NO333936B1 - Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer - Google Patents

Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer Download PDF

Info

Publication number
NO333936B1
NO333936B1 NO20043367A NO20043367A NO333936B1 NO 333936 B1 NO333936 B1 NO 333936B1 NO 20043367 A NO20043367 A NO 20043367A NO 20043367 A NO20043367 A NO 20043367A NO 333936 B1 NO333936 B1 NO 333936B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formulation
preparation according
polyols
molecular weight
polyol
Prior art date
Application number
NO20043367A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043367L (no
Inventor
Michel Deleers
Domenico Fanara
Anthony Guichaux
Monique Berwaer
Original Assignee
Ucb Farchim Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Farchim Sa filed Critical Ucb Farchim Sa
Publication of NO20043367L publication Critical patent/NO20043367L/no
Publication of NO333936B1 publication Critical patent/NO333936B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater omfattende 2-(4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl(-eddiksyrer og polyoler for oral administrasjon .

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater for oral administrasjon av aktive forbindelser.
De aktive forbindelser som er tatt i betraktning for anvendelse i denne oppfinnelse er 2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]-eddiksyrer og deres amider, som har generell formel I
hvor
Ri er en gruppe -COOH eller en gruppe -CONH2, og
Xi og X2representerer hver for seg et hydrogenatom, et halogenatom, en rettkjedet eller
forgrenet Ci-4-alkoksygruppe eller en trifluormetylgruppe,
samt deres farmasøytisk akseptable salter, geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer og blandinger av disse.
Forbindelsene ifølge formel I er oralt aktive og selektive histamin-Hi-reseptor-antagonister. De er beskrevet i EP 0 058 146.. Eksempler på disse forbindelser innbefatter cetirizin i sin dihydrogenkloridform markedsført under varemerket "Zyrtec", (S)-enantiomeren av dette, levocetirizin i sin dihydrogenkloridform markedsført under varemerket "Xyzal" og efletirizin i sin dihydrogenkloridform.
Et alvorlig problem man støter på med orale formuleringer med disse aktive forbindelser, er smaken forårsaket av bitterheten på de aktive forbindelser som har formel I. Dette er særlig uttalt i tyggbare og hurtigoppløsende preparater.
I kjent teknikk har det vært gjort flere forsøk på generelt å maskere bitterheten hos aktive stoffer.
EP-A-0890 358 beskriver en oppløselig tyggbar tablett som inneholder forskjellige komponenter. Den kan inneholde sorbitol, og den aktive bestanddel kan være cetirizin. Den tyggbare tabletten er bygget opp av ett jevnt lag.
EP-A-0636 364 beskriver en farmasøytisk doseringsform som omfatter en farmasøytisk
tablett belagt med et smaksmaskerende overtrekk som består av to polymerer, et vann-nedbryt-bart karbohydrat og et bindemiddel. Komponentene i doseringsformen er tørrblandet for å danne en ensartet pulverblanding. Doseringsformen omfatter smaksmaskerende farmasøytiske partikler og smuldrer raskt.
WO 99/01133 omhandler en oral farmasøytisk sammensetning som omfatter et stoff som hører til familien av substituerte benzhydrylpiperaziner og minst ett cyklodekstrin. For eksempel blandes cetirizin-dihydroklorid og beta-cyklodekstrin sammen i nærvær av vann og deretter blandes ytterligere med hjelpestoffer, og deretter presses for dannelse av et oralt preparat.
For eksempel beskrives i US 5244881 at innlemmelse av syklodekstrin kan maskere den bitre smaken på det aktive stoff imipramin eller dets derivat trimipramin. Det innlemmede kompleks fremstilles ved å oppløse imipramin eller trimipramin og syklodekstrin i en liten mengde vann eller løsningsmiddel, blande sammen den oppnådde blanding omhyggelig og dampe inn blandingen.
EPA 0811374 beskriver en smaksmaskerende tablett omfattende a) en kjerne med pseudoefedrin, b) en membran belegg som omfatter etylcellulose og PEG 3350 (som mulig andre formulering), c) et cetirizin belegg som omfatter cetirizin og Opadry (HPMC) (som den første formuleringen) og d) en smaksmaskerende belegg som omfatter Opadry (HPMC) og ikke noe medikament (som mulige andre formulering).
Imidlertid er maskering av smak ikke alltid tilstrekkelig til å oppnå smaksmessig akseptable farmasøytiske preparater. God smaksmessig aksepterbarhet krever vanligvis at det også tilsettes polyoler til blandingen. Betegnelsen "polyol" slik den anvendes her, innbefatter xylitol, mannitol, sorbitol, dekstrose, sukrose, laktose, maltodekstriner, a-syklodekstriner, p-syklodekstriner, y-syklodekstriner og polysakkarider, men er ikke begrenset til disse. Mannitol har vist seg å være en særlig egnet substans for å forbedre smaken på preparater som inneholder aktive forbindelser som har formel I. Slike blandinger har imidlertid en viktig ulempe. Forbindelser som har formel I kan i nærvær av bestemte polyoler, innbefattende mannitol, resultere i uønskede reaksjonsprodukter som for eksempel dem beskrevet i EP 0 811 374 Al. Denne bi-reaksjonen øker i nærvær av vann og/eller ved en økning i temperaturen. Tilstedeværelse av mannitol og andre polyoler kan således medføre et stabilitetsproblem for forbindelser som har formel I.
For å unngå uønskede reaksjonsprodukter har det inntil nå ikke vært noe annet valg enn å unngå at disse polyoler er til stede i blandingene eller å belegge de aktive forbindelser som har formel I, med for eksempel en cellulose- eller akrylatpolymer før formuleringen.
I det første tilfelle vil anvendelse av andre eksipienter, slik som mikrokrystallinsk cellulose, innvirke på tablettenes smak på grunn av det faktum at mikrokrystallinsk cellulose ikke er fullstendig løselig i vann og derfor kan etterlate en sandlignende følelse i munnen.
I det andre tilfelle vil beleggtykkelsen som er nødvendig for å unngå interaksjoner mellom de aktive forbindelser som har formel I og polyolen(e) hindre hurtig frigjøring av medikamentet fra den farmasøytiske formen.
I EP 0 811 374 Al angis at hele doseringsformen må være fri for reaktive alkoholer, innbefattende polyoler. Derfor kan smaksforbedrende polyoler ikke anvendes i noen del av oralpreparatet i henhold til denne publikasjon. Eksempel 2 i EP 0 811 374, som angis å skulle demonstrere en foretrukket utførelsesform, viser klart fraværet av smaksforbedrende polyoler, den eneste polyol som er til stede i denne blanding er polyetylenglykol, en polyol med høy molekylvekt (MW 3350) som har en annen funksjon enn smaksmaskering.
Målet med den foreliggende oppfinnelse er å unngå denne ulempe med stabilitetstap i nærvær av polyoler på en måte som både gir akseptabel smak og slik at man unngår ufordel-aktige endringer i produktegenskapene.
Problemet som skal løses med oppfinnelsen er derfor å forbedre smaken og smake-ligheten hos orale preparater som inneholder aktive forbindelser med formel I og smaksforbedrende polyoler, samtidig som det unngås å svekke stabiliteten og det opprettholdes optimal frigivelseskinetikk for den aktive forbindelse.
Smaksmaskerende polyoler er generelt faste stoffer med en molekylvekt på mindre enn 3000.
Oppfinnerne har funnet at stabilitetstapet forårsaket av interaksjoner mellom aktive forbindelser med formel I og polyoler korrelerer med minskende molekylvekt hos polyolene.
Generelt er polyoler med lav molekylvekt, så som xylitol, mannitol, sorbitol, dekstrose og sukrose (se tabell 1) reaktive eller svært reaktive og medfører en stor mengde uønskede reaksjonsprodukter. På den annen side er polyoler med høy molekylvekt, så som syklodekstriner (se tabell 1), svært lite reaktive.
Uventet gjelder denne korrelasjon mellom molekylvekt og reaktivitet ikke for laktose. Laktose har samme molekylvekt som sukrose, men viser praktisk talt ingen reaktivitet overfor de aktive forbindelser som har formel I.
Svært reaktive polyoler kan derfor defineres som de polyoler som har en molekylvekt på mindre enn 300. Reaktive polyoler er de som har en molekylvekt mellom 300 og 950, med unntak av laktose.
Oppfinnerne har videre funnet at selv reaktive og svært reaktive polyoler sammen med de aktive forbindelser som har formel I medfører ingen utolererbare mengder med uønskede reaksjonsprodukter dersom molforholdet mellom disse polyoler og den aktive forbindelse ikke er større enn 10. Dersom molforholdet mellom de reaktive eller svært reaktive polyoler og den aktive forbindelse som har formel I ikke er over 5, vil prosentandelen uønskede biprodukter bli enda mindre.
Basert på disse funn har det tekniske problem blitt løst i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å tilveiebringe et preparat som er fremstilt av to formuleringer hvor den første formulering inneholder den aktive forbindelse som har formel I, og reaktive eller svært reaktive polyoler kun opp til et kritisk nivå, og hvor den andre formulering inneholder de nødvendige polyoler for å oppnå en behagelig smak, men ingen legemiddelforbindelse. Derved vil dannelsen av uønskede reaksjonsprodukter i stor grad bli eliminert og den ubehagelige smaken blir effektivt redusert eller maskert.
Denne løsning på problemet er svært forskjellig fra det som er angitt i EP 0 811 374 Al. Denne publikasjon angir at doseringsformen bør være i det vesentlige fri for reaktive alkoholer fra det tidspunkt den umiddelbart frigitte cetirizin-komponent innføres i doseringsformen, og således må reaktive alkoholer være utelukket fra hele preparatet. Alkoholene beskrevet i EP 0 811 374 Al utfører en helt annen funksjon enn ifølge denne oppfinnelse, nemlig enten som løsningsmidler (lavmolekylære alkoholer som metanol, etanol, isopropanol og glyserol), eller som høymolekylære forbindelser (polyetylenglykol) for at pseudoefedrin skal frigjøres lettere. De lavmolekylære alkoholer fjernes før cetirizin tilsettes for å hindre uønskede reaksjonsprodukter.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan reaktive polyoler være til stede i enhver mengde i det andre lag. Faktisk vil tilstedeværelse av faste polyoler med molekylvekt under 3000 i den andre formulering ifølge oppfinnelsen være nødvendig for smaksforbedringen som er essensielt for farmasøytiske preparater som er tyggbare eller hurtigoppløsende.
EP 0811 374 Al angår ikke smaksmaskering fordi doseringsformen ikke er ment å bli fordelt i munnen, men må svelges hel.
Oppfinnelsen angår således et oralt, farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer:
- en første formulering som inneholder en aktiv forbindelse valgt blant 2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]-eddiksyrer og deres amider, som har generell formel I
hvor
Ri er en gruppe -COOH eller en gruppe -CONH2, og
Xi og X2representerer hver for seg et hydrogenatom, et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksygruppe eller en trifluormetylgruppe, samt deres farmasøytisk akseptable salter, geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, og hvor den første formulering inneholder polyoler med lavere molekylvekt enn 950 i et molforhold mellom polyol og aktiv forbindelse som har formel I på ikke over 10, med unntak av laktose og
- en andre formulering som inneholder én eller flere faste polyoler med en molekylvekt på mindre enn 3000 og som er fri for ethvert legemiddel, og
preparatet er i form av en tyggbar tablett eller en tørr sirup.
En fast polyol er definert som en polyol som ikke er flytende ved romtemperatur og atmosfæretrykk.
Siden laktose ikke har noen signifikant reaktivitet overfor de aktive forbindelser som har formel I, så kan den være til stede i høyere forhold.
I en foretrukket utførelsesform inneholder den første formulering ingen polyoler med lavere molekylvekt enn 950, i et molforhold mellom polyol og aktiv forbindelse som har formel I på over 5, med unntak av laktose.
I en annen enda mer foretrukket utførelsesform inneholder den første formulering ingen polyoler med lavere molekylvekt enn 950, med unntak av laktose.
Betegnelsen aktive forbindelser som har formel I slik som anvendt i denne oppfinnelse, angår 2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]-eddiksyrer og deres amider som har generell formel I som definert over, og angår også ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer og blandinger av disse (racemater). I en foretrukket utførelsesform er den aktive forbindelse i den første formulering cetirizin-dihydrogenklorid, levocetirizin-dihydrogenklorid, eller efletirizin-dihydrogenklorid.
Betegnelsen legemiddel innbefatter de aktive forbindelser som har formel I samt ethvert annet legemiddel.
Fortrinnsvis inneholder det orale farmasøytiske preparat kun én aktiv ingrediens.
Polyoler anvendt i den andre formulering er typisk slike som har evnen til å redusere den bitre smaken på de aktive forbindelser som har formel I og forbedre smaken på preparatet. Eksempler innbefatter sorbitol, xylitol, maltitol, dekstrose, sukrose, polysakkarider og fortrinnsvis mannitol.
Formuleringene fremstilles i form av pulvere, granuler, oppløsninger eller suspensjoner. Oppløsninger eller suspensjoner anvendes til å fordele et belegg.
Den første og/eller andre formulering kan også inneholde et alkaliseringsmiddel, fortrinnsvis natriumsitrat. Dette middel reduserer ytterligere dannelsen av uønskede reaksjonsprodukter ved reaksjon mellom polyoler og aktive forbindelser som har formel I.
Den første formulering kan inneholde én eller flere ytterligere eksipienter, så som kolloidalt vannfritt silika, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, smaksstoffer eller fargestoffer, eller blandinger av disse.
Den første formulering kan også inneholde polyoler, så sant de ikke ligger under den forutsatte spesifikke molekylvekt og i et spesifikt molforhold som angitt over. Den første formulering kan dessuten også inneholde søtningsstoffer som ikke er polyol, så som acesulfam K, aspartam, sakkarin, natrium-sakkarin, syklamat.
Smaksstoffer som er egnet for bruk i den foreliggende oppfinnelse, innbefatter hovedsakelig oljer og syntetiske smaksstoffer, så som sitrusoljer, fruktessenser, peppermynteolje, grønnmynteolje, kløverolje, vintergrønnolje, anis, eukalyptus og lignende. Andre kunstige smaksstoffer som er kjent av fagfolk på området ligger også innen rammen for oppfinnelsen.
Former for orale preparater som er tatt i betraktning ved denne oppfinnelse, innbefatter
tabletter, tyggegummier eller tørr sirup.
En tørr sirup er definert som en fast formulering slik som for eksempel pulver eller granuler ment å bli administrert oralt i slik form eller etter tilsetning til en væske.
En bestemt utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angår følgelig tolagstabletter hvor hvert lag er fremstilt av én av formuleringene.
Begge pulverformuleringer blandes separat og komprimeres deretter i en roterende
tablettpresse beregnet for tolagstabletter.
Betegnelsen kompresjon defineres som volumreduksjon av et pulversjikt som følge av påføring av spenning (se "Pharmaceutical powder compaction technology" av Goran Alderborn and Chryster Nystrom, p. vii, Marcell Dekker, Inc., New York).
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en trelagstablett hvor et inert lag separerer lagene fremstilt av de to formuleringer.
Andre tablettutforminger som også er i henhold til denne oppfinnelse, innbefatter for eksempel en "lagdelt" utforming, hvor et indre lag fremstilt av én formulering er belagt på begge sider med lag fremstilt av den andre formulering, eller doble tabletter som har en indre kjerne fremstilt av en formulering og et ytre skall fremstilt av den andre formulering, eller flerlags-tabletter som omfatter ytterligere lag i tillegg til et første og et andre lag fremstilt av den første og den andre formulering.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen angår en tørr sirup fremstilt av en blanding av de to formuleringer i form av granuler, én som inneholder de aktive forbindelser som har formel I og én som inneholder polyolen(e). I dette tilfelle blir pulverformuleringene blandet separat og deretter kompaktert, malt og siktet separat og det fremstilles to typer granuler. Disse granuler blandes for å gi det ferdige produkt.
En separat kompaktering av hver formulering foretrekkes for å fremstille en effektiv tørr sirup.
Betegnelsen kompaktering defineres som omdannelse av et pulver ved hjelp av pulver-kompresjon til et koherent legeme med definert utforming (se "Pharmaceutical powder compaction technology" av Goran Alderborn og Chryster Nystrom, p. vii, Marcel Dekker, Inc., New York).
Enda en utførelsesform av denne oppfinnelse angår en tyggegummi som omfatter for eksempel en kjerne dannet av den første formulering, og som i tillegg inneholder gummibasen og et belegg dannet av den andre formulering. Alternativt kan tyggegummien omfatte en kjerne dannet av den andre formulering, og i tillegg inneholde gummibasen og et belegg dannet av den første formulering.
Gummibasen anvendt for den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av en tyggegummi, kan være enhver egnet gummibase som er kjent i faget, innbefattende naturlige og syntetiske gummibaser.
Alle preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan i tillegg inneholde ett eller flere ytre belegg.
Når et syklodekstrin er til stede, er molforholdet mellom syklodekstrin og den aktive substans som har formel I, i området fra 10:1 til 1:1.
Vektforholdet mellom den første formulering og den andre formulering er fra 1:20 til 20:1.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil finfordeles i munnen og krever ikke opptak av vann, i motsetning til doseringsformen beskrevet i EP 0 811 374 Al som må svelges med vann. Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er for eksempel i form av orodispersible tabletter (tabletter som anbringes i munnen hvor de finfordeles hurtig før svelging), de kan være tyggbare eller ment å bli knust eller sugd på.
Forsøksresultater viser at preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som vil finfordeles i munnen, er bioekvivalente med svelgede doseringsformer.
Fortrinnsvis er preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleringer med umiddelbar frigivelse, dvs. farmasøytiske formuleringer som har liten eller ingen innvirkning på hastigheten med å bringe den aktive ingrediens til disposisjon på virkningsstedet.
En annen utførelsesform angår en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i henhold til den foreliggende oppfinnelse, ved separat fremstilling av den første formulering, fremstilling av den andre formulering og så kombinere de to formuleringer.
Formuleringene oppnås med vanlige teknologier, så som kompresjon, direkte kompresjon, granulering, våtgranulering, belegging. Teknologiene er kjent av fagfolk på området.
Andre teknologier for smaksmaskering kan anvendes sammen med denne oppfinnelse. Maskeringsegenskapene kan oppnås ved å anvende maskeringsteknologiene for den ene eller for begge formuleringer.
Den foreliggende oppfinnelse skal illustreres med følgende eksempler.
Eksempel 1. Tyggbare tolagstabletter med cetirizin.
Det ble hver for seg fremstilt to formuleringer. Sammensetningen av disse formuleringer gitt i tabeller 2 og 3.
Cetirizin- og mannitol-formuleringene ble deretter presset i en roterende tablettpresse for tolagstabletter (f.eks. Courtoy 292/43). Tablettene ble oppbevart ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet (r.f.), 30 °C og 60 % r.f., og 40 °C og 75 % r.f., i 3 måneder i aluminium/aluminium-blistere (Alu/Alu-blistere) og i flasker av høydensitetspolyetylen (HDPE). Tabell 4 viser resultatene av denne stabilitetsundersøkelse.
Det ble også bestemt vanninnhold, bestandighet mot knusing, desintegrasjonstid og oppløsningskinetikk, og alle tabletter uansett lagringsbetingelser oppfylte alle spesifikasjoner.
Eksempel 2. Tørr sirup med cetirizin.
Det ble hver for seg fremstilt to formuleringer. Sammensetningen av disse formuleringer gitt i tabeller 5 og 6.
Formuleringene A, B, C og D ble kompaktert, malt og siktet hver for seg, og det ble oppnådd granulene A', B', C og D'. Sammensetningen av de tørre siruper til slutt ble oppnådd ved å blande granulene A, B', C og D' i henhold til mengdeforholdene beskrevet i tabell 7.
De tørre sirupene ble oppbevart ved 25 °C og 60 % r.f., 30 °C og 60 % r.f, og 40 °C og 75 % r.f, i 10 uker i aluminium/aluminium-blistere. I tabell 8 er det gitt prosentandel uønskede reaksjonsprodukter påvist i preparatene.
Alle formuleringer oppfylte spesifikasjonene.
Eksempel 3. Tyggegummi med cetirizin.
Sammensetning av en tyggegummi bestående av en kjerne som inneholdt cetirizin, fremstilt ved pressing, og et belegg som inneholdt polyolene, er gitt i tabell 9.
Slik tilfellet var for tolagstabletter og tørre siruper, så oppfylte tyggegummiene stabilitetskravene.

Claims (12)

1. Oralt farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder minst to separate formuleringer: - en første formulering som inneholder en aktiv forbindelse valgt blant 2-[4-(difenylmetyl)-l- piperazinyl]-eddiksyrer og deres amider, som har generell formel I
hvor Ri er en gruppe -COOH eller en gruppe -CONH2, og X]og X2representerer hver for seg et hydrogenatom, et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe eller en trifluormetylgruppe, samt deres farmasøytisk akseptable salter, geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, og hvor den første formulering ikke inneholder noen polyoler med lavere molekylvekt enn 950 i et molforhold mellom polyol og aktiv forbindelse med formel I på over 10, med unntak av laktose og - en andre formulering som inneholder én eller flere faste polyoler med en molekylvekt på mindre enn 3000 og som er fri for ethvert legemiddel, og preparatet er i form av en tyggbar tablett eller en tørr sirup.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor den første formulering ikke inneholder noen polyoler med lavere molekylvekt enn 950 i et molforhold mellom polyol og aktiv forbindelse med formel I på over 5, med unntak av laktose.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor den første formuleringen ikke inneholder noen polyoler med lavere molekylvekt enn 950, med unntak av laktose.
4. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-3, hvor den første formuleringen ytterligere inneholder syklodekstrin.
5. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-4, hvor polyolen i den andre formuleringen er mannitol.
6. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-5, hvor polyolen i den andre formuleringen er et polysakkarid.
7. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-6, hvor minst én av formuleringene også inneholder et alkaliseringsmiddel.
8. Preparat ifølge krav 7, hvor alkaliseringsmidlet er natriumsitrat.
9. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-8, hvor den første formulering også inneholder én eller flere eksipienter valgt blant syklodekstriner, kolloidalt vannfritt silika, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, smaksstoffer og fargestoffer.
10. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-9, hvor den første formulering også inneholder søtningsstoffer som ikke er polyol, så som acesulfam K, aspartam, sakkarin, natrium-sakkarin eller syklamat.
11. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-10, hvor den aktive forbindelse i den første formulering er cetirizin-dihydrogenklorid, levocetirizin-dihydrogenklorid eller efletirizin-dihydrogenklorid.
12. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-5, hvor det er en tørr sirup fremstilt av en blanding av to typer granuler hvor én granultype er fremstilt ved kompaktering av en første formulering og den andre granultypen er fremstilt ved kompaktering av den andre formulering.
NO20043367A 2002-01-15 2004-08-13 Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer NO333936B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02000871 2002-01-15
PCT/EP2003/000260 WO2003059328A1 (en) 2002-01-15 2003-01-14 Formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043367L NO20043367L (no) 2004-08-13
NO333936B1 true NO333936B1 (no) 2013-10-28

Family

ID=8185261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043367A NO333936B1 (no) 2002-01-15 2004-08-13 Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20050038039A1 (no)
EP (1) EP1467715B1 (no)
JP (4) JP4724367B2 (no)
KR (1) KR101005648B1 (no)
CN (2) CN100455287C (no)
AT (1) ATE486587T1 (no)
AU (3) AU2003201161B2 (no)
BR (1) BR0306870A (no)
CA (1) CA2472396A1 (no)
CO (1) CO5590918A2 (no)
DE (1) DE60334773D1 (no)
ES (1) ES2354688T3 (no)
HK (1) HK1076605A1 (no)
MX (1) MXPA04006775A (no)
NO (1) NO333936B1 (no)
NZ (1) NZ534039A (no)
PL (1) PL212123B1 (no)
RU (1) RU2004123612A (no)
WO (1) WO2003059328A1 (no)
ZA (1) ZA200404796B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL164106A0 (en) * 2002-04-04 2005-12-18 Pfizer Prod Inc Palatable chewable tablet
JP5091661B2 (ja) * 2004-04-01 2012-12-05 ピエール ファーブル メディカモン 超臨界ｃｏ２と錯体相互作用剤を用いる方法によって得られる包接錯体
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
ES2429540T3 (es) * 2004-05-21 2013-11-15 Accu-Break Technologies, Inc. Comprimidos farmacéuticos ranurados que comprenden una pluralidad de segmentos
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
WO2006011051A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form
US20060083786A1 (en) * 2004-07-29 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
US20070086974A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Gawande Rahul S Cetirizine compositions
CN101351195A (zh) * 2005-11-18 2009-01-21 阿库布莱克科技公司 分段的药物剂量形式
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
WO2007144902A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Jubliant Organosys Limited Chewable bilayer tablet formulation
EP2049089A4 (en) * 2006-08-08 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc PHARMACEUTICAL TABLET CONTAINING A PLURALITY OF ACTIVE SEGMENTS
US20100068271A1 (en) * 2006-11-30 2010-03-18 Accu-Break Technologies, Inc Divisible Osmotic Dosage Forms and Methods of Use
US20090004231A1 (en) 2007-06-30 2009-01-01 Popp Shane M Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring
US20100189768A1 (en) * 2007-07-11 2010-07-29 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet comprising taste-masking agent
DK2178521T3 (da) * 2007-07-11 2014-04-28 Fertin Pharma As Stabilt medicinsk tyggegummi omfattende cyclodextrin-inklusionskompleks
CN102046021A (zh) * 2008-05-26 2011-05-04 费尔廷制药公司 膜包衣压缩口香糖
CA2734691C (en) 2008-09-05 2017-05-16 Mcneil-Ppc, Inc. Method for making cetirizine tablets
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
WO2011110939A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
EP2571484A2 (en) * 2010-05-18 2013-03-27 Mahmut Bilgic Effervescent formulations
EP3122330B1 (en) * 2014-03-27 2018-07-25 Ucb Farchim, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levocetirizine
JP2016094364A (ja) * 2014-11-14 2016-05-26 ニプロ株式会社 安定化および苦味抑制された口腔内崩壊製剤
JP7049610B2 (ja) * 2018-05-21 2022-04-07 高田製薬株式会社 レボセチリジン固形製剤
MX2022009557A (es) 2020-02-03 2022-11-14 Johnson & Johnson Consumer Inc Un comprimido masticable de una sola capa que comprende cetirizina.
US20230366038A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-16 Bioo Scientific Corporation Compositions and methods relating to loop mediated isothermal amplification (lamp)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238510A (en) * 1979-02-21 1980-12-09 Life Savers, Inc. Sugarless coating for chewing gum and confections and method
US4260596A (en) * 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US5460825A (en) * 1990-05-23 1995-10-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
NZ243667A (en) * 1991-08-02 1995-02-24 Kurihara Yoshie Chewing gum containing coated curculin derivative or fruit containing curculin
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5380530A (en) * 1992-12-29 1995-01-10 Whitehill Oral Technologies Oral care composition coated gum
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
IT1274034B (it) * 1994-07-26 1997-07-14 Applied Pharma Res Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione
US5866179A (en) * 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US6172095B1 (en) * 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO2000035298A1 (en) * 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
DE59712198D1 (de) * 1997-07-10 2005-03-17 Gergely Dr & Co Lösliche, gummihaltige, dragierte Kautablette
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6627234B1 (en) * 1998-12-15 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Method of producing active agent coated chewing gum products
WO2002013781A1 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Fertin Pharma A/S Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste
WO2002049607A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Firmenich Sa Flavoured oral drug delivery system
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
IL159287A0 (en) * 2001-06-28 2004-06-01 Ucb Farchim Sa Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
IL164106A0 (en) * 2002-04-04 2005-12-18 Pfizer Prod Inc Palatable chewable tablet

Also Published As

Publication number Publication date
NO20043367L (no) 2004-08-13
ZA200404796B (en) 2005-06-29
RU2004123612A (ru) 2005-04-20
US20090047344A1 (en) 2009-02-19
JP5467685B2 (ja) 2014-04-09
AU2008202280A1 (en) 2008-06-12
JP4724367B2 (ja) 2011-07-13
JP5623447B2 (ja) 2014-11-12
US20120010218A1 (en) 2012-01-12
JP2014024866A (ja) 2014-02-06
PL212123B1 (pl) 2012-08-31
AU2003201161B2 (en) 2008-02-28
KR101005648B1 (ko) 2011-01-05
JP2010120963A (ja) 2010-06-03
CN100455287C (zh) 2009-01-28
AU2009203044A1 (en) 2009-08-13
MXPA04006775A (es) 2004-11-10
ES2354688T3 (es) 2011-03-17
HK1076605A1 (en) 2006-01-20
JP2005518405A (ja) 2005-06-23
CN101632642A (zh) 2010-01-27
KR20040075075A (ko) 2004-08-26
WO2003059328A1 (en) 2003-07-24
EP1467715B1 (en) 2010-11-03
US8946229B2 (en) 2015-02-03
ATE486587T1 (de) 2010-11-15
EP1467715A1 (en) 2004-10-20
NZ534039A (en) 2006-08-31
CO5590918A2 (es) 2005-12-30
JP2012121917A (ja) 2012-06-28
PL370292A1 (en) 2005-05-16
AU2003201161A1 (en) 2003-07-30
CA2472396A1 (en) 2003-07-24
AU2008202280B2 (en) 2009-05-21
BR0306870A (pt) 2004-11-03
AU2009203044B2 (en) 2010-06-17
US20050038039A1 (en) 2005-02-17
DE60334773D1 (de) 2010-12-16
CN101632642B (zh) 2011-06-08
CN1615124A (zh) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333936B1 (no) Oralt farmasøytisk preparat som inneholder minst to separate formuleringer
JP4989733B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP2010120963A6 (ja) 処方
KR20130030306A (ko) 약학 조성물
JP4965130B2 (ja) 乾式直打速崩壊性錠剤
US20030215503A1 (en) Palatable chewable tablet
JP6919119B2 (ja) ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
US9301959B2 (en) Orally dispersible tablet containing compacted sildenafil base
JP5337430B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
JP2004269513A (ja) 固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees