TWI240638B - A film-coated solid-dosage form pharmaceutical composition - Google Patents

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1240638 A7 __B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 5 10 15 20 本發明係有關一種口服投藥後，可於胃腸道中快速崩 解及勻散之醫藥組成物，其包括速麻奇丹(sumatriptan)作 為活性成份，特定言之可供呑服之固體劑型組成物。 速麻奇丹(例如述於英國專利第2162522號)適用於治 療與頭部疼痛有關之病症，如··偏頭痛、簇集性頭痛、慢 性發作偏側頭痛、舆血管病變有關之頭痛、與上癮藥物或 其脫癮有關之頭痛、反彈性頭痛與緊張性頭痛。 全世界廣泛之臨床試驗計晝已證實速麻奇丹（呈經皮 下、口服、鼻内與直腸投藥之調配物上市）用於急性治療 偏頭痛之效力與耐受性。 皮下注射速麻奇丹(6mg)時，在投藥後1〇分鐘即可達 到與安慰劑組出現統計上顯著差異之解除疼痛效力；使用 此劑型之患者中，有70-82%在注射後2小時解除頭痛。 使用速麻奇丹鼻噴液(2〇mg)時，在投藥後15分鐘即 可達到與安慰劑組出現統計上顯著差異之解除疼痛效力； 使用此劑型之患者中，有55_64%在投藥後2小時解除頭 痛。 使用現在市面上之速麻奇丹錠劑商品(5〇11^與1〇〇mg) 時’在投藥後30分鐘方可達到與安慰劑組出現統計上顯 著差異之解除疼痛效力；使用此劑型之患者中，有65_ 78%在投藥後4小時解除頭痛。 W092/15295(葛來素藥庭(Giax〇 Gr0Up Limited))揭示已 知之固體劑型醫藥組成物，特定言之包膜衣錠劑，適用於 治療與頭部疼痛有關之病症。 訂 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 91548A-接 五 發明說明 (2) 速麻奇丹之藥物動力學係習知者。健康自願者口服速 ，奇丹溶液後，藥物吸收迅速，在約1小時内，即可到達 最兩血漿濃度。現行之錠劑調配物商品（以ImigranR與 5 imitrexR名稱出售）達到最高血漿濃度中間值之時間稍長， 有時候需要到投藥後2小時。過去使用速麻奇丹之多種口 $調配物（包括溶液)之藥物動力學證實，曝露到藥物所測 疋零時間點至無限期之濃度-時間曲線下面積(AUC)及所觀 察到之最高血漿濃度(Cmax)均與現行之錠劑商品相似。飲 1〇食對口服之速麻奇丹之整體生物可利用率沒有顯著影響， 1〇但會延長Tmax(到達所觀察到最高血中濃度所需時間）約 、J日^ ,此點係大多數小腸吸收性化合物之典型現象，

If食物會延緩胃部排空。當速麻奇丹在偏頭痛發作時投 〔〜者時，亦觀察到類似延緩情形。咸信，因偏頭痛發作 仏成之胃淤滯會改變藥物動力學圖形。這種延滯結果為在 吸收初期降低全身濃度。胃淤滯同樣會導致現行之速麻奇 丹錠劑商品於胃中之崩解率（錠劑浸蝕性）降低及胃部延緩 排二。偏頭痛治療法之吸收出現任何延緩時，同樣會延緩 疼痛之解除。

Fuseau E· ：^A2ClinicalTherapeutics.，23(2)，242· 51(2001年2月）在健康自願者與患有偏頭痛之患部中探討 包，法對速麻奇丹錠劑吸收性之影響。其結論為包埋法會 L緩速麻奇丹之吸收；當錠劑被包埋時，投藥後第一段2 J時期間所觀察到之濃度不相等且較低。因此由測定頭痛 與心〜解除程度及達到有意義之解除時所需時間可知，包 1240638

埋法有延緩效力開始之傾向。 口服投藥法為投與醫藥之較佳途徑，因為此途徑特別 方便且可為患者所接受。但是，如上所述，目前市售之口 服用速麻奇丹組成物商品於治療與頭部疼痛有關之病症上 5可能與某些缺點相關。例如：此等病症（特定言之偏頭痛） 與心〜、嘔吐及胃腸功能障礙有關，出現胃蠕動減少及胃 部延緩排空，可能造成藥物吸收速率延緩與/或減弱。 W092/11003 (葛來素實驗室（Lab〇rat〇ires Glaxo))揭示 口服用起泡性醫藥組成物，適用於治療與頭部疼痛有關之 1〇病症。此等起泡性組成物可先溶於與/或勻散於水性介質 後，才由患者服用。揭示於w〇92/u〇〇3之起泡性組成物 所產生之藥物比傳統之錠劑調配物更迅速被吸收至血漿 中。 然而’起泡性錠劑調配物需要水才能服用，亦即，必 15須先溶解與/或懸浮後才能吞服。由患者方便性及每天日 常生活均可能遭受例如：偏頭痛之苦之患者而言 ，此點並 不具備商品吸引力，因此在未考量下不會輕易使用這種調 配物型態。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’若活性成份本身帶有苦味（且尤其當這種帶苦 20味活性成份之建議醫療劑量為25mg或更高時，如：使用 速麻奇丹及其醫藥上可接受之鹽與溶合物時），調配物之 關鍵性缺點在於當起泡性錠劑先溶於水後才服用時，苦味 會造成溶液不適口；遮蔽口味之作法很難成功。罹患頭部 疼痛’尤其指偏頭痛之患者很難服用不適口之醫藥，因為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1240638 B7 五、發明說明（4 ) 可能會提高ϋ惡心程度，進而提高喔吐之可能性。 此外，傳統之起泡性錠劑通常需要在特別乾燥之環境 中製備，亦即需要加強控制製造過程。傳統之起泡性錠劑 亦特別易碎，通常在商品製造過程中，必須迅速包裝在不 可通透之包裝中，以避免濕氣入侵與/或瓦解錠劑。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 雖然傳統之起泡性錠劑在理論上可直接呑服，但實際 上並不建議這種作法’而且可能會有其他缺點。此等起泡 性錠劑相當大，因此不容易吞服；此等起泡性錠劑通常亦 沒有包衣（而且不容易採用傳統方法包覆膜衣，尤其無法 包覆水性膜衣）’而且如上所述，特別容易碎裂。因此， 若活性成份本身帶有苦味（且尤其當這種帶苦味活性成份 之建議醫療劑量為25mg或更高時，如：使用速麻奇丹及 其醫藥上可接受之鹽與溶合物時），此等特性即表示依此 方式吞服之錠劑不適口。此外，直接吞服此等錠劑時，起 泡程度所造成之缺點為擴張胃部，增加食道中之氣體及提 高噁心程度。此等缺點仍舊為罹患頭部疼痛，尤其指偏頭 痛之患者之困難問題，因為不適口性與/或增加氣體與/或 提高惡心程度同時會提高喔吐之可能性。 若有一種組合患者吞服錠劑調配物之方便性與起泡性 調配物之迅速吸收性質效益之醫藥，將會有極大優點。這 種調配物將特別有利於治療與胃腸功能障礙有關之病症， 如：偏頭痛及需要口服用組合物快速崩解與勻散之病症。 本發明係有關快速崩解與勻散之固體劑型醫藥組成 物，其比市面上速麻奇丹固體劑型調配物具有改良之藥物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公羞） 124〇638

10 15 動力學圖形(提高吸收速率）；這種組成物應可對頭部疼痛 (尤指偏頭痛）患者較快速產生作用與/或提供較高效力。本 發明因此對此等患者之胃淤滞問題提供獨特之解決方法。 現已驚人地發現，口服用組成物中之速麻奇丹之溶解 速率可因組合使用起泡偶合劑與崩解劑、不可溶性填料與 芯給劑而提高。加強溶解性亦可改善活體内吸收性。 因此，本發明第-方面提供一種口服用包覆膜衣之固 體劑型醫藥組成物’且其在投予時於胃腸道内崩解及分 散，其包括速麻奇丹，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物 作為活性成份，其巾速料狀量㈣雜之重量表示， 在20毫克至150毫克之範_ ;且其包含起泡性偶合劑 之驗成份、崩解劑及不可溶性填料，其中以觀乾物重為 基準計，鹼成份占7至2〇重量％，崩解劑占2至8重量 /〇及不可A性填料占35至8G重量％，該不可溶性填料 。括〜、。齊】其占！至8〇重量％ ;且其中在設備 中，特別於1〇rpm之鐘別性槳板速度T 5分鐘内，超過 Π車乂1土為大於80 %，更佳為大於9〇%之活性成份溶 於权擬之胃液(SGF)中。 $明較佳具體實施例中，所產生之起泡程度（氣體 、-、m低於傳統之起泡性錠劑。特定言之，如下文所 鹼成伤之用里度可顯著低於5〇〇/。，而且以整體單位劑 較小之觀點而言(劑型之單-單位之典型目標壓 =里為約刚mg至約6〇〇mg之間，以15〇吨至45〇吨 X 劑型之早-單位中此成份之絕對用量亦遠低於傳

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -7- 1240638 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 統之起泡性鍵劑。 本發明内容中，，’口服用，，指醫藥組成物係呈可完整吞 服之固體劑型，其不需要在服用前溶解或勻散於水中；然 而，在某些具體實施例中，本發明組成物可能需要在歐洲 藥典（European Pharmacopoeia)與 / 或英國藥典（British Pharmacopoeia)所定義之勻散之適當性與勻散速率上符合 勻散性錠劑之要求。此等劑型可呈錠劑型式且可依據製造 固體劑型之製藥技藝上習知之傳統技術製傷。較佳者，本 發明組成物係呈"呑服用"錠劑型式。為了避免質疑，”吞服 用”錠劑為一種可完整呑服(通常使用少量液體，例如：水） 之錠劑；其不指投藥前需於水中溶解或懸浮之錠劑（如··例 如·說明於WO92/11003之錠劑，其中亦包含相當多量起 泡性偶合劑之兩種成份），而且不是供，於口中，溶解之錠劑 ("口中融化"型）。 根據本發明合適之醫藥上可接受之鹽類包括與無機酸 形成之酸加成鹽類，如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽舆硫 酸鹽’及與有機酸形成之酸加成鹽類，例如··酒石酸鹽、 馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽及磺酸鹽。 速麻奇丹之較佳型式為琥珀酸鹽，特別是1:1琥轴酸 20 鹽。 當根據本發明使用速麻奇丹或其醫藥上可接受之鹽或 溶劑合物時’其宜占劑型乾物重約〇〇〇1至約55重量 %，較佳為約〇.〇1至約45%，更佳為約〇丨至約4〇 %，= 其指約1至約35% ’更尤其指約2〇至約。 10 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 蛛 訂 1240638 at Β7 五、發明說明（7) 本文所使用崩解與分散一詞之定義係習此技藝之人士 咸了解者。 本發明一項具體實施例中，醫藥組成物尚包括起泡性 偶合劑之酸成份。 5 起泡性偶合劑基本上係由酸成份與鹼成份組合，該等 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份於水之存在下反應形成氣體。酸成份可包括例如：速 麻奇丹或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物本身（若其在水 性環境中具有酸性特性或可提供具有酸性特性之成份 時）’或脂系羧酸或其鹽，如：檸檬酸或酒石酸與其鹽。 10或者，酸成份可由胃酸提供，而不一定要為醫藥組成物之 一部伤。較佳者’酸成份為速麻奇丹或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物（如：速麻奇丹或納奇丹，尤指其鹽型，例 如：琥珀酸鹽，如：速麻奇丹琥珀酸鹽··〇)。酸成份可 單獨使用或互相組合使用。酸成份宜包括速麻奇丹或其醫 15藥上可接受之鹽或溶劑合物，及脂系羧酸或其鹽，如：擰 檬酸或酒石酸及其鹽。酸成份（包括速麻奇丹或可作為酸 成伤之其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物）宜占劑型乾物重 約55重量％，較佳為約5至約50%，更佳為約1〇至約 45%，尤指約15至約40%，更尤指約20至約35 %。驗成 20份可包括例如：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如: 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂或碳酸鈣。鹼成份為碳峻氯 鈉較佳。鹼成份可單獨使用或互相組合使用。鹼成份宜占 劑型乾物重約7至約20%，更佳為約8至約15%，尤指約 9至約12%。酸可為一元質子性或多元質子性；同樣地， -9- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1240638 A7 B7 五、發明說明（8) 鹼可為為一元鹼性或多元鹼性。以酸/鹼當量(N)計算時， 酸成份與鹼成份之比例宜在約1:10至約10:1之範圍内， 以約1:5至約5:1較佳，以約1:3至約3:1更佳，以約1:2 至約2 ·· 1最佳。 5 當本發明組成物使用崩解劑時，當其與水接近時會膨 脹。合適之崩解劑係習此技藝之人士習知者，其無限制實 例列表包括交聯羧甲基纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉、交聯聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉（例如：玉米搬 粉、預糊化澱粉）、低取代度羥丙基纖維素、藻酸、藻酸 10 鈉、三鹼價磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維 素、纖維素粉末、二氧化矽膠體、道酸鈉（d0CUsate sodium)、關華豆膠、羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、甲基纖維 素、波克林鉀（polacrilin potassium)與聚乙烯吡嘻烧綱 (povidone)。以交聯羧甲基纖維素鈉較佳。崩解劑可單獨 使用或互相組合使用。崩解劑宜占劑型乾物重約2至約8 %，更佳為約3至約7 %，尤指約4至約6 %，更尤指約 50/〇 〇 ' 不可溶性填料為當用於本發明組成物時，可提供膨鬆 性與安定性之惰性物質。有些不可溶性填料亦可作為芯給 劑使用。本發明組成物所使用芯給劑具有多孔性質，可將 水吸入通過固體劑型中。合適之芯給劑係習此技藝之人士 習知，其無限制實例列表包括微晶纖維素（可自例如： Avicel™取得）、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷 酮、澱粉、羧曱基纖維素鈣、矽化微晶纖維素 '氧化鎂與 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公羞）

1240638 A7 B7 五、發明說明（9) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 黃蓍膠。以微晶纖維素較佳。芯給劑可單獨使用或互相組 合使用。芯給劑宜占劑型乾物重約i至約80 %，更佳為 約5至約65% ’尤指約12至約％ %，更尤指18至約 50%°其Μ合適之不可溶轉料包括讀價魏飼二水合 物、無水一鹼價磷酸鈣（可自例如：Emc〇mpressR取得）、 三驗價填㈣、碳酸約、碳酸鎂、硫酸詞、纖維素乙酸 鹽、纖維素粉末、高嶺土、聚甲基丙稀酸醋與滑石。以益 水二鹼價填酸妈較佳。不可溶性填料可單獨使用或互相組 。使用不可命性填料（包括芯給劑）宜占劑型乾物重約％ 至約㈣’較佳為約40至約7G %，更仙45至㈣。 因此，本發明具體實施例中，提供—種如上述說明之 固體劑型醫藥組成物’其中速麻奇丹或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物宜占劑型乾物重約〇.〇〇1至約％重量。/❶， 較佳為約0.01至約45% ’更佳約〇 i i 4〇 %，尤：二 至約35% ’更尤指約20 $的κ〇/ , 觸35%，起祕偶合劑之驗成 份占劑型乾物重約7至約2〇 %，較佳約8至約Μ %， 指約9至約12%，崩解劑占劑型乾物重約2至约8%，干又 佳約3至約7 %，尤指約4至約6 %，更尤指約州，不； 溶性填料（包括芯給劑）占劑型乾物重約35至約8〇重旦 % ’較佳約40至約70%，更佳約45至約娜，芯^ 占劑型乾物重約i至約8〇重量％，較佳約5至約& %， 更佳约12至約55%，尤指約18至約5〇%。 本發明另-項具體實施例中，提供—種如上述之醫藥 組成物’其中起泡性偶合劑之驗成份包括碳酸氯納，崩解 尤 較 1240638 A7 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 =括交義甲基纖維料，及科雜㈣包括微晶纖 本發明另-項具體實施例中，提供一種如上述之 f型f藥組成物’其中起紐偶合劑之驗成份包括碳酸氫 納’朋解馳括交魏钱，及科雜填料包 括二驗價顧㊣’難為無水二_填賴。 本發明另一項具體實施例中提供一種如上述之固體 劑型，藥組絲，其巾私性偶合敎㈣份包括碳酸氮 納朋解劑包括父聯幾甲基纖維素納，及不可溶性填料包 括無水錢晶_素或其混合物。 本發明組成物中所包含—種或多種不可溶性填料亦提 供可在製造過程中比傳統錠劑調配物(例如 ：W092/15295 所揭示之調配物）更具有改良操作性質之組成物。 除了上述成份外，本發明醫藥組成物尚包括醫藥上可 接受之载劑與賦形劑，如··結合劑（例如··預糊化澱粉、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素)及潤滑劑（例如：硬 脂酸、硬脂酸鎂、滑石、苯甲酸鈉與氫化植物油）。 雖然根據本發明醫藥組成物，特定言之錠劑組成物， 通常需要不可通透（例如··箔/箔）包裝，供商業上長期儲 存，但某些具體實施例（特定言之彼等其中速麻奇丹為速 麻奇丹（1:1)琥珀酸鹽且不含其他成份與/或不含更強共 概酸成份之具體實施例）可在開口瓶中，於30°c/60°/° RH 環境條件下保存至少1個月，通常可在標準壓錠設備中製 造，亦即使用一般正常控制條件，不需要特別麻煩之低满 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1240638

1240638五、發明說明（12) A7 B7 5 10 15 20 狀 t例如：聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁醋、礦物油、 之麻油、酞酸_乙酯與甘油三醋酸酯。可使用有所有權之 膜衣材料，如：得自英國colorc〇n公司之如：〇卿卿與 Opadry 〇亦可利__與/或甜味善Π服賴成物之口 味。合適之調味劑剌此技藝之人士習知，其無限制實例 列表包括㈣、柳橙、葡萄柚、香草、焦糖、奶油糖果、 ί果或薄荷_ ° _於本發日驗成物之甜味劑係習此技 β之人士t知’其無限制實例列表包括嚴糖、糖精、環己胺續酸及錢金屬錢土金屬s、甘露糖醇、亞素芬· f cesulfame-K)、蛇菊答（齡、特麻甜(thaumatin) ”阿斯巴甜(aspartame)。調味劑與/或甜味劑可單獨使 互相組合使用。 本么月第_方面提供一種如上述口服用 ，成物’用於治療與頭部疼痛有關之病症，如 =性發作偏側頭痛、與血管病變有關之頭痛、、:上 有關，頭痛、反彈性頭痛、緊張性頭痛 、^較佳速麻奇丹為速麻奇丹琥珀酸鹽（1:1)。 咸了解’所提及之，，治療"係包括預防及減輕已有之症 瘾 特 型殺月第三方面提供—種以如上述口服用固體劑 ί:用途1製造醫藥，供治療與頭部疼痛有關之病症 ” •簇集性頭痛、慢性發作偏侧頭痛 病變有繼她蝴n 本紙張尺錢财_隸準 -14- 1240638 發明說明 f生頭痛、緊張性頭痛，特定言之偏頭痛。較佳速麻奇丹為 速麻奇丹琥珀酸鹽（1:1)。 咸了解，在本發明固體劑型組成物中作為活性成份使 用之化合物用量依所使用之特定化合物而定。此外，所採 用之確貝醫療劑®將依患者之年齡與條件及所治療之病症 而定’最後決定權在於參與之醫師。 組成物可能例如：每天投與1至4次，以一或二次 杈佳。速麻奇丹（以其醫藥上可接受之鹽型較佳）以游離鹼 重$表示之用量範圍在20 mg至150 mg，例如：25、50 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 或100mg。典型地，在治療頭部疼痛，特定言之偏頭痛 牯，組成物係呈單一劑量投藥；若患者出現反彈性疼痛或 復發時，則可依據參與之醫師提供之指示，在一段合適時 間期後’接著投與一劑單一劑量。因此，本發明内容中， 頭部疼痛，特定言之偏頭痛之治療基本上為利用單一劑量 急性投與活性成份。 因此，製備根據本發明組成物時，活性成份、酸成 份、及可能使用之任何鹼成份可與合適之賦形劑（如：不 可溶性填料與崩解劑）混合。若需要時，可由此粉末混合 物之一種或多種成份製成顆粒。錠劑之製法可為例如：壓 縮粉末混合物，若需要時，可使用潤滑劑（如··硬脂酸鎂） 作為壓錢助劑。 固體劑型（特定言之錠劑）隨後可使用含於合適溶劑中 之合適聚合物懸浮液包覆膜衣。較適用於膜衣成份之溶劑 為純水，但此相關技藝上常用之各種等級之有機溶劑亦可 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1240638 五、發明說明（14 使用，如··醇類、酮類、醚類、及氣化烴類，例如··乙 醇、丙酮、二氣甲烷，等等。溶劑不會留在最終產物中。 治療急性病症如··偏頭痛時，醫藥組成物極需具有良 好之生物可利用率及快速開始作用。本發明固體劑型組成 物經過測定，具有優越之崩解與勻散性質，可改善藥物動 力學參數。當與傳統之錠劑調配物比較時，本發明組成物 較快速崩解及勻散，以致較快速釋出活性成份。此結果加 速藥物釋出，以致更快速吸收至血漿中，因此可加強作用 之開始。 10 為了進一步說明本發明，表1A與1B出示本發明組 成物之溶解數據，並與傳統錠劑組成物比較。所有組成物 均包含速麻奇丹琥珀酸鹽（1:1)作為活性成份，且包覆膜 衣0

15 表 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性成份溶解〇/0 時間（分鐘） ----—---- 本發明1 本發明2 傳統鍵劑調配物3 0 0 0 --——-__ 0 5 100.5 85.0 20.0 15 1 ^ . 102.5 95.0 86.5 其組成參見表2 A中實例4 其組成參見表2A中實例1 -16- 1240638 五、發明說明（15) 其組成揭示於W092/15295

表1B 活性成份溶解％ 時間（分鐘） 本發明1 ----~~—-- 本發明2 ------ 傳統錠劑調配物3 0 0 0 0 5 98.0 102.0 59.0 15 99.0 102.0 97.5 1其組成參見表2A中實例2 2其組成參見表2A中實例6。 3組成揭示於W092/15295。 4 訂 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 表1A之數據係依據USP(25_NF2〇補充本2)<7ιι溶 解法〉，& USP II設備，於10ιρηι之特定槳板速度下， 使用90〇mL模擬胃液(SGF)作為溶解介質，於37〇。〇+〇5 C下測得。SGF包括0·01 Μ鹽酸水溶液與2 g/L氯化^ 這種溶解試驗法典型地在50 rpm下進行，但選=1鈉。 之特定槳板速度作為患者胃蠕動減慢之模式。亦…卬111 水作為溶解介質時之類似溶解圖形。 ’示使用 表1B之數據係依據USP(25-NF20補充本 解法〉，由USP II設備，於30rpm之特定將<7U溶 使用相同溶解介制得。 卞反迷度下， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公董）

訂 1240638

1240638 五、發明說明（17) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (¥♦<舯 Φ 蘅捃 π#碱)！#^lfflclWD:v3^l CO C0 1〇 CO ο ΙΟ 04 CO CD in 00 ΙΛ CD CD τ— ιο 00 6 ιο τ— 寸 Ο) τ- Csj CO 1〇 00 LO CO in CM 卜 00 in ΙΟ 00 in CO CD τ— ιο 00 ο JO τ— 寸 σ> τ- τ- o ΙΛ T— ιη 卜· τ— 〇 CO CO CO ιο τ— S CO 00 00 ιο CO 〇 o s τ- ΙΟ 卜， τ— 〇 CO CO CO JO τ- ο ΙΟ C0 00 00 in CO 〇> ο IT- o 卜· s T~ 〇 CO CO CQ ο ο 00 o 寸 00 ο τ— o T— 卜 〇 CO CO CO <Μ ο ο 00 o 寸 卜 CO in CO o CO d T— T— ιο C30 o 00 00 ο ιο τ- <〇 CO in CO to CO CO JO ΙΟ 00 o 00 00 ό JO τ— in o IO § CM ιη τ- 〇 o ιο Ν； τ- ο ΙΟ 00 寸 o JO g ιο τ— 〇 o ιο τ- ο ΙΟ 00 CO "〇 T— o 00 〇> T— 〇 o 04 ο 寸 o T- o T- 00 in § o <Ν ο 寸 τ- o T— o T- to CO UO o ιο Τ" 00 m 丨1穿 ♦ 潘 mg 箨费 缘 Uillz iftlj w ο 卜 LL < -19- Ί14. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240638 A7 B7 五、發明說明（18)

表2B 實例 成份 14 15 16 速麻奇丹琥ίό酸鹽 1401 702 353 無水二鹼價磷酸鈣 (Emcompress) 140 70 35 微晶纖維素 (Avicel PHI02) 58 150.75 75.37 交聯羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol) 20 17.5 8.75 碳酸氫鈉 40 40 20 硬脂酸鎂 2 1.75 0.88 TCW 400 350 175 膜衣 8 8 4 AFTW 408 358 179 等於lOOmg速麻奇丹游離鹼 等於50mg速麻奇丹游離鹼 等於25mg速麻奇丹游離鹼 5 TCW =目標壓縮重量 AFTW=平均錠劑終重量 為了進一步說明本發明，已（採用相關人體試驗）比較 本發明固體劑型調配物與相應之傳統錠劑調配物，得到藥 10 物動力學數據。 下文中，特定之藥物動力學特性係由每位試驗人體 (不論人類自願者或患者），適當時(但最好依下表3至6中 之指示）針對各特性得到之個別數值，計算平均值或中間 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1240638 五、 發明說明（19 ) 值。通常，此等平均值或中間值將使用包括至少15人(較 佳為至少20人，典型為15至35人，更典型為2〇至35 人)之試驗計算。 圖2出示24位健康自願者，於空腹狀態下，口服速麻奇 丹標準錠劑或根據本發明調配之鍵劑之單一劑量（兩種旋 劑均包含50mg速麻奇丹(以速麻奇丹鹼計算);兩種錠劑均 包含速麻奇丹1:1琥珀酸鹽作為活性成份，且兩種錠劑均 包覆膜衣)後’速麻奇丹於活體内之平均企漿濃度_時間圖 形0 表3出示圖2所說明之試驗中，投藥後第一段3〇分 鐘内之平均血漿濃度-時間圖形。 表3 5 11 時間（分鐘） 平均血漿濃度(ng/ϋ^^ 本發明1 傳統調配必Τ 2 5 0.18 0Μ ^' 10 2.40 093 15 8.03 4^3 ^ 20 13.53 ίβΓ ^^ 30 21.41 ----—^_ 18.19 — --------—------------ — 1其組成參見表2B中實例15 2其組成揭示於W092/15295 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖3出示31位健康自願者，於空腹狀態下，口服速 麻奇丹標準錠劑或根據本發明調配之鍵劑之單一劑量（兩 -21· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1240638 A7 B7 五、發明說明 20 =劑均包含1GGmg速料丹(叫料賊計算);兩種旋 二句包含速麻奇丹m琥#酸鹽作為活性成份，且兩種旋 背均包覆膜衣)後’速麻奇丹於活體内之平均 間圖形。 饮又吋 表4出示圖3所說明之試驗中，投藥後第-段30分 鐘内之平均血漿濃度-時間圖形。 表4 10 -------- 時間（分鐘） ——__________ --聚濃度(ng/mL) ^ 本發明1 ' ~~—---_ 傳統調配物2 5 ---—--- 0.24 --~~---—^ 0.10 10 —-------- 3.45 ------ ~^_ 1.25 15 -——-—--- 13.65 ~ ~__ ---—— 7.17 20 21.60 ~^_ _30 1 \J •xJxj —--—^_ 32.11 1其組成參見表2B中實例14 —--__J 其組成揭示於W092/15295

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 由表3與4之試驗數據可見，雖然根據本發明旋劑調 配物在AUC(0-無限期）與Cmax上，具有類似相應之 錠劑之生物可·率圖形，但相對於傳統錠劑，根據本於 明錠劑調配物在投藥後第一段30分鐘内即可顯著提高X 漿濃度。 间血 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1240638 a7 B7 五、發明說明（21) 特定言之，由下表5(相對於圖2所示之試驗）與表 6(相對於圖3所示之試驗)可見，相較於相應之傳統錠劑， 本發明錠劑調配物在投藥後早期之許多參數特性上，即展 現顯著之改善效力。 表5 參數(單位） 本發明1 傳統調配物2 AUC(0-0.5h)[ng.h/mL]* 4.03 2.90 丁5$[分鐘] 13 16 T10、分鐘] 17 22 %Cmax，15 分鐘**[%] 27 17 0/〇Cmax，20 分鐘 **[%] 47 36 0/〇Cmax5 30 分鐘**[%] 74 66 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * -中間值 ^ -平均值 10 Τ5 -到達5 ng/mL血漿濃度時所需時間 T10-到達10ng/mL血漿濃度時所需時間 1其組成參見表2B中實例15 2相應之50mg錠劑揭示於W092/15295 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240638 Λ7 B7 五、發明說明（22) 表6 參數(单位） 本發明1 傳統調配物2 AUC(0-30 分鐘)[ng.h/mL]* 7.01 5.49 T51分鐘] 12 15 τιο5*5[分鐘] 16 19 %Cmax，15 分鐘**[%] 14 27 %Cmax，20 分鐘**[%] 34 44 %Cmax，30 分鐘**[%] 63 68 **中間值 平均值 T5 -到達5 ng/mL血漿濃度時所需時間 5 T10-到達l〇ng/mL血漿濃度時所需時間 1其組成參見表2B中實例14 2相應之50mg錠劑揭示於W092/15295 本發明之一具體例中，上述口服用固體劑型醫藥組成 10 物，對人類患者投與單一劑量時，在投藥後約15分鐘， 相對於速麻奇丹之標準固體劑型調配物，使速麻奇丹於活 體内之平均血漿濃度提高大於或等於約20%，較佳為大於 或等於約25%。 在一項特定具體實施例中，速麻奇丹呈其1 ·· 1號j白酸 15 鹽型，且在投藥後15分鐘，相對於標準調配物，可使平 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7 1240638 五、發明說明（23) 均血漿濃度提高大於或等於20%。 另一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀 酸鹽型，且在投藥後15分鐘，相對於標準調配物，可使 平均血襞濃度提南大於或等於25%。 5 本發明之一具體例中，上述口服用固體劑型醫藥組成 物，對人類患者投與單一劑量時，在投藥後約2Q分鐘， 相對於速麻奇丹之標準固體劑型調配物，使速麻奇丹於活 體内之平均血漿濃度提高大於或等於約2〇%，較佳為大於 或等於約25%。 10 在一項特定具體實施例中，呈其1:1琥珀酸鹽型，且 在投藥後20分鐘，相對於標準調配物，可使平均血漿濃 度提高大於或等於20%。 另一項特定具體實施例中，呈其1:1琥珀酸鹽型，且 在投藥後20分鐘，相對於標準調配物，可使平均血漿濃 15 度提高大於或等於25%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標準固體劑型調配物為彼等已上市者。特定言之，速 麻奇丹之標準固體劑型調配物為彼等商品名稱為ImigranR 與Imnrex R之錠劑（25 mg、5〇 mg與1〇〇瓜幻且包括 W092/15295中說明之調配物。 本毛明之一具體例中，提供如上述之一種口服用固體 劑型醫藥組成物，其中該組成物包含5〇 mg速麻奇丹（以 速麻可丹驗計算），且其中對人類患者投與單一劑量時， f投藥後約I5分鐘，可使速料丹於活㈣之平均也裝 浪度達到大於或等於約7·〇 ng/mL，較佳為大於或等於約 -25- 本紙張尺度咖⑽----- 1240638

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7.5ng/mL，更佳為大於或等於約8 〇ng/mL。 本發明之一具體例中，提供如上述之一種口服用固體 則里醫藥組成物’其巾該組成物包含5G 速麻奇丹（以 速府\奇丹鹼計算），且其帽人類患者投與單-劑量時， f投藥後約20分鐘，可使速麻奇丹於活體内之平均血漿 濃度達到大於或等㈣U Gng/mL，較佳為大於或等於約 13-5ng/mL ’更佳為大於或等於約14 〇rig/mL。 本發明之一具體例中，提供如上述之一種口服用固體 劑型醫藥組成物，其中該組成物包含100 mg速麻奇丹 (=速麻奇丹鹼計算），且其中對人類患者投與單一劑量 k ’在投藥後約15分鐘，可使速麻奇丹於活體内之平均 血漿濃度達到大於或等闕1GG ng/mL，較佳為大於或等 於約U.Ong/mL，更佳為大於或等於約12 〇 ng/mL，最佳 為大於或等於約13e〇ng/mL。 本發明之-具體例中，提供如上述之一種口服用固體 劑型醫藥組成物，其中該組成物包含刚mg速麻奇丹 (以速麻奇丹鹼計算），且其中對人類患者投與單一劑量 時，在投藥後約20分鐘，可使速麻奇丹於活體内之平均 血漿》辰度達到大於或等於約18 0 ng/mL，較佳為大於或等 於約19.0ng/mL，更佳為大於或等於約2〇 〇 ng/mL，最佳 為大於或等於約21.0 ng/mL。 本發明之一具體例中，口服用固體劑型醫 對人類患者投與單一劑量時，相對於速麻二： 劑型調配物，可使活體内AUC(〇_〇5小時）中間值提高大

-26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇x297公釐） 1240638 B7 、發明說明 25 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於或等於約20%，較佳為大於或等於約25%，更佳為大於 或等於約30%，最佳為大於或等於約35〇/〇。 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀酸 鹽型’且相對於標準調配物，可使AUC(0-0.5小時)血衆 濃度中間值提高大於或等於20%。 另一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀 酉文鹽型’且相對於標準調配物，可使AUC(0-0.5小時)血 衆漢度中間值提高大於或等於25%。 另項特疋具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1玻玉白 酸鹽型，且相對於標準調配物，可使AUC((M)5小時)血 聚濃度中間值提高大於或等於3〇%。 另一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀 酉文鹽型，且相對於標準調配物，可使AUC(〇_〇5小時)血 漿濃度中間值提高大於或等於35%。 本發明之-具體例中，提供如上述之一種口服用固體 劑型西藥組成物’其中該組成物包含％吨速麻奇丹（以 速麻奇丹驗計算）’且其情人類患者投與單—劑量時， 可使活體内就㈣·5小時）中間值達到大於或等於約 3-5ng.h/mL，較佳為大於或等於約4 〇ngh/m；L。 本I明之-具體例中，提供如上述之一種口服用固體 ㈣型醫藥組成物，其中該組成物包含刚叫速麻奇丹 (以速麻奇丹驗計算），且其中對人類患者投與單一劑量 時’可使活體内鞭㈣.5小時）中間值達到大於或等於 約6.〇ng.h/mL，較佳為大於或等於約6⑽龜，更佳為 -27- 本紙張尺度綱標準(CNS)A4^7210 x 297公釐^

1240638 五、發明 ~~-^ 大於或等於約7.〇ng.h/mL。 本發明之一具體例中，口服用固體劑型醫藥組成物， 對人類患者投與單一劑量時，在投藥後約15分鐘，可使 速麻奇丹於活體内之平均Cmax大於或等於約25%。 5 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀酸 鹽型，其含量為50mg(以速麻奇丹鹼計算），在投藥後15 分鐘’可使平均Cmax大於或等於25% 〇 另一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀 酸鹽型，其含量為l〇〇mg(以速麻奇丹驗計算），在投藥後 10 15分鐘，可使平均Cmax大於或等於25% 〇 本發明之一具體例中，如上述之口服用固體劑型醫藥 組成物，對人類患者投與單一劑量時，在投藥後約2〇分 鐘’可使速麻奇丹於活體内之平均Cmax大於或等於約 40%，較佳為大於或等於約45%。 15 一項特定具體實施例中，速麻奇丹，係呈其1:1珑轴 酸鹽型’其含量為50mg(以速麻奇丹驗計算），在投藥後 20分鐘，可使平均Cmax大於或等於40%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其hi琥珀酸 鹽型，其含ΐ為50mg(以速麻奇丹驗計算），在投藥後2〇 20 分鐘，可使平均Cmax大於或等於450/〇 〇 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀酸 鹽型’其含ΐ為100mg(以速麻奇丹驗計算），在投藥後2〇 分鐘，可使平均Cmax大於或等於40%。 本發明之一具體例中，如上述之口服用固體劑型醫藥 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240638 五 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、發明說明（27) 組成物，對人類患者投與單一劑量時，在投藥後活體内 平均T5值(達到血漿濃度5ng/mL時所需時間）為相對於= 麻奇丹之標準固體劑型調配物之小於或等於約9〇%，鲈、 為小於或等於約85%。 ^ 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀酸 鹽型，其含量A 50mg(以速麻奇丹驗計算），其相對於標^ 調配物之投藥後平均T5值為小於或等於約9〇%。 、^ 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1α琥珀酸 鹽型，其含量為100mg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於梗 準調配物之投藥後平均T5值為小於或等於約9〇%。、不 項特疋具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1梦轴酉先 鹽型，其含量為50mg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於標準 調配物之投藥後平均T5值為小於或等於約85%。 下 項特疋具體實施例中，速麻奇丹係呈其1 : 1號轴酉& 鹽型，其含量為lOOmg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於^ 準調配物之投藥後平均T5值為小於或等於約85%。 、w 本發明之一具體例中，如上述之口服用固體劑型醫 組成物，對人類患者投與單一劑量時，在投藥後活體内〜 平均T10值(達到血漿濃度10ng/mL時所需時間）為相對= 速麻奇丹之標準固體劑型調配物之小於或等於約9〇%，、 佳為小於或等於約85%，更佳為小於或等於約8〇%。 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀嘴 鹽型，其含里為50mg(以速麻奇丹驗計算），其相對於標準 調配物之投藥後平均T10值為小於或等於約9〇%。 -29- 藥 之 較 酸 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1240638 五、發明說明（28 ) 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1破珀酸 鹽型，其含量為l〇〇mg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於標 準調配物之投樂後平均T10值為小於或等於約。 一項特定具體實施例中’速麻奇丹係呈其1:1破拍酸 5 鹽型，其含量為50mg(以速麻奇丹驗計算），其相對於標準 調配物之投藥後平均τιο值為小於或等於約85%。 一項特定具體實施例中’速麻奇丹係呈其1··1破拍酸 鹽型，其含量為lOOmg(以速麻奇丹驗計算），其相對於標 準調配物之投藥後平均τιο值為小於或等於約85%。 10 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1·1琥拍酸 鹽型，其含量為50mg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於標準 調配物之投藥後平均T10值為小於或等於約8〇%。 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥珀酸 鹽型，其含量為lOOmg(以速麻奇丹鹼計算），其相對於標 15準調配物之投藥後平均T10值為小於或等於約80%。 如上已述，本發明調配物之設計可為罹患頭部疼痛 (特定言之偏頭痛）之患者提供較快速開始之作用效果及/或 較高效力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之-具體例中，如上述之口服用固體翻醫藥 20組成物’對罹患頭部疼痛（特別是偏頭痛）之人類患者投與 單-劑量時’在投藥後約25分鐘至約15分鐘之間開始產 生對抗此等疼痛之作H約2G分鐘至約15分鐘之間較 佳，以約15分鐘更佳。 一項特定具體實施财，速麻奇丹係呈其1:1琥拍酸 -30- 本紙張尺度_巾目目家標準(CNS)A4^"(21〇 χ 297公爱^ 1240638 at B7 五、發明說明（29) 鹽型，其含量為50mg(以速麻奇丹鹼計算），其在投藥後約 25分鐘至約20分鐘之間開始產生作用，以約20分鐘較 佳，以約20分鐘至約15分鐘之間更佳，以約15分鐘最 佳。 一項特定具體實施例中，速麻奇丹係呈其1:1琥轴酸 鹽型，其含量為l〇〇mg(以速麻奇丹驗計算），其在投藥後 約25分鐘至約20分鐘之間開始產生作用，以約2〇分鐘 較佳，以約20分鐘至約15分鐘之間更佳，以約15分鐘 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 最佳。 探討急性治療頭部疼痛（尤指偏頭痛）之典型臨床試驗 中，使用標準四點分級制分析疼痛（臨床試驗之IHS指南 (IHS Guidelines for Clinical Trials)，Cephalagia，20, 2000 pp765-786);其等級包括嚴重疼痛、中度疼痛、溫和疼痛、 及無疼痛。 開始作用時間點之分析法係測定(i)患者在四級疼痛中 下降一級，例如：由嚴重下降至中度時之時間點，或分析 ⑽較傳統之解除頭痛測定法)患者由嚴重或中度疼痛下降 ^溫和或無疼痛時之時間點。分析法⑼(亦參見上述脱 ^南）之挑戰標準較嚴苛；因此，在任何特定臨床試驗 =相分躲⑻之_作用時間可航分析法⑴所測成分析法⑼時，本發明組 鐘至叫1 點典型為投藥後約25分 約20分鐘之間，以約2〇分鐘較佳，而若採 本發明組成物與方法達到開始作用之時間點:型為 •31- 本紙張尺度適用中規格⑽

1240638 A7 B7 五、發明說明（3〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 才又樂後約25分鐘至約15分鐘之間，以約2〇分鐘至約15 分鐘之間較佳，以約15分鐘更佳。 開始作用時間點之決定為其解除疼痛之效果與安慰劑 組出現統计上顯著差異時。當出現必要之統計顯著性時， 典型地採用Mantel-Haenszel方法比較接受試驗活性成份 之患者與接受安慰劑之患者之間解除疼痛之比例差異。 此等臨床试驗中，解除疼痛之效力之確實測定法典型 地係依兩種方式進行；第一種方式使用馬錶，測定患者感 覺到有改善之正破時間（例如：其疼痛由"嚴重"降至中 度"時），而第二種方法涉及由衛生專業人員，於不同時間 點(例如：15分鐘、20分鐘、25分鐘)詢問患者之疼痛程 度。上述IHS指南已討論到這兩種測定方法。 本發明之一具體例中，如上述之口服用固體劑型醫藥 組成物，對罹患頭部疼痛（制是偏頭痛）之人類患者投與 單-劑量時，在投藥後2小時，可使切或料洲之患 者解除頭痛，以大於或等於6G%較佳，以大於或等於65% 更佳，以大於或等於70%最佳，尤指大於或科㈣❶較 佳。 -項狀频實補巾，迷料料£其ι:ι破_ 鹽型’其含量為5〇mg〇X速料丹驗計算），其在投藥後2 小時，使大於或等於55%之患者解除頭痛，以大於或等於 Z較佳’以大於鱗於65%更佳，以大於鱗於70%最 一項狀具财關巾，速麻奇丹係呈其1:1號賴 -32- 本紙張尺度_巾Η ®家標準(CNS)A4規格（2H) χ 297公

1240638 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31) — ~' -- 鹽型’其含量為IGGmg(以速麻奇丹鹼計算），其在投藥後 2小時’使大於或等於55%之患者解除軸，以大於或等 於60%較佳，以大於或等於65%更佳，以大於或等於观 最佳’尤指大於或等於75%較佳。 5 由上述投藥後開始作用時間與/或投藥後2小時可解 除頭痛之患者。/〇可見，本發明組成物比標準（目前市場上） 固體劑型調配物更具有改善之效果，且接近與/或達到使 用速麻奇丹之注射劑與鼻喷液調配物時所得到之數值。此 專改善效果代表顯著之臨床效益。 10 本發明組成物上述藥物動力學特性與/或臨床特性之 改善效果特別展現在患有胃淤滯之患者中。 本發明組成物上述藥物動力學特性與/或臨床特性之 改善效果亦展現在進食狀態之患者中，例如：在進食2巧 時内會發作偏頭痛之患者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

Claims (1)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !24〇638 纖維素鈉（croscarmellose sodium)，及不可溶性填料包 括無水二驗價磷酸鈣或微晶纖維素或其混合物。 5·根據中請專利㈣第！、2或4項中任—項之醫藥組成 物’其中速麻奇丹係呈其琥珀酸鹽（丨：〗)型。 5 6.根據巾請專利範圍第卜2或4項中任—項之醫藥組成 物，其係呈錠劑型。 7·根據中請專利㈣第！、2或4項中任—項之醫藥組成 物，其呈錠劑型且其中速麻奇丹呈其琥珀酸鹽（i:i) 型。 8’根據巾請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其係用於治 療與頭α卩疼痛有關之病症，如：竊集性頭痛、慢性發 作偏侧頭痛、與血管病變有關之頭痛、與物質或其^ 癮有關之頭痛、反彈性頭痛、緊張性頭痛，特定言之 偏頭痛。 9· ^以根據巾請專利範圍第1項之醫藥組成物於製造 ^供轉與頭部疼痛有社病症(如㈣性頭痛、慢 發作偏側頭痛、與Α管病變有關之頭痛、盘物質或 5脫瘾有關之頭痛、反彈性頭痛、緊張性頭痛，特定 13之偏頭痛）上之用途。 -35 - 本紙張尺度賴巾國® t#^(CNS)A4祕（21G X 297公釐)'—"—" -------