TWI414310B - 溶出性改善之醫藥品組成物 - Google Patents

溶出性改善之醫藥品組成物 Download PDF

Info

Publication number
TWI414310B
TWI414310B TW096149681A TW96149681A TWI414310B TW I414310 B TWI414310 B TW I414310B TW 096149681 A TW096149681 A TW 096149681A TW 96149681 A TW96149681 A TW 96149681A TW I414310 B TWI414310 B TW I414310B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acid
tablet
polyvinyl alcohol
dissolution
Prior art date
Application number
TW096149681A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200833359A (en
Inventor
Shuichi Yada
Mitsuru Kanno
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200833359A publication Critical patent/TW200833359A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI414310B publication Critical patent/TWI414310B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

溶出性改善之醫藥品組成物
本發明係關於含有奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)及阿折地平(azelnidipine)之醫藥組成物。
現今，廣泛使用血管收縮素II受體拮抗劑及鈣離子通道拮抗劑作為高血壓症或心臟病等治療或預防用之醫藥。為腎素－血管收縮素系之抑制藥的血管收縮素II受體拮抗劑對腎素依賴性之高血壓症特別有效，顯示出對於心血管或腎臟障礙之保護作用。又，由於鈣離子通道拮抗劑除了具有血管擴張作用外又具有鈉利尿作用，對於體液儲存性(腎素非依賴性)之高血壓症亦有效。因此，若併用血管收縮素Ⅱ受體拮抗劑與鈣離子通道拮抗劑，由於除了有來自血管收縮素II受體拮抗劑之腎素－血管收縮素系之抑制效果外，加上來自鈣離子通道拮抗劑之血管平滑肌的鈣離子通道拮抗作用及二次性鈉排泄作用，同時抑制複數種高血壓成因成為可能，而期待顯示不管病因為何之安定且充分的高血壓症之治療或預防效果。
(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧戊環－4－基)甲基4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[2' －(1H－四唑－5－基)聯苯基－4－基甲基]咪唑－5－羧酸酯(以下，稱為奧美沙坦酯)為優異的血管收縮素II受體拮抗劑，已知作為高血壓症及心臟病等治療或預防用之醫藥為有用的(日本專利第2082519號公報、美國專利第5,616,599號公報)。
奧美沙坦酯已有以Olmetec(註冊商標)錠被販售，含有有效成分奧美沙坦酯5mg、10mg、20mg或40mg，及含有作為添加物之低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂。
又，(±)－2－胺基－1,4－二氫－6－甲基－4－(3－硝基苯基)－3,5－吡啶二羧酸3－(1－二苯基甲基吖丁啶－3－基)酯5－異丙基酯(以下稱為阿折地平)，為優異的鈣離子通道拮抗劑，已知作為高血壓症及心臟病等治療或預防用之醫藥為有用的(日本專利第1666755號公報、美國專利第4,772,596號公報)。
阿折地平已有以Calblock(註冊商標)錠被販售，含有有效成分阿折地平8mg或16mg，及含有作為添加物之D－甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、碳酸氫 鈉、聚山梨酸酯80、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、羥丙基纖維素、滑石、硬脂酸鎂。
於先前技術中，組合奧美沙坦酯及阿折地平之醫藥組成物為已知(國際公開第2004/067003號小冊)，但並未知悉本發明之含有奧美沙坦酯及阿折地平之醫藥組成物，其進一步調配聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物，為溶出性更為改善之醫藥組成物。
專利文獻1：日本專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)專利文獻2：日本專利第1666755號公報(美國專利第4,772,596號公報)專利文獻3：國際公開第2004/067003號小冊
本發明之課題為提供含有(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平、及(C)聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物之溶出性經改善的醫藥組成物。
近年來，高血壓患者為達成更確實的血壓控制而有併用作用機制不同之複數種降血壓藥的傾向。其中，血管收縮素II受體拮抗劑之奧美沙坦酯與鈣離子通道拮抗劑之阿折地平，為可期待有更確實的高血壓治療效果之組合而於醫療場所中被廣泛併用。然而，已知奧美沙坦酯與阿折地平會相互作用產生難溶性化合物，使奧美沙坦酯之溶出性降低。
本發明者們為解決上述課題致力研究的結果，發現經由調配聚乙烯醇或乙烯醇系共聚物可得到溶出性改善的醫藥組成物，遂而完成本發明。
本發明為提供含有(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平、及(C)聚乙烯醇或乙烯醇系共聚物之醫藥組成物(特別是高血壓症之預防或治療用之組成物)、製造上述醫藥組成物(特別是高血壓症之預防或治療用組成物)用之奧美沙坦酯及阿折地平之使用、將含有奧美沙坦酯及阿折地平之藥理學上有效量的前述醫藥組成物投與至溫血動物(特別是人類)之預防或治療疾病(特別是高血壓症)的方法、含有奧美沙坦酯及阿折地平之醫藥組成物(特別是高血壓症之治療或預防用組成物)之溶出性改善方法等。
亦即，本發明提供：(1)一種醫藥組成物，其含有(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平、及(C)一種或二種以上選自聚乙烯醇及乙烯醇系共聚物的化合物；(2)(1)中記載之醫藥組成物，其中成分(C)為一種或二種以上選自聚乙烯醇、聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇－丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物的化合物；(3)(1)中記載之醫藥組成物，其中成分(C)為聚乙烯醇；(4)(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物，係將醫藥組成物調配為單一製劑； (5)(4)中記載之醫藥組成物，其中製劑為固形製劑；(6)(4)中記載之醫藥組成物，其中製劑為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑；(7)(4)中記載之醫藥組成物，其中製劑為錠劑；(8)(1)至(7)中任一項記載之醫藥組成物，係施予包衣而成；(9)(8)中記載之醫藥組成物，其中成分(C)含於包衣中；(10)(1)至(9)中任一項記載之醫藥組成物，其用於高血壓症之治療或預防；(11)一種奧美沙坦酯之溶出性改善方法，其使用(1)至(10)中任一項記載之醫藥組成物等。
依據本發明可提供含有(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平、及(C)聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物之改善溶出性的醫藥組成物。
 實施發明之最佳形態
本發明之醫藥組成物之有效成分為奧美沙坦酯與阿折地平。
本發明之醫藥組成物中有效成分之一的奧美沙坦酯可依據日本專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)等記載之方法而容易地製造。
本發明之醫藥組成物中有效成分之一的阿折地平可依據日本專利第1666755號公報(美國專利第4,772,596號公報)等記載之方法容易地製造。阿折地平可形成酸加成鹽，此等酸加成鹽亦包含於本發明。阿折地平之酸加成鹽之酸部分，只要可與阿折地平形成酸加成鹽的酸者即可未特別限定，作為如此之酸，可列舉例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，較佳為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，更佳為氫溴酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，再更佳為氫溴酸、甲磺酸、或對甲苯磺酸，又更佳為氫溴酸或甲磺酸，最佳為氫溴酸。
本發明之醫藥組成物中「聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物」，例如聚乙烯醇(Colorcon公司製OPADRY II 85F18422等)、聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物(BASF公司製Kollicoat IR等)、聚乙烯醇－丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物(大同化成工業公司製POVACOAT(註冊商標)等)，較佳為聚乙烯醇。本發明中，可單獨使用此等物，或亦可組合2種以上使用。醫藥組成物中之聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物之調配量未特別限定，較佳可於處方重量之1~90重量%，更佳為5~85重量%範圍內調配。聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物可均一地含於製劑全體中，亦可含於製劑之一部份中。設置膜胞衣層時，亦可含於膜包衣層中。
本發明之醫藥組成物，又於必要時可包含適當之藥理學上容許之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。
作為使用之「賦形劑」，可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α－澱粉或糊精等之澱粉衍生物；結晶纖維素等之纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等之有機系賦形劑；或輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等之矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等之磷酸鹽；碳酸鈣等之碳酸鹽；或硫酸鈣等之硫酸鹽等之無機系賦形劑。
作為使用之「潤滑劑」，可列舉例如為硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等之硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等之蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等之硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D,L－白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等之十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水和物等之矽酸類；或，上述澱粉衍生物。
作為使用之「結合劑」，可列舉例如為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)，或與前述賦形劑相同之化合物。
作為使用之「崩壞劑」，可列舉例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或、羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等之經化學修飾的澱粉．纖維素類。
作為使用的「乳化劑」，可列舉例如膨土或VEEGUM等 之膠性黏土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等之金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等之陰離子界面活性劑；氯化芐烷銨等之陽離子界面活性劑；或，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等之非離子界面活性劑。
作為使用的「安定劑」可列舉例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯等之對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等之醇類；氯化芐烷銨；苯酚或甲酚等之酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸等。
作為使用的「矯味矯臭劑」，可列舉例如糖精鈉或阿斯巴甜等之甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等之酸味料；或薄荷腦、檸檬、或橘子等之香料等。
作為使用的「稀釋劑」，可列舉例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或此等之混合物。
本發明之醫藥組成物可將(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平及(C)聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物作成各別製劑，亦可為均一混合的調配劑(單一製劑)。較佳為調配劑。
本發明中醫藥組成物為固形製劑者為宜，可列舉例如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩壞錠)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、可咬劑或舌片劑等，較佳為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，更佳為錠劑，再更佳為(A)、(B)及(C)調配於各別層中之多層錠。
本發明中製劑之製造方法可使用Powder Technology and Pharmaceutical Processes(D.Chulia等人，Elsevier Science Pub.Co(December 1,1993))等刊物中記載之一　方法製造，並未特別設限。
本發明之錠劑，例如依其本身公知之方法將主藥與賦形劑、結合劑等一起造粒、乾燥、整粒，添加潤滑劑等混合，而製錠獲得錠劑。其中，造粒可以濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法之任一種方法進行，具體而言，使用高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押出造粒機、滾筒式壓實機等進行。又，造粒後，視必要亦可進行乾燥、整粒等操作。主藥可與賦形劑、結合劑、潤滑劑等之混合物直接打錠。又，本發明之錠劑可設置至少1層膜包衣。
包衣，例如使用膜包衣裝置進行，作為膜包衣基劑，可列舉例如糖衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸溶性膜包衣基劑、緩放性膜包衣基劑等。
作為糖衣基劑，使用白糖，又，亦可組合選自滑石、沈降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、三聚葡糖等1種或2種以上使用。
作為水溶性膜包衣基劑，可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物；聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮等之合成高分子；三聚葡糖等之多糖類等。
作為腸溶性膜包衣基劑，可列舉例如羥丙基甲基纖維素 酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等之纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等之丙烯酸衍生物；蟲膠等之天然物等。
作為緩放性膜包衣基劑，可列舉例如乙基纖維素等之纖維素衍生物；胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯．共聚物乳濁液等之丙烯酸衍生物等。
上述包衣基劑可將其2種以上以適當比例混合使用。又，更必要時，可含有適宜之藥理學上容許之可塑劑、賦形劑、潤滑劑、隱蔽劑、著色劑、防腐劑等之添加劑。
本發明之醫藥組成物之溶出性，依據日局一般試驗法之溶出試驗法第2法(槳攪法(paddle method))測定。例如，槳攪回轉數為每分鐘75次回轉，試驗液使用日局第2液(JP－2、pH6.8)900mL，取試驗開始30分鐘後之試驗液，使用0.45μm孔徑之膜過濾器過濾，經由使用高速液體色層分析定量濾液，可算出奧美沙坦酯之溶出率。
本發明之醫藥組成物之有效成分之奧美沙坦酯與阿折地平之投與量與投與比率，可依個別藥劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等種種條件變化。其投與量依症狀、年齡等而不同，經口投與時，視症狀成人每日的奧美沙坦酯5mg－80mg(較佳為10mg－40mg)、阿折地平8mg－32mg(較佳為8mg－16mg)可以一日1至6次(較佳為一日1次)投與。
又，本發明醫藥組成物之有效成分之奧美沙坦酯與阿折地平之投與量之比率亦為大幅變動，例如奧美沙坦酯與阿折 地平之投與量比率，重量比可為1：50至50：1之範圍內，較佳為1：5至5：1。最佳形態為含有奧美沙坦酯/阿折地平為20mg/16mg或10mg/8mg之錠劑。
本發明之醫藥組成物，有效於預防或治療例如高血壓症或來自高血壓症之疾病(更具體而言，為高血壓症、心臟疾病〔狹心症、心肌梗塞、心率不整、心衰竭或心肥大］、腎臟疾病〔糖尿病性腎症、絲球體腎炎或腎硬化症］或腦血管性疾病〔腦梗塞或腦出血］)等。
實施例
以下，以實施例等更詳細説明本發明，但本發明不受此限定。
(實施例1) 使用以下表1所示成分之彼等量，製作混合顆粒1。奧美沙坦酯、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖以高速攪拌造粒機(VG－10，Powrex，約2kg規模)混合5分鐘後，注加純水攪拌3分鐘，造粒。所得造粒物使用篩粉機(screening mill)(Fiore，德壽工作所，裝置10mm角之孔徑篩)製成顆粒，於入風溫度90℃之流動層乾燥機(Glatt WST－5，Powrex)中乾燥後，於篩粉機(COMIL 197S，Powrex，裝置1.143mm之網眼)中整粒，獲得顆粒1。以表1所示比例量秤顆粒1、結晶纖維素及硬脂酸鎂，使用V型混合機混合獲得混合顆粒1。
其次，依以下表2所示成分使用彼等量，製作混合顆粒2。各量秤1：1(重量比)之阿折地平與D－甘露糖醇，以高 速攪拌造粒機(亨舍爾攪拌機(Henschel Mixer)FM－20，三井三池製作所)混合5分鐘後，使混合物於錘片式粉碎機(Hammer mill)(Sample mill KII WG－1，Fuji Paudal)中粉碎。又，偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐以高速攪拌造粒機(亨舍爾攪拌機FM20，三井三池製作所)混合後，於此混合物中注加聚山梨酸酯80，獲得聚山梨酸酯80吸附粉末。所得阿折地平粉碎品、聚山梨酸酯80吸附粉末、D－甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、輕質矽酸酐於高速攪拌造粒機(VG－10，Powrex，約2kg規模)中混合，加入羥丙基纖維素之水溶液(固形分濃度6.5%)於高速攪拌造粒機(VG－10，Powrex)中進行7.5分鐘造粒。所得練合物以篩粉機(旋風粉碎機(Tornado Mill)，F.J.Stokes Corp.，裝置10mm角之孔徑篩)製成顆粒，於入風溫度90℃之流動層乾燥機(Glatt WST－5，Powrex)中乾燥後，篩粉機(旋風粉碎機，F.J.Stokes Corp.，裝置1.143mm之網孔)中將顆粒整粒，獲得顆粒2。顆粒2、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、滑石、硬脂酸鎂以表2所示比例量秤，使用V型混合機(德壽工作所)混合而獲得混合顆粒2。
其次以表3所示配方，量秤乳糖(造粒粉末)、硬脂酸鎂，於V型混合機(德壽工作所)中混合10分鐘而獲得混合顆粒3。
接著，以混合顆粒2於第1層中260mg、混合顆粒3於第2層中100mg、混合顆粒1於第3層中120mg而成的方式充填調整，於旋轉打錠機中使用長徑15mm、短徑7.3mm之異型杵，以2.5噸之壓縮壓成形打錠。
所得錠劑以含PVA之包衣基劑OPADRY II 85F18422(Colorcon公司製)包衣(使用泛包衣機(Powrex))，獲得膜包衣錠1。
評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(比較例1) 評價實施例1所示製法獲得之錠劑(素錠)之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(比較例2) 於實施例1所示製法獲得之錠劑上以含HPMC之OPADRY II 33K28628(Colorcon公司製)施予膜包衣，獲得膜包衣錠2。評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(實施例2) 依表3所示配方，秤量結晶纖維素.輕質矽酸酐噴霧乾燥品、硬脂酸鎂，於V型混合機(德壽工作所)中混合10分鐘而獲得混合顆粒4。
如實施例1所示將混合顆粒2填充第1層260mg、混合顆粒4填充第2層100mg、混合顆粒1填充第3層120mg而成的方式調整，於旋轉打錠機以長徑15mm、短徑7.3mm之異型杵，以2.5噸之壓縮壓成形打錠。所得錠劑以含PVA之包衣基劑OPADRY II 85F18422(Colorcon公司製)包衣(使用泛包衣機(Powrex))，獲得膜包衣錠3。
評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶 出率)，結果示於表4。
(比較例3) 評價實施例2所示製法獲得之錠劑(素錠)之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(比較例4) 實施例2所示製法獲得之錠劑上以含HPMC之OPADRY II 33K28628施予膜包衣，獲得膜包衣錠4。評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(實施例3) 依表3所示配方，秤量乳糖(造粒粉末)、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、硬脂酸鎂，於V型混合機(德壽工作所)中混合10分鐘而獲得混合顆粒5。
如實施例1所示將混合顆粒2填充第1層260mg、混合顆粒5填充第2層100mg、混合顆粒1充填於第3層120mg而成的方式調整，於旋轉打錠機以長徑15mm、短徑7.3mm之異型杵，以2.5噸之壓縮壓成形打錠。所得錠劑以含PVA之包衣基劑OPADRY II 85F18422包衣(使用泛包衣機(Powrex))，獲得膜包衣錠5。
評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(比較例5) 評價實施例3所示製法獲得之錠劑(素錠)之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(比較例6) 實施例3所示製法獲得之錠劑上以含HPMC之OPADRY II 33K28628施予膜包衣，獲得膜包衣錠6。評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(實施例4) 依表3所示配方，秤量乳糖(造粒粉末)、結晶纖維素．輕質矽酸酐噴霧乾燥品、硬脂酸鎂，於V型混合機(德壽工作所)中混合10分鐘而獲得混合顆粒6。
如實施例1所示將混合顆粒2填充第1層260mg、混合顆粒6填充第2層100mg、混合顆粒1充填於第3層120mg而成的方式調整，於旋轉打錠機以長徑15mm、短徑7.3mm之異型杵，以2.5噸之壓縮壓成形打錠。所得錠劑以含PVA之包衣基劑OPADRY II 85F18422包衣(使用泛包衣機(Powrex))，獲得膜包衣錠7。
評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(比較例7) 評價實施例4所示製法獲得之錠劑(素錠)之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(比較例8) 實施例4所示製法獲得之錠劑上以含HPMC之OPADRY II 33K28628施予膜包衣，獲得膜包衣錠8。評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表 4。
(實施例5) 依表3所示配方，秤量乳糖(造粒粉末)、結晶纖維素．輕質矽酸酐噴霧乾燥品、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、硬脂酸鎂，於V型混合機(德壽工作所)中混合10分鐘而獲得混合顆粒7。
如實施例1所示將混合顆粒2填充第1層260mg、混合顆粒7填充第2層100mg、混合顆粒1充填於第3層120mg而成的方式調整，於旋轉打錠機以長徑15mm、短徑7.3mm之異型杵，以2.5噸之壓縮壓成形打錠。所得錠劑以含PVA之包衣基劑OPADRY II 85F18422包衣(使用泛包衣機(Powrex))，獲得膜包衣錠9。
評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(比較例9) 評價實施例5所示製法獲得之錠劑(素錠)之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)。結果示於表4。
(比較例10) 實施例5所示製法獲得之錠劑上以含HPMC之OPADRY II 33K28628施予膜包衣，獲得膜包衣錠10。評價所得膜包衣錠之溶出性(30分鐘後之奧美沙坦酯溶出率)，結果示於表4。
(實施例6) 將市售之Olmetec錠20mg、及Calblock錠16mg投入1容器 內，評價奧美沙坦酯之溶出性。其溶出性之評價依據日本藥局方第14改正之項中記載的溶出試驗法第2法(槳攪法)，每分鐘75次回轉，使用預先溶解或懸浮100mg聚乙烯醇之日局第2液(JP－2)900mL作為試驗液。採取試驗開始30分鐘後之試驗液，使用0.45μm孔徑之膜過濾器過濾，濾液使用高速液體色層分析定量，而算出奧美沙坦酯之溶出率(Varian：溶出試驗器；Agilent technoloies：高速液體色層分析)。結果示於表5。
(比較例11) 同實施例6，將市售之Olmetec錠20mg、及Calblock錠16mg投入1容器內，評價奧美沙坦酯之溶出性。惟，試驗液則使用日局第2液(JP－2)900mL。結果示於表5。
(試驗例) 依據日本藥局方第14改正之項記載的溶出試驗法第2法(槳攪法)，以每分鐘75次回轉，使用日局第2液(JP－2)900mL作為試驗液進行試驗。取試驗開始30分鐘後之試驗液，使用0.45μm孔徑之膜過濾器過濾，濾液使用高速液體色層分析定量，而算出奧美沙坦酯之溶出率(Varian：溶出試驗器；Agilent technoloies：高速液體色層分析)。
試驗進行3錠，以其平均值表示。
由表4、表5可知，本發明之醫藥組成物改善奧美沙坦酯之溶出性。
產業上之可利用性
依據本發明得到含有(A)奧美沙坦酯、(B)阿折地平及(C)聚乙烯醇或乙烯醇系共聚物之溶出性改善的醫藥組成物。

Claims (11)

  1. 一種醫藥品組成物，其含有(A)奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)；(B)阿折地平(azelnidipine)；及(C)一種或二種以上選自聚乙烯醇及乙烯醇系共聚物之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥品組成物，其中成分(C)為一種或二種以上選自聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥品組成物，其中成分(C)為聚乙烯醇。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥品組成物，其將醫藥品組成物調配為單一製劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥品組成物，其中製劑為固形製劑。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥品組成物，其中製劑為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
  7. 如申請專利範圍第4項之醫藥品組成物，其中製劑為錠劑。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥品組成物，其係施予包衣而成。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥品組成物，其中成分(C)含於包衣中。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥品組成物，其用於高血壓症之治療或預防。
  11. 一種奧美沙坦酯之溶出性改善方法，其使用如申請專利範圍第1至10項中任一項之醫藥品組成物。
TW096149681A 2006-12-26 2007-12-24 溶出性改善之醫藥品組成物 TWI414310B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006349473 2006-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200833359A TW200833359A (en) 2008-08-16
TWI414310B true TWI414310B (zh) 2013-11-11

Family

ID=39562516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096149681A TWI414310B (zh) 2006-12-26 2007-12-24 溶出性改善之醫藥品組成物

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP5241511B2 (zh)
KR (1) KR20090094287A (zh)
TW (1) TWI414310B (zh)
WO (1) WO2008078727A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102170912A (zh) * 2008-09-30 2011-08-31 大洋药品工业株式会社 压缩成型制剂及其制造方法
KR101148884B1 (ko) * 2010-02-01 2012-05-29 동성제약주식회사 용출율이 향상된 올메사탄 메독소밀 함유 고혈압 예방 또는 치료용 조성물
JP5421945B2 (ja) * 2010-03-10 2014-02-19 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
JP6227352B2 (ja) * 2012-09-27 2017-11-08 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102502A1 (en) * 2000-10-25 2004-05-27 Toshifumi Watanabe Preventing/remedies for portal hypertension
AU2004208615C1 (en) * 2003-01-31 2010-05-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
CN1762354B (zh) * 2004-10-18 2010-07-28 上海药明康德新药开发有限公司 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
TWI367756B (en) * 2005-05-20 2012-07-11 Sankyo Co A film-coated drug product comprising dextrose
WO2006138421A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
WO2007001065A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for the preparation of a wet granulated drug product
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
EP1898951B1 (en) * 2005-06-27 2013-02-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤

Also Published As

Publication number Publication date
TW200833359A (en) 2008-08-16
JPWO2008078727A1 (ja) 2010-04-30
JP5241511B2 (ja) 2013-07-17
KR20090094287A (ko) 2009-09-04
WO2008078727A1 (ja) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
TWI433671B (zh) 含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善
JP5351490B2 (ja) ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法
KR20070046172A (ko) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
TWI586353B (zh) Pharmaceutical preparations containing calcium antagonists and angiotensin II receptor antagonists
KR20180049510A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
TWI402083B (zh) 固形製劑及其安定化方法
JP6302802B2 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
TWI414310B (zh) 溶出性改善之醫藥品組成物
TW201008915A (en) Solid pharmaceutical composition
TWI488658B (zh) 溶出性之改善方法
CN1732953B (zh) 一种治疗高血压的分散片
CN109481437B (zh) 一种氯沙坦钾药物制剂
JP5824222B2 (ja) 固形製剤の製造方法
CN113226315B (zh) 一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法
JPWO2008078728A1 (ja) アスコルビン酸含有医薬組成物
CN111557924A (zh) 一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备方法及奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
WO2011083112A2 (en) Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
TW201630601A (zh) 吡咯羧醯胺之固體組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees