CN113226315B - 一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物含有(R)‑5‑氰基‑N‑(1‑(2‑羟基‑2‑(4‑甲基‑1‑羰基‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑5‑基)乙基)哌啶‑4‑基)‑4‑甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐，该药物组合物具有良好的溶出度和优越的稳定性。

Description

一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法
本申请要求申请日为2019年2月28日的中国专利申请CN201910152541.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本申请属于医药技术领域，涉及一种含有肾脏钾离子外排通道(ROMK)抑制剂的药物组合物。
背景技术
利尿剂在最新各国高血压指南中被普遍推荐为一线降压药物，适用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心力衰竭时。据统计，2010年中国有近2.63亿高血压患者，高血压人群利尿剂使用率为10％，并有很大成长空间。
临床上，传统的利尿剂有导致低血钾症的风险。ROMK是抗高血压利尿剂开发的新靶点，ROMK为内向整流的K+通道(inwardly rectifying K channels，Kir)家族的一员，属于Kir1型，对维持肾脏钾离子平衡起到至关重要的作用。在鼠肾中，至少存在三种亚型的ROMK通道：ROMK1、ROMK2和ROMK3型。ROMK2大部分分布于髓袢升支粗段(ascending limb ofHenle，TALH)；ROMK1和ROMK3主要在集合管上(Cortical collecting duct，CCD)表达。表达于TALH的ROMK与Na+/K+/2Cl-转运体一起调节钠钾离子的分泌和重吸收，表达于CCD的ROMK与Na+/K+转运体一起调节钾离子的分泌。因此，阻断ROMK位点既可以通过抑制Na+的重吸收利尿降压，又不至于使血钾过度降低导致低钾血症，是一个良好的利尿剂研究方向。
WO2016091042A1(公开日2016-06-16)公开了一类肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的化合物，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，其结构如式(A)所示。
Figure GPA0000307057000000031
一般必须将有活性的化合物以组合物的形式提供给患者才能利用其活性有效治疗各种疾病，合适的组分能克服稳定性、溶出等问题。
发明内容
本申请提供一种药物组合物，含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐及至少一种药用辅料，所述药物组合物中杂质A的含量小于活性物质总重的0.5％，优选小于活性物质总重的0.1％，杂质B的含量小于活性物质总重的1.0％，优选小于活性物质总重的0.5％，其中杂质A、B是指按下述检测方法检测时其相对保留时间为0.44(杂质A)，和相对保留时间为0.62(杂质B)的杂质，所述检测方法如下：色谱柱：Phenomenex Luna，4.6mm×200mm，5μm；柱温：35℃；流速：1.0mL/分钟；检测波长：240nm；流动相：以磷酸二氢铵缓冲溶液(取磷酸二氢铵2.3g，加水1000mL溶解后，加1mL三乙胺，混匀)∶乙腈＝95∶5为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；
表1
Figure GPA0000307057000000032
Figure GPA0000307057000000041
本申请提供一种药物组合物，含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐及至少一种药用辅料，所述药物组合物中不含聚乙二醇和/或聚乙烯醇。
本申请提供的药物组合物中，所述药用辅料可选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种药用辅料。
本申请提供的药物组合物中，所述的填充剂可选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、纤维素-乳糖中的一种或多种，优选乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖中的一种或多种。
本申请提供的药物组合物中，所述的填充剂的含量可为药物组合物总重的20％-99％，优选50％-95％。
崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现口服制剂的崩解。本申请提供的药物组合物中，所述的崩解剂可选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，最优选低取代羟丙基纤维素。
本申请提供的药物组合物中崩解剂的含量可为组合物总重的0.5％-20％，优选1％-10％，具体可为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.3％、2.5％、2.7％、3％、3.2％、3.5％、3.7％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％。
在一些实施方案中，本申请提供的药物组合物任选含有粘合剂，所述粘合剂可选自羟丙甲基纤维素、淀粉浆、胶浆、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。粘合剂的含量可占药物组合物总重的0.1％-20％，优选1％-10％，最优选2％-5％。
润滑剂通常用来促进加工，防止制剂材料粘附到生产设备，减少颗粒间的摩擦，改善制剂的流动速率，和有助于制剂从生产设备中排出。本申请提供的药物组合物中，所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠、氢化植物油、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁，所述润滑剂的含量可为药物组合物总重0.1％-5％，优选0.1％-3％，最优选0.1％-1.5％，具体可选0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％。
本申请提供的药物组合物中，所述的助流剂可选自二氧化硅、玉米淀粉、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选二氧化硅，所述助流剂的含量可为组合物总重的0.1％-8％，优选0.5％-5％，最优选1.0％-3.0％。
本申请提供的药物组合物中，所述活性物质的含量可为药物组合物总重的0.1％-25％，优选0.5％-20％。
本申请优选的实施方案中，药物组合物含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐，及至少一种药用辅料，所述药物组合物中杂质A的含量小于活性物质总重的0.5％，杂质B的含量小于活性物质总重的1.0％，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖，优选纤维素-乳糖，含量为组合物总重的20％-99％，优选50％-95％；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，优选低取代羟丙基纤维素，含量为药物组合物总重的0.5％-20％，优选1％-10％；润滑剂为硬脂酸镁，含量为药物组合物总重的0.1％-3％，最优选0.1％-1.5％；助流剂为二氧化硅，含量为药物组合物总重的0.5％-5％，最优选1.0％-3.0％。
本申请提供的药物组合物的单位剂型中(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的含量可为0.5mg-100mg，优选0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg，最优选0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg。
本申请提供的药物组合物，可以为片剂、粒剂、粉剂(包括精细的粒剂)或者胶囊，优选为片剂。
本申请优选的药物组合中，所述的片剂或颗粒还可以含有至少一种包衣材料，所述的包衣材料可选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、欧巴代中的一种或多种。
本申请优选的药物组合中活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的粒径d0.9小于80μm，优选d0.9小于60μm，最优选d0.9小于40μm。
本申请优选的药物组合物中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等，优选L-酒石酸盐或苹果酸盐，最优选L-酒石酸盐。
本申请另一方面提供一种制备上述药物组合物的方法，包括1)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐与选自填充剂和任选自崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种药用辅料相混合的步骤，2)将从步骤1)获得的混合物湿法制粒、干法制粒、直接压片或灌装胶囊的步骤，所述步骤2)优选干法制粒或直接压片。
本申请提供的药物组合物的制备方法，进一步地，所述压片步骤后还可包括包衣步骤，所用包衣剂可选自欧巴代、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选欧巴代，所述欧巴代不含聚乙烯醇和/或聚乙二醇。
当本申请所述的药用组合物采用片剂时，可通过压缩如上所述获得的颗粒制备，且片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。可通过盘式包衣机(pan coater)喷洒包衣剂的混悬液/溶液的方式将制备的片剂进行包衣。
当本申请药用组合物采用颗粒剂时，如上所述获得的颗粒可直接使用或者可通过适当技术造粒成期望的粒状。另外，可将由此制备的颗粒通过喷洒包衣剂的混悬液/溶液用包衣剂包衣。
本申请提供的药物组合物在制备用于治疗或预防ROMK介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病可选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石中的一种或多种。
本申请提供的药物组合物，放置于60℃条件下，30天后，所述药物组合物中杂质A的含量不超过0.5％，优选不超过0.1％；组合物中杂质B的含量不超过1.0％，优选不超过0.5％。
将本申请提供的药物组合物置于铝箔袋中，放置于60℃条件下，30天后，所述药物组合物中杂质A的含量不超过0.5％，优选不超过0.1％；杂质B的含量不超过1.0％，优选不超过0.5％。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本申请，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限定本申请的实质和范围。
WO2017211271A公开了(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺及其L-酒石酸盐的制备方法。本申请所用药用辅料均可通过商业途径购得。
实施例1
将活性药物成分(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L(+)-酒石酸盐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，采用高速剪切制粒工艺制备颗粒，然后将该颗粒干燥、颗粒含水量小于3％，过筛，再与硬脂酸镁混合均匀压制成片，即得组合物1。
将活性药物成分(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L(+)-酒石酸盐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸镁混合均匀压制成片，即得组合物2。
将活性药物成分(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L(+)-酒石酸盐与纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀压制成片，即得组合物3。
表2.
Figure GPA0000307057000000091
将组合物1-3制备得到的片剂，装入铝箔袋，放置于60℃条件下，于0、5、10、30天取样测定组合物中杂质A和杂质B含量，考察片剂的稳定性。结果见表3。
表3.
Figure GPA0000307057000000092
上述结果表明，在稳定性试验期间，组合物2具有更优的稳定性。表明湿法制粒工艺中的加入的水会对杂质A和B的水平有显著影响，粉末直压工艺更优。
实施例2
将活性药物成分(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L(+)-酒石酸盐与纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀压制成片，即得组合物4和5。
表4.
Figure GPA0000307057000000101
将组合物4和5制备得到的片剂，装入铝箔袋，放置于60℃条件下，于0、5、10、30天取样测定组合物中杂质A和杂质B含量，考察片剂的稳定性。结果见表5。
表5.
Figure GPA0000307057000000102
Figure GPA0000307057000000111
上述结果表明，在稳定性试验期间，组合物4和5的稳定性相当，且与组合物3基本一致，均优于组合物1。
实施例3
在组合物5基础上，包衣，制得组合物6～8，其组成见表6。
表6.
Figure GPA0000307057000000112
将组合物6～8制备得到的片剂，装入铝箔袋，放置于60℃条件下，于0、5、10、30天取样测定组合物中杂质A和杂质B含量，考察片剂的稳定性。结果见表7。
表7.
Figure GPA0000307057000000113
Figure GPA0000307057000000121
上述结果表明，在稳定性试验期间，不含聚乙二醇和聚乙烯醇的药物组合物6具有较优的稳定性。
实施例4
将组合物6分别放入恒温器皿中于40℃、60℃、25℃±2℃/RH75％±5％和25℃±2℃/RH90％±5％、光照(总照度大于1.2*106Lux·hr)条件下放置，无包装，分别于5天、10天、30天取样检测杂质含量和溶出度，测定结果见表8。
表8.稳定性试验结果
Figure GPA0000307057000000122
Figure GPA0000307057000000131
上述结果表明，在稳定性试验期间，无任何包装的情况下，不含聚乙二醇和聚乙烯醇的组合物6在各条件下杂质A和杂质B具有较优的稳定性；仅在25℃±2℃/RH90％±5％条件下溶出度有所下降，其他各条件下溶出度也具有较好的稳定性。
实施例5
将组合物7用聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋包装，于40℃±2℃/RH75％±5％条件下放置6个月和25℃±2℃/RH60％±5％条件下放置12个月，考察组合物7杂质含量和溶出度的稳定性，测定结果见表9和表10。
表9. 40℃±2℃/RH75％±5％条件下稳定性试验结果
Figure GPA0000307057000000132
Figure GPA0000307057000000141
表10. 25℃±2℃/RH60％±5％条件下稳定性试验结果
Figure GPA0000307057000000142
Figure GPA0000307057000000151
上述结果表明，在稳定性试验期间，组合物7在各条件下杂质A、杂质B和溶出度具有良好的稳定性；仅在40℃±2℃/RH75％±5％条件下放置6个月杂质A含量略有增长。
实施例6
将活性药物成分(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L(+)-酒石酸盐与纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀压制成片，用薄膜包衣预混剂包衣，即得组合物9。
表11.
Figure GPA0000307057000000152
Figure GPA0000307057000000161
将组合物9用聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋包装，于40℃±2℃/RH75％±5％条件下放置6个月和25℃±2℃/RH60％±5％条件下放置12个月，考察组合物9杂质含量和溶出度的稳定性，测定结果见表12和表13。
表12. 40℃±2℃/RH75％±5％条件下稳定性试验结果
Figure GPA0000307057000000162
表13. 25℃±2℃/RH60％±5％条件下稳定性试验结果
Figure GPA0000307057000000171
上述结果表明，在稳定性试验期间，组合物9在各条件下杂质A、杂质B和溶出度具有良好的稳定性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (21)

1.一种药物组合物，其含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐及药用辅料，所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，
其中，所述填充剂为纤维素-乳糖，含量为组合物总重的20％-99％，
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素，含量为药物组合物总重的0.5％-20％，
所述助流剂选自二氧化硅，含量为药物组合物总重的0.5％-5％，
所述润滑剂选自硬脂酸镁，含量为药物组合物总重的0.1％-3％，
所述药物组合物进一步含有至少一种包衣材料，所述包衣材料选自欧巴代、羟丙甲纤维素、乙基纤维素的一种或多种，所述欧巴代不含聚乙烯醇和/或聚乙二醇，
所述药物组合物中杂质A的含量小于活性物质总重的0.5％，杂质B的含量小于活性物质总重的1.0％，其中杂质A、B是指按下述检测方法检测时，杂质A相对保留时间为0.44，杂质B相对保留时间为0.62，所述检测方法如下：色谱柱：Phenomenex Luna，4.6mm×200mm，5μm；柱温：35℃；流速：1.0mL/分钟；检测波长：240nm；流动相：以磷酸二氢铵缓冲溶液：乙腈＝95:5为流动相A，乙腈为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；
表1
。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的填充剂的含量为药物组合物总重的50％-95％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的崩解剂的含量为药物组合物总重的1％-10％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述润滑剂的含量为药物组合物总重的0.1％-1.5％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述助流剂的含量为药物组合物总重的1.0％-3.0％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性物质的含量为组合物总重的0.1％-25％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性物质的含量为组合物总重的0.5％-20％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中单位剂型中(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的含量为0.5mg-100mg。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中单位剂型中(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的含量为0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中单位剂型中(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的含量为0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其为片剂、粉剂、粒剂或者胶囊。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的粒径d0.9小于80μm。
14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的粒径d0.9小于60μm。
15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐的粒径d0.9小于40μm。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐选自酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或氢溴酸盐。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐选自L-酒石酸盐或苹果酸盐。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐选自L-酒石酸盐。
19.一种制备权利要求1-18任一项所述的药物组合物的方法，其包括：1)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐与选自填充剂和任选自崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种药用辅料相混合的步骤，2)将步骤1)获得的混合物湿法制粒、干法制粒、直接压片或灌装胶囊的步骤。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述步骤2)选自干法制粒或直接压片。
21.根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防ROMK介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石中的一种或多种。
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