PL194702B1 - Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania i lek zawierający tę kompozycję - Google Patents
Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania i lek zawierający tę kompozycjęInfo
- Publication number
- PL194702B1 PL194702B1 PL02370669A PL37066902A PL194702B1 PL 194702 B1 PL194702 B1 PL 194702B1 PL 02370669 A PL02370669 A PL 02370669A PL 37066902 A PL37066902 A PL 37066902A PL 194702 B1 PL194702 B1 PL 194702B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sumatriptan
- headache
- weight
- component
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 107
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 30
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 44
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 2
- 101000809261 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 11 Proteins 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038462 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 11 Human genes 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 58
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 58
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 53
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 53
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 1-[3-[2-[bis(trideuteriomethyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCN(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])=CNC2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 0.000 description 25
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- -1 elletriptan Chemical compound 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 4
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950001123 alniditan Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 229950010344 donitriptan Drugs 0.000 description 1
- SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N donitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940090436 imitrex Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- RQTZMTMTBWAQAI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C1=CCN(C)CC1 RQTZMTMTBWAQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSXOXCYXPQXMF-OAHLLOKOSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C([C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1)NCCCNC1=NCCCN1 QVSXOXCYXPQXMF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 108010053303 serotonin 1F receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940015181 sumatriptan nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
1. Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stalej postaci dawkowania do podawania doust- nego, która po podaniu rozpada sie i rozprasza w obrebie przewodu zoladkowo-jelitowego, zawieraja- ca sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat jako skladnik czynny, znamien- na tym, ze ilosc sumatriptanu wyrazana jako ciezar wolnej zasady jest w zakresie 20 mg do 150 mg; a kompozycja zawiera skladnik zasadowy musujacej pary, skladnik rozsadzajacy i nierozpuszczalny wypelniacz, przy czym skladnik zasadowy stanowi od okolo 5 do okolo 50% wagowych, skladnik roz- sadzajacy stanowi od okolo 0,5 do okolo 10% wagowych, a nierozpuszczalny wypelniacz stanowi od okolo 35 do okolo 80% wagowych w oparciu o sucha mase tej postaci dawkowania i zawiera czynnik absorbujacy i rozprowadzajacy wode, który stanowi od okolo 1 do okolo 99% wagowych nierozpusz- czalnego wypelniacza; przy czym ponad 70% skladnika czynnego rozpuszcza sie w symulowanym plynie zoladkowym (SGF) w ciagu pieciu minut w aparacie USPll z róznicujaca szybkoscia mieszadla okolo 10 obr./min. 9. Lek zawierajacy kompozycje okreslona w zastrz. 1 do leczenia stanów zwiazanych z bólem glowy, takim jak ból glowy gromadny, przewlekly napadowy polowiczy ból glowy, ból glowy zwiazany z zaburzeniami naczyniowymi, ból glowy zwiazany ze stosowaniem substancji lub zaprzestaniem ich stosowania, nawracajacy ból glowy, napieciowy ból glowy i w szczególnosci migrena. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania i lek zawierający tę kompozycję.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zdolnej do szybkiego rozpadu i rozpraszania w przewodzie pokarmowym zawierającej jako składnik czynny agonistę 5HT1, w szczególności kompozycji w stałej postaci dawkowania przeznaczonej do połykania.
Agoniści receptora 5HT1 są przydatni w leczeniu stanów związanych z bólami głowy, takich jak migrena, ból głowy gromadny, przewlekły napadowy połowiczy ból głowy, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, ból głowy związany z substancjami lub zaprzestaniem ich stosowania, ból głowy nawracający i ból głowy napięciowy. Agoniści receptora 5HT1 są dobrze znani w stanie techniki, a określenie to w szerokim rozumieniu obejmuje agonistów receptora 5HT1 wszystkich typów łącznie z, ale bez ograniczenia się do, agonistów podobnych do receptora 5HT1, agonistów receptora 5HT1B, agonistów receptora 5HT1D i agonistów receptora 5HT1F. Szczególnie odnosi się to do związków sumatriptanu (opisanych na przykład w Patencie GB Nr 2162522, włączonym tu w formie odniesienia), naratriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu, frovatriptanu, eletriptanu, almotriptanu, avitriptanu, donitriptanu, alniditanu, ALX-0646, LY334370, U1092291, lS159 i PNY142633. Szczególne odniesienie dotyczy sumatriptanu.
Szeroki program badań klinicznych na całym świecie wykazał skuteczność i zdolność do tolerowania sumatriptanu (sprzedawanego w preparatach podskórnych, doustnych, donosowych i doodbytniczych) jako ostrej terapii dla migreny.
Przy iniekcji podskórnej sumatriptanu (6 mg), już po 10 minutach po dawce widoczna jest statystycznie znacząca różnica w zwalczaniu bólu głowy w porównaniu z placebo; opisano, że zmniejszenie bólu głowy po 2 godzinach po iniekcji występuje u 70-82% pacjentów stosujących tę postać dawkowania.
Przy 20 mg sumatriptanu w postaci aerozolu do nosa, już po 15 minutach po dawce widoczna jest statystycznie znacząca różnica w zwalczaniu bólu głowy w porównaniu z placebo; opisano, że zmniejszenie bólu głowy po 2 godzinach po dawce występuje u 55-64% pacjentów stosujących tę postać dawkowania.
Przy obecnie sprzedawanych tabletkach 50 mg i 100 mg sumatriptanu po 30 minutach po dawce jest widoczna statystycznie znacząca różnica w zwalczaniu bólu głowy w porównaniu z placebo; opisano, że zmniejszenie bólu głowy w 4 godziny po dawce występuje u 65-78% pacjentów stosujących tę postać dawkowania.
W WO92/15295 (Glaxo Group Limited), włączonym tu w formie odniesienia, ujawniono znane kompozycje farmaceutyczne w stałej postaci dawkowania i w szczególności powlekane tabletki przydatne w leczeniu stanów związanych z bólem głowy.
W opublikowanym zgłoszeniu patentowym WO 01/80822 ujawniono musujące granulki zawierające czynnik kwasowy, czynnik zasadowy i termotopliwy wytłaczalny środek wiążący, przy czym granulki wytwarza się w procesie wytłaczania na gorąco. Ujawniono również stałe farmaceutyczne postacie dawkowania przystosowane do bezpośredniego podawania doustnego obejmujące mieszaninę musujących granulek i związek terapeutyczny. Dużą liczbę związków terapeutycznych podano jako odnośniki włączając w nią sumatriptan.
W opublikowanym zgłoszeniu patentowym WO 92/15295 ujawniono kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego obejmujące powlekaną stałą postać dawkowania obejmującą jako aktywny składnik sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat. Powlekane postacie dawkowania są ujawnione jako stosowane w leczeniu stanów towarzyszących bólowi głowy w szczególności migrenie.
Farmakokinetyka sumatriptanu jest dobrze znana. Po podaniu doustnej dawki roztworu sumatriptanu zdrowym ochotnikom, absorpcja leku jest szybka, z maksymalnymi stężeniami w osoczu uzyskiwanymi w ciągu około 1 godziny. Obecnie sprzedawane preparaty tabletek (sprzedawane jako Imigrant® i lmitrex®) osiągają średnie stężenia w osoczu nieco później, czasem do 2 godzin po dawce. Uprzednie badania farmakokinetyczne z różnymi doustnymi preparatami sumatriptanu, w tym roztworami, wykazały podobną ekspozycję na lek mierzoną za pomocą powierzchni pod krzywą stężenieczas (area under concentration time curve - AUC) dla czasu od 0-nieskończoności i podobne maksymalne obserwowane stężenia w osoczu (Cmax) w porównaniu z obecnie sprzedawaną tabletką. Jedzenie nie ma znaczącego wpływu na ogólną biodostępność podawanego doustnie sumatriptanu, ale
PL 194 702 B1 opóźnia Tmax (czas do maksymalnych uzyskiwanych stężeń w surowicy) o około 0,5 godziny; jest to typowe dla większości związków absorbowanych w jelicie cienkim, ponieważ pożywienie opóźnia opróżnianie żołądka. Podobne opóźnienie obserwuje się, gdy sumatriptan jest podawany pacjentom w czasie ataku migreny. Uważa się, że zastój żołądkowy w wyniku ataku migreny jest odpowiedzialny za zmiany w profilu farmakokinetycznym. To opóźnienie powoduje niższe stężenia ustrojowe w czasie początkowej fazy wchłaniania. Obniżone tempo rozpadu (erozja tabletki) dla obecnie sprzedawanych tabletek sumatripanu w żołądku i opóźnione opróżnianie żołądka są prawdopodobnie konsekwencjami zastoju żołądkowego. Jakiekolwiek opóźnienie wchłaniania leków przeciw migrenie prawdopodobnie opóźni zwalczanie bólu.
W publikacji Fuseau E. i wsp., Clinical Therapeutics., 23 (2), 242-51, luty 2001 opisano wpływ kapsułkowania na absorpcję tabletek sumatriptanu w czasie ataku migreny u zdrowych ochotników i pacjentów. Wywnioskowano, że kapsułkowanie opóźniało absorpcję sumatripanu; stężenia obserwowane w czasie dwóch pierwszych godzin po dawce nie były równoważne i były niższe, gdy tabletka była kapsułkowana. Kapsułkowanie było więc związane z tendencją do wolniejszego rozpoczęcia skuteczności działania mierzonej za pomocą zmniejszenia bólu głowy i nudności i czasu do osiągnięcia znaczącej ulgi.
Podawanie doustne jest korzystną drogą podawania leków, ponieważ ta droga jest szczególnie wygodna i akceptowana przez pacjentów. Niestety, jak wskazano powyżej, obecnie sprzedawanym kompozycjom doustnym agonistów receptora 5HT1 w leczeniu stanów związanych z bólami głowy mogą towarzyszyć pewne wady. Na przykład, takie stany, szczególnie migrena, są związane z nudnościami, wymiotami i zaburzeniami przewodu pokarmowego w formie zmniejszonej ruchliwości przewodu pokarmowego i opóźnionego opróżniania żołądka, co potencjalnie prowadzi do opóźnienia i/lub upośledzenia tempa absorpcji leku.
W WO92/11003 (Laboratoires Glaxo), włączonym tu w formie odniesienia, ujawniono musujące kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnego przydatne do leczenia stanów związanych z bólem głowy. Takie musujące kompozycje mają być rozpuszczone i/lub rozproszone w środowisku wodnym przed zażyciem przez pacjenta. Kompozycje musujące ujawnione w W092/11003 powodują szybszą absorpcję leku do osocza w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami tabletek.
Jednak preparat tabletki musującej wymaga wody, by można było przyjąć lek tzn. przed połknięciem musi być rozpuszczony/zawieszony. Nie uważa się tego za atrakcyjne handlowo z perspektywy wygody pacjenta i dla pacjenta, który np. cierpi na migreny w warunkach codziennych może być niedyskretne stosowanie takiego typu preparatu.
Dodatkowo, gdy składnik czynny ma gorzki smak (a szczególnie, gdy taki gorzki składnik czynny ma zalecaną dawkę terapeutyczną 25 mg lub więcej, jak w przypadku sumatriptanu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów) kluczową wadą preparatów, w których tabletka musująca jest najpierw rozpuszczana w wodzie przed połknięciem jest to, że gorzki smak czyni roztwór niesmacznym; trudno jest zamaskować z powodzeniem smak takich roztworów. Przyjmowanie niesmacznego leku jest szczególnie problematyczne dla pacjentów cierpiących na bóle głowy, zwłaszcza na migrenę, ze względu na wzrost nudności, co z kolei prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa wymiotów.
Dodatkowo, tradycyjne tabletki musujące muszą być przygotowywane w szczególnie suchym środowisku, tzn. wymagają większej kontroli produkcji. Tradycyjne tabletki musujące mają także skłonność do tego, że są szczególnie kruche i na ogół w produkcji handlowej muszą być szybko pakowane do nieprzepuszczalnych opakowań, aby uniknąć wprowadzenia wilgoci i/lub rozpadu tabletki.
Choć teoretycznie tradycyjne tabletki musujące mogą być bezpośrednio połykane, w praktyce nie jest to zalecane i w dodatku miałoby dalsze wady. Takie tabletki musujące są na ogół stosunkowo duże, a zatem trudne do połknięcia; takie tabletki musujące są też na ogół niepowleczone (i na ogół nie dają się łatwo powlekać za pomocą konwencjonalnych metod, a szczególnie nie mogą być zaopatrzone w wodną powłokę błonową) i jak wskazano powyżej są szczególnie kruche. Zatem gdy składnik czynny ma gorzki smak (a szczególnie, gdy taki gorzki składnik czynny ma zalecaną dawkę terapeutyczną 25 mg lub większą jak jest to w przypadku sumatriptanu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów) te cechy prawdopodobnie oznaczają, że tak połknięta tabletka byłaby niesmaczna. Dodatkowo, ze względu na ilość musującej substancji produkowanej przy bezpośrednim połykaniu takiej tabletki byłaby niekorzystna sytuacja ze względu na rozpychanie żołądka, zwiększoną ilość gazu w przełyku i zwiększone nudności. Te wady byłyby szczególnie problematyczne dla pacjenta cierpią4
PL 194 702 B1 cego na ból głowy, a w szczególności migrenę, gdzie zły smak i/lub zwiększona ilość gazu i/lub zwiększone nudności zwiększałyby prawdopodobieństwo wymiotów.
Bardzo korzystny byłby lek, który łączyłby wygodny dla pacjenta preparat tabletki, która może być połknięta w całości, z zaletami szybkiej absorpcji preparatu musującego. Taka formuła byłaby szczególnie korzystna w leczeniu stanów związanych z zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego, takimi jak migrena i stany, gdzie wymagany jest szybki rozpad i dyspersja podawanej kompozycji.
Obecny wynalazek dotyczy powlekanej kompozycji farmaceutycznej w stałej postaci dawkowania do podawania doustnego, która po podaniu rozpada się i rozprasza w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego, zawierającej sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat jako składnik czynny, w której ilość sumatriptanu wyrażana jako masa wolnej zasady jest w zakresie 20 mg do 150 mg; a kompozycja zawiera składnik zasadowy musującej pary, składnik rozsadzający i nierozpuszczalny wypełniacz, przy czym składnik zasadowy stanowi od około 5 do około 50% wagowych, składnik rozsadzający stanowi od około 0,5 do około 10% wagowych, a nierozpuszczalny wypełniacz stanowi od około 35 do około 80% wagowych w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania, i zawiera (ang. wicking agent) czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę, który stanowi od około 1 do około 99% wagowych nierozpuszczalnego wypełniacza; przy czym ponad 70% składnika czynnego rozpuszcza się w symulowanym płynie żołądkowym (SGF) w ciągu pięciu minut w aparacie USPlI z różnicującą szybkością mieszadła około 10 obr./min.
Korzystnie kompozycja zawiera sumatriptan jako farmaceutycznie dopuszczalną sól, która może dostarczyć składnik o kwaśnym charakterze w środowisku wodnym.
Bardziej korzystnie kompozycja zawiera składnik kwaśny musującej pary, przy czym składnik kwaśny, którym może być farmaceutycznie dopuszczalna sól sumatriptanu, gdy działa jako taki; jest obecny w ilości do około 55% wagowych.
Korzystnie składnik zasadowy musującej pary stanowi wodorowęglan sodu, środek rozsadzający stanowi sól sodowa kroskarmelozy sodu, a nierozpuszczalny wypełniacz stanowi bezwodny dizasadowy fosforan wapnia lub celuloza mikrokrystaliczna lub ich mieszanina.
Bardziej korzystnie składnik zasadowy stanowi 7 do 20% wagowych.
Korzystnie kompozycja zawiera sumatriptan w postaci soli bursztynianowej (1:1).
Korzystnie kompozycja jest w postaci tabletki.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku w postaci tabletki składnik zasadowy stanowi od 7 do 20% wagowych, a sumatriptan jest obecny w postaci soli bursztynianowej (1:1).
Wynalazek dotyczy również leku zawierającego kompozycję według wynalazku do leczenia stanów związanych z bólem głowy takim jak ból głowy gromadny, przewlekły napadowy połowiczy ból głowy, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, ból głowy związany ze stosowaniem substancji lub zaprzestaniem ich stosowania, nawracający ból głowy, napięciowy ból głowy i w szczególności migrena.
Szybko rozpadająca się i rozpraszająca kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania, ma ulepszony profil farmakokinetyczny (zwiększone tempo absorpcji) względem obecnie sprzedawanych antagonistów receptora 5HT1 w preparatach w postaci stałej (szczególnie obecnie sprzedawanych preparatów tabletkowych sumatripanu w stałej postaci dawkowania); i oczekuje się, że taka kompozycja dostarczy szybszego początku działania i/lub wyższych współczynników skuteczności pacjentowi cierpiącemu na ból głowy, szczególnie migrenę. Obecny wynalazek dostarcza więc unikalnego rozwiązania problemu zastoju żołądkowego u takiego pacjenta.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że tempo rozpuszczania agonisty receptora 5HT1 z podawanej doustnie kompozycji może być zwiększone przez zastosowanie pary musującej w kombinacji ze składnikiem ułatwiającym rozpadanie, nierozpuszczalnym wypełniaczem i czynnikiem absorbującym i rozprowadzającym wodę. Wykazano, że zwiększone tempo rozpuszczania daje lepszą absorpcję in vivo.
W korzystnych wykonaniach tego wynalazku, uzyskany stopień musowania (objętość gazu) jest znacznie mniejszy niż wytwarzany przez tradycyjne tabletki musujące. W szczególności, jak wskazano poniżej, % ilości składnika podstawowego może być znacząco mniejszy niż 50%, i także bezwzględna ilość tego składnika w pojedynczej jednostce postaci dawkowania będzie typowo znacznie niższa niż w tradycyjnych tabletkach musujących ze względu na mniejszą wielkość całej jednostki postaci dawkowania (typowo pojedyncza jednostka postaci dawkowania ma docelową masę kompresyjną w zakresie między około 100 mg a około 600 mg, korzystnie między 150 mg a 450 mg).
W kontekście tego wynalazku przez do podawania doustnego rozumie się, że kompozycja farmaceutyczna jest w stałej postaci dawkowania, która jest przeznaczona do połykania w całości i nie
PL 194 702 B1 jest przede wszystkim przeznaczona do rozpuszczania lub zawieszania w wodzie przed podaniem; jednak kompozycja według wynalazku może w pewnych wykonaniach spełniać wymagania tabletki rozpraszanej pod względem stopnia rozdrobnienia i tempa rozproszenia, jak to zdefiniowano w European Pharmacopoeia i/lub British Pharmacopoeia. Takie postaci dawkowania mogą być w postaci tabletek i kapsułek i mogą być przygotowane według konwencjonalnych technik do wytwarzania stałych postaci dawkowania dobrze znanych w dziedzinie farmacji. Korzystnie kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki „do połykania. Aby uniknąć wątpliwości, tabletka „do połykania' jest tabletką, która jest przeznaczona do połykania w całości (zazwyczaj z małą ilością płynu, np. wody); nie jest to taka tabletka, która jest przede wszystkim przeznaczona do rozpuszczania lub zawieszania w wodzie przed podawaniem (taka jak na przykład tabletka opisana w W092/11003 i która także zawiera znaczną ilość składników pary musującej), i także nie jest to taka tabletka, która jest przede wszystkim przeznaczona do rozpuszczania się „w ustach (w postaci „rozpływającej się w ustach).
Przez farmaceutycznie dopuszczalną pochodną rozumie się dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, ester lub amid, lub sól lub solwat takiego estru lub amidu agonisty receptora 5HT1 lub dowolny inny związek, który po podaniu biorcy jest zdolny do dostarczenia (bezpośrednio lub pośrednio) agonisty receptora 5HT1 lub jego aktywnego metabolitu lub reszty.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne kwasów tworzone z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, fosforany i siarczany i z kwasami organicznymi, na przykład winiany, jabłczany, fumarany, bursztyniany i sulfoniany.
Odpowiedni agoniści receptora 5HT1 do stosowania obejmują sumatriptan. Korzystną postacią sumatriptanu jest sól bursztynianowa, szczególnie 1:1 bursztynian. Odpowiednio, agonista receptora 5HT1 stosowany stanowi od około 0,001 do około 55% wagowych, korzystnie około 0,01 do około 45%, bardziej korzystnie około 0,1 do około 40%, szczególnie około 1 do około 35%, bardziej szczególnie około 20 do około 35%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania.
Znaczenie stosowanych tu określeń „rozpad i „rozproszenie jest zrozumiałe dla specjalisty.
W jednym wykonaniu tego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto kwaśny składnik pary musującej.
„Para musująca jest zasadniczo złożona z kwaśnego składnika i zasadowego składnika, które to składniki reagują w obecności wody tworząc gaz. Kwaśny składnik może stanowić na przykład agonista receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna (gdy ma ona kwaśny charakter lub może dostarczyć związku o kwaśnym charakterze w środowisku wodnym) lub alifatyczny kwas karboksylowy lub jego sól, taki jak kwas cytrynowy lub winowy i ich sole. Alternatywnie, kwaśny składnik może raczej być dostarczony przez kwas żołądkowy niż być częścią kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie, kwaśny składnik jest agonistą receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną (taką jak sumatriptan, szczególnie w postaci soli, na przykład soli bursztynianowej, takiej jak bursztynian sumatriptanu (1:1). Kwaśne składniki mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą. Odpowiednio, kwaśny składnik zawiera agonistę receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną razem z alifatycznym kwasem karboksylowym lub jego solą, taką jak kwas cytrynowy lub winowy i ich sole. Odpowiednio, kwaśny składnik (w tym c agonista receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, gdy działa jako składnik kwaśny) stanowi do około 55% wagowych, korzystnie od około 5 do około 50%, bardziej korzystnie około 10 do około 45%, szczególnie około 15 do około 40%, bardziej szczególnie około 20 do około 35%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania. Składnik zasadowy może obejmować, na przykład, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan magnezu lub węglan wapnia. Składnik zasadowy jest korzystnie wodorowęglanem sodu. Składniki zasadowe mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą. Odpowiednio składnik zasadowy stanowi od około 5 do około 50% wagowych, korzystnie około 7 do około 20%, bardziej korzystnie około 8 do około 15%, szczególnie około 9 do około 12%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania. Kwasy mogą być jednoprotonowe lub wieloprotonowe; podobnie zasady mogą być jednozasadowe lub wielozasadowe. Stosunek kwaśnego składnika do zasadowego składnika wyliczony jako normalność kwas/zasada (N) może być dogodnie w zakresie od około 1:10 do około 10:1, korzystnie od około 1:5 do około 5:1, bardziej korzystnie około 1:3 do około 3:1, najbardziej korzystnie około 1:2 do około 2:1.
Substancje rozsadzające, gdy są stosowane w kompozycjach według wynalazku, pęcznieją przy kontakcie z wodą. Odpowiednie substancje rozsadzające będą dobrze znane specjaliście w dziedzinie, a nieograniczająca lista przykładów obejmuje sól sodową kroskarmelozy, sól sodową
PL 194 702 B1 glikolanu skrobi, usieciowany poliwinylopirolidon, powidon, skrobię (np. skrobię kukurydzianą, skrobię preżelatynizowaną), nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, kwas alginowy, alginian sodu, trizasadowy fosforan wapnia, siarczan wapnia, sól wapniową karboksymetylocelulozy, mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, koloidalny ditlenek krzemu, dokuzan sodu, gumę guar, hydroksypropylocelulozę, krzemian magnezowo glinowy, metylocelulozę i polakrylinę potasu i poliwinylopirolidon. Korzystna jest sól sodowa kroskarmelozy. Substancje rozsadzające mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą. Odpowiednio substancja rozsadzająca stanowi od około 0,5 do około 10% wagowych, korzystnie około 2 do około 8%, bardziej korzystnie około 3 do około 7%, szczególnie około 4 do około 6%, bardziej szczególnie około 5%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania.
Nierozpuszczalne wypełniacze są substancjami obojętnymi, które, gdy są stosowane w kompozycji, zapewniają objętość i stabilność. Pewne nierozpuszczalne wypełniacze mogą także działać jako czynniki odprowadzające wilgoć. Czynniki absorbujące i rozprowadzające wilgoć, gdy są stosowane w kompozycjach według wynalazku, mają charakter porowaty i wciągają wodę do i w głąb stałej postaci dawkowania. Odpowiednie czynniki absorbujące i rozprowadzające wodę będą dobrze znane specjaliście w dziedzinie, a nieograniczająca lista przykładów obejmuje celulozę mikrokrystaliczną (dostępną na przykład jako Avicel™), sól sodową kroskarmelozy, krospowidon, skrobię, sól wapniową karboksymetylocelulozy, krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną, tlenek magnezu i tragakantę. Korzystna jest celuloza mikrokrystaliczna. Czynniki absorbujące i rozprowadzające wodę mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą. Odpowiednio czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę stanowi od około 1 do około 99% wagowych nierozpuszczalnego wypełniacza, korzystnie około 1 do około 80%, bardziej korzystnie około 5 do około 65%, szczególnie około 12 do około 55%, bardziej szczególnie około 18 do około 50%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania. Inne odpowiednie nierozpuszczalne wypełniacze obejmują dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia, bezwodny dizasadowy fosforan wapnia (dostępny jako, na przykład, Emcompress™), trizasadowy fosforan wapnia, węglan wapnia, węglan magnezu, siarczan wapnia, octan celulozy, sproszkowaną celulozę, kaolin, polimetakrylany i talk. Korzystny jest bezwodny dizasadowy fosforan wapnia. Nierozpuszczalne wypełniacze mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą. Odpowiednio nierozpuszczalny wypełniacz, w tym czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę, stanowi od około 30 do około 99% wagowych, korzystnie około 35 do około 80%, bardziej korzystnie około 40 do około 70%, szczególnie około 45 do 65%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania.
Tak więc w wykonaniu tego wynalazku, dostarczona jest kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania jak opisano tu uprzednio, w której agonista receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna stanowi od około 0,001 do około 55% wagowych, korzystnie około 0,01 do około 45%, bardziej korzystnie około 0,1 do 40%, szczególnie około 1 do około 35%, bardziej szczególnie około 20 do około 35%, składnik zasadowy musującej pary stanowi od około 5 do około 50% wagowych, korzystnie około 7 do około 20%, bardziej korzystnie około 8 do około 15%, szczególnie około 9 do około 12%, składnik rozsadzający stanowi od około 0,5 do około 10% wagowych, korzystnie około 2 do około 8%, bardziej korzystnie około 3 do około 7%, szczególnie około 4 do około 6%, bardziej szczególnie około 5%, nierozpuszczalny wypełniacz, wraz z czynnikiem absorbującym i rozprowadzającym wodę, stanowi od około 35 do około 80% wagowych, korzystnie około 40 do około 70%, bardziej korzystnie około 45 do około 65%, a czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę stanowi od około 1 do około 80% wagowych, korzystnie około 5 do około 65%, bardziej korzystnie około 12 do około 55%, szczególnie około 18 do około 50%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania.
W dalszym wykonaniu tego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania jak opisano tu uprzednio zawiera agonistę receptora 5HT1 lub jego pochodną sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, bardziej korzystnie w postaci soli bursztynianowej (1:1), składnik zasadowy pary musującej stanowi wodorowęglan sodu, składnik rozsadzający stanowi sól sodową kroskarmelozy a nierozpuszczalny wypełniacz stanowi mikrokrystaliczną celulozę.
W innym wykonaniu tego wynalazku, dostarczona jest kompozycja farmaceutyczna według wynalazku w stałej postaci dawkowania, jak opisano tu uprzednio, zawiera sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, korzystnie w postaci soli bursztynianowej (1:1), jako składnik zasadowy pary musującej zawiera wodorowęglan sodu, jako składnik rozsadzający zawiera sól sodową kroskarmelozy, a jako nierozpuszczalny wypełniacz zawiera dizasadowy fosforan wapnia, korzystnie bezwodny dizasadowy fosforan wapnia.
PL 194 702 B1
W jeszcze innym wykonaniu tego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania jak opisano uprzednio, zawiera sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, korzystnie w postaci soli bursztynianowej (1:1), jako składnik zasadowy musującej pary zawiera wodorowęglan sodu, jako składnik ułatwiający rozpadanie zawiera sól sodową kroskarmelozy, a jako nierozpuszczalny wypełniacz zawiera bezwodny dizasadowy fosforan wapnia lub celulozę mikrokrystaliczną lub ich mieszaninę.
Włączenie jednego lub więcej nierozpuszczalnych wypełniaczy do kompozycji według wynalazku dostarcza kompozycji o ulepszonych właściwościach obróbki w czasie produkcji w porównaniu z konwencjonalną postacią tabletek (na przykład, preparatem jak ujawniony w WO92/15295).
Oprócz składników opisanych powyżej, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może jeszcze zawierać farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i zaróbki, takie jak czynniki wiążące (np. preżelatynizowana skrobia, poiiwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza) i środki poślizgowe (np. kwas stearynowy, stearynian magnezu, talk, benzoesan sodu i uwodorniony olej roślinny).
Choć kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, a w szczególności kompozycje tabletek, na ogół wymagają nieprzepuszczalnego (np. folia/folia) opakowania do długoterminowego przechowywania w handlu, w niektórych wykonaniach (i w szczególności w tych wykonaniach gdzie agonista receptora 5HT1 jest solą bursztynianową sumatriptanu (1:1) i nie jest obecny żaden i/lub nie jest obecny koniugat silniejszego kwaśnego składnika) wytrzymują przechowywanie w otwartym naczyniu w warunkach środowiska 30°C/60% względnej wilgotności przez przynajmniej 1 miesiąc i na ogół mogą być produkowane w standardowych urządzeniach do wytwarzania tabletek np. z normalnymi kontrolami i bez szczególnie kłopotliwych wymagań niskiej wilgotności.
Wiele substancji leczniczych ma gorzki smak. Niemiły smak, który czasem występuje przy podawaniu doustnym kompozycji zawierającej agonistę receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, może być w znacznym stopniu wyeliminowany przez stosowanie powłoczki na stałym rdzeniu. Stały rdzeń zawiera agonistę receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną. Co więcej, powłoczka stosowana w kompozycjach według wynalazku, opóźnia rozpad stałej postaci dawkowania aż do czasu dotarcia do żołądka. Powłoczka błonowa może też pomagać przy połykaniu, może uczynić stałą postać dawkowania bardziej przyjemną estetycznie i zwykle powoduje, że stała postać dawkowania jest mniej krucha.
Tak więc w jednym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w postaci tabletki, która jest pokryta powłoczką.
Powłoczka błonowa może zawierać polimer. Odpowiednie polimery są dobrze znane specjaliście w dziedzinie, a nieograniczająca lista przykładów obejmuje etery celulozy, na przykład, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę lub metylocelulozę i kopolimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu. Korzystnie, powłoczka błonowa zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Całkowita ilość substancji stałych powłoczki błonowej stosowanych na ogół na stałą postać dawkowania, na przykład rdzeń tabletki, wynosi od około 0,5 do 10% wagowych, korzystnie około 1 do około 4%, bardziej korzystnie około 2 do około 3%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania.
Na przykład, około 8 mg powłoczki stosuje się dla rdzenia tabletki ważącego około 300 lub około 400 mg, a około 4 mg powłoki stosuje się dla rdzenia tabletki ważącego około 175 mg.
Powłoczka błonowa może dodatkowo zawierać dowolne farmaceutycznie dopuszczalne barwniki lub środki zmętniające obejmujące barwniki rozpuszczalne w wodzie, laki glinowe barwników rozpuszczalnych w wodzie i pigmenty nieorganiczne, takie jak ditlenek tytanu i tlenek żelaza.
Powłoczka błonowa może też zawierać jeden lub więcej plastyfikatorów konwencjonalnie stosowanych w polimerycznych powłokach błonowych, na przykład: glikol poli(oksy)etylenowy, glikol propylenowy, sebecenian dibutylu, olej mineralny, olej sezamowy, ftalan dietylu i triacetynę. Mogą być stosowane prawnie zastrzeżone materiały powłoczkowe takie jak Opaspray i Opadry, z firmy od Colorcon Ltd., UK.
Smak kompozycji doustnych może być także poprawiony przez zastosowanie czynników aromatycznych i/lub słodzących. Odpowiednie czynniki aromatyczne są dobrze znane specjaliście, a nieograniczająca lista przykładów obejmuje aromat cytrynowy, pomarańczowy, grapefruitowy, waniliowy, karmelowy, krówkowy, orzecha laskowego lub miętowy. Odpowiednie czynniki słodzące do stosowania w kompozycjach według wynalazku są dobrze znane specjaliście, a nieograniczająca lista przykładów obejmuje sacharozę, sacharynę, kwas cyklamowy i jego sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, mannitol, acesulfam-K, stewiozyd, taumatynę i aspartam. Czynniki aromatyczne i/lub słodzące mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą.
PL 194 702 B1
W zakres wynalazku wchodzi również lek zawierający kompozycję farmaceutyczną według wynalazku do stosowania do leczenia stanów związanych z bólem głowy takich jak ból głowy gromadny, przewlekły napadowy połowiczy ból głowy, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, ból głowy związany z substancjami lub zaprzestaniem ich stosowania, nawracający ból głowy, napięciowy ból głowy i w szczególności, migrena. Należy rozumieć, że odniesienie do leczenia obejmuje zarówno profilaktykę jak i łagodzenie ustalonych objawów.
Ilość związków stosowanych jako składnik czynny w kompozycjach w stałej postaci dawkowania według wynalazku zależy od poszczególnych stosowanych związków. Dalej, precyzyjna stosowana dawka terapeutyczna będzie zależała od wieku i stanu pacjenta i charakteru stanu, który ma być leczony i będzie ostatecznie przedmiotem decyzji lekarza prowadzącego.
Gdy agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan, ilość związku stosowana w kompozycjach według wynalazku wyrażana jako ciężar wolnej zasady jest w zakresie 20 mg do 150 mg na przykład 25, 50 lub 100 mg. Kompozycje mogą być podawane na przykład 1 do 4 razy dziennie, korzystnie raz lub dwukrotnie. Typowo w leczeniu bólu głowy, w szczególności migreny, kompozycja jest podawana jako pojedyncza dawka; jeśli pacjent będzie miał nawracający ból lub wznowę wówczas po odpowiednim okresie zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego może być podana kolejna dawka. Zatem leczenie bólu głowy, w szczególności migreny, rozważane w kontekście tego wynalazku prowadzi się zasadniczo za pomocą podania ostrej pojedynczej dawki składnika czynnego.
W celu przygotowania kompozycji według wynalazku, składnik czynny, składnik kwaśny, o ile jest obecny, i składnik zasadowy mogą być wymieszane z odpowiednimi zaróbkami takimi jak nierozpuszczalny wypełniacz i składnik rozsadzający. Jeśli jest to pożądane, jeden lub więcej składników tej mieszanki proszków może być granulowanych. Tabletki mogą być wytwarzane, na przykład, przez sprasowanie mieszanki proszków z zastosowaniem, o ile jest to wymagane, środka poślizgowego takiego jak stearynian magnezu jako środka pomocniczego w sporządzaniu tabletek. Kapsułki mogą być wytwarzane, na przykład, przez wypełnienie mieszanką proszków szybko rozpuszczalnych otoczek kapsułek z użyciem, o ile jest to wymagane, środka poślizgowego takiego jak stearynian magnezu jako środka pomocniczego przy napełnianiu kapsułek.
Stała postać dawkowania (szczególnie tabletka) może być następnie powleczona błoną zawierającą odpowiedni polimer w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnym rozpuszczalnikiem dla składników błony powlekającej jest woda, ale mogą być także stosowane różne klasy rozpuszczalników organicznych powszechnie stosowanych w tej dziedzinie, takie jak alkohole, ketony, etery i chlorowane węglowodory, na przykład etanol, aceton, dichlorometan i podobne. Rozpuszczalnik nie jest obecny w produkcie końcowym.
W leczeniu ostrych stanów takich jak migrena, kompozycje farmaceutyczne powinny mieć dobrą biodostępność i szybki początek działania. Stwierdzono, że kompozycje w stałej postaci dawkowania według wynalazku mają znakomite właściwości rozpadu i rozproszenia, które dają polepszone parametry farmakokinetyczne. W porównaniu z konwencjonalnymi preparatami tabletek, kompozycje według wynalazku rozpadają się i rozpraszają szybciej, powodując, że składnik czynny jest szybciej uwalniany. To zwiększone tempo uwalniania leku prowadzi do szybszej absorpcji w osoczu i oczekuje się więc, że prowadzi do wzmożonego początku działania.
Aby dalej zilustrować wynalazek, w tabelach 1A i 1B przedstawiono dane dotyczące uwalniania dla kompozycji według wynalazku w porównaniu z konwencjonalną kompozycją tabletek. Wszystkie kompozycje zawierały sól bursztynianową sumatriptanu (1:1) jako składnik czynny i były powleczone błoną.
Tabel a 1A
| Czas (min) | % rozpuszczonego składnika czynnego | ||
| Niniejszy wynalazek1 | Niniejszy wynalazek2 | Konwencjonalny preparat tabletki | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 100,5 | 85,0 | 20,0 |
| 15 | 102,5 | 95,0 | 86,5 |
1<ompozycia-p3trzPrzykład4wTabeIi2A 2kompozycja, patrz Przykład 1 w Tabeli 2A 3kompozycja jak ujawniono w WO92/15295
PL 194 702 B1
Tabel a 1B
| Czas (min) | % rozpuszczonego składnika czynnego | ||
| Niniejszy wynalazek | Niniejszy wynalazek2 | Konwencjonalny preparat tabletki | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 98,0 | 102,0 | 59,0 |
| 15 | 99,0 | 102, 0 | 97,5 |
1kompozycja, patrz Przykład 2 w Tabeli 2A 2kompozycja, patrz Przykład 6 w Tabeli 2A 3kompozycja jak ujawniono w WO92/15295
Dane w tabeli 1A wygenerowano na przyrządzie USP ll według USP (25-NF20 Supplement 2) < 711 Dissolution >, przy różnicującej szybkości mieszadła 10 obr./min, stosując 900 ml symulowanego płynu żołądkowego (SGF) jako środowiska do uwalniania w 37,0°C ± 0,5°C. SGF zawierał 0,01 M wodny roztwór kwasu solnego z 2 g/l chlorku sodu. Takie testy uwalniania typowo przeprowadza się przy 50 obr./min, ale różnicującą szybkość mieszadła 10 obr./min wybrano jako model pacjenta ze zmniejszoną czynnością ruchową żołądka. Wykazano podobny profil uwalniania, gdy stosowano wodę jako podłoże do uwalniania.
Dane w tabeli 1B wygenerowano na przyrządzie USP Il według USP (25-NF20 Supplement 2) < 711 Dissolution >, przy różnicującej szybkości mieszadła 30 obr./min stosując to samo podłoże do uwalniania.
Na figurze 1 zilustrowano graficznie profil uwalniania wygenerowany na aparacie USP ll przy różnicującej szybkości mieszadła 10 obr./min dla kompozycji według wynalazku (przykład 4) w porównaniu z odpowiednim preparatem ujawnionym w WO92/15295 (np. jak przedstawiono w tabeli 1A).
Kompozycja według wynalazku w stałej postaci dawkowania do podawania doustnego agonisty receptora 5HT1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej zawiera zasadowy składnik musującej pary w ilości od około 5 do około 50% wagowych, korzystnie około 7 do około 20%, bardziej korzystnie około 8 do około 15%, najbardziej korzystnie około 9 do około 12%, składnik rozsadzający w ilości od około 0,5 do około 10% wagowych, korzystnie około 2 do około 8%, bardziej korzystnie około 3 do około 7%, najbardziej korzystnie około 4 do około 6%, szczególnie około 5%, nierozpuszczalny wypełniacz stanowiący od około 35 do 99% wagowych korzystnie od około 35 do 80%, bardziej korzystnie od około 40 do 70%, szczególnie korzystnie około 45 do około 65% i zawiera czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę, stanowiący od około 1 do około 99% wagowych, korzystnie około 1 do około 80%, bardziej korzystnie około 5 do około 65%, szczególnie około 12 do 55%, bardziej korzystnie około 18 do 50%, w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania, przy czym kompozycja jest zdolna do szybkiego rozpadu w przewodzie pokarmowym i/lub jest zdolna do dostarczania szybkiej absorpcji in vivo składnika czynnego po podaniu pojedynczej dawki.
Nieograniczające przykłady w tabelach 2A i 2B ilustrują kompozycje według wynalazku, w których agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1).
Te nieograniczające przykłady ilustrują kompozycje według wynalazku, w których stosowany jest dizasadowy fosforan wapnia i/lub celuloza mikrokrystaliczna jako nierozpuszczalne wypełniacze z celulozą mikrokrystaliczną działającą jako czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę, sól sodowa kroskarmelozy jest stosowana jako składnik rozsadzający, wodorowęglan sodu jest stosowany jako składnik zasadowy pary musującej, bursztynian sumatriptanu i/lub kwas cytrynowy jako kwaśny składnik musującej pary i stearynian magnezu jako środek poślizgowy.
Dane dostarczone w tabelach 1,2A i 2B ponadto ilustrują jak specyficzne ilości składnika zasadowego musującej pary, składnika rozsadzającego i nierozpuszczalnego wypełniacza mogą być połączone z agonistą receptora 5HT1 jako składnikiem czynnym w celu przygotowania kompozycji farmaceutycznej ulegającej szybkiemu rozpadowi i szybko ulegającej dyspersji.
PL 194 702 B1
T ab e l a 2A: Tabletka do podawania doustnego (wartości są podane w mg na tabletkę)
| Składnik | Przykład | ||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| Bursztynian sumatriptanu | 1401 | 1401 | 1401 | 702 | 702 | 353 | 353 | 1401 | 1401 | 702 | 702 | 353 | 353 |
| Dizasadowy fosforan wapnia | 140 | 140 | 0 | 70 | 0 | 35 | 0 | 140 | 0 | 70 | 0 | 35 | 0 |
| Celuloza mikrokrysta- liczna | 3,5 | 58 | 198 | 150,75 | 220,75 | 75,37 | 110,37 | 24,7 | 164,7 | 117,45 | 187,45 | 58,725 | 93,725 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 15 | 20 | 20 | 17,5 | 17,5 | 8,75 | 8,75 | 20 | 20 | 17,5 | 17,5 | 8,75 | 8,75 |
| Wodorowęglan sodu | 30 | 40 | 40 | 40 | 40 | 20 | 20 | 40 | 40 | 40 | 40 | 20 | 20 |
| Kwas cytrynowy | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33,3 | 33,3 | 33,3 | 33,3 | 16,65 | 16,65 |
| Stearynian magnezu | 1,5 | 2 | 2 | 1,75 | 1,75 | 0,88 | 0,88 | 2 | 2 | 0,88 | 0,88 | 0,875 | 0,875 |
| TCW | 330 | 400 | 400 | 350 | 350 | 175 | 175 | 400 | 400 | 175 | 175 | 175 | 175 |
| Powłoczka błonowa | 8 | 8 | 8 | 8 | 4 | 4 | |||||||
| AFTW | 408 | 408 | 358 | 358 | 179 | 179 |
T ab e l a 2B
| Składnik | Przykład | ||
| 14 | 15 | 16 | |
| Bursztynian sumatriptanu | 1401 | 702 | 353 |
| Dizasadowy fosforan wapnia | 140 | 70 | 35 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 58 | 150,75 | 75,37 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 20 | 17,5 | 8,75 |
| Wodorowęglan sodu | 40 | 40 | 20 |
| Stearynian magnezu | 2 | 1,75 | 0,88 |
| TCW | 400 | 350 | 175 |
| Powłoczka błonowa | 8 | 8 | 4 |
| AFTW | 408 | 358 | 179 |
1 odpowiada 100 mg sumatriptanu w postaci wolnej zasady 2 odpowiada 50 mg sumatriptanu w postaci wolnej zasady 3 odpowiada 25 mg sumatriptanu w postaci wolnej zasady
TCW =- docelowa masa po kompresji
AFTW = = średnia końcowa masa tabletki
Aby dalej zilustrować wynalazek uzyskano dane farmakokinetyczne przez porównanie (za pomocą odpowiednich prób u ludzi) preparatów w stałej postaci dawkowania według wynalazku z odpowiednimi konwencjonalnymi preparatami tabletek.
PL 194 702 B1
Opisane poszczególne cechy farmakokinetyczne, są odpowiednio wyliczone albo jako wartości średnie albo mediany (ale korzystnie jak wskazano poniżej w tabelach 3 do 6) dla każdej cechy z poszczególnych wartości uzyskanych dla każdej osoby (ochotnika lub pacjenta). Na ogół takie wartości średnie lub mediany będą liczone w testach obejmujących przynajmniej 15 osób, korzystnie przynajmniej 20 osób, i typowo między 15 i 35 osób, bardziej typowo między 20 i 35 osób.
Na figurze 2 przedstawiono profile średnie stężenie w osoczu-czas w warunkach in vivo dla sumatriptanu po badaniach 24 zdrowych ochotników na czczo po pojedynczym doustnym podaniu standardowej tabletki sumatriptanu lub tabletki według wynalazku, przy czym obie tabletki zawierały 50 mg sumatriptanu (wyliczonego jako zasada sumatriptanu); obie tabletki zawierały bursztynian sumatriptanu 1:1 jako składnik czynny i obie tabletki były powleczone błoną.
W tabeli 3 przedstawiono profile średnie stężenie w osoczu-czas dla badań zilustrowanych na fig. 2 dla pierwszych 30 minut po dawce.
T ab ela 3
| Czas (minuty) | Średnie stężenie w osoczu (ng/ml) | |
| Obecny wynalazek1 | Preparat konwencjonalny2 | |
| 5 | 0,18 | 0,06 |
| 10 | 2,40 | 0,93 |
| 15 | 8,03 | 4,53 |
| 20 | 13,53 | 9,61 |
| 25 | 21,41 | 18,19 |
1 kompozycja, patrz Przykład 15 w Tabeli 2B 2 kompozycja, patrz WO92/15295
Na figurze 3 przedstawiono profile średnie stężenie w osoczu-czas w warunkach in vivo dla sumatriptanu po badaniach 31 zdrowych ochotników na czczo po pojedynczym doustnym podaniu standardowej tabletki sumatriptanu lub tabletki według wynalazku, przy czym obie tabletki zawierały 100 mg sumatriptanu (wyliczonego jako zasada sumatriptanu); obie tabletki zawierały bursztynian sumatriptanu 1:1 jako składnik czynny i obie tabletki były powleczone błoną.
W tabeli 4 przedstawiono profile średnie stężenie w osoczu-czas dla badań zilustrowanych na fig. 3 dla pierwszych 30 minut po dawce.
T ab ela 4
| Czas (minuty) | Średnie stężenie w osoczu (ng/ml) | |
| Obecny wynalazek1 | Preparat konwencjonalny | |
| 5 | 0,24 | 0,10 |
| 10 | 3,45 | 1,25 |
| 15 | 13,65 | 7,17 |
| 20 | 21,60 | 16,66 |
| 25 | 34,45 | 32,11 |
kompozycja, patrz Przykład 14 w Tabeli 2B kompozycja, jak ujawniona WO92/15295
Dane z badań na podstawie których ułożono tabelę 3 i 4 pokazują, że choć preparaty tabletek według wynalazku mają podobny profil biodostępności do odpowiednich konwencjonalnych tabletek określony na podstawie AUC (0-nieskończoność) i Cmax jednak preparaty tabletek według wynalazku wykazują, względem tabletki konwencjonalnej, znaczący wzrost stężeń w osoczu uzyskany w czasie pierwszych 30 minut po podaniu.
PL 194 702 B1
Preparaty tabletek według wynalazku wykazują znaczną poprawę wielu parametrów charakteryzujących ten wczesny okres po dawce w porównaniu z odpowiednimi tabletkami konwencjonalnymi, jak przedstawiono poniżej w tabeli 5 (dotyczącej badań zilustrowanych na fig. 2) i tabeli 6 (dotyczącej badań zilustrowanych na fig. 3).
T ab ela 5
| Parametr (jednostki) | Obecny wynalazek1 | Preparat konwencjonalny2 |
| AUC (0-0,5 godz.) [ng.godz/ml] * | 4,03 | 2,90 |
| T5* [min] | 13 | 16 |
| T10* [min] | 17 | 22 |
| %Cmax, 15 min** [%] | 27 | 17 |
| %Cmax, 20 min** [%] | 47 | 36 |
| %Cmax, 30 min** [%] | 74 | 66 |
* - mediana ** - średnia T5 - czas do osiągnięcia stężenia w osoczu 5 ng/ml T10 - czas do osiągnięcia stężenia w osoczu 10 ng/ml 1 kompozycja, patrz Przykład 15 w Tabeli 2B 2 odpowiednia tabletka 50 mg jak ujawniono w WO92/15295
T ab ela 6
| Parametr (jednostki) | Obecny wynalazek1 | Preparat konwencjonalny2 |
| AUC (0-0,5 godz.) [ng.godz/ml] * | 7,01 | 5,49 |
| T5* [min] | 12 | 15 |
| T10* [min] | 16 | 19 |
| %Cmax, 15 min** [%] | 14 | 27 |
| %Cmax, 20 min** [%] | 34 | 44 |
| %Cmax, 30 min** [%] | 63 | 68 |
* - mediana ** - średnia T5 - czas do osiągnięcia stężenia w osoczu 5 ng/ml
T10 - czas do osiągnięcia stężenia w osoczu 10 ng/ml kompozycja, patrz Przykład 14 w Tabeli 2B odpowiednia tabletka 100 mg jak ujawniono w WO92/15295
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku w stałej postaci dawkowania do podawania doustnego zawierająca jako składnik czynny sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie zapewnia wzrost większy lub równy około 20%, korzystnie większy lub równy około 25%, średniego stężenia w osoczu tego agonisty receptora 5HT1 in vivo po około 15 minutach po dawce w stosunku do standardowej stałej postaci dawkowania tego agonisty receptora 5HT1.
W szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianiowa 1:1, a wzrost stężenia w osoczu osiągnięty w 15 minut po dawce względem standardowego preparatu jest większy lub równy 20%.
W innym szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa 1:1, a wzrost średniego stężenia w osoczu osiągnięty w ciągu 15 minut po dawce względem standardowego preparatu jest większy lub równy 25%.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do podawania doustnego zawierającą jako składnik czynny sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie zapewnia wzrost większy lub równy około 20%, korzystnie
PL 194 702 B1 większy lub równy około 25% średniego stężenia w osoczu tego agonisty receptora 5HT1 in vivo po około 20 minutach po dawce w stosunku do standardowego preparatu w stałej postaci dawkowania tego agonisty receptora 5HT1.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa 1:1, a wzrost średniego stężenia w osoczu osiągnięty w ciągu 20 minut po dawce względem standardowego preparatu jest większy lub równy 20%.
W innym szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa 1:1, a wzrost średniego stężenia w osoczu osiągnięty w 20 minut po dawce względem standardowego preparatu jest większy lub równy 25%.
W odniesieniu do sumatriptanu standardowymi preparatami w stałej postaci dawkowania są te sprzedawane jako tabletki Imigran™ i Imitrex™ (25 mg, 50 mg i 100 mg), i obejmujące preparaty opisane w WO92/15295.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 50 mg sumatriptanu (liczone jako zasada sumatriptanu) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza średniego stężenia sumatriptanu w osoczu w warunkach in vivo większego lub równego około 7,0 ng/ml, korzystnie większego lub równego około 7,5 ng/ml, bardziej korzystnie większego lub równego około 8,0 ng/ml po około 15 minutach po podaniu dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 50 mg sumatriptanu (liczone jako zasada sumatriptanu) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza średniego stężenia sumatriptanu w osoczu w warunkach in vivo większego lub równego około 13,0 ng/ml, korzystnie większego lub równego około 13,5 ng/ml, bardziej korzystnie większego lub równego około 14,0 ng/ml po około 20 minutach po podaniu dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 100 mg sumatriptanu (liczonego jako zasada sumatriptanu) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którzy są ludźmi dostarcza średniego stężenia sumatriptanu w osoczu w warunkach in vivo większego lub równego około 10,0 ng/ml, korzystnie większego lub równego około 11,0 ng/ml, bardziej korzystnie większego lub równego około 12,0 ng/ml, najbardziej korzystnie większego lub równego około 13,0 ng/ml po około 15 minutach po podaniu dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 100 mg sumatriptanu (liczone jako zasada sumatriptanu) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną i po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza średniego stężenia w osoczu sumatriptanu in vivo większego lub równego około 18,0 ng/ml, korzystnie większego lub równego około 19,0 ng/ml, bardziej korzystnie większego lub równego około 20,0 ng/ml, najbardziej korzystnie większego lub równego około 21,0 ng/ml po około 20 minutach po podaniu dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1 sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie daje wzrost w medianie AUC(0-0,5godz) w stosunku do standardowego preparatu stałej postaci dawkowania tego agonisty receptora 5HT1 większy lub równy około 20%, korzystnie większy lub równy około 25%, bardziej korzystnie większy lub równy około 30%, najbardziej korzystnie większy lub równy około 35%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), a uzyskane zwiększenie mediany AUC(0-0,5godz) stężenia w osoczu względem standardowego preparatu jest większe lub równe 20%.
W innym szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), a uzyskane zwiększenie mediany AUC (0-0,5godz) w osoczu względem preparatu standardowego jest większe lub równe 25%.
W jeszcze innym szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), a uzyskane zwiększenie mediany AUC (0-0,5 godz.) w osoczu względem preparatu standardowego jest większe lub równe 30%.
W innym szczególnym wykonaniu agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), a uzyskane zwiększenie mediany AUC(0-0,5godz) w osoczu względem preparatu standardowego jest większe lub równe 35%.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 50 mg sumatriptanu (liczone jako zasada sumatriptanu) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną po
PL 194 702 B1 podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza medianę AUC (0-0,5godz) in vivo większą lub równą około 3,5 ng.godz/ml, korzystnie większą lub równą około 4,0 ng.godz/ml.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny 100 mg sumatriptanu (liczone jako zasada sumatriptanu) jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza medianę AUC (0-0,5godz) in vivo większą lub równą około 6,0 g.godz/ml, korzystnie większą lub równą około 6,5 ng.godz/ml, bardziej korzystnie większą lub równą około 7,0 ng.godz/ml.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1 sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza średniego Cmax tego agonisty receptora 5HT1 in vivo po około 15 minutach po dawce większego lub równego około 25%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu), który dostarcza w ciągu 15 minut po dawce średniego Cmax większego niż lub równego 25%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu), który dostarcza w ciągu 15 minut po dawce średniego Cmax większego niż lub równego 25%.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1, sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którymi są ludzie dostarcza średniego Cmax tego agonisty receptora 5HT1 in vivo w ciągu około 20 minut po dawce większego lub równego około 40%, korzystnie większego lub równego około 45%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako jego sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu), który dostarcza w 20 minut po dawce średniego Cmax większego lub równego 40%. W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako jego sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu), i dostarcza 20 minut po dawce średniego Cmax większego lub równego 45%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako jego sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu), który dostarcza 20 minut po dawce średniego Cmax większego lub równego 40%.
Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1, korzystnie sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którzy są ludźmi dostarcza średnią wartość T5 (czas do osiągnięcia stężenia 5 ng/ml w osoczu) po dawce mniejszą lub równą około 90%, korzystnie mniejszą lub równą około 85%, wartości dostarczanej przez standardowy preparat w stałej postaci dawkowania tego agonisty receptora 5HT1.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T5 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 90%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T5 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 90%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T5 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 85%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T5 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 85%.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1, korzystnie sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którzy są ludźmi dostarcza średnią wartość T10 (czas do osiągnięcia stężenia 10 ng/ml w osoczu) in vivo po dawce mniejszą lub równą około 90%, korzystnie mniejszą lub równą około 85%, bardziej korzystnie mniejszą lub równą 80%, wartości dostarczanej przez standardowy preparat w stałej postaci dawkowania tego agonisty receptora 5HT1.
PL 194 702 B1
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 90%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 90%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1), obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 85%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 85%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 80%.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i średnia wartość T10 po dawce w stosunku do preparatu standardowego jest mniejsza lub równa około 80%.
Jak wskazano powyżej, kompozycje według wynalazku charakteryzuje szybszy początek działania i/lub wyższa skuteczność u pacjentów cierpiących na bóle głowy (i w szczególności migrenę).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1, sumatriptan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom, którzy są ludźmi cierpiącymi na ból głowy zapewnia początek działania przeciw bólowi po około 15 minutach do około 25 minut, korzystnie po około 15 minutach do około 20 minut, bardziej korzystnie po około 15 minutach, po dawce.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecnym w ilości 50 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i czas rozpoczęcia działania następuje po około 20 minutach do około 25 minut, korzystnie po około 20 minutach, bardziej korzystnie po około 15 minutach do około 20 minut, najbardziej korzystnie po około 15 minutach, po dawce.
W szczególnym wykonaniu, agonistą receptora 5HT1 jest sumatriptan jako sól bursztynianowa (1:1) obecny w ilości 100 mg (liczone jako zasada sumatriptanu) i czas rozpoczęcia działania następuje po około 20 minutach do około 25 minut, korzystnie po około 20 minutach, bardziej korzystnie po około 15 minutach do około 20 minut, najbardziej korzystnie po około 15 minutach, po dawce.
W typowej próbie klinicznej badającej skuteczność ostrej terapii bólu głowy (szczególnie migreny), ból ocenia się z zastosowaniem standardowej 4-punktowej skali (lHS Guidelines for Clinical Trials, Cephalagia, 20, 2000, str. 765-786); skala obejmuje więc ostry ból, umiarkowany ból, łagodny ból i brak bólu.
Początek działania jest wskazywany albo przez ocenę (i) czasu potrzebnego, aby pacjenci zeszli o jeden punkt w dół na 4-punktowej skali bólu np. ostry do umiarkowanego, lub przez ocenę (ii) (bardziej tradycyjna miara ulgi w bólu głowy), która jest czasem przejścia pacjentów od ostrego bólu lub umiarkowanego bólu do łagodnego bólu lub braku bólu. Ocena (ii) (do której jest też odniesienie w lHS Guidelines podanych powyżej) może być traktowana jako bardziej ostre wymaganie jako takie; czas potrzebny do uzyskania początku działania przy ocenie (ii) może być większy w badaniach klinicznych niż czas potrzebny do uzyskania początku działania na podstawie oceny (i). Gdy stosowana jest ocena (ii) kompozycje według wynalazku typowo osiągną początek działania po około 20 minutach do około 25 minut, korzystnie w około 20 minut po dawce, podczas gdy stosowana jest ocena (i) kompozycje według wynalazku typowo osiągną początek działania po około 15 minutach do około 25 minut, korzystnie po około 15 minutach do około 20 minut, bardziej korzystnie po około 15 minutach, po dawce.
Początek działania jest określony, gdy w zmniejszeniu bólu zauważalna jest statystycznie znacząca różnica w porównaniu z placebo. Stosunek pacjentów, u których stwierdzono dla badanego składnika czynnego i placebo zmniejszenie bólu, typowo porównuje się metodą oznaczania MantelaHaenszela przy wykazaniu niezbędnej istotności statystycznej.
Sam pomiar skuteczności zmniejszenia bólu w takich badaniach klinicznych jest typowo przeprowadzany dwoma sposobami, w pierwszym stosuje się stoper, przy pomocy którego pacjent wskazuje dokładny czas, w którym zauważa poprawę (np. gdy ból przechodzi od „ostrego do „umiarkowa16
PL 194 702 B1 nego), podczas gdy w drugim sposobie personel medyczny pyta pacjenta o poziom bólu w konkretnych punktach czasowych (np. 15 min, 20 min, 25 min). W lHS Guidelines wymienionym powyżej omawia się oba te sposoby pomiarów.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako składnik czynny agonistę receptora 5HT1, sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, po podaniu pojedynczej dawki pacjentom będącym ludźmi cierpiącymi na ból głowy, szczególnie migrenę, powoduje zmniejszenie bólu głowy po 2 godzinach po dawce u co najmniej 55%, korzystnie u ponad co najmniej 60%, bardziej korzystnie u co najmniej 65%, najbardziej korzystnie u co najmniej 70%, i szczególnie korzystnie większa lub równa 75% pacjentów.
Można zauważyć, że czasy początku działania po dawce i/lub % pacjentów, u których osiągane jest zmniejszenie bólu głowy w 2 godziny po dawce podane powyżej dla kompozycji według wynalazku i są lepsze w porównaniu ze standardowymi preparatami (obecnie sprzedawanymi) w stałej postaci dawkowania i są zbliżone i/lub osiągają te wartości osiągane (i wymienione) powyżej przy stosowaniu preparatów sumatriptanu do iniekcji i aerozoli donosowych. Taka poprawa stanowi znaczącą korzyść kliniczną.
Poprawa zarówno cech farmakokinetycznych i/lub cech klinicznych opisanych powyżej dla kompozycji według wynalazku jest szczególnie wskazana dla pacjentów mających zastój żołądkowy.
Poprawę zarówno cech farmakokinetycznych jak i/lub cech klinicznych opisanych powyżej dla kompozycji według wynalazku można także wykazać u pacjentów po posiłku, tzn. takich, którzy mają atak migreny w ciągu 2 godzin od spożycia posiłku.
Claims (9)
1. Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania do podawania doustnego, która po podaniu rozpada się i rozprasza w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego, zawierająca sumatriptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat jako składnik czynny, znamienna tym, że ilość sumatriptanu wyrażana jako ciężar wolnej zasady jest w zakresie 20 mg do 150 mg; a kompozycja zawiera składnik zasadowy musującej pary, składnik rozsadzający i nierozpuszczalny wypełniacz, przy czym składnik zasadowy stanowi od około 5 do około 50% wagowych, składnik rozsadzający stanowi od około 0,5 do około 10% wagowych, a nierozpuszczalny wypełniacz stanowi od około 35 do około 80% wagowych w oparciu o suchą masę tej postaci dawkowania i zawiera czynnik absorbujący i rozprowadzający wodę, który stanowi od około 1 do około 99% wagowych nierozpuszczalnego wypełniacza; przy czym ponad 70% składnika czynnego rozpuszcza się w symulowanym płynie żołądkowym (SGF) w ciągu pięciu minut w aparacie USPll z różnicującą szybkością mieszadła około 10 obr./min.
2. Kompooycca wre dług zastrz. 1, znamienna tym, że zawieea sumafriptan j ako1armaceutycznie dopuszczalną sól, która może dostarczyć składnik o kwaśnym charakterze w środowisku wodnym.
3. Kompi^^j^i^cia według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że ponadto składnik kwaśny musującej pary, przy czym składnik kwaśny, którym może być farmaceutycznie dopuszczalna sól sumatriptanu, gdy działa jako taki, jest obecny w ilości do około 55% wagowych.
4. Kompozy^a według zas^z. 1, tym, że składnik mus^ącce pary ssanowi wodorowęglan sodu, środek rozsadzający stanowi sól sodowa kroskarmelozy, a nierozpuszczalny wypełniacz stanowi bezwodny dizasadowy fosforan wapnia lub celuloza mikrokrystaliczna lub ich mieszanina.
5. Kompozy^a według zas^z. 1 lub 2 lub 4, tym, że skkadnik ssanowi 7 do 20% wagowych.
6. Kompozycca według zas^z. 1 l u b 2 l u b 4, znamiennatym, że zawieea sumatnppan w possacc soli bursztynianowej (1:1).
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
8. Kompooycca wedługzastrz. 7, znamiennatym, że gdymapostać1ablejki składnikzasadowy stanowi od 7 do 20% wagowych, a sumatriptan jest obecny w postaci soli bursztynianowej (1:1).
9. Lek zawierający kompozyccę w 1 do leczenia ss^m^w związanych z bólem głowy, takim jak ból głowy gromadny, przewlekły napadowy połowiczy ból głowy, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, ból głowy związany ze stosowaniem substancji lub zaprzestaniem ich stosowania, nawracający ból głowy, napięciowy ból głowy i w szczególności migrena.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0129117.8A GB0129117D0 (en) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | Pharmaceutical composition |
| PCT/EP2002/013715 WO2003047552A2 (en) | 2001-12-05 | 2002-12-04 | Pharmaceutical composition comprising a 5ht1 receptor agonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370669A1 PL370669A1 (pl) | 2005-05-30 |
| PL194702B1 true PL194702B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=9927051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL02370669A PL194702B1 (pl) | 2001-12-05 | 2002-12-04 | Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania i lek zawierający tę kompozycję |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050032867A1 (pl) |
| EP (2) | EP1527773A1 (pl) |
| JP (1) | JP3699969B2 (pl) |
| KR (1) | KR100591237B1 (pl) |
| CN (1) | CN1289069C (pl) |
| AR (1) | AR037627A1 (pl) |
| AT (1) | ATE291900T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002358602B2 (pl) |
| BR (1) | BR0214497A (pl) |
| CA (1) | CA2469019C (pl) |
| CO (1) | CO5580741A2 (pl) |
| DE (1) | DE60203537T2 (pl) |
| ES (1) | ES2236608T3 (pl) |
| FI (1) | FI20022128A (pl) |
| GB (1) | GB0129117D0 (pl) |
| HK (1) | HK1069111A1 (pl) |
| HU (1) | HU229313B1 (pl) |
| IL (1) | IL161997A (pl) |
| IS (1) | IS2481B (pl) |
| MX (1) | MXPA04005420A (pl) |
| MY (1) | MY129314A (pl) |
| NO (1) | NO329896B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532829A (pl) |
| PL (1) | PL194702B1 (pl) |
| PT (1) | PT1450770E (pl) |
| RU (1) | RU2285526C2 (pl) |
| TW (1) | TWI240638B (pl) |
| WO (1) | WO2003047552A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200403849B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| BRPI0409127A (pt) * | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| CA2527368A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition |
| EP1750677B1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-02-01 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP1954298A4 (en) * | 2005-11-28 | 2012-10-31 | Imaginot Pty Ltd | DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION |
| CN101431895A (zh) * | 2006-05-01 | 2009-05-13 | 卡普里康制药公司 | 新颖的曲坦制剂和制备它们的方法 |
| WO2008039358A2 (en) * | 2006-09-30 | 2008-04-03 | Capricorn Pharma Inc. | Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods |
| JP5309262B2 (ja) | 2009-12-02 | 2013-10-09 | アプタリス ファーマ リミテッド | フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物 |
| US11364225B2 (en) | 2019-08-21 | 2022-06-21 | Bn Intellectual Properties, Inc. | Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468504A (en) * | 1990-12-21 | 1995-11-21 | Laboratoires Glaxo S.A. | Effervescent pharmaceutical compositions |
| GB9027827D0 (en) * | 1990-12-21 | 1991-02-13 | Glaxo Laboratoires | Pharmaceutical compositions |
| GB9104890D0 (en) * | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
| US6649186B1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
| GB9704524D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| WO1999043306A1 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | An orally disintegrating composition and its manufacturing method |
| US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| EP1246668B1 (en) * | 1999-12-01 | 2005-11-30 | Natco Pharma Limited | An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine |
| US20020001617A1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-01-03 | Chang-Hyun Lee | Rapidly disintegrating tablet and process for the manufacture thereof |
| US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
-
2001
- 2001-12-05 GB GBGB0129117.8A patent/GB0129117D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-12-03 TW TW091134979A patent/TWI240638B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 FI FI20022128A patent/FI20022128A/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-12-03 MY MYPI20024534A patent/MY129314A/en unknown
- 2002-12-03 NO NO20025805A patent/NO329896B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 AR ARP020104674A patent/AR037627A1/es unknown
- 2002-12-04 BR BR0214497-2A patent/BR0214497A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 PL PL02370669A patent/PL194702B1/pl unknown
- 2002-12-04 KR KR1020047008687A patent/KR100591237B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-04 RU RU2004120292/15A patent/RU2285526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 HU HU0402178A patent/HU229313B1/hu unknown
- 2002-12-04 PT PT02792887T patent/PT1450770E/pt unknown
- 2002-12-04 US US10/497,749 patent/US20050032867A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-04 EP EP05075288A patent/EP1527773A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-04 CA CA002469019A patent/CA2469019C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 CN CNB028244184A patent/CN1289069C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 DE DE60203537T patent/DE60203537T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 WO PCT/EP2002/013715 patent/WO2003047552A2/en active IP Right Grant
- 2002-12-04 MX MXPA04005420A patent/MXPA04005420A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 EP EP02792887A patent/EP1450770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 NZ NZ532829A patent/NZ532829A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ES ES02792887T patent/ES2236608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 IL IL16199702A patent/IL161997A/xx active IP Right Grant
- 2002-12-04 AT AT02792887T patent/ATE291900T1/de active
- 2002-12-04 AU AU2002358602A patent/AU2002358602B2/en not_active Expired
- 2002-12-04 JP JP2003548808A patent/JP3699969B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA2004/03849A patent/ZA200403849B/en unknown
- 2004-06-03 IS IS7293A patent/IS2481B/is unknown
- 2004-06-03 CO CO04052110A patent/CO5580741A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-28 HK HK05101699A patent/HK1069111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101447909B1 (ko) | 위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법 | |
| JP5351490B2 (ja) | ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法 | |
| AU2009313867A1 (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof | |
| JP2006527195A (ja) | トリプタンおよびｎｓａｉｄを含む組成物 | |
| PL194702B1 (pl) | Powlekana kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania i lek zawierający tę kompozycję | |
| KR20030023879A (ko) | 알렌드로네이트 및/또는 기타 비스-포스포네이트의 지연형위 방출을 위한 조성물 및 제형 | |
| US20020119192A1 (en) | Controlled release formulations for oral administration | |
| JPH09500910A (ja) | パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 | |
| WO2014209022A1 (en) | Chewable tablet formulation comprising tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JPH11199517A (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| WO2004062552A2 (en) | Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative | |
| US20180318228A1 (en) | Method for a slow release of drugs from orally dissolving capsules | |
| JPWO2003075919A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式） | |
| US20200214985A1 (en) | Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation containing same, and method for producing pharmaceutical composition particles | |
| CN117355296A (zh) | 用于口服施用舒噻美的延长释放药物组合物 | |
| ZA200509860B (en) | Composition comprising triptans and NSAIDS |