JP5351490B2 - ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法 - Google Patents
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Description
特にニフェジピン含有有核錠剤1錠あたりのニフェジピンの含有量が高くなれば、芯部と外殻部においてニフェジピンの含有量が増加し添加剤量が減少すること、また適当なニフェジピン溶出特性とバイオアベイラビリティーの両方を維持するためには最低必要な添加剤量が存在することから、最終錠剤を小型化するためには芯部に比べて体積の大きい外殻部を小型化する方が、最終錠剤を小型化しながら適当なニフェジピン溶出特性とバイオアベイラビリティーの両方を維持するためにはより望ましいことである。
外殻部を小型化するにあたっては、種々の粘度の親水性ゲル形成性高分子物質を組み合わせることによりニフェジピンの溶出を制御することが考えられた。しかしながら、小型化による錠剤表面積の減少、錠剤のもつ機械的強度の変化、また含有できる添加剤量の減少により、親水性ゲル形成性高分子物質の調整のみで完成製剤のニフェジピン溶出特性とバイオアベイラビリティーの両方を維持することは困難であった。
(1)(A)ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部と、
(B)外殻部全重量に基づいて
(i)(イ)ニフェジピンと(ロ)pH非依存性の水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質とを合算して8〜22重量%、および
(ii)セルロース誘導体及びポリビニルアルコールから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を76〜95重量%
含有する該芯部上に圧縮被覆することにより形成される外殻部とからなり、該外殻部において、崩壊抑制作用物質がニフェジピンおよび親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成しており、直径が7.5〜8.5mmであり且つ厚さが4.5〜5.2mmであるニフェジピン含有有核錠剤であり、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
(a)日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
2時間後 10〜40%、
4時間後 30〜65%、
6時間後 55%以上
であり、そして
(b)日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 35〜65%、
4時間後 65%以上
であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤。
(2)崩壊抑制作用物質が、エチルセルロース又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である上記(1)に記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(3)崩壊抑制作用物質が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である上記(1)に記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(4)芯部および外殻部における親水性ゲル形成性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(5)外殻部における親水性ゲル形成性高分子物質が、中粘度ヒドロキシプロピルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルセルロースの組合せからなる上記(1)〜(3)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(6)外殻部におけるニフェジピンと崩壊抑制作用物質の比率が2:1〜3:1である上記(1)〜(5)のいずれかにに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(7)外殻部におけるニフェジピンと崩壊抑制作用物質の比率が1:1〜1:4である上記(1)〜(5)のいずれかにに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(8)外殻部におけるニフェジピンの含有率が、外殻部全重量に基いて、3〜15重量%の範囲内である上記(1)〜(7)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(9)外殻部においてニフェジピンと崩壊抑制作用物質を合算して外殻部全重量に基いて18〜21重量%含有する上記(1)〜(8)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(10)該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 40〜60%、
4時間後 65〜90%
であることを特徴とする上記(1)〜(9)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(11)芯部の直径が4.5〜5.5mmであり且つ厚さが1.5〜2.5mmである上記(1)〜(10)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
(12)上記(1)〜(11)のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤に、該有核錠剤の少なくとも一部表面が露出するようにして、第2医薬成分を含有する速溶部が部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤。
(13)(A)ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部上に、
(B)外殻部全重量に基づいて
(i)(イ)ニフェジピンと(ロ)pH非依存性の水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質とを合算して8〜22重量%、および
(ii)セルロース誘導体及びポリビニルアルコールから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を76〜95重量%
含有する外殻部を圧縮被覆することを特徴とする、該外殻部において、崩壊抑制作用物質がニフェジピンと親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成しており、直径が7.5〜8.5mmであり且つ厚さが4.5〜5.2mmであるニフェジピン含有有核錠剤であり、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
(a)日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
2時間後 10〜40%、
4時間後 30〜65%、
6時間後 55%以上
であり、そして
(b)日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 35〜65%、
4時間後 65%以上
であるニフェジピン含有有核錠剤の製造方法。
(14)芯部の直径が4.5〜5.5mmであり且つ厚さが1.5〜2.5mmである上記(13)に記載のニフェジピン含有有核錠剤の製造方法。
(15)上記(1)−(12)のいずれかに記載の錠剤の外側に少なくとも1層の遮光性のフィルムコーティング層を有することを特徴とするフィルムコーティングされた錠剤。
(16)上記(13)又は(14)に記載の方法でニフェジピン含有有核錠剤を調製した後さらに外側に少なくとも1層の遮光性フィルムコーティングを設けることを特徴とするフィルムコーティングされた錠剤の製造方法。
これらの条件の中で、外殻部中のニフェジピンの含有率は、望ましくは外殻部全重量に基づいて、3〜15重量%、更に望ましくは10〜15重量%とすることができる。
外殻部において、該崩壊抑制作用物質は、ニフェジピンおよび親水性ゲル形成性高分子物質とマトリックスを形成する。マトリックスとは、薬物活性成分が分子状態または微粒子として基剤中に均等に分散された状態を意味する。すなわち、本発明のニフェジピンが親水性ゲル形成性高分子物質および崩壊抑制作用物質に均等に分散されている。
即ち、外殻部中ニフェジピンの量が増えれば、外殻部中の崩壊抑制作用物質の量が減る関係にある。外殻部中、ニフェジピンの量と崩壊抑制作用物質の量との重量比率は例えば2:1〜3:1のものや1:1〜1:4のものが挙げれるが本発明はそれに限定されるものではない。
外殻部に配合される崩壊抑制作用物質は、外殻部の全重量に基いて、2〜20重量%、好ましくは2.5〜10重量%、さらに好ましくは3〜8重量%の範囲内とすることができる。
日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験(以下、「局方第2法溶出試験(シンカー使用)」という)において、
2時間後 20〜50%、好ましくは25〜45%、より好ましくは30〜40%、
4時間後 40〜90%、好ましくは45〜85%、より好ましくは50〜80%、
本溶出試験に供する本錠剤は、遮光性フィルムコーティングを施したものでもよく、あるいは施していないものでもよい。
・温度:37℃
・回転数:毎分100回転
・シンカーの固定位置:試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で、且つ容器壁から10mm離れた位置に、線径1.0mm以下の耐酸性針金で固定。
・温度:37℃
・補助盤使用。
本溶出試験に供する本錠剤は、遮光性フィルムコーティングを施したものでもよく、あるいは施していないものでもよい。
・温度:37℃
・回転数:毎分75回転。
なお、上記溶出試験に用いる芯部と同一組成の錠剤としては、本発明の有核錠剤の芯部の打錠条件と同じ条件下で打錠することによって調製されたものを使用する。
(a)日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験(「局方第2法溶出試験(シンカー使用)」)において、
2時間後 10〜40%、好ましくは15〜35%、より好ましくは20〜29%、
4時間後 30〜65%、好ましくは35〜60%、より好ましくは39〜56%、
6時間後 55%以上、好ましくは60%以上、より好ましくは65%以上であり、そして
(b)日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験(以下、「局方崩壊試験装置法という)において、
3時間後 35〜65%、好ましくは40〜60%、より好ましくは40〜50%、
4時間後65%以上、好ましくは65〜90%、より好ましくは70〜80%
である。
尚、(a)日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験および(b)日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験に供されるニフェジピン含有有核錠剤は、外側に、少なくとも1層の遮光性のフィルムコーティングを設けたものを使用してもよく、あるいは外側に遮光性のフィルムコーティングを施していないものを使用してもよい。
そのような第2医薬成分としては、例えば、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタン・カリウム、バルサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、テルミサルタン及びイルベサルタンよりなる群から選ばれるアンジオテンシンII受容体拮抗薬;マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル及び塩酸デラプリルよりなる群から選ばれるアンジオテンシン変換酵素阻害薬が挙げられる。なかでも、カンデサルタン・シレキセチル及びマレイン酸エナラプリルは、その用量が少なく速放部の体積を小さくすることができるので、本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤との組合わせに特に好適である。
また、緩除な降圧効果を有するために降圧薬として古くから使用されている利尿薬も第2医薬成分として用いることができる。この目的のために使用される利尿薬としては、例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチジド、クロロチアジド、シクロチアジド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ベンドロフルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬;アセタゾラミド、アゾセミド、エタクリン酸、エタクリン酸ナトリウム、キネサゾン、クロフェナミド、クロルタリドン、スピロノラクトン、トリアムテレン、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、メフルシド、アミロライド、インダパミド、チクリナフェン、トリパミド、トルセミド、メチクラン、アミノフィリンなどの非サイアザイド系利尿薬が挙げられる。
・温度:37℃
・回転数:毎分50回転。
(1) 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ(+0.05〜0.2mm程度)の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機(プレスコーター)を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第2充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
(2) 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ(+0.05〜0.2mm程度)の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機(プレスコーター)を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、さらに速放部用打錠末を充填して、臼の中で圧縮成形する方法。
(3) 本発明のニフェジピン含有有核錠剤よりも大きいサイズ(通常、直径が+2.4mm以上のもの;円形でも楕円でも可)の臼と杵をセットした有核打錠機(プレスコーター)を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第2充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
ニフェジピン(微粉砕結晶) 180g (30%)
乳糖 271g (45%)
HPC−L 146g (24%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム2gを加えて混合した後、ロータリー打錠機(菊水)を用いて打錠圧0.5トンで打錠して、1錠重量が50mgの芯部錠剤(直径5mm、厚み2mm)を作製した。
HPC−L 388g (54%)
HPC−M 192g (27%)
オイドラギットRLPO 36g ( 5%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム4gを加えて混合した。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と共に有核打錠機(菊水クリーンプレスコレクト18DC)を用いて打錠圧0.8トンで打錠して、1錠中ニフェジピンを40mg含有する重量230mgの有核錠剤(直径8mm、厚み4.8mm)を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量237mg、体積約215mm3の錠剤を得た(市販品の体積の約70%)。
HPMC 2910(15mPa・s) 4.2mg (60%)
ポリエチレングリコール 4000 1.4mg (20%)
三二酸化鉄(赤色) 0.3mg ( 4%)
酸化チタン 1.1mg (16%)
ニフェジピン(微粉砕結晶) 100g (14%)
HPC−L 352g (49%)
HPC−M 192g (27%)
オイドラギットRLPO 72g (10%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム4gを加えて混合した。この組成物を外殻部とし、実施例1に用いた芯部錠剤と共に有核打錠機(菊水クリーンプレスコレクト18DC)を用いて打錠圧0.8トンで打錠して、1錠中ニフェジピンを40mg含有する重量230mgの有核錠剤(直径8mm、厚み4.8mm)を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、実施例1と同様に遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量237mg、体積約215mm3の錠剤を得た(市販品の体積の約70%)。
ニフェジピン(微粉砕結晶) 45g (8%)
乳糖 229g (38%)
HPC−L 323g (54%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム2gを加えて混合した後、ロータリー打錠機(菊水)を用いて打錠圧0.5トンで打錠して、1錠重量が50mgの芯部錠剤(直径5mm、厚み2mm)を作製した。
HPC−L 563g (52%)
HPC−M 270g (25%)
エチルセルロース 102g (9%)
結晶セルロース 102g (9%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム6gを加えて混合した。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と共に有核打錠機(菊水クリーンプレスコレクト18DC)を用いて打錠圧0.8トンで打錠して、1錠中ニフェジピンを10mg含有する重量230mgの有核錠剤(直径8mm、厚み4.8mm、総重量230mg、体積約215mm3(市販品の体積の約70%))を作製した。さらに、所望により、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施してもよい。
HPMC 2910(15mPa・s) 3.7mg (53%)
ポリエチレングリコール 4000 1.2mg (18%)
三二酸化鉄(赤色) 0.9mg (12%)
酸化チタン 1.2mg (17%)
ニフェジピン(微粉砕結晶) 38g (4%)
HPC−L 563g (52%)
HPC−M 270g (25%)
エチルセルロース 102g (9%)
リン酸カルシウム 102g (9%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム6gを加えて混合した。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と共に有核打錠機(菊水クリーンプレスコレクト18DC)を用いて打錠圧0.8トンで打錠して、1錠中ニフェジピンを10mg含有する重量230mgの有核錠剤(直径8mm、厚み4.8mm、総重量230mg、体積約215mm3(市販品の体積の約70%))を作製した。さらに、所望により、この有核錠剤の表面に、実施例2と同様に遮光性のフィルムコーティングを施してもよい。
ニフェジピン(微粉砕結晶) 38g (4%)
HPC−L 677g (63%)
HPC−M 324g (30%)
エチルセルロース 36g (3%)
上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウム6gを加えて混合した。この組成物を外殻部とし、実施例2に用いた芯部錠剤と共に有核打錠機(菊水クリーンプレスコレクト18DC)を用いて打錠圧0.8トンで打錠して、1錠中ニフェジピンを10mg含有する重量230mgの有核錠剤(直径8mm、厚み4.8mm、総重量230mg、体積約215mm3(市販品の体積の約70%))を作製した。さらに、所望により、この有核錠剤の表面に、実施例2と同様に遮光性のフィルムコーティングを施してもよい。
実施例1及び比較例1の各錠剤及び市販の1日1回投与型持続性ニフェジピン錠剤(商品名:アダラートCR錠40mg;ニフェジピン40mg含有)を各1錠健常成人男子12名に食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを比較した。結果を表1に示す。
Claims (13)
- (A)ニフェジピン及び、ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部と、
(B)外殻部全重量に基いて
(i)(イ)ニフェジピンと(ロ)pH非依存性の水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質とを合算して13〜20重量%であり、該崩壊抑制作用物質が、エチルセルロース又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、および
(ii)ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を77〜85重量%
含有する該芯部上に圧縮被覆することにより形成される外殻部とからなり、該外殻部において、崩壊抑制作用物質がニフェジピンおよび親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成しており、直径が7.5〜8.5mmであり且つ厚さが4.5〜5.2mmであるニフェジピン含有有核錠剤であり、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
(a)試験液としてラウリル硫酸ナトリウムを1%含有する、pH6.8のリン酸緩衝液を用いる日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
2時間後 10〜40%、
4時間後 30〜65%、
6時間後 55%以上
であり、そして
(b)試験液としてポリソルベート80を0.5%含有する、pH6.8のリン酸緩衝液を用いる日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 35〜65%、
4時間後 65%以上
であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤。 - 外殻部における親水性ゲル形成性高分子物質が、中粘度ヒドロキシプロピルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルセルロースの組合せからなる請求項1に記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部におけるニフェジピンと崩壊抑制作用物質の比率が2:1〜3:1である請求項1〜2のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部におけるニフェジピンと崩壊抑制作用物質の比率が1:1〜1:4である請求項1〜2のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部におけるニフェジピンの含有率が、外殻部全重量に基いて3〜15重量%の範囲内である請求項1〜4のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部においてニフェジピンと崩壊抑制作用物質を合算して外殻部全重量に基いて17〜20重量%含有する請求項1〜5のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 40〜60%、
4時間後 65〜90%
であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。 - 芯部の直径が4.5〜5.5mmであり且つ厚さが1.5〜2.5mmである請求項1〜7のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤に、該有核錠剤の少なくとも一部表面が露出するようにして、第2医薬成分を含有する速溶部が部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤。
- (1)ニフェジピン及び、ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部上に、
(2)外殻部全重量に基づいて
(i)(イ)ニフェジピンと(ロ)pH非依存性の水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質とを合算して13〜20重量%であり、該崩壊抑制作用物質が、エチルセルロース又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、および
(ii)ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性ゲル形成性高分子物質を77〜85重量%
含有する外殻部を圧縮被覆することを特徴とする、該外殻部において、崩壊抑制作用物質がニフェジピンと親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成しており、直径が7.5〜8.5mmであり且つ厚さが4.5〜5.2mmであるニフェジピン含有有核錠剤であり、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
(a)試験液としてラウリル硫酸ナトリウムを1%含有する、pH6.8のリン酸緩衝液を用いる日本薬局方の溶出試験第2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
2時間後 10〜40%、
4時間後 30〜65%、
6時間後 55%以上
であり、そして
(b)試験液としてポリソルベート80を0.5%含有する、pH6.8のリン酸緩衝液を用いる日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 35〜65%、
4時間後 65%以上
であるニフェジピン含有有核錠剤の製造方法。 - 芯部の直径が4.5〜5.5mmであり且つ厚さが1.5〜2.5mmである請求項10に記載のニフェジピン含有有核錠剤の製造方法。
- 請求項1−9のいずれかに記載の錠剤の外側に少なくとも1層の遮光性のフィルムコーティング層を有することを特徴とするフィルムコーティングされた錠剤。
- 請求項10又は11に記載の方法でニフェジピン含有有核錠剤を調製した後さらに外側に少なくとも1層の遮光性フィルムコーティングを設けることを特徴とするフィルムコーティングされた錠剤の製造方法。
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