生产过程中有使用有机溶剂乙醇，存在一定的安全风险。

针对现有技术的不足，本发明提供了一种工艺简便、可行性强同时溶出稳定性优异的含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。

发明内容

本发明所述的药物组合物通过将缬沙坦与Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料充分混合，加入粘合剂湿法制粒干燥后再外加其他药学上可接受的辅料混合，经压片、包衣制得。其特征为有特殊Delta晶型的甘露醇参与湿法制粒制备而成，具有生产可行性好、制备工艺简单、溶出度好、稳定性高等优点。

甘露醇为6羟基-糖醇，为白色、无味结晶粉末或自由流动的颗粒。有甜味，甜度是蔗糖的一半，与葡萄糖相近，与山梨醇互为同分异构体。其结构如下：

甘露醇具有多晶型现象，其中三种常见的晶型为alpha、beta和delta。其中最为常见的beta晶型甘露醇在固体制剂中常作为填充剂存在，但其颗粒松散易碎，细粉多，制粒效果及物料可压性不佳，常导致压片过程出现裂片等风险。

Delta甘露醇在湿法制粒过程中与液体接触时，会发生从delta晶型到beta晶型的转晶。该转晶伴随了其表面积增加数倍的过程，且造粒后的颗粒呈现出显著的多孔结构和优秀的粘合性与可压性。而当普通的beta晶型甘露醇进行湿法制粒时，未观察到表面积的增加。

Delta甘露醇湿法制粒前后显微状态电镜图变化见附图1和附图2。

经过大量的对比研究，发明人发现，当且仅当采用delta晶型甘露醇进行湿法制粒时片剂溶出稳定性显著提高，制得片剂在加速试验(温度40℃±2℃，相对湿度75％RH±5％RH)6个月考察过程中溶出未发生显著变化，表现出优异的溶出稳定性。同时制备过程无需对干燥后颗粒水分进行严苛的控制，制得颗粒同样表现出极好的可压性。本发明在很好解决现有缬沙坦片溶出稳定性的同时具有工艺简便可实施等优点。

具体地，本发明通过如下技术实现：

本发明提供了一种通过湿法制粒制备的含缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含缬沙坦、Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料。

在一些实施方式中，上述药物组合物中，Delta甘露醇用量为7％～40％，优选为15～35％。

在一些实施方式中，上述药物组合物中，其他药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂中的任意一种或其组合。

在一些实施方式中，上述药物组合物中的其他药学上可接受的辅料，其中填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖或磷酸氢钙中的任意一种或其组合，优选为微晶纤维素。

在一些实施方式中，上述药物组合物中的其他药学上可接受的辅料，其中崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的任意一种或其组合，优选为交联聚维酮。

在一些实施方式中，上述药物组合物中的其他药学上可接受的辅料，其中粘合剂为羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素其中一种或多种的水溶液，优选为羟丙纤维素水溶液。

在一些优选的实施方式中，上述药物组合物中的其他药学上可接受的辅料，其中填充剂用量范围为5％～60％，崩解剂用量范围为1～15％，粘合剂用量范围为0.1～10％。

本发明的提供的含缬沙坦的药物组合物具体由如下方法制备：

第一步：按照重量百分比称取所述的各组分；

第二步：将缬沙坦与Delta甘露醇及填充剂分别过筛处理；

第三步：将以上物料经湿法制粒设备充分混合；

第四步：加入粘合剂水溶液进行湿法制粒；

第五步：干燥，并控制颗粒水分；

第六步：所得颗粒外加崩解剂及硬脂酸镁混合，压片，包衣。

在一些优选的具体实施方式中，上述缬沙坦药物组合物的制备方法，其中所述的湿法制粒设备为高剪切湿法制粒机或流化床。

在一些实施方式中，上述缬沙坦片，其特征在于，干燥后颗粒水分控制小于4.0％即能满足要求。

与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，片剂溶出稳定，适合工业化生产。

附图说明

图1是本发明的Delta甘露醇湿法造粒前的电镜图

图2是本发明的Delta甘露醇湿法造粒后的电镜图

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

物料组成：

实施例1-4采用以下方式制备：

将缬沙坦与Delta甘露醇及微晶纤维素分别过80目筛处理，将以上物料经湿法制粒机充分混合10min以上，加入羟丙纤维素水溶液进行高剪切湿法制粒，经流化床干燥至颗粒水分小于4.0％，所得颗粒经整粒后与交联聚维酮、硬脂酸镁混合3min，压片，包衣。

实施例5采用以下方式制备：

将缬沙坦与Delta甘露醇及微晶纤维素分别过80目筛处理，将以上物料经湿法制粒机充分混合10min以上，将混合后物料转入流化床中加入羟丙纤维素水溶液进行流化床制粒，并干燥至颗粒水分小于4.0％，所得颗粒经整粒后与交联聚维酮、硬脂酸镁混合3min，压片，包衣。

对比实施例1采用以下方式制备：

将缬沙坦与Beta甘露醇及微晶纤维素分别过80目筛处理，将以上物料经湿法制粒机充分混合10min以上，加入羟丙纤维素水溶液进行高剪切湿法制粒，经流化床干燥至颗粒水分小于4.0％，所得颗粒经整粒后与交联聚维酮、硬脂酸镁混合3min，压片，包衣。

对比实施例2采用以下方式制备：

将缬沙坦与乳糖及微晶纤维素分别过80目筛处理，将以上物料经湿法制粒机充分混合10min以上，加入羟丙纤维素水溶液进行高剪切湿法制粒，经流化床干燥至颗粒水分小于4.0％，所得颗粒经整粒后与交联聚维酮、硬脂酸镁混合3min，压片，包衣。

对比实施例3采用以下方式制备：

将缬沙坦与乳糖及微晶纤维素分别过80目筛处理，将以上物料经湿法制粒机充分混合10min以上，加入羟丙纤维素水溶液进行高剪切湿法制粒，经流化床干燥至颗粒水分小于1.0％，所得颗粒经整粒后与交联聚维酮、硬脂酸镁混合3min，压片，包衣。

验证实施例

将上述实施例及对比实施例样品采用相同的聚氯乙烯固体药用硬片(PVC)及铝箔进行泡罩包装后放置于加速条件(温度40℃±2℃，相对湿度75％RH±5％RH)下考察，分别于0天、1月、2月、3月及6月进行取样测定溶出度。

溶出测定：取上述实施例及对比实施例片剂样品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部附录0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，15min时，分别取样测定溶出度。

测定结果：

本发明研究发现，在未添加Delta甘露醇的对比实施例中相应片剂溶出度严重降低，仅在干燥后颗粒水分控制在极低的1.0％以下的对比实施例3中观察到溶出稳定性的轻微改善，但整体仍显著降低。相反地，当采用Delta甘露醇参与湿法制粒制得片剂溶出稳定性显著提高，且现有最常用的高剪切湿法制粒及流化床制粒工艺均能达到类似效果。同时经大量的实验研究发现Delta甘露醇加量有一较适宜区间，其可接受用量范围为7％～40％，更适宜范围为15～35％。当Delta甘露醇用量偏低时(≤7％)溶出稳定性在一定程度上有变差趋势，当Delta甘露醇用量偏高时(≥40％)物料制粒效果变差，不利于工艺执行，但其仍表现出优异的溶出稳定性。

上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims

1.一种通过湿法制粒制备的含缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含缬沙坦、Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的Delta甘露醇用量为7％～40％，优选为15～35％。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的其他药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂中的任意一种或其组合。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖或磷酸氢钙中的任意一种或其组合，优选为微晶纤维素。

5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的任意一种或其组合，优选为交联聚维酮。

6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的粘合剂为羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素其中一种或多种的水溶液，优选为羟丙纤维素水溶液。

7.如权利要求3～6所述的药物组合物，其中填充剂用量范围为5％～60％，崩解剂用量范围为1～15％，粘合剂用量范围为0.1～10％。

8.如权利要求1～7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物通过如下方法制备：

第一步：按照重量百分比称取所述的各组分；

第二步：将缬沙坦与Delta甘露醇及填充剂分别过筛处理；

第三步：将以上物料经湿法制粒设备充分混合；

第四步：加入粘合剂水溶液进行湿法制粒；

第五步：干燥，并控制颗粒水分；

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述的湿法制粒设备可以为高剪切湿法制粒机或流化床。

10.如权利要求8所述的制备方法，其中第五步干燥工序所述的控制颗粒水分，其特征在于干燥后颗粒水分控制小于4.0％。