HU229313B1 - Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist Download PDFInfo
- Publication number
- HU229313B1 HU229313B1 HU0402178A HUP0402178A HU229313B1 HU 229313 B1 HU229313 B1 HU 229313B1 HU 0402178 A HU0402178 A HU 0402178A HU P0402178 A HUP0402178 A HU P0402178A HU 229313 B1 HU229313 B1 HU 229313B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sumatriptan
- pharmaceutical composition
- headaches
- weight
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 43
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 41
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 206010072720 Medication overuse headache Diseases 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 206010013753 Drug withdrawal headache Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 22
- KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 1-[3-[2-[bis(trideuteriomethyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCN(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])=CNC2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- -1 migraine Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021503 ATP-binding cassette sub-family B member 6 Human genes 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCPHHKCDRDBKR-UHFFFAOYSA-J C(CO)(=O)[O-].[Cr+3].[Na+].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Cr+3].[Na+].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] CPCPHHKCDRDBKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000677883 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family B member 6 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N bamethan sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090436 imitrex Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013042 solid detergent Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SHT-1 receptor en tagon! s tát tartalmazó gyógys aexkéssítíaény
A találmány hatóanyagként egy? szumatriptánt tartalmazó, a gastrointestínaiis tractusfaan gyorsan dezinfcegrálódó és diszpergálődó, orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményre? közelebbről egy lenyelendő szilárd dózistormajé kompozícióra vonatkozik,.
A szumatriptán (melyet a GB 2. 162 522 sz.. szabadalmi leírás ismerteti felhasználható fejfájással (cephaiicus fájdalommal)·, például migrénnel? eiusteres fejfájással, krónikus paroxi.sm.ai is hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos) fejfájással és te.nziós fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére.
Egy, az egész világra kiterjedő klinikai kísérleti program igazolta a (szubkután, orális, intranasalis és reotaiis készítmények formájában forgalmazott! szümátríptáhnak az akut migrén kezelésében kifejtett hatásosságát, valamint toi.erálhatóságát.
A szumatriptán szubkután injekciójával (6 mg) a fejfájás elmúlásában a piacebóhoz képest már a beadás után lö perccel szignifikáns különbség látható; ennek a dózisformának az alkalmazásakor az injekció beadása után. 2 órával a betegek 70-82 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A nasalís szumatriptán spray-vel (20 mg) a fejfájás elmúlásában a piacebóhoz! képest már a beadás után 15 perccel szigί « ’ « ΦΧΦΦ φφ Χ« Φφφφ ΦΧ Φ ΧΦΦ φφ φ φ «ΦΦΦ φ φ * φ Φ φ ΦΦΦ ΦΧΧ ΧΦΦ Φ
Φ Φ Κ Φ « ♦ φ φ * * φ
niíikáns különbség látható; ennek a dózist'ormának az alkalmazásakor a beadás után 2 órával a betegek 55-64 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A jelenleg forgalmazott szumatriptán tablettákkal (50 mg és löö mg) a fejfájás elmúlásában a placebóhoz képest már a beadás után 30 perccel szignifikáns különbség látható; ennek a dózisformának az alkalmazásakor a beadás után 4 órával a. betegek 65~?8 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A WO 92/15295, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Glaxo Group limited) a fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére .felhasználható Ismert szilárd dó zis formájú gyógyszerkészítményeket, köztük f iimfeevonattai ellátott t ab le ttákát 1smertetnek.
& szumatriptán farmakokinetíkája jól ismert.. Szumatriptán oldat egészséges önkénteseknek történő orális beadása után a hatóanyag felszívódása gyors, ahol a maximális plazmakoncentráció hozzávetőleg egy óra alatt érhető el. A jelenleg ílmigrah“' és Imitrex^' néven) forgalmazott tabletta készítmények valamivel, később, a beadás után esetenként csak két órával érik ei a közepes maximális plazmakoncentrációt. A ssumatript.án különféle orális készítményeivel, köztük oldataival végzett előzetes f a tmako kinetikai vizsgásatok, amelyek során a 0végtelen időtartam esetén a koncentráció/idő görbe alatti területet (AüC; arca undor concentration-time tűrve) mérték, hasonló eredményeket mutattak, illetve a jelenleg forgalmazott tablettákéhoz hasonló maximális megfigyelt plazmakoncentrációkat (Cjnaxl eredményeztek. A táplálkozásnak nincs szignifikáns *» Φ Φ Φ * * β « X
Φ XX* ΦΦΧ ΦΧ*· «χ·« « ♦ φ * φ * φ φ φ X Φ
ΦΧ* ΦΦ φ» X φ «φ φφ χ hatása az orálisan beadott szumatriptán teljes biohasznosíthatőságára, azonban a Τ^χ (a maximális megfigyelt szérumkoncentrációhoz tartozó idő) értékét körülbelül 0,5 órával késlelteti, ami a vékonybélben, felszívódó legtöbb vegyüiet re jellemző, mivel a táplálkozás késleietí a. gyomor kiürülését. Hasonló késedelem figyelhető meg, ha a szúrnatriptánt egy migrénroham ideje alatt adják be a betegeknek. Feltételezhető, hogy egy, a mígrénroham eredményeként kialakuló gyomorpangás felelős a farmakokinetikai profil megváltozásáért. Ez a késedelem
a. kezdeti felszívódási fázis ideje alatt kisebb szisztémás koncentrációkat eredményez, A gyomorpangás hasonló következménye lehet, hogy a gyomorban csökken a jelenleg forgalmazott szumatriptán tabletták dezlntegráoiös (tabletta eróziós; sebessége, valamint hogy késik a gyomorfciürülés> Egy migrénkezelésben a felszívódás bármely késedelme nagy valószínűséggel késlelteti a fájdalom elmúlásának a kezdetét is.
Fuseau és munkatársai megvizsgálták íFússau E, et ai., Clinical TttRtFEtttcs, 23 (2), 242-251 (2001} }, hogy egészséges önkéntesekben és betegekben a migrén ideje alatt a kapszuiázás milyen hatást gyakorol a szumatriptán tabletták felszívódására. Megállapították, hogy a kapszuiázás késlelteti a szumatriptán abszorpciót; a beadás utáni első két óra ideje alatt, megfigyelt koncentrációk nem voltak ugyanolyanok, illetve kisebbek voltak, ha a tablettákat kapszulázták. A fejfájás és a hányinger enyhülésének a mérése, illetve a fájdalom jelentős csökkenéséhez szükséges idő: alapján a kapszuiázás tehát ugyancsak lassította a hatás kialakulását.
* fcfc
Ας orális beadás a gyógyszerek beadásának az egyik előnyös útja, mivel ez az út a betegek ssántára kényelmes és elfogadható. Amint azt a fentiekben már említettük, a fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésében a szumatriptán jelenleg forgalmazott orális kompozícióival sajnálatos módon, bizonyos hátrányok járhatnak együtt. Például, az említett állapotokhoz, különösen a migrénhez hányinger, hányás, valamint csőkként mértékű gyomormotiiitás és késleltetett gyomorkiürülés formájában gastrointestinalis díszf unkáié-· társulhat, ami potenciálisan a hatóanyag-felszívódás sebességének a csökkenéséhez és/vagy romlásához, vezet,
A WO .92/110Ό3. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ίLaboratories Glaxo) fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére felhasználható, orális beadásra alkalmas effe-rvescens (pezsgő) gyógyszer készítményeket ismertetnek. 'Mielőtt a beteg bevenné, az ilyen pezsgő- készítményeket egy vizes közegben fel kell oldani és/vagy díszpergálni kell. A hagyományos tabletta készítményekhez képest a WO 92/11-003. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett pezsgő készítmények azt eredményezik, hogy a hatóanyag gyorsabban felszívódik a plazmába.
Azonban a pezsgő· tabletta készítmény vizet igényel ahhoz, hogy a gyógyszert be lehessen venni, azaz a- készítményt a lenyelés előtt oldani/szuszpendáini kell. Ss a körülmény a beteg kényeimére tekintettel kereskedelmi szempontból nem igazán előnyös, illetve az olyan betegek esetén, akik a hétköznapi körülmények között szenvednek, például a migréntől, az ilyen * φ *« típusú készítmény kényszerű használata kellemetlen, esetenként in-diszkrét lehet.
Ezen kívül, ahol a hatóanyag eleve keserű (különösen ahol egy ilyen keserű hatóanyag javallott terápiás dózisa 25 mg vagy nagyobb, isint a szematriptán és győgyászatilag elfogadható sói és -szolvátjai esetében}, a lenyelés előtt először vízben oldandó- ef fervescens tabletták készítményeinek az egyik legnagyobb hátrányát az jelenti., hogy a keserű iz miatt az oldat alig fogyasztható (undort vált ki a betegből) ; az ilyen oldatok tökéletes íz-elfedése rendkívül nehézen megvalósítható. Sgy rossz izű gyógyszer bevétele különösen problémat.ikus a fejfájásban és különösen migrénben szenvedő betegek esetén, akiknél amúgy is fokozottan jelentkezik a hányinger, ami végső soron még inkább növeli a hányás valószínűségét.
Az előbbieken túlmenően, a tradicionális effervescens tablettákat különösen száraz körülmények között kell előállítani, azaz szigorúbb gyártási ellenőrzésre van szükség. A hagyományos effervescens tabletták morzsálőőásra ís hajlamosak, és az ipari előállítás során általában igen gyorsan át nem eresztő csomagolásba kell a tablettákat csomagolni ahhoz, hogy elkerülhető legyen a nedvesség beszivárgása és/vagy a tabletta szétesése..
Bár elméletileg a hagyományos effervescens tabletták közvetlenül is lenyelhetek, a gyakorlatban ez nem javallott, valamint további hátrányokkal járhat. Ezek a pezsgő tabletták viszonylag nagyméretűek, így a lenyelésük eleve nem egyszerű; a pezsgő tablettáknak általában nincs bevonatuk (és hegyeméφφ φφΦ« « Φ
XXX ΧΦΦ nyes módszerekkel nem is lehet egyszerűen filmbevonattal ellátni a pezsgő tablettákat, különösen nem lehet vízben oldódó f í Imfcevonatott. kialakítani a. felületükön) , és amint azt a fentiekben már említettük,· rendkívül könnyen töredeznek, illetve morzsázódnak. Ily módon tehát, ahol a hatóanyag eleve keserű (különösen ahol egy ilyen keserű hatóanyag javallott terápiás dózisa £5 mg vagy nagyobb, mint a szumatriptán és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvát .jai esetében), az említett, jellemzők nagy valószínűséggel azt jelentik, hogy egy ilyen pezsgő tabletta lenyelése kellemetlen lenne a betegnek és/vagy undort váltana ki a betegből. Ezen kívül további hátrányt jelentene, hogy egy ilyen tabletta közvetlen lenyelése esetén fokozott mértékű pezsgés történik, ami feszítené a gyomrot, növelné a nyelő-csőbe belepő gáz mennyiségét, valamint fokozná a hányingert. Ezek a hátrányok ismét csak különösen problematikusak a fejfájásban és különösen migrénben szenvedő betegek esetén, akiknél az undor és/vagy a fokozott gázképződés és/vagy a fokozott hányinger növeli a hányás valószínűséget.
Igen előnyös lenne, ha a rendelkezésünkre: állna egy olyan gyógyszer, amely egy effervescens. készítmény gyors felszívódási tulajdonságainak az előnyeit egyesítené magában azzal a kényelemmel,· amit a beteg számára egy könnyen lenyelhető tabletta jelent. Egy ilyen készítmény különösen előnyös lehetne a gastrointestinalis diszfunkcióval együtt járó állapotok, például a migrén,, valamint az olyan állapotok kezelésében, amelyek esetén egy orális úton beadott kompozíció gyors szétesésére és diszpergáiödására van szükség.
V ΦΦΦ •η· * ΧΦΦΧ XX νφ Φ φ Λ Λ' φφ
Φ « Φ * « Φ Φ X Φ
Φ φ· φ φ ΦΦΦ φ»-χ ΦΦ·Φ * * φ φ Φ φ ΧΦΦ Φ φΧ< ΦΦ φφ »» ΦΦ Χ9 >
A jelen találmány egy olyan, gyorsan dezintegrálődó és diszporgáiódó szilárd dózísformájű gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely a jelenleg forgalmazott szumatriptán szilárd dózisformáknál (különösen a jelenleg forgalmazott szumatríptán szilárd dózisé tabletta készítményeknél) jobb kinetikai profillal (nagyobb felszívódási sebességgel) rendelkezik; egy ilyen kompozíció- várhatóan gyorsabb hatás-kialakulást és/vagy nagyobb hatékonyságot biztosítanak a fejfájásban, különösen migrénben szenvedő betegek számára. A találmány ily módon egyedi megoldást kínál az említett betegekben fellépő gyomorpangás problémájára.
Meglepő .módon azt tapasztaltuk, hogy egy effervescent. vegyületpárnak egy dezintegránssal, egy oldhatatlan töltőanyaggal és egy nedvszívó szerrel (wicking agent) kombinált alkalmazásával jelentősen növelhető egy szumatríptán· kioldódási sebessége egy orálisan beadott kompozícióból, kimutattuk azt is, hogy a fokozott oldódási sebesség az in vivő felszívódás javulását eredményezi.
Ennek megfelelően a jelen találmány első tárgyát egy fílmbevonató, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisforrnájú gyógyszerkészítmény képezi, amely beadás után dezintegrálódík és diszpergálődík a gastroíntestínalís tractusban, hatóanyagként szumatripfcánt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szerváiját tartalmazza, ahol a szumatríptán mennyisége szabad bázisként, tömegben kifejezve a 20 mg és 150 mg közötti tartományban van? és amely tartalmazza egy effervescsns vegyületpár bázis kom* »Φ·Χ XX 4 9 »*«Χ XX *4 99 « « Χ Φ φ X X Φ. « X * X X X Χ*φ Χφφ ΦΦΦ X
Φ Φ φ * $ « * X φ ♦ *♦* 49 XX- φφ φχ XX φ potensét, egy dézintsgránst és egy oldhatatlan töltőanyagotf ahol a bázis komponens mennyisége körülbelül 5-50 tömegé, a dezintegráns mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg!, és az oldhatatlan töltőanyag mennyisége körülbelül 35-80 tömeg!, amely oldhatatlan töltőanyag magában foglal egy nedvszívó szert (wicking agent), amelynek mennyisége körülbelül 1-99 tömeg!,s dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva; és ahol egy USP1I berendezésben 10 fordulat/pere értékű diszkrímináló· keverőlapát-sebességnél szimulált gyomor-nedvben (simulated gastric fluid, SGF) a hatóanyag több mint körülbelül '70 %-a körülbelül 90 %-a öt percen belül feloldódik.
Az előnyös találmány szerinti megoldásokban a kialakult pezsgés mértéke la képződött gáz térfogata) lényegesen kisebb, mint amilyen a hagyományos effervescens tablettáké. Konkrétabban, amint azt az alábbiakban ismertetjük, a bázis komponens mennyisége 50 tömegl-nái lényegesen kisebb lehet, valamint a teljes egységdóz ísf orma. kisebb mérete miatt, a bázis komponensnek az abszolút mennyisége is kisebb a dózisforma egyetlen egységében (jellemzően a dózisforma egyetlen egységének a tangót kompressziós tömege körülbelül 100 mg és körülbelül 600 mg közötti, előnyösen körülbelül 150 mg és körülbelül 150 mg közötti értékű).
A jelen leírásban alkalmazott “orális- beadásra alkalmas” vagy 'orális beadásra szolgáló kifejezés azt jelenti, hogy a gyógyszerkészítmény egy olyan, szilárd dózisformában van, amely egészben lenyelendő, nem pedig a beadás előtt vízben oldandó vagy szuszpendálandó; azonban a találmány szerinti kom4*44 * 4X44 44 #* *444 4« «4 *44*44 * *
4 « » 4 44 4 44 *4» 4 * V 4 * X 4 4 4 X *
44* Χ« 4« 44 ** *4 * pozíció bizonyos megoldásokban kielégítheti a diszpergáiható tablettáknak a diszperziós finomsággal és a diszperziós sebességgel kapcsolatban az Európai Gyógyszerkönyv {European Pharmacopoeia) és/vagy a Brit Gyógyszerkönyv (British Pharmacopoeia) által meghatározott követelményeit. Az ilyen dózísformák tabletták formájában lehetnek, amelyeket a szilárd dózisformák előállítására vonatkozó gyógyszerészeti területen jól ismert, hagyományos eljárásokkal állíthatunk elő. Előnyösen a találmány szerinti kompozíció egy lenyelendő tabletta formájában van. A .félreértések elkerülése érdekében: a lenyelendő tabletta egy olyan tabletta, amely (általában kevés folyadékkal, például vízzel) egészben lenyelendő; nem pedig egy olyan tabletta, amely elsődlegesen a beadás előtt vízben oldandó vagy szuszpendálandó- (amilyen például egy, a lóO 92/11003. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett tabletta,· amely szintén jelentős menynyiségben tartalmazza egy efferescens vegyületpár mindkét komponensét), sem pedig egy olyan tabletta, amely elsődlegesen a szájban oldandó (egy szájban olvadó formában lévő tabletta).
A találmány szempontjából alkalmas gyógyászati.lag elfogadható sók körébe tartoznak a szervetlen savakkal képezett savaddíciós sók, amilyenek — egyebek mellett — például a hidrokloridok, a hidrobromido'k, a foszfátok és a szulfátok, valamint a szerves savakkal képezett sáváddíeiós sók, amilyenek — egyebek mellett — például a tartarátok, a maleátok, a fúrnarátok, a szu ke inát ok és a szulfonáto-k.
Á szumatriptán egy előnyös formája a szukeinátső, küiönöΙΟ ♦
♦ « Κ ♦ Φ X « Λ Α
9 9 9 99 9 999 9 *Χ « * X * Φ 9 Φ » φ * * ♦<« *» ΦΦ #» >Χ ΦΦ 'Φ sen az 1:1 arányú szukcinátső.
A találmány szerinti megoldásban történő felhasználáskor a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva a szumatriptán vagy győgyászatiiag -elfogadható sója vagy szolvátja mennyisége alkalmasan körülbelül 0,001-55 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,01-45 tömegig mé-g előnyösebben- körülbelül 0,1-40 tömegé, különösen előnyösen körülbelül 1-35 tcmegi, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 töm.eg%.
A jelen leírásban alkalmazott dezintegrálódás'” é.s ”d.í.s-z~ pergálődás kifejezést az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, szokásos értelmezésnek megfelelően használjuk.
Az egyik találmány szerinti megoldásban a gyógyszerkészítmény egy effervescens vegyületpárnak a sav komponensét is tart a ima z za .
Egy e.fferves-cens vegyületpár lényegében egy sav komponensből é.s egy bázis komponensből áll, amely komponensek víz jelenlétében egymással reagálva -gázt fejlesztenek.. A sav komponens állhat például magából a szumatrip-tánból vagy ennek egy győgyászatiiag elfogadható származékából (ha a vegyület savas jellegű vagy vizes közegben, egy savas jellegű komponenst képes biztosítani?, vagy egy alifás karbonsavból, például citromsavból vagy bo-rkősavbő-l, illetve egy ilyen savnak egy sójából. Alternatív módon a sav komponens nem. a gyógyszerkészítmény része, hanem a sav komponenst a gyomor biztosíthatja. Előnyösen a sav komponens a szumatriptán vagy egy gyógyászat ilag elfogadható sója vagy szolvátja, különösen a sóik formájában, pél1 ti Λ ««titi titi ti * titi* tititi dánt a szukcinátsóik formájában, amilyen példán! a s zuraa.tr iptán—szukeinát (1:1)j. A sav komponenseket önmagukban vagy egymássá! kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a sav komponens a szumatriptánt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szóivá tjét egy alifás karbonsavval, vagy sójával f például citromsavval vagy borkősavval vagy ezek sóival együtt tartalmazza. Alkalmasan, a sav komponensnek (ezen belül — ha sav komponensként 'funkcionál — a szumatriptánnak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának) a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége legfeljebb körülbelül 55 tömeg!, előnyösen körülbelül 5-50 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 10-45 tömeg!, különösen előnyösen körülbelül 15-40 tömeg!, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 tömeg!. A bázis komponens például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátból vagy -hidrogén-karbonátból állhat, amilyen például a nátrium-hidrogén-karbonát.# a kálium-hidrogén-karfoonát? a. magnézium-karbonát vagy a kalcium-karbonát. A bázis komponens előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát. A bázis komponenseket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a bázis, komponensnek a dőzisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 5-50 tömeg!, előnyösen körülbelül 7-20 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 8-15 tömeg!, különösen. előnyösen körülbelül 9-12 tömeg!. A savak monoprotikusak vagy poiiprotíkusak lehetnek, és hasonló módon a bázisok is monobázisosak vagy polifcázisosak lehetnek. A sav/bázis normalitasokat (8) számítva a sav komponensnek a bázis komponensre vonat kozhatott aránya általában körülbelül l:lü és körülbelül ** * Χφφ» x-x fí ΦΦΧΧ
ΦΦ * * X Φ X X ♦ Φ * 4 Φ ♦ *♦« *Φ* Φ** Φ * * Φ Φ Φ φ X Φ Φ *
ΦΧΦ ΦΦ *« Φχ ΧΦ Χχ Φ
10:1 közötti értékű, előnyösen körülbelül 1:5 és körülbelül 5:1 kötött! értékű, még előnyösebben körülbelül '1:3 és körülbelül 3:1 közötti értékű, legelőnyösebben körülbelül 1:2 és körülbelül 2:1 közötti értékű.
Amennyiben a találmány szerinti kompozíciókban dezintegránsokat alkalmazunk, a dezintegránsok vízzel érintkezve megóv 22adnak. Az alkalmas dezint.egránsok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ilyenek — egyebek mellett
-— például a következők: kroszkarmallóz-nátrium, nátrium-kéményítő-glikolát., térhálósított poli (viníl-pirrol.íd.orx), povídon, keményítő (például kukoricakeményítő, pre- -zselatin!zált keményítő) , kis mértékben szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulóz, alginsav, nátriura-algínát, tríbázikus kalcium-foszfát, kaicium-szulfát, nátrium- (karboxi -metil') -cellulóz, mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, kolloid szílicium-dioxid, dok.uzát-nátri.um, gusrgyanta, (hidroxi-propil} -cellulóz, magnézlum-aluminium-szilikát, metii-cellulóz·, pola.krilín-kál.ium és poli(vinil-pirroiidon). Előnyös a kroszkarmallóz-nátrium. A dezintegránsokat önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a dezintegránsnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 0,5-10 tömegé, előnyösen körülbelül 2-8 tömegé, még előnyösebben körülbelül 3-7 tömeg!, különösen előnyösen körülbelül 4.-6 tömeg!, még ennél is előnyösebben körülbelül 5 tömegé.
Az oldhatatlan töltőanyagok olyan anyagok, amelyek a találmány szerinti kompozíciókban történő alkalmazáskor biztosítják a kompozíció tömegét/térkitöltését és stabilitását. A.
* >Χ«Φ ♦ * «« φΛ ««.«« ♦ * Φ 9 Φ * Φ Φ * « * φ φ φ φφφ φφφ φ»φ φ
Φ Φ φ « φ φ φ φ X X
Φ-*Κ φφ φφ «« «φ φφ φ töltőanyagok némelyike nedvszívó szerként (wicking agent) is funkcionál. Ha a találmány szerinti kompozíciókban felhasználásra kerülnek, a nedvszívó szerek porózus jellegű anyagok, amelyek bevonják a vizet a szilárd dózisforma egészébe. Az alkalmas nedvszívó szerek áz ezen a területen jártas szakember, számára jól ismertek; ilyenek — egyebek mellett — például a következők: mikrokristályos cellulóz (például Avicei**4}, krcszkarmeliőz-nátriurn, kroszpovidonkeményítő, kalcium- (karboxi-metil)—cellulóz·,· szlificikált mikrokristályos cellulóz, magnézíum-ozíd és tragakant. Előnyös a mikrokristályos cellulóz.
A nedvszívó szereket önmagukban vagy egymással kombinálva -alkalmazhatjuk. Alkalmasan a nedvszívó szernek a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 1-Sá tömeg%, előnyösen körűidéiül 1-80 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 5-65 tÖmeg%, különösen előnyösen körülbelül 12-55 tömeg!, még ennél is előnyösebben körülbelül 18-50 tömeg!. További .alkalmas oldhatatlan töltőanyagok — egyebek mellett — például, a következők: dibázikus kalcium-foszfát—dihidrát, vízmentes díbázikus kalcium-foszfát (például Emcompress™}, tribázikus kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, kalcium-szulfát, cellulóz-acetát, porított cellulóz, kaolin, poiimetakrilátok és talkum. Előnyös a vízmentes dibázikus kalcium-foszfát. Az oldhatatlan töltőanyagokat önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan az oldhatatlan töltőanyagnak a dőzísforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 35-86 tömeg!, előnyösebben körülbelül 40-70 tömegű, különösen előnyösen körülbelül 45-65 tömeg!.
* ΧΦΦΦ ΧΦ φΦ ·♦:♦.* ΦΦ ΦφΦΦ
9 * » Φ Φ X * * Λ
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ * « Φ φ « « φ Φ » φτ «·«* ΦΦ φφ φφ ΦΧ Φφ φ
Ennek megfelelően az egyik találmány szerinti megoldás egy olyan, fentiekben ismertetett szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményre vonatkésik, amelyben a dózísforma száraz tömegére vonatkoztatva a szumetriptánnak vagy győgyászatiiag elfogadható sójának vagy szolvátjónak a mennyisége 0,001-55 tömegű, előnyösen .körülbelül 0,01-45 tömegű, még előnyösebben körülbelül 0,1-40 tömegű, különösen előnyösen körülbelül 1-35 rezegi, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 tömeg!, az effervescens vegyületpár bázis komponensének mennyisége körülbelül 5-50 tömeg!, előnyösen körülbelül '7-20 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 8-15 tömegű, különösen előnyösen körülbelül 912 tömeg!, a dezintegráns mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg!, előnyösen körülbelül 2-3 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 3-7 tömeg!, különösen előnyösen körülbelül 4-6 tömegű, még ennél is előnyösebben körülbelül 5 tömeg!, a nedvszívó szert is magában foglaló oldhatatlan töltőanyagnak a mennyisége körülbelül 35—80 tömeg!, előnyösen körülbelül 40-70 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 45-65 tömeg!, és a nedvszívó anyagnak a mennyisége körülbelül 1-30 tömeg!, előnyösen körülbelül 5-65 tömeg!, még előnyösebben körülbelül 12-55 tömeg!, különösen előnyösen körülbelül 18-50 tömegű.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben az effervescens vegyületpár bázis komponense nátríum-hídrogen-karbonátból áll, a dezintegráns kroszkarmeliőz-nátrrumból áll, és az oldhatatlan töltőanyag mikrokristályos cellulózból áll.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógy15 φ »**« φφ φφ φφ ΦΧΧ* ** Φ Φ » X Φ Φ « » * χ φ χ φχχ χφφ φφφ φ * Φ * χ φ 9 ♦ « φ «
ΦΦΦ ΦΦ XX φφ ΦΧ Φφ φ szerkészítményre vonatkozik, amelyben, sz effervescens vsgyüietpár bázis komponense nátri-gsi-hidrogén-karbonátből áll? a dezíntegráns kroszkarmellőz-nátriumbői áll, és sz oldhatatlan töltőanyag dibázikus kalcium-foszfátból, előnyösen, vízmentes.
dibázikus .kalcium-foszfátból áll.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben az effervescens vegyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonátből áll, s dezintegr.áns kroszkarmellóz-nátríumből áll, és az oldhatatlan töltőanyag vízmentes dibázikus kalcium-foszfátból és/vagy mikrokristályos cellulózból.
A hagyományos tabletta formáláshoz (lásd például: a WO 92/15295. számon, közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett formálást) képest egy vagy több töltőanyagnak s találmány .szerinti kompozíciókba történő beépítése javítja a kompozíciónak a gyártás ideje alatti kezelhetőségét is.
A fentiekben ismertetett összetevőkön kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények. gyógyászatiiag elfogadható hordozókat és vívőanyagokat, például kötőanyagokat [például prozselatinizált keményítőt, poli (vinil-pírrolidon) -t., (hidroxi-propil}. -metll-cellulózt], valamint iubrikánsokat (például sztearínss'vat f magnézium- .sztearátot., talkumot, nátrium-benzoátot és hidrogénezett növényi olajokat) is tartalmazhatnak.
Bár a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, és különösen a tabletta kompozíciók a kereskedelmi, hosszú, időtartamú tároláshoz általában át nem eresztő (például fő-lia/fólia) csomagolást igényelnek, bizonyos megoldásokban [és különösen
I β .* .♦>·«♦ ·*·♦ -«»♦* φ* »*♦» φφ φ φ φ Φφφ φ «
X X X V 9ΧΧ ΦΧφ ΧΦΦ Φ * Φ Φ X X φ Φ X φ Φ φφφ: «« Φ« φφ φφ ΦΧ χ azokban a megoldásokban, amelyekben a szumatriptán 1:1 arányú szómatrípt.án-sznkcinát sóként fordul sió és/vagy másik erősebb konjugátum sav komponens nincs jelenj a kompozíciók 30 ’C-os hőmérsékletű és 60 %-os relatív páratartalmú körülmények között nyitott, edényben is legalább egy hónapon át ellenállóak maradnak, és az ilyen kompozíciók általában standard tablettázási körülmények között, azaz szokásos kontroll mellett és szélsőségesen alacsony páratartalmú körülmények igénye nélkül is előállíthatók.
Számos gyógyszerészeti hatóanyag eleve (inherensen) keserű ízű. A szumatriptánt vagy győgyászatilag elfogadható sóját vagy szervátját tartalmazó kompozíciók orális beadásával gyakran együtt járó kellemetlen íz egy, a szilárd magon elhelyezett f í liiíbevonat alkalmazásával lényegében elimínálhatő. A szilárd mag tartalmazza a szumatríptánt vagy gyógyászatliag elfogadható sóját vagy szolvátját. Ezen kívül, ha a találmány szerinti kompozíciókban £ílmbevonatot alkalmazunk, a filábévonat mindaddig késlelteti a szilárd dózisfprma szétesését, amíga dőzisforma eléri a gyomrot. A filmbevonatok a lenyelést is könnyebbé teszik, ezen kívül esztétikai szempontból is javítják a szilárd dózísformát, valamint általában a morzsálódássaí szemben is ellenállóbbá teszik a szilárd dózisformát.
Az egyik találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tabletta formában van.
A filmbevonat alkalmasan egy polimerből áll. Az alkalmas polimerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Az ilyen polimerek körébe tartoznak —: egyebek mellett
Φ «fcfcfc fcfc fcfc fc**fc fcfc fcfcfcfc
X* fc fc fc X « fc fc x * X fc fc fcfc* fcfc-fc fcfcfc X * fc X * fc 8 fc 8 fc » fcfcfc fc» ** ** ♦♦ ** *
....... például a következők: cellulóz-éterek, például (hidroxi-proöli)-metil-eeliulóz, (hidroxí-propil)-cellulóz és metü-celiulóz, valamint métakrílsav és ?netil-metakrilát kopolimerek. .A filmbevonat előnyösen (hidrexi-propíi)-metil-cellulózból áll.
A -szilárd dózis formára, például a tablettamagra a teljes filmbevonó szilárd anyagot a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 0,5-10 tömegé, előnyösen körülbelül 1-4 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 2-3. tömegé menynyiségben visszük fel. Például egy körülbelül 300-400 mg tömegű tablettamag esetén körülbelül 8 mg tömegű bevonatot, és egy körülbelül 175 mg tömegű tablettamag esetén körülbelül 4 mg tömegű bevonatot, alkalmazunk.
A fiimbevon-at ezen kívül gyógyászatilag elfogadható színezöszereket és opalizálószereket, köztük vlzoldható festékeket, vizoldható festékek alumínium lakkjait, valamint szervetlen pigmenteket, például titán-díoxidot és 'vas-oxidot is tartalmazhat .
A fi Imibe vonat a polimer f rímbe vonatokban szokásosan alkalmazott egy vagy több lágyít-ószert is tartalmazhat, amilyenek ··— egyebek mellett -— például a következők: políetilengii k-ol, propílángéiból, dibut il-s2ebeeát, ásványolaj, szezámolaj, dietíl-ftalát és tria-cetin. Szabadalmaztatott fiimbevonő anyagokat is alkalmazhatunk, amilyen például az Opaspray és az öpadry (Colomon Ltd.., Kagy-Britannia):.
Az orális kompozíciók ize ízesítő- és/vagy édesítőszerek alkalmazásával is javítható. Az alkalmas ízesítőszerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ezek példái « Φφ φφ φνφφ φφ φφφ* ♦ ♦ Φ X φ Φ * # Φ Φ • * Φ * φφφ ΦΦΦ ΦΧΧ Φ ♦ φ φφφ φ « φ φ »
ΦΦΧ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ Φ közé tartoznak — egyebek mellett — a .következők; citrom-, .narancs, grapefruit-, vanília-, karamell-, telkaramell-, mogyoró- vagy mentaaroma. Az alkalmas édesítőszerek az ezen a területen jártas szakember számára jől ismertek; ezek példái közé tartoznak — egyebek mellett - a következők: szacharóz, szacharin, ciklaminsav és alkálifém- vagy alkálitöldfém-ciklamátok, mannit, acesznlfám-K, szteviozid, taumalin és aszpartám..
Az ízesítő- és/vagy édesítőszereket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk.
A találmány második tárgyát egy fejfájással (cephalícus fájdalommal), például clusteres fejfájással, krónikus paroxisméi, is hemioraniával, vasularis rendellenességekkel. kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, reboand (megvonásos') fejfájással, tenzios fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú, fentiekben, ismertetett gyógyszerkészítmény képezi. Előnyösen a. szumatriptán vagy a 1:1 arányú szumatriptán-szukoinát só jön számításba.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a jelen leírásban alkalmazott kezelés kifejezés magában, foglalja a megelőzést (profilaxist) , valamint a már kialakult szindrómák enyhítését/csillapítását is.
A találmány harmadik tárgya egy orális beadásra alkalmas, szilárd dözisforraájú, fentiekben ismertetett gyógyszerkészítménynek az alkalmazása egy fejfájással (cephalícus fájdalommal), például clusteres fejfájással, krónikus paroxísmalís heίφ Φν«» »» 9449
9 ** Φ Φ 9 9 Φ 4Í Φ * * Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ* ΦΦ* φ * « » Φ Φ Φ ΧΦΦ* **Φ ΦΦ ♦* Χί ΦΦ *Φ Φ micraniávai, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy erek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos} fejfájással, tenziös fejfájással es különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. Előnyösen szumatriptán vagy 1:1 arányú szumatríptán-szukcinát só jön számításba.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti szilárd dózistormajú kompozíciókban hatóanyagként alkalmazott vegyületek mennyisége a felhasznált konkrét vegyuietektdi függ, Ezenkívül az alkalmazott pontos terápiás dózist befolyásolja a beteg kora és állapota, valamint a kezelendő állapot jellege. A pontos dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg.
A kompoz!cíókat naponta például 1-4 alkalommal, előnyösen egyszer vagy kétszer adhatjuk be. A szumetri.ptánnak, előnyösen, •egy győgyászatilag elfogadható só formájában lévő szumatrípténnak, a találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott, a szabad bázis tömegére vonatkoztatott mennyisége 20 mg és 150 mg közötti értékű, például 25, SO vagy '100 mg. A fejfájás., különösen a migrén kezelése során a kompozíciót jellemzően egyetlen dózis formájában adjuk be; ha a beteg rebound (megvonásos) fejfájástól vagy visszatérő fejfájástól szenved, a kezelőorvos utasításainak megfelelően, alkalmas idő elteltével ezt követően egy további egyedi dózist is beadhatunk. A jelen találmány szempontjából tehát a fejfájás, különösen a migrén kezelése elsősorban a hatóanyag akut, egyetlen dózisban történő beadását jelenti.
A találmány szerinti kompozíciók előállításához a hatóx fcfcfcfc fcfc «yfcfc «fc fcfcXfc fcfc * « fc * fc fc fc ft * fc v fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fc * X fcfc fc fc fc fcfc f ♦ fcfc fcfc χ» fcfc fc* «fc fc anyagot, ha van .külön, akkor a sav komponenst, valamint a bázis komponenst alkalmas vlvöanyagokkai, például oldhatatlan töltőanyaggal és dezintegránssal keverjük össze. Kívánt esetben ennek a porkeveréknek egy vagy több komponensét granulálhatjuk. Tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a porkeverő kar — kívánt esetben egy lubrikánsnak, például magnézíum-szteerátnak mint tablettazó· segédanyagnak az alkalmazásával — tablettákká, préseljük,
A szilárd dózistormát (különösen a tablettát) ezt követően egy megfelelő- -oldószerben egy alkalmas polimert tartalmazó szuszpenzió alkalmazásával f ilmbe vonat tál. láthatjuk el. A filmbevonó komponensek előnyös oldószere a tisztított víz, de az ezen a területen szokásosan alkalmazott szerves oldószerek különféle osztályait is felhasználhatjuk, amilyenek — egyebek mellett — például az alkoholok, a ketonok, az éterek és a klórozott szénhidrogének, például etanol, aceton, metilén-diklorid stb. Az oldószer a végtermékben -nem jelenik meg.
Az olyan akut állapotok kezelésében, amilyen például a migrén, rendkívül fontos, hogy a gyógyszerkészítmények jő bíohasznosithatósággal rendelkezzenek és hatásuk kifejtését gyorsan megkezdjék. Az általunk végzett mérések szerint a találmány szerinti, szilárd dőzisformájú gyógyszerkészítmények egészen kiváló dezintegráció» és diszperziós tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek javított farmakokinetikaí paramétereket, eredményeznek. A hagyományos tabletta .készítményekkel összehasonlítva a találmány szerinti kompozíciók gyorsabban dezintegrálödnak és diszpergálódnak, amelynek eredményeként a hatóφ «φφφ ** φφ φ·>φφ ·« «««« φ * » Φ » « Φ Φ
Φ X « φ φφφ φφφ «*.*. Φ
Φ β Ο * Φ Φ Φ Φ # * *'«» ΦΦ ΦΦ «Φ *φ Χ« &
anyag gyorsabban szabaddá válik. A hatóanyag-íelszabadulásnak ez a fokozott sebessége a plazmába történő gyorsabb felszívódást tesz lehetővé, ami pedig várhatóan lerövidíti a hatás megjelenéséig eltelt időt,
A találmány további szemléltetéséhez az 1A. és az IS. táblázatban egy hagyományos tabletta kompozícióval összehasonlítva bemutatjuk a találmány szerinti kompozíciók oldódási adatait. Valamennyi kompozíció hatóanyagként 1:1 arányú szamatriptán—szakéinál sót tartalmazott, és valamennyi kompozíció fiImbevonattai volt ellátva.
1A. táblázat
| Oldott hatóanyag (%) | |||
| Idő (perc) | Találmány szerinti5' | Találmány 9 szerinti | Hagyománya s tabletta 3 készítmény |
| o | ö | 0 | 0 |
| 5 | 10Ö/5 | 85,0 | 20, Ö |
| 15 | 102,5 | 95,0 | 9b, 5 |
az Összetételt lásd a 2A. táblázat 4, példájában az összetételt lásd a 2A. táblázat 1, példájában az összetételt lásd a RO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben *
135 . tahi á τι*»*· «
* φ φφ é « » * V * «» #« «φ
| Oldott hatóanyag (%) | |||
| Idő (perc) | Találmány szerinti1 | Találmány szerin. tiS | Hagyományos tabletta készítmény3 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 9S,0 | 102,0 | 59,0 |
| 15 | 99,0 | 102,0 | 37,5 |
az összetételt lásd a 2A. táblázat 2. példájában az összetételt lásd a. 2A. táblázat 6. példájában az összetételt lásd a WO 92/15295. számon közzétett nemzet közi szabadalmi bejelentésben
Az 1A. táblázat adatait bSFIl berendezésen, a US? {2S-NP2Ö Supplement 2) <711 Dissolution> előírásainak megfelelően nyertük, ahol a diszkriminálö keverölapát-sebesség 10 fordulat /perc volt, és oldás! közegként 900 ml szimulált gyomornedvet (simulated gastric fluid, SGE) alkalmaztunk 37,0 ’c 1 0,5 °C hőmérsékleten. Az SGF egy 2 g/liter nátrium-klór időt tartalmazó 0,01 M vizes sósavoldat volt. Ezeket a. méréseket jellemzően 50 fordulat/perc sebességű keverés mellett végzik, azonban a csökkent mértékű gyomormotilitású betegek modellezéséhez mi 10 fordulat/perc értékű diszkriminálö keverőlapát-sebességet választottunk. Hasonló oldódási profilt nyertünk, amikor oldás! közegként vizet alkalmaztunk.
** 1<β' «*·♦. ♦·*» χ*** «** ***j * * ♦ X * *♦ « *« *«« X * * * * * * Φ « ♦ Φ
Az IS. táblázat adatait USPII berendezésen., a USP (25-SF20
Suppiement 2) <711 Dissolutien> .előírásainak megfelelően nyertük, ahol az előbbivel azonos oldásé közeget alkalmaztunk, de a diszkriminált keverőlapát-sefoesség 3Ό ,fordulat/perc volt.
Az 1. ábra grafikus formában mutatja be a találmány szerinti készítménynek (4. példa) és a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett megfelelő készítménynek az ÜSPII berendezésen 10 fordulat/perc díszkrimináló keverőlapát-sebesség mellett kapott oldódási profilját (lásd az 1A. táblázatot).
így a találmány szerinti kompozíció a gastrointestinalis traotusban gyorsan képes dezintegrálódní és diszpergálődní és/vagy ameiy kompozíció egyetlen dózis beadása után. a hatóanyag gyors in vivő felszívódását képes biztosítani.
A találmány negyedik tárgyát egy olyan, orális beadásra alkalmas, szilárd dózistormajű, az előzőek szerinti -gyógyszerkész ítmény képezi, amely gyógyszerkészítményből egy USPIl berendezésben 30 fordulat/perc értékű diszkrimlnáló keverolapát-sebe-sségnél, szimulált gyomornedvben (.simulated gastric fluid, SGE) a hatóanyag több mint körülbelül 90 %-a, előnyösen több mint körülbelül 95 %-a öt percen belül kioldódik.
A 2Ά. es 2S1 táblázat szerinti, 8-16. példák az olyan találmány szerinti 'kompozíciókat szemléltetik, amelyekben a szumatríptán az 1:1 arányú szukeinátsóiának a. formájában, lévő szómatriptán.
Ezen kívül az említett példák azokat a találmány szerinti kompozíciókat is szemléltetik, amelyekben oldhatatlan töltő9 £ * ΦΧΧΦ ΦΦ «φ φχφφ φφ «φφφ ♦♦ # Φ φ * χ Φ φ φ * * « X »χ« ΧΦΦ φφφ φ «•Φφχ > V ΧΧφφ
ΦΦΦ XX «9 φφ φ φ 9 anyagként dibázikus kaloicm-fosztátot és/vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, ahol a mikrokristályos cellulóz nedvszívó szerként is funkcionál, valamint dezintegránsként kroszkarmallóz-nátríumot, az effervescens vegyületpár bázis komponenseként nátrium-hídrogén-karborátotf az effervescens vegyületpár sav komponenseként szumatríptán—szkcinátot és/vagy citromsavat, és lubrikánsként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
Az 1., 2A. és 2B táblázatok adatai azt is bemutatják, hogy a gyors dezintegráoiós és diszperziós tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához a szumatriptánt vagy gyógyászatslag elfogadható sóját vagy szoivátját mint hatóanyagot az effervescens vegyületpár bázis komponensének, a dezintegránsnak és az oldhatatlan töltőanyagnak milyen egyedi mennyiségeivel kombinaihatjuk.
| Példák | |||||||||||||
| Soaponens | 1. | 2. | 3, | 4, | 5. | S. | 7. | 8. | 0. | lö. | 11. | 12. | 13. |
| szwatriptás- szukcinát | 14Ö1 | MO1 | Ϊ431 | lí | ·) 13 | ‘3 Oj”' | 353 | MO1 | Η31 | 132 | lí | 353 | 053 |
| áibáúto bl· cím-foszfát | HÖ | MC | 0 | 13 | 0 | 35 | 3 | H0 | 3 | 10 | 3 | 35 | ö |
| aíhokristályos cellulóz | fJ | 55 | 150 | 150,75 | 123,15 | 75,37 | 113,01 | 21,1 | 7Í,7 | 111,355 | 107,45 | 50,125 | 33,725 |
| kroszkantellóz- nátrium | 15 | 23 | 23 | 1.1,5 | 11,5 | 0,75 | 0,75 | 20 | 20 | 11,5 | 11,5 | 0,15 | 0,75 |
| nátrium- -hidrogén- -karbonát | 30 | «ί | 45 | 33 | 43 | 23 | 23 | 03 | 03 | 10 | 43 | 23 | 23 |
| citrcasav | 0 | Ö | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 130,3 | 00,3 | 33,3 | 33,0 | 10,55 | 15,55 |
| aagnézím- -sztearát | 1,5 | ? | ό | 1,15 | 1,15 | 0,88 | 0,03 | 2 | o | 1,75 | 1,15 | 3,075 | 3,075 |
ί «ί φ * φ φί ί
2(ΐ
| target koa- | 330 | . 300 | 400 | 350 | ών | .ί, / ν ! | 175 | 400 | 400 | | 350 | 350 | 175 | 175 |
| j | ......................... | ||||||||||||
| ................„„χ......................... | Μ | 8 | 8 | 8 | ζ ;ί | ,ν Ζ1 | ||||||||
| ΖΧ | V .....................λ......................... | 408 | 303 | J : λ r ·α ί | 358 | π§ | :7ί) ,λ ΐ,/ |
♦ X » ί 4 X 4 * »'♦
4χ<
« t X »44 ♦ ,4 « X 4 4 « 4 4
XX
X 4 X » ί 4
4
Χ4<
X 4 4 4 4 ί
»4 4 4 4 X»
2S. táblázat
| Példák | |||
| Komponens | 14. | 15. | 16. |
| s sumatriptán—szukeinát | 1401 | 7Q2 | SS' |
| dibázikus kel cinsn-fos áfát | 14 0 | 70 | 35 |
| mikrokristályos cellulóz | 58 | 150,75 | 7 3,37 |
| krosakarmellőn-natrinm | 20 | 17,5 | 8,75 |
| né tr ium™ hi drogén-karbonát | 40 | 40 | 20 |
| magnóa ina-s a teer a t | Ώ | 1,75 | 0,8 8 |
| tablettamag tömege | 4 00 | 350 | 175 |
| filmbevonat | 8 | 8 | 4 |
| filmbevonetos tabletta tömege | 408 | 358 | .17 8 |
Λ: 100 mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens ·>
: 50 mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens : 25 mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens
A találmány további szemléltetéséhez bemutatjuk a találmány szerinti szilárd dózisformájű készítményeknek és a megfelelő hagyományos tabletta készítményeknek a releváns humán kísérletek segítségévei nyert farmakokinetlkaí adatait.
Az alábbiakban bemutatott farmaköklnetíkai jellemzőket minden egyes jellemző esetén a vizsgált konkrét személyek (humán önkéntesek vagy humán betegek; esetén kapott egyedi értékekből nyert középértékek átlagértékeiként számítottuk ki. Ál2 8 ·*'*·* « * ** »·» tálában, as említett átlagértékek vagy középértékek kiszámítását olyan kísérletek alkalmazásával végeztük, amelyekbe legalább 15 embert, előnyösen legalább 20 embert, és jellemzően 15-35, még inkább 20-35 embert vontunk be.
A 2. ábra a szamatriptannak egy olyan vizsgálatban nyert in vívó átlagos plazmakon-cent.ráciő/idő profiljait mutatja bo, .amely vizsgálatban 24 egészséges, koplaltatott állapotban, lévő önkéntesnek egy standard szumatriptán tablettát vagy egy találmány szerint formált tablettát adtunk be egyetlen orális beadással, ahol mindkét tabletta 50 mg szumatxiptánt tartalmazott (a szurnátriptán szabad bázisra számítva!; mindkét tabletta l;i arányú .szumatriptán—szukcinátot tartalmazott; és mindkét tabletta fílmbevonattai volt ellátva..
A 3. táblázat a beadás után első 30 percben mutatja be a
2. ábra szerinti vizsgálatból származó átlagos plazmakonosntráoíó/idő profilokat,
3. táblásét
| Idő (perc) | Átlagos plazmakoncentráció (ng/ml) | |
| 1 TaiaXsaány szerinti | 2 Hagyományos készítmény | |
| 5 | 0,18 | 0,06 |
| 10 | 2,40 | 0,93 |
| 15 | 8,03 | 4,53 |
| 20 | 13, 53 | 9, 6.1 |
| 30 | 21,41 | 18,10 |
az összetételt lásd a 28, táblázat 15. példájában
X ♦ »·*<· * ΦΦΧ# ΦΦ χφ ΦΦΧΧ φφ φ φ » « φ. β * * ν φ ΦΦφ *»«Γ * * * * * φ X
ΧΦΦ »* χχ XX φ.φ az összetétel a WO 92/15295. számon, közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett
A 3. ábra a szemetriptánnak egy olyan vizsgálatban nyert in vivő átlagos plazmakoncentráció,/idő profiljait mutatja be, amely vizsgálatban 31 egészséges, kópia Itatott állapotban lévő
Önkéntesnek egy standard szumatriptán tablettát vagy egy találmány szerint formált tablettát adtunk be egyetlen orális beadással, ahol mindkét tabletta 100 míg .szumatriptánt tartalmazott (a szumatriptán szabad bázisra számítva); mindkét tabletta 1:1 arányú szumatríptán.....szukcinátot tartalmazott; és mindkét tabletta filmbevonattal volt ellátva.
A 4. táblázat a beadás után első 30 percben, mutatja be a 3, ábra szerinti vizsgálatból származó átlagos plazmakoncentráoio/idö profilokat·.
| Idő (perc) | Átlagos plazmakoncentráció (ng/ml) | |
| Találmány szerinti'*' | 2 Hagyományos készxtaaény | |
| 5 | 0,21 | 0,10 |
| 10 | 3,15 | 1,25 |
| 15 | 13, 65 | 7,17 |
| 20 | 21, 60 | 16,66 |
| 30 | 31,45 | 32,21 |
az összetételt lásd a 2B. táblázat 24. példájában az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett.
ti .
ti ti titi « i ti ti.
* Xti * titititi tititi titi ti titi **
A 3 c és 4. táblázat szerinti vizsgálatokból nyert adatok ezt mutatják, hogy bár az AüCcö-^; és a C^&x alapján a találmány szerinti tabletta készítmények a megfelelő hagyományos tablettákéhoz hasonló biohasznosíthatóságí profillal rendelkeznek, a hagyományos tablettához viszonyítva a találmány szerinti tabletta készítmények lényegesen nagyobb plazmakoncentrációkat eredményeznek a beadás utáni első 30 percben.
Amint azt a 2. ábrán bemutatott vizsgálatra vonatkozó alábbi S. táblázatban és a 3. ábrán, bemutatott vizsgálatra vonatkozó alábbi 6. táblázatban összefoglaljuk, a találmány szerinti tabletta készítmények esetén számos, erre a beadás utáni korai fázisra jellemző paraméter lényegesen jobb, mint a megfelelő hagyományos tablettáké.
5. táblázat
| Paraméter [egység] | Találmány szerinti3· | Hagyományos készítmény2 |
| AOC {0-0,5 óra) fng.óra/mlj | á, 03 | 2,9 |
| 15* [porc] | 13 | 16 |
| T10* [perc] | 17 | '? 9 |
| % Ca-axr 15 perc** f%] | 27 | 17 |
| % C^ax, 20 perc-* [%] | 17 | 36 |
| % Qnax, 30 perc-- [%] | 72 | 66 |
*: közepes **: átlag
15: 5 ng/mi plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő
Κ ΦΦΥ* ΦΦ Φ* *ΦΦ·> χχ. «««« *♦ X Φ « * φ. Φ Φ ψ * * ♦ X *φχ »ΧΧ ΧΦΦ φ * * * * ♦ Λ V φ φ. Φ
ΦΦφ ΦΦ χχ- φ.« φφ φχ. χ
Τ10: 10 ng/ml· plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő az összetételt lásd a 23, táblázat 15. példájában % az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett 50 mg~os tablettának megfelelő
S. tabláaat
| Paraméter [egység] | Találmány szerinti1 | Hagyományos késxxfcmény |
| AUC (0-0,5 órai [ng.őra/ml] | 7,01 | 5,49 |
| To* (perc] | 12 | 15 |
| T10* [perc] | 16 | 19 |
| ü ‘-máz/ zo perc** [%] | 14 | 27 |
| 4 tffiazr tU perc”' [sj | 34 | 44 |
| 7 Cmax, 30 perc** [áj | 63 | 63 |
közepes **: átlag
T5; 5 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő
TIO: 10 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő d az összetételt lásd a 2B. táblázat 14, példájában y
% az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett 100 mg-os tablettának megfelelő
A találmány egy kiviteli alakjában humán betegnek egyetlen szilárd dózíszőrmében beadható orális beadásra alkalmas, a fentiekben fairt gyógyszerkészítmény beadása után körülbeiüi
V * perccel a standard szilárd dözisformájá szumatriptán készítményéhez képest a szamatriptán in vivő legalább körülbelül 20 %~kai? előnyösen legalább körülbelül 25 %-kal nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban a szamatriptán az 1:1 arányú szukclnátsój a. formájában lévő szamairiptán, és a beadás után
IS perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban a szamairiptán az 1:1 arányú szakcinátsö ja formájában, lévő számárriptán, és a beadás után 15 perccel a -standard kész! menyhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 25 %-os.
A találmány egyik megvalósítása szerint humán betegnek egyetlen szilárd dőzísformában beadható leírt gyógyszerkészítmény, mely orális beadásra alkalmas, a beadás után körülbelül £0 perccel a szamairiptán standard szilárd dőzisformájú készítményhez képest a szamatriptán in vivő legalább körülbelül 20 %-kai, előnyösen legalább körülbelül 25 %-kal nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban a szamatriptán az 1:1 arányú szukcinát sója formájában. lévő szamai riptán, és a beadás után 20 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban a szamatriptán az 1:1 arányú szukcínátsőja formájában lévő szamatriptán, és a beadás után 20 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazma koncentráció-növekedés legalább 2 5 %-os.
A standard szilárd dózisforma készítmények azok, amelyeket jelenleg forgalmaznak. A szumatriptán standard szilárd dózisformájú készítményei közé — egyebek mellett — például az Imxgran' es Imztrex' névén forgalmazott (25 mg-os, 50 mg-os és
100 mg-os) tabletták, valamint a WO 92/152 95, számon, közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismerteteti készítmények tartoznak,
A találmány további megvalósítása szerint, orális beadásra alkalmas, fentiekben leírt, szilárd dőzisformájű gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 xng szumatriptant tartalmaz, és amely gyógyszerkészítmény humán betegeknek egyetlen dózisban beadható a beadás után körülbelül IS perccel in vivő legalább körülbelül 7,0 ng/mi, előnyösen legalább körülbelül 7,5 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 8,0 ng/mi átlagos szamatriptánplazmakonGentrációt biztosít.
A találmány egy megvalósítása szerint, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt, szilárd dőzisformájű gyógyszerkészítmény, mely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptant tartalmaz, és amely gyögyszerkészít~ mény humán betegeknek egyetlen dózisban beadható, a beadás után körülbelül 20 perccel ín vivő legalább körülbelül 13,0 ng/mi, előnyösen, legalább körülbelül 13,5 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 14,0 ng/ml átlagos szumatriptánplazmakoncentrációt biztosít,
A találmány egyik megvalósítása szerint, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt, szilárd dózisformájú gyógyszer94 ♦ Φ Φ * X Φ 4 4 4 ♦ Φ Φ Φ ΦΦΦ ♦*«· Χ·φφ φ φ * Φ Φ ν « * 4 Φ Φ χ χ·<· »♦ φφ χχ φφ χ*· V készítmény, mely gyógyszerkészítmény szemetriplán bázisként számítva 100 mg szumatríptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítmény humán betegeknek egyetlen dózisban beadható, a beadás után. körülbelül ÍS perccel ín vívó legalább körülbelül 10,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 1.1,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 12,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 13,0 ng/ml átlagos számatriptánplazmakoncentrációt biztosít,
A találmány egyik megvalósítása szerint, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leirt, szilárd dőzisformájü gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészÍtmény szumatriptán bázisként számítva 1.00 mg szumatríptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítmény humán betegeknek egyetlen dózisban beadható, a. beadás után körülbelül 20 perccel ín vivő legalább körülbelül 1S,O ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 19,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 20,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 21,0 ng/ml átlagos szumatriptánplazmakoncentrációt biztosit..
A találmány további megvalósítása szerint, humán betegnek egyeben dózisban való beadásra megfelelő, szilárd dózisformájú, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a szumatriptán standard szilárd dőzisformájü készítményéhez képest az ín vivő közepes AüC(00,5 óra) érték legalább körülbelül 20 i-os, előnyösen legalább körülbelül 25 %~os, még előnyösebben legalább körülbelül 30 %os, legelőnyösebben legalább körülbelül 35 %-os növekedését «φφφ szükclnátsója * «χ«« ♦* * * * * * -φ φφφ φφ biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 1:1 arányú formájában lévő szumatríptán van jelen, és a standard készítményhez viszonyított közepes AÜC (0--0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 1:1 arányú szűkeinátsója formájában lévő szumatríptán van jelen, és a standard készítményhez viszonyított közepes AüC<0-0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 25 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az '1:1 arányú szükclnátsója formájában lévő szumatríptán van jelen, és a standard készítményhez viszonyított közepes AUC(Ö—0/5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 30 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 1:1 arányú sznkcinátsőja formájában lévő szumatríptán van. jelen, és a standard készítményhez viszonyított közepes AÜC(0-0,5 őrá) plazmakoncentráció-növekedés legalább 35 %-os.
A találmány további megvalósítása olyan, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt, szilárd ddzisformájá gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatríptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása in vivő legalább körülbelül 3,5 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 4,0 ng.h/ml közepes AÜC(0-0,5 éra) értéket biztosat .
A találmány egy további megvalósítása olyan, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt, szilárd dór ís formájút
Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΧ »ΧΦΦ φ<
*♦ 9 Φ Φ Φ Φ Φ χ « * * * V *Φ» Φφφ ΦΦΦ « * ♦ * Φ Φ 9 ν 9 Φ Φ *»Φ ΦΦ « X φφ χχ φφ χ gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként .számítva 100 mg s-zumatriptánt tartalmas, és amely gyógyszer készítménynek humán betegeknek egyetlen -dózisban, történő beadása ín vivő legalább körülbelül -6,-0 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 6,5 ng.h/ml, még. előnyösebben legalább körülbelül 7,0 ng.h/ml közepes AU€í0~0,5 óra) értéket biztosit .
A találmány további megvalósítása olyan, humán betegnek egyetlen dózisban beadható orális- beadásra alkalmas, -a fentiekben leírt, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely a. beadás után körülbelül 15 perccel ín vivő a szumatriptán. átlagos Cmax értékének legalább körülbelül 25 %.~át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányé szukcinátsőja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 15 perccel az átlagos CSiax érték legalább 25 %-át biztosi tj a.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcináts-ója- formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 15 perccel az átlagos Cmas: érték legalább 25 %-át biztosítja.
A találmány további megvalósítása orális beadásra alkalmas, szilárd dőzisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerk-és-zítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivő az adott SHTi receptor antagonísta átlagos C^ax értékének legalább ko* ΦΦΧΦ φφ <χ tt jv4 9 «,
Φφ « « * Φ φ φ φ
Ϊ* φ χ χφχ «Φφ Φφ, * * * φ χ φ χ
ΦΦφ «» Χφ φ» Αφ ν, rüibelül 40 %-át, előnyösen legalább körülbelül 4S %-át biztosítja,
Ax egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcínátsója formájában lévő szumatriptán,· ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 20 perccel az átlagos Ca)ax érték legalább 4 0 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban szumatriptán as 1:1 arányú szukcinát só j a. formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben, van jelen, és a készítmény a beadás után 20 perccel az átlagos Cmax érték legalább 45 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az Ifi arányú szukcínátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szümatríptáh bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után £0 perccel az átlagos CKiax érték legalább 40 %-át biztosítja..
A találmány további kivitele orális beadásra alkalmas, hatóanyagként a fentiekben leírt, szilárd dézísformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszer készítménynek humán betegeknek egyetlen, dózisban történő beadása a beadás után in vívó olyan átlagos T5 értéket (T5 az 5 ng/ml-es plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő} biztosit, amely a szumatriptán standard szilárd dőzisformáju készítménye által biztosított T5 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %-a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %-a.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú fcfcfc ** fc X fcfc » «· fc fc fc fc fc « fcfcfc fcfcfc fcfcfc fc fcfcfcfc fc fc fcfcfcfc *** fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fc szűkei náf sója formájában lévő szumatriptán, ami a. szumatriptán. bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül SO
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsöja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 90 %.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsőja formájában levő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsőja formájában lévő szumatriptán, ami. a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
A találmány további megvalósítását olyan, orális beadásra alkalmas, a fentiekben leírt gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után in vivő olyan átlagos TI0 értéket ÍT10 a 10 ng/ml-es plazmakoncentráció eléréséhez szükséges .idő) biztosit, amely a szumatriptán standard szilárd dózis formájú készítménye által biztosított T10 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %-a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %~a, még e * * χχ» χ * előnyösebben legfeljebb körülbelül 80 %-a.
Az egyik konkrét megoldásban a szuraatriptán az 1:1 arányú szukeinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra 'számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 90
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukeinátsőja formájában lévő szumatriptán, arai a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos Tlö érték legfeljebb körülbelül 90 %,
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 aránya szukeinátsója formájában lévé szumatriptán., arai a szumatriptán bázisra számítva 50 rag mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos Tlö érték legfeljebb körülbelül 85 1.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukeinátsőja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos Tlö érték legfeljebb körülbelül 05 %.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptána az 1:1 arányú szukeinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben vsn jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos 110 érték legfeljebb körülbelül 80 %.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú ***« Φφ XX Φ.χΦΦ φφ φφ.χφ « * φ φ φ φ X φ * φ φ «φφ φφφ φφφ X
Φφφφ χ Φ χ χ « χφ «φ φφ »» Φχ Φ szukcinátsőja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos TÍO érték legfeljebb körülbelül 80 %.
Amint azt a fentiekben, már jeleztük, a találmány szerinti készítményeket úgy terveztük, hogy azok gyorsabb hatás-kialakulást és/vagy nagyobb hatékonyságot biztosítsanak a fejfájásban, különösen, migrénben szenvedő betegek számára.
A találmány egy további kivitelét a fentiekben leírt, szilárd dőzisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc, előnyösen körülbelül 20 pere és körülbelül 15 perc közötti idő, még előnyösebben körülbelül 15 perc elteltével biztositja a fájdalom elleni hatás kialakulását.
Az egyik konkrét megoldásban szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsóía formájában lévő szumatriptán., ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után a hatás körülbelül 25 perc és körülbelül 20 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 20 perc, meg előnyösebben körülbelül 20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, legelőnyösebben körülbelül 15 perc elteltével jelentkezik.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán. az 1:1 arányú szukcinátsőja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után a hatás körülbelül 25 perc és körülbelül 20 perc közötti ‘ί φφ *
φ φφχ • φ φ φ* φ φ φ Α.φ φ * * φ * * * » φφφ Φφφ φφφ φ φ * 9 Φ Φ Φ φ* X * idő, előnyösen körülbelül 20 pere, még előnyösebben körülbelül 20 pere és körülbelül 15 pere közötti idő, legelőnyösebben körülbelül 15 pere elteltével jelentkezik,
A fejfájás (különösen migrén) akut kezelésének a hatékonyságát vizsgáló egyik jellemző klinikai kísérletben a fájdalom mértékét egy standard 4 pontos osztályozásá skála (idő? Güideiines for Ciinicai Triais, CepsázagaA, 20, 765-786 (2000) } alkalmazásával végzett becsléssel állapítjuk meg; a skála négy pontja: súlyos fájdalom, közepes fájdalom, enyhe fájdalom és nincs fájdalom,
A hatás kialakulását/feilépését úgy jelezzük, hogy megállapítjuk, hogy (1) mekkora az az Idő, amelynél a betegekben a 4 pontos skálán egy ponttal csökken a fájdalom, mértéké, például a súlyos fájdalom közepes fájdalommá enyhül; vagy megállapítjuk, hogy (11) mekkora az az idő, amelynél a betegekben a súlyos vagy közepes fájdalom enyhe fájdalommá, enyhül vagy megszűnik a fájdalom (ez a fejfájás enyhülésének a hagyományosabb mérése). A (ii) értékelés (amelyet a fentiekben említett IBS Guideiines-ban is hivatkoznak) nagyobb feladatot jelenthet, reivel a (íl) értékelés szerinti hatás-kialakuláshoz bármely konkrét klinikai kísérletben lényegesen több időre van szükség, mint amekkora idő az (í) értékelés szerinti hatás-kialakuláshoz kell. Amennyiben a (íi) értékelést alkalmazzuk, a találmány szerinti kompozíciók jellemzően a beadás után körülbelül 25 perc és: körülbelül 20 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 20 perc elteltével érik el a hatás kialakulását, mig az (i) értékelés alkalmazása esetén a találmány szerinti kom* φφφφ φφ ** φ * * * φ φ φ * φφφ Κ φφ φφ ••w-φφ φ» φφ-.φφ * φ « » φ φφφ φφφ φ
Φ Φ φ X X •φφ φφ φ pozíciók jellemzően a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül. 15 perc, előnyösen körülbelül 20 perc és körülbelül 15 pere közötti idő, előnyösen körülbelül 15 perc elteltével érik el altatás kialakulását.
A hatás kialakulását akkor határozzuk meg, ha a fájdalom, enyhülésében a piacébólól statisztikailag szignifikáns eltérés látható. Ha a szükséges statisztikai szignífikanciát megállapítottuk, jellemzően a Hantéi—Haenszel-móds-zer alkalmazásával hasonlítjuk össze azoknak a betegeknek a részarányát, akiknél a fájdalom a hatóanyag, illetve a plaoebő hatására enyhült.
A klinikai vizsgálatokban a fájdalomcsillapító hatékonyság tényleges mérését jellemzően· kétféleképpen végezzük: az első módszer egy stopperórát használ, amellyel a betegek pontosan jelzik azt időt, amelynél javulást éreznek ipéldául amikor a súlyos” fájdalom közepes” fájdalommá enyhüli, míg a második módszer esetén az egészségügyi személyzetnek az egyik tagja meghatározott időpontokban (például 15, 20, 25 peronéi) kérdez rá a betegek fájdalomszintjéré. A fentiekben hivatkozott IHS Guidelínes részletesen tárgyalja mindkét mérési módszert.
A. találmány további megvalósítását olyan, orális beadásra alkalmas, fentiekben leírt, szilárd dózisformájű gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen IagΦ* φφ «Φφ * φΦΦφ ΦΦ ♦ Φ » Φ « « Φ Φ « φ * φ ♦ * ΧΦ« ΦΦ* ΦΦΦ X * * * Φ Φ * Φ χ Φ Φ
Φ«Φ φφ »Λ ΦΦ φ» Φφ Φ alább körülbelül 75 %~ban enyhíti a fejfájást.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukcínátséja formájában levő szumatriptán, ami a szumatriptán. bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában enyhül a fejfájás.
Az egyik konkrét megoldásban a szumatriptán az 1:1 arányú szukeinátsöja formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen legalább körülbelül 75 %-ban enybül a fejfájás,
Látható, hogy a szumatriptán standard {jelenleg forgalmazott) szilárd döziso készítményeihez képest, valamint a szumatriptán injektálható és nasalis spray készítményeinek az alkalmazásával elért {és a fentiekben hivatkozott) értékekhez viszonyítva a találmány szerinti kompozíciók esetén lényegesen jobbak a beadás után a hatás kialakulásához, illetve fellépéséhez szükséges idők és/vagy nagyobb azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akikben a beadás után 2 órával enyhül a fej fájás.
A f armakoki.net. lkai tulajdonságoknak és/vagy a klinikai jellemzőknek a találmány szerinti kompozíciókkal kapcsolatos
4 * «.fcfcfc fcfc fcfc X.vfcfc fcfc fcfcX» ** » fc fc Φ χ «, « :» * fc fc fc fcfcfc fcfcfc fc XX fc * * fc fc fc fc fcfcfc « fcfcX fcfc fcfc fcfc χχ fcfc fc javulása különösen szembetűnő az olyan betegek esetében, akikben gyomorpangás alakult ki.
A £ a rína ko kinetikai tulajdonságoknak és/vagy a klinikai jellemzőknek a találmány szerinti kompozíciókkal kapcsolatos javulása megfigyelhető az étkezés után állapotban lévő betegek esetén is, például akiknél egy étkezés után körülbelül 2 órával lép fel egy migrénes roham.
*’ * fc ΑΧ fc s fc χ,
Claims (8)
1. Filmbevonatú, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely beadás után dezintegrálódlk és diszpergálódik a gastrointestinaiis tractusban, hatóanyagként szumatriptánt vagy annak győgyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, ahol a szómatriptán mennyisége szabad bázisként, tömegben kifejezve a 20 mg és 150 mg közötti tartományban van; és amely tartalmazza egy effervescens vegyületpár bázis komponensét, egy dezintegráast és egy oldhatatlan töltőanyagot, ahol a bázis komponens mennyisége körülbelül 5-50 tőméül, a dezi.ntegráne mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg!, és az oldhatatlan töltőanyag mennyisége körülbelül 35-80 tömeg!, amely oldhatatlan töltőanyag magában foglal egy nedvszívó szert (wicking agent), amelynek mennyisége körülbelül 1-99 tömeg!,s dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva; és anol egy üSPII berendezésben 10 fordulat/perc értékű diszkríminálé keverőlapát-sebességnél szimulált gyomornedvben (simuiated gastric fluid, SGFj a hatóanyag több mint körülbelül 70 t-a körülbelül 90 %-a Öt percen beiül kioldódik.
:
2. Egy 1, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szumatriptán egy olyan győgyászatilag elfogadható só formájában van jelen, amely vizes közegben egy savas jellegű komponenst képes biztosítani,.
3, Egy 1. vagy 2„ igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bázis komponens mennyisége körülbelül 7-20 tömeg!.
* titititi titi titi ti titi titi titititi ti * ti ti ti ti ti * ti
4$
4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy effervescens vegyületpár sav komponensét is tartalmazza, amely sav komponensnek .........ezen beiül, he sav komponensként funkcionál, a szimat riptán egy gyógyászatilag elfogadható sójának ·<— a mennyisége legfeljebb körülbelül. 55 tömeg!.
5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészitmény, amelyben az effervescens vegyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonát, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátriüm, és az oldhatatlan töltőanyag vízmentes dibázikus kaicium-főszfát vagy mikrokristályos cellulóz vagy ezeknek egy keveréke.
S. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szumatríptán az .1:1 arányú szokcinátsójónak a formájában van jelen.
7. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény tabletta formájában.
8. Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény fejfájással, például clusteres fejfájással, krónikus paronismalis hemícraniával, vasularís rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal, vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound fejfájással, fentibe fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésében történő felhasználásra,
9. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása egy fejfájással, például oiusteres fejfájással, krónikus parozisraalis hsraicraniávai, vasularís rend4?
«Φ φφ « * * Λ $ * > ί 5 ~ϊ
9« *9
Φ Φ»
ί., *
«* *
**φ « φ »» «
ellenességekkel kapcsolatos fejfájással/ narkoti kémekkel vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0129117.8A GB0129117D0 (en) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | Pharmaceutical composition |
| PCT/EP2002/013715 WO2003047552A2 (en) | 2001-12-05 | 2002-12-04 | Pharmaceutical composition comprising a 5ht1 receptor agonist |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402178A2 HUP0402178A2 (hu) | 2005-02-28 |
| HUP0402178A3 HUP0402178A3 (en) | 2011-05-30 |
| HU229313B1 true HU229313B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=9927051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402178A HU229313B1 (en) | 2001-12-05 | 2002-12-04 | Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050032867A1 (hu) |
| EP (2) | EP1527773A1 (hu) |
| JP (1) | JP3699969B2 (hu) |
| KR (1) | KR100591237B1 (hu) |
| CN (1) | CN1289069C (hu) |
| AR (1) | AR037627A1 (hu) |
| AT (1) | ATE291900T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002358602B2 (hu) |
| BR (1) | BR0214497A (hu) |
| CA (1) | CA2469019C (hu) |
| CO (1) | CO5580741A2 (hu) |
| DE (1) | DE60203537T2 (hu) |
| ES (1) | ES2236608T3 (hu) |
| FI (1) | FI20022128A (hu) |
| GB (1) | GB0129117D0 (hu) |
| HK (1) | HK1069111A1 (hu) |
| HU (1) | HU229313B1 (hu) |
| IL (1) | IL161997A (hu) |
| IS (1) | IS2481B (hu) |
| MX (1) | MXPA04005420A (hu) |
| MY (1) | MY129314A (hu) |
| NO (1) | NO329896B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ532829A (hu) |
| PL (1) | PL194702B1 (hu) |
| PT (1) | PT1450770E (hu) |
| RU (1) | RU2285526C2 (hu) |
| TW (1) | TWI240638B (hu) |
| WO (1) | WO2003047552A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200403849B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| WO2004089365A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| BRPI0410807A (pt) * | 2003-06-06 | 2006-06-27 | Glaxo Group Ltd | composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica |
| EP3216445A1 (en) | 2004-05-28 | 2017-09-13 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ728442A (en) | 2004-10-21 | 2018-05-25 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP3449928A1 (en) * | 2005-11-28 | 2019-03-06 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| CN101431895A (zh) * | 2006-05-01 | 2009-05-13 | 卡普里康制药公司 | 新颖的曲坦制剂和制备它们的方法 |
| US20080081072A1 (en) * | 2006-09-30 | 2008-04-03 | Cherukuri S R | Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods |
| MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
| US11364225B2 (en) | 2019-08-21 | 2022-06-21 | Bn Intellectual Properties, Inc. | Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468504A (en) * | 1990-12-21 | 1995-11-21 | Laboratoires Glaxo S.A. | Effervescent pharmaceutical compositions |
| GB9027827D0 (en) * | 1990-12-21 | 1991-02-13 | Glaxo Laboratoires | Pharmaceutical compositions |
| GB9104890D0 (en) * | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
| US6649186B1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
| GB9704524D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| AU2640599A (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | An orally disintegrating composition and its manufacturing method |
| US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| WO2001039836A1 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Natco Pharma Limited | A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine |
| KR20010107754A (ko) * | 2000-05-26 | 2001-12-07 | 민경윤 | 경구투여용 속용정의 제조 방법 |
| US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
-
2001
- 2001-12-05 GB GBGB0129117.8A patent/GB0129117D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-12-03 NO NO20025805A patent/NO329896B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 AR ARP020104674A patent/AR037627A1/es unknown
- 2002-12-03 FI FI20022128A patent/FI20022128A/fi not_active Application Discontinuation
- 2002-12-03 MY MYPI20024534A patent/MY129314A/en unknown
- 2002-12-03 TW TW091134979A patent/TWI240638B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ES ES02792887T patent/ES2236608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 DE DE60203537T patent/DE60203537T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 EP EP05075288A patent/EP1527773A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-04 JP JP2003548808A patent/JP3699969B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 US US10/497,749 patent/US20050032867A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-04 KR KR1020047008687A patent/KR100591237B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-04 RU RU2004120292/15A patent/RU2285526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 CA CA002469019A patent/CA2469019C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 AU AU2002358602A patent/AU2002358602B2/en not_active Expired
- 2002-12-04 WO PCT/EP2002/013715 patent/WO2003047552A2/en active IP Right Grant
- 2002-12-04 PT PT02792887T patent/PT1450770E/pt unknown
- 2002-12-04 HU HU0402178A patent/HU229313B1/hu unknown
- 2002-12-04 EP EP02792887A patent/EP1450770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 BR BR0214497-2A patent/BR0214497A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 AT AT02792887T patent/ATE291900T1/de active
- 2002-12-04 CN CNB028244184A patent/CN1289069C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 PL PL02370669A patent/PL194702B1/pl unknown
- 2002-12-04 IL IL16199702A patent/IL161997A/xx active IP Right Grant
- 2002-12-04 MX MXPA04005420A patent/MXPA04005420A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 NZ NZ532829A patent/NZ532829A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA2004/03849A patent/ZA200403849B/en unknown
- 2004-06-03 IS IS7293A patent/IS2481B/is unknown
- 2004-06-03 CO CO04052110A patent/CO5580741A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-28 HK HK05101699A patent/HK1069111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100660594B1 (ko) | 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분 | |
| HU229313B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist | |
| JP2008531681A (ja) | 炭酸マグネシウムヘビーを含む速崩壊型製剤 | |
| WO2000009095A1 (en) | Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet | |
| NO333936B1 (no) | Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer | |
| PT1858490E (pt) | Formas farmacêuticas com propriedades farmacocinéticas melhoradas | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JPH11199517A (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| JP4090997B2 (ja) | ペリンドプリルの口内分散性薬剤組成物 | |
| KR20150002453A (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
| JP5572321B2 (ja) | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 | |
| JP2010241760A (ja) | 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法 | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| AU2011379627B2 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| KR101046789B1 (ko) | 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조방법 | |
| WO2020179736A1 (ja) | フィルムコーティング組成物及び固形製剤 | |
| JP6328138B2 (ja) | Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤 | |
| WO2003075919A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie seche) | |
| JP2008280316A (ja) | 経口投与用錠剤 | |
| JP2021113237A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| WO2003075918A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie humide) | |
| JP2005194225A (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| WO2013117793A1 (es) | Composición farmacéutica sólida de cilostazol | |
| JP2006316051A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB |