MXPA04000223A - Formas de dosis de bencimidazol substituidas novedosas y metodo para usar las mismas. - Google Patents

Formas de dosis de bencimidazol substituidas novedosas y metodo para usar las mismas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de bomba de protones de bencimidazol sustituido. Se proporciona una forma de dosificacion farmaceutica liquida o solida sin revestimiento enterico ni agente de liberacion retardada que contiene un inhibidor de bomba de protones y un amortiguador esencial primario y un amortiguador esencial secundario opcional. Cuando la forma de dosificacion se coloca en una fase liquida, el amortiguador esencial primario mantiene el pH del entorno a un valor mayor que el pKa del inhibidor de bomba de protones durante un tiempo suficiente para evitar sustancialmente la degradacion por acidos del inhibidor de bomba de protones en el entorno. Se proporciona tambien un metodo para el tratamiento de padecimientos gastrointestinales relacionados con acidos mediante la administracion de una forma de dosificacion farmaceutica solida; y un kit para la preparacion de una composicion farmaceutica oral liquida.

Description

FORMAS DE DOSIS DE BENCIMIDAZOL SUBSTITUIDAS NOVEDOSAS Y METODO PARA USAR LAS MISMAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de bomba de protones de bencimidazol sustituido. ANTECEDENTES DE LA I VENCIÓN El omeprazol es un bencimidazol sustituido, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi -3 , 5 -dimetil -2 -piridinil ) metil] sufinil] - 1H-bencimidazol, que inhibe la secreción de ácido gástrico. El omeprazol pertenece a una clase de compuestos anti-secretorios que se conocen como inhibidores de bomba de protones ("PPIs") que no presentan propiedades anti-colinérgicas ni antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Fármacos de esta clase suprimen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición específica del sistema de enzima H+,K+-ATPasa (bomba de protones) en la superficie secretoria de las células parietales gástricas. Típicamente, el omeprazol, lansoprazol y otros inhibidores de bomba de protones se formulan en una forma de dosificación sólida con revestimiento entérico (ya sea una tableta o cápsula de liberación retardada) o bien en forma de una solución intravenosa (como producto para reconstitución) y se prescriben para tratamiento de corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gástricas, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , esofagitis erosiva severa, GERD sintomática de respuesta limitada, así como condiciones hipersecretorias patológicas, por ejemplo el síndrome de Zollinger Ellison. Estas condiciones son causadas por un desequilibrio entre la producción de ácido y de pepsina, que se conocen como factores agresivos, y la producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, que se conocen como factores defensivos. Estas condiciones listadas arriba, surgen comúnmente en pacientes sanos o enfermos, y pueden acompañarse de sangrado gastrointestinal superior importante. Los antagonistas de H2, anti-ácidos y sucralfato se administran comúnmente para minimizar el dolor y las complicaciones relacionadas con estas condiciones. Estos fármacos tienen ciertas desventajas relacionadas con su uso. Algunos de estos fármacos no son totalmente eficaces en el tratamiento de las condiciones antes mencionadas y/o producen efectos colaterales adversos, por ejemplo, confusión mental, constipación, diarrea, y trombocitopenia . Los antagonistas de H2, por ejemplo ranitidina y cimetidina, son modos de terapia relativamente costosos, especialmente en pacientes NPO, que requieren frecuentemente del uso de bombas de infusión automáticas para infusión intravenosa continua del fármaco. Pacientes con estrés fisiológico significativo están en riesgo de daño mucosal gástrico relacionado con el estrés y sangrado gastrointestinal superior subsecuente (Marrone y Silen, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions [Patogénesis, Diagnóstico y Tratamiento de Lesiones Agudas de la Mucosa Gástrica] , CLIN GASTROENTEROL 13:635-650 (1984)). Factores de riesgo que han sido claramente asociados con el desarrollo del daño mucosal relacionado con el estrés son ventilación mecánica, coagulopatía, quemaduras extensas, lesiones de la cabeza y trasplante de órgano (Zinner y colaboradores, The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Jntensi e Care ünit [La prevención de sangrado del tracto gastrointestinal en pacientes en unidad de cuidados intensivos], SURG. GYNECOL. OBSTET., 153:214-220 (1981); Larson y colaboradores, Gastric Response to Severe Head Injury [Respuesta gástrica a lesión severa en la cabeza] , AM.J. SURG. 147:97-105 (1984); Czaja y colaboradores, Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopio Evaluation of Incidence and Natural History [Enfermedad gastroduodenal aguda después de lesión térmica: una evaluación endoscópica de la incidencia e historia natural] , N ENGL.J. MED, 291:925-929 (1974); Skillman y colaboradores, Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice : A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration [Insuficiencia respiratoria, hipotensión, sepsis e ictericia: Un síndrome clínico asociado con hemorragia letal de ulceración aguda por estrés], AM.J.
SURG. 117:523-530 (1969); y Cook y colaboradores, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Patients [Factores de riesgo para sangrado gastrointestinal en pacientes críticamente enfermos], N. ENGL. J.MED., 330:377-381 (1994)). Uno o varios de estos factores se encuentran frecuentemente en pacientes críticamente enfermos en unidades de cuidados intensivos. Un estudio en grupos reciente reta otros factores de riesgo previamente identificados con tales trastornos de ácido-base, trauma múltiple, hipertensión significativa, intervención quirúrgica mayor, procedimientos operativos múltiples, insuficiencia renal aguda, sepsis, y coma (Cook y colaboradores, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Patients [Factores de riesgo para sangrado gastrointestinal en pacientes críticamente enfermos] , N. ENGL. J. MED. 330:377-381 (1994)). Independientemente del tipo de riesgo, el daño mucosal relacionado con el estrés resulta en una morbilidad y mortalidad importantes. Un sangrado clínicamente significativo ocurre en por lo menos el 20 por ciento de los pacientes con uno o varios factores de riesgo si no son tratados (Martin y colaboradores, Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonía [La cimetidina intravenosa continua disminuye la hemorragia gastrointestinal superior relacionado con el estrés sin promover neumonía] , CRIT. CARE MED. 21:19-39 (1993)). Entre los que sangran, aproximadamente el 10 por ciento requieren de una intervención quirúrgica (habitualmente gastrectomía) con una mortalidad reportada del treinta al cincuenta por ciento (Czaja y colaboradores, Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopio Evaluation of Incidence and Natural History [Enfermedad gastroduodenal aguda después de lesión térmica: una evaluación endoscópica de la incidencia e historia natural], N. ENGL. MED. 291:925-929 (1974); Peura y Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit [Cimetidina para la prevención y tratamiento de lesiones mucosales gastroduodenales en pacientes en una unidad de cuidados intensivos], A INTERN MED., 103:173-177 (1985) ) . Los que no requieren de intervención quirúrgica requieren frecuentemente de transfusiones múltiples y hospitalización prolongada. La prevención del sangrado gastrointestinal superior relacionado con el estrés es un objetivo clínico importante. El omeprazol (Prilosec®) , lansoprazol (Prevacid®) y otros PPIs reducen la producción de ácido gástrico mediante la inhibición de la H+,K+-ATPasa de las células parietales - la vía común final para la secreción de ácido gástrico (Fellenius y colaboradores, Su£>stituted Benzimidazoles Inhibí t Gastric Acid Secretion by Blocking ?*, K*-ATPasa [Bencimidazoles sustituidos inhiben la secreción de ácido gástrico mediante el bloqueo de H+, K+-ATPasa] , NATURE, 290:159-161 (1981); Wallmark y colaboradores, The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric ?^,?^-ATPasa Activity [La relación entre la secreción de ácido gástrico y la actividad H+, K+-ATPasa gástrica], J. BIOL. CHEM. 260:13681-13684 (1985); Fryklund y colaboradores, Function and Structure of Parietal Cells Aíter H+, K+-ATPasa Blockade [Función y estructura de células parietales después de bloqueo de H+, K+-ATPasa] , AM. J. PHYSIOL. 254 (3 PT 1); G399-407 (1988) ) . Los PPIs contienen un grupo sulfinilo en un punto entre los anillos de bencimidazol y piridina, de conformidad con lo ilustrado abajo.
LANSOPRAZOL OMEPRAZOL SULFENAMIDA ÁCIDO SULFÉNICO Enzima - SH Enzima COMPLEJO INHIBIDOR DE ENZIMA A pH neutro, el omeprazol, lansoprazol y otros PPIs son bases débiles, solubles en lípidos, químicamente estables sin actividad inhibidora. Estas bases débiles neutras reaccionan con células parietales de la sangre y se difunden en los canalículos secretorios, en donde los fármacos se protonan y por consiguiente son atrapados. El agente protonado se reacomoda para formar un ácido sulfénico y una sulfenamida . La sulfenamida interactúa covalentemente con grupos sulfhidrilo en sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de la H+,K+-ATPasa que abarca la membrana (Hardman y colaboradores, Goodman Se Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , página 907 (9a edición, 1996) ) . El omeprazol y el lansoprazol, por consiguiente, son pro- fármacos que deben ser activados para ser eficaces. La especificidad de los efectos de PPIs depende también de: (a) la distribución selectiva de H+,K+-ATPasa; (b) el requisito de condiciones ácidas para catalizar la generación del inhibidor reactivo; y (c) el atrapamiento del fármaco protonado y de la sulfenamida catiónica dentro de los canalículos ácidos y adyacente a la enzima blanco. (Hardman y colaboradores, 1996) . El omeprazol y el lansoprazol están disponibles para administración oral como gránulos con revestimiento entérico en cápsulas de gelatina. Otros inhibidores de bomba de protones tales como rabeprazol y pantoprazol se suministran como formas de dosificación con revestimiento entérico. Las formas de dosificación entéricas de la técnica anterior han sido empleadas puesto que son lábiles a los ácidos; por consiguiente, es importante que estos fármacos no estén expuestos a ácidos gástricos de pH bajo antes de la adsorción. Aún cuando estos fármacos presentan estabilidad en pH alcalino, son rápidamente destruidos conforme baja el pH (por ejemplo, por ácido gástrico) . Por consiguiente, si la microencapsulación o el revestimiento entérico presenta alteración (por ejemplo, trituración para formar un compuesto de líquido, o el hecho de masticar la cápsula) , las formas de dosificación de la técnica anterior estarán expuestas a degradación por el ácido gástrico en el estómago. La ausencia de una forma de dosificación líquida oral o intravenosa en los Estados Unidos de América ha limitado los ensayos y el uso del omeprazol , lansoprazol y rabeprazol en la población de pacientes en unidades de cuidados intensivos. Barie y colaboradores, Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastrie Mucosal Hemorrhage [Uso Terapéutico de Omeprazol para Hemorragia Mucosal Gástrica Refractaria Inducida por Estrés], CRIT. CARE MED., 20:899-901 (1992) han descrito el uso de pellas de omeprazol con revestimiento entérico administradas a través de un tubo nasogástrico para controlar la hemorragia gastrointestinal en un paciente en estado crítico con insuficiencia de múltiples órganos. Sin embargo, dichas pellas no son ideales puesto que pueden agregarse y tapar estos tubos, y no son adecuadas para pacientes que no pueden tragar las pellas. Am J. Health-Syst Pharm 56:2327-30 (1999). Los inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol representan una alternativa provechosa al uso de antagonistas ¾, antiácidos, y sucralfato como tratamiento para complicaciones relacionadas a daños mucosal relacionado con el estrés. Sin embargo, en su forma actual (cápsulas que contienen gránulos con revestimiento entérico o tabletas con revestimiento entérico) , los inhibidores de bomba de protones pueden ser difíciles de administrar o puede ser imposible de administrar a pacientes que o bien no colaboran o bien no pueden tragar tabletas o cápsulas, tales como pacientes críticamente enfermos, niños, ancianos, y pacientes que adolecen de disfagia. Por consiguiente, sería deseable formular una solución de inhibidor de bomba de protones o suspensión de inhibidor de bomba de protones que pueda ser administrada enteralmente proporcionando así los beneficios del inhibidor de bomba de protones sin los inconvenientes de las formas de dosificación sólidas con revestimiento entérico actuales . El omeprazol, el primer inhibidor de bomba de protones introducido en uso, ha sido formulado en muchas modalidades diferentes como por ejemplo en una mezcla de polietilenglicoles , adeps solidus y sulfato de laurilo sódico en un aminoácido básico soluble para proporcionar una formulación diseñada para administración rectal de conformidad con lo enseñado en la Patente Norteamericana No. 5,219, 870 de Kim. La Patente Norteamericana No. 5,395,323 de Berglund ('323) divulga un dispositivo para mezclar un agente farmacéutico de suministro sólido en una forma líquida parenteralmente aceptable para administración parenteral a un paciente. La Patente *323 enseña el uso de una tableta de omeprazol colocada en el dispositivo y disuelta por una solución salina normal, e infusada parenteralmente en el paciente. Este dispositivo y método de infusión parenteral de omeprazol no proporciona la solución de omeprazol como producto enteral , ni se administra esta solución de omeprazol directamente a las áreas afectadas o enfermas, específicamente el estómago y el tracto gastrointestinal superior, ni esta formulación de omeprazol ofrece el efecto antiácido inmediato de la formulación presente. La Patente Norteamericana No. 4,786,505 de Lovgren y colaboradores divulga una preparación farmacéutica que contiene omeprazol junto con un compuesto reactivo alcalino o una sal alcalina de omeprazol opcionalmente junto con un compuesto alcalino como material de núcleo en una formulación de tableta. El núcleo presenta un revestimiento entérico. El uso del material alcalino, que puede seleccionarse entre sustancias tales como la sal sódica de ácido carbónico, se utiliza para formar un "micro-pH" alrededor de cada partícula de omeprazol para proteger el omeprazol que es altamente sensible a un pH ácido. La mezcla en polvo es después formulada en pequeñas perlas, pellas, tabletas con revestimiento entérico y puede cargarse en cápsulas a través de procedimientos farmacéuticos convencionales. Esta formulación de omeprazol no enseña una forma de dosificación de omeprazol sin revestimiento entérico que puede ser administrada de manera enteral a un paciente que puede no tener la capacidad y/o no tener el deseo de tragar cápsulas, tabletas o pellas, ni enseña una forma cómoda que puede emplearse para elaborar un omeprazol u otra solución o suspensión de inhibidor de bomba de protones . Se han divulgado varias soluciones/suspensiones orales de omeprazol amortiguadas. Por ejemplo, Pilbrant y colaboradores, Development of an Oral Formulation of Omeprazole [Desarrollo de una Formulación Oral de Omeprazol] , SCAND. J. GASTROENT. 20(Suppl. 108): 113-120 (1985) enseña una suspensión de omeprazol micronizado, 60 mg, en 50 mi de agua que contiene también 8 mmoles de bicarbonato de sodio. La suspensión fue administrada de la siguiente manera: Después de ayunas durante por lo menos 10 horas, los pacientes recibieron una solución de 8 mmoles de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. Cinco minutos después los pacientes tomaron la suspensión de omeprazol y la enjuagaron con 50 mi adicionales de una solución de bicarbonato de sodio. Diez (10) , 20 y 30 minutos después, se administró 50 mi adicional de una solución de bicarbonato de sodio. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole [Características Farmacocinéticas de Varias Dosis Individuales Intravenosas y Orales de Omeprazol]. Eur . J. Clin. Pharmacol . 39: 195-197 (1990) divulgan 10 mg, 40 mg, y 90 mg de omeprazol oral disuelto en PEG 400, bicarbonato de sodio y agua. La concentración de omeprazol no puede ser determinada puesto que no se divulgan los volúmenes de diluyente. Sin embargo, es aparente a partir de esta referencia que múltiples de bicarbonato de sodio fueron administradas con la suspensión de omeprazol y después de dicha solución. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects [Características Farmacocinéticas y Biodisponibilidad de Omeprazol Después de Administración Individual y Repetida Oral en Sujetos Sanos] , Br. J. Clin. Pharmac . 29: 557-63 (1990) enseñan el uso oral de 20 mg de omeprazol, disuelto en 20 g de PEG 400 (gravedad específica = 1.14) y diluido con 50 mi de agua que contiene 8 mmoles de bicarbonato de sodio. Con el objeto de proteger el omeprazol contra el ácido gástrico, la solución amortiguada fue administrada con 48 mmoles de bicarbonato de sodio en 300 mi de agua . Regardh y colaboradores, The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans - A Study of Single Intravenous and Oral Doses [Las Características Farmacocinéticas de Omeprazol en Seres Humanos - Un Estudio de Dosis Individuales Intravenosas y Orales] Ther. Drug Mon. 12: 163-72 (1990) divulgan una dosis oral de omeprazol en una concentración de 0.4 mg/ml después de la disolución del fármaco en PEG 400, agua y bicarbonato de sodio (8 mmoles) . Una solución que contiene 16 mmoles de bicarbonato de sodio en 100 mi de agua fue administrada de manera concomitante con la solución de omeprazol . La dosis fue seguida por una solución de 50 mi de 0.16 mol/L de bicarbonato de sodio que se utilizó para enjuagar el recipiente. Tanto en el experimento IV como en el experimento oral, se administraron 50 mi de 0.16 mol/L de bicarbonato de sodio 5 minutos antes de la administración, y 10, 20 y 30 minutos después de la administración de la dosis. Landahl y colaboradores Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers [Estudio Farmacocinéticos de Omeprazol en Voluntarios Sanos Ancianos] , Clin. Pharmacokinetics 23 (6) : 469-476 (1992) enseñan el uso de una dosis oral de 40 mg de omeprazol disuelto en PEG 400k bicarbonato de sodio y agua. Esta referencia no divulga las concentraciones finales utilizadas. Otra vez, esta referencia enseña las múltiples administraciones de bicarbonato de sodio (8 mmol/L y 16 mmol/L) después de la solución de omeprazol. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics of [14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrosis [Características Farmacocinéticas de [1C] en Pacientes con Cirrosis Hepática] , Clin. Pharmacokinetics 24(1): 71-78 (1993) divulga la administración oral de 40 mg de omeprazol, disuelto en PEG 400, agua y bicarbonato de sodio. Esta referencia no enseña la concentración final de solución de omeprazol administrada, aún cuanto enfatiza la necesidad de administración previa, concomitante y posterior de bicarbonato de sodio con un total de 48 mmoles para prevenir la degradación del fármaco por los ácidos . Nakagawa y colaboradores, Lansoprazole : Phase I Study of lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent [Lansoprazol : Estudio de Fase I de lansoprazol (AG-1749) Agente Anti -úlcera] , J. Clin. Therapeutics & Med. (1991) enseñan la administración oral de 30 mg de lansoprazol suspendido en 100 mi de bicarbonato de sodio, que se administró a pacientes a través de tubo nasogástrico . Todas las soluciones de omeprazol amortiguadas descritas en estas referencias fueron administradas oralmente, y fueron administradas a sujetos sanos quienes pudieron ingerir la dosis oral. En todos estos estudios, el omeprazol estuvo suspendido en una solución que incluye bicarbonato de sodio, como amortiguador de pH, con el objeto de proteger el omeprazol sensible a los ácidos durante la administración. En todos estos estudios, la administración repetida de bicarbonato de sodio tanto antes como durante y después de la administración de omeprazol fue requerida con el objeto de evitar la degradación por ácidos del omeprazol administrado por vía oral. En los estudios mencionados arriba, hasta 48 mmoles de bicarbonato de sodio en 300 mi de agua deben ser ingeridos para la administración oral de una sola dosis de omeprazol .
Soluciones amortiguadas de omeprazol de la técnica previa mencionada arriba requieren de la ingesta de grandes cantidades de bicarbonato de sodio y grandes volúmenes de agua por administración repetida. Esto se ha considerado necesario para evitar la degradación por ácidos del omeprazol. En los estudios citados arriba, voluntarios básicamente sanos, en lugar de pacientes enfermos, recibieron omeprazol amortiguado diluido utilizando pre-dosif cación y post -dosificación con grandes volúmenes de bicarbonato de sodio. La administración de grandes cantidades de bicarbonato de sodio pueden producir por lo menos seis efectos adversos importantes que pueden reducir dramáticamente la eficacia del omeprazol en pacientes y reducir la salud general de los pacientes. Primero, los volúmenes de fluido de estos protocolos de dosificación no serían adecuados para pacientes enfermos o críticamente enfermos que deben recibir múltiples dosis de omeprazol. Los grandes volúmenes resultarían en la distensión estomacal y en un incremento de la probabilidad de complicaciones en pacientes gravemente enfermos como por ejemplo aspiración de contenidos gástricos. Segundo, puesto que el bicarbonato es habitualmente neutralizado en el estómago o bien es absorbido, lo que provoca eructos, pacientes con reflujos gastroesofágicos pueden observar una exacerbación o empeoramiento de su enfermedad de reflujo puesto que el eructo puede provocar el movimiento ascendente del ácido estomacal (Brunton, Agents for the Control oí Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers [Agentes para Controlar la Acidez Gástrica y Tratar las Úlceras Pépticas] , en Goodman AG, y colaboradores, The Pharmacologic Basis of Therapeutics (Nueva York, p. 907 (1990) ) . Tercero, a los pacientes con condiciones tales como hipertensión o insuficiencia cardiaca se les aconseja de manera estándar evitar la ingesta de una cantidad excesiva de sodio puesto que esto puede causar un empeoramiento o exacerbación de sus condiciones hipertensas (Brunton, supra) . La ingestión de grandes cantidades de bicarbonato de sodio es inconsistente con esta recomendación. Cuarto, pacientes con numerosas condiciones que acompañan típicamente una enfermedad crítica deben evitar la ingesta de cantidades excesivas de bicarbonato de sodio puesto que puede provocar una alcalosis metabólica cuyo resultado es un empeoramiento severo de la condición del paciente. Quinto, una absorción excesiva de antiácido (como por ejemplo bicarbonato de sodio) puede resultar en interacciones armacológicas que producen efectos adversos serios. Por ejemplo, mediante la alteración del pH gástrico y urinario, los antiácidos pueden modificar las velocidades de disolución y absorción de fármacos, así como su biodisponibilidad, y eliminación renal (Brunton, supra) . Sexto, puesto que las soluciones de omeprazol amortiguadas de la técnica anterior requieren de una administración prolongada de bicarbonato de sodio, es difícil que los pacientes cumplan con los regímenes de la técnica anterior. Por ejemplo, Pilbrant y colaboradores divulgan un protocolo de administración de omeprazol oral que requiere de la administración a un sujeto que ha estado en ayunas durante por lo menos 10 horas, de una solución de 8 mmoles de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. Cinco minutos después, el sujeto ingiere una suspensión de 60 mg de omeprazol en 50 mi de agua que contiene también 8 mmoles de bicarbonato de sodio. Se enjuaga con 50 mi adicionales de una solución de 8 mmoles de bicarbonato de sodio. Diez minutos después de la ingesta de la dosis de omeprazol, el sujeto ingiere 50 mi de una solución de bicarbonato (8 mmoles) . Esto se repite veinte minutos y treinta minutos después de la administración de omeprazol para proporcionar un total de 48 mmoles de bicarbonato de sodio y 300 mi de agua en total que son ingeridos por un sujeto para una sola dosis de omeprazol. No solamente este régimen requiere de la ingesta de cantidades excesivas de bicarbonato y de agua, lo que será probablemente peligroso para algunos pacientes, y es también improbable que hasta los pacientes sanos cumplan con este régimen. Se ha documentado ampliamente que los pacientes que deben seguir esquemas complejos de administración de fármaco no cumplen y por consiguiente la eficacia de las soluciones amortiguadas de omeprazol de la técnica anterior será reducida debido a la falta de cumplimiento. Se ha encontrado que el cumplimiento se reducía notablemente cuando los pacientes deben desviarse de un esquema de una o dos dosis (habitualmente mañana y noche) de medicación por día. El uso de las soluciones amortiguadas de omeprazol de la técnica anterior que requieren de protocolos de administración con varios pasos, fármacos diferentes (bicarbonato de sodio + omeprazol + PEG 400 versus bicarbonato de sodio solo) , así como asignaciones específicas de tiempo entre cada etapa del régimen total de omeprazol para lograr resultados eficaces contrasta claramente con las teorías actuales de cumplimiento con regímenes farmacéuticos y la naturaleza humana. La técnica previa (Pilbrant y colaboradores, 1985) enseña que una suspensión amortiguada de omeprazol puede almacenarse a temperaturas de refrigerador durante una semana y congelarse durante un año conservando el 99% de su potencia inicial. Sería deseable tener una solución o suspensión de omeprazol o de otro inhibidor de bomba de protones que pudiera almacenarse a temperatura ambiente o en refrigerador durante períodos de tiempo que rebasen los de la técnica anterior y sigan manteniendo el 99% de su potencia inicial. Además, sería provechoso tener una forma de omeprazol y bicarbonato que pudiera utilizarse para formar instantáneamente la solución/suspensión de omeprazol de la presente invención que se suministra en una forma sólida lo que proporciona ventajas de una vida de anaquel mejorada a temperatura ambiente, costo menor para la producción, costos de embarque menores, y almacenamiento más económico. Por consiguiente sería deseable tener una formulación de inhibidor de bomba de protones que ofrezca un medio económico para el tratamiento de las condiciones mencionadas arriba sin el perfil de efectos adversos de los antagonistas de receptores H2, antiácidos y sucralfato. Además, sería deseable tener una formulación de inhibidor de bomba de protones cómoda en cuanto a su preparación y administración a pacientes que no pueden ingerir formas de dosificación sólidas tales como tabletas o cápsulas, rápidamente absorbida y que pueda administrarse oral o enteralmente como forma líquida o forma sólida. Es deseable que la formulación líquida no tapone los tubos permanentes tales como tubos nasogástricos u otros tubos similares, y que actúe como antiácido inmediatamente después de su administración. Sería además provechoso tener un potenciador o realzador de la actividad farmacológica de los PPIs. Se ha planteado teóricamente por parte del solicitante que los PPIs pueden ejercer sus efectos sobre la H+, K++ATPasa solamente cuando las células parietales son activadas. Por consiguiente, el solicitante ha identificado, de conformidad con lo comentado abajo, activadores de células parietales que son administrados para incrementar sinergicamente la actividad de los PPIs. Además, las formas de dosificación intravenosa PPIs de la técnica anterior se administran frecuentemente en dosis más grandes que las formas orales. Por ejemplo, una dosis IV para adulto típica de omeprazol es mayor que 100 mg/día mientras que la dosis oral para adulto es de 20 a 40 mg/día. Grandes dosis IV son necesarias para lograr el efecto farmacológico deseado puesto que se considera que muchas de las células parietales están en fase de reposo (esencialmente inactivas) durante una administración IV proporcionada a pacientes que no están tomando sustancias orales por la boca (npo) y, por consiguiente, existe poca H+,K+-ATPasa activa (que es insertada en la membrana canalicular secretora) a inhibir. Debido a la disparidad clara entre la cantidad de fármaco que se requiere para administraciones IV versus administraciones orales, sería muy provechoso tener composiciones y métodos para administración IV en donde se requiere de una cantidad significativamente menor de fármaco. COMPENDIO Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN Las ventajas y objetos antes mencionados se logran por medio de la presente invención. La presente invención ofrece soluciones/suspensiones orales que comprenden un inhibidor de bomba de protones y por lo menos un agente amortiguador. El PPI puede ser cualquier compuesto de bencimidazol sustituido que tiene una actividad de inhibición de H+,K+-ATPasa y que presenta inestabilidad a los ácidos. La composición de la presente invención puede formularse alternativamente en forma de polvo, tableta, tableta para suspensión, tableta masticable, cápsula, tableta o cápsula en dos partes, polvo efervescente, tableta efervescente, pellas o gránulos . De manera provechosa, tales formas de dosificación no presentan un revestimiento entérico ni mecanismos de administración de liberación sostenida o retardada, y comprenden un PPI y por lo menos un agente amortiguador para proteger el PPI contra la degradación por ácido. Tanto las formas de dosificación líquidas como secas pueden incluir además agentes anti-espuma, activadores de células parietales y saborizantes.
En otra modalidad, se divulgan formas de dosificación oral que comprenden una combinación de PPI con revestimiento entérico o bien de liberación retardada con un (os) antiácido (s) . Tales formas pueden comprender opcionalmente PPI sin revestimiento entérico. Kits que utilizan las formas de dosificación secas de la presente invención se divulgan también aquí para proporcionar una preparación fácil de una composición líquida a partir de las formas secas. De conformidad con la presente invención, se proporciona además un método para el tratamiento de padecimientos relacionados con ácido gástrico mediante la administración oral a un paciente de una(s) composición (es) farmacéutica (s) y/o forma (s) de dosificación divulgada (s) aquí. Además, la presente invención se refiere a un método para incrementar la actividad farmacológica de un inhibidor de bomba de protones administrado de manera intravenosa en donde por lo menos un activador de células parietales se administra oralmente al paciente, antes, durante y/o después de la administración intravenosa del inhibidor de bomba de protón. Finalmente, la presente invención se refiere a un método para optimizar el tipo y cantidad de amortiguador deseable para PPIs individuales. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Otras ventajas de la presente invención se observarán fácilmente conforme la presente invención se entienda mejor con referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera en combinación con el dibujo adjunto en donde: La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto de la solución de omeprazol de la presente invención sobre el pH gástrico en pacientes en riesgo de sangrado gastrointestinal superior por daño mucosal relacionado con estrés; La Figura 2 es un diagrama de flujo que ilustra un esquema de reclutamiento de pacientes; La Figura 3 es una gráfica de barras que ilustra el pH gástrico tanto antes como después de la administración de una solución de omeprazol de conformidad con la presente invención; La Figura 4 es una gráfica que ilustra los valores de pH estomacales después de la administración oral tanto de ChocoBase más lansoprazol como de lansoprasol solo; La Figura 5 es una gráfica que ilustra la configuración de sonda de pH de GERD ; La Figura 6 es un gráfica que ilustra una confirmación endoscópica de GERD; La Figura 7 es una gráfica que ilustra el porcentaje de pacientes que fueron sometidos a algún tipo de terapia para reflujo en el pasado; La Figura 8 es una gráfica que ilustra la eficacia de la Formulación Choco-Base I; y La Figura 9 es una gráfica que ilustra los valores de pH ambientales después de la administración de la formulación de PPI /amortiguador . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I.- Introducción En general, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador con o sin uno o varios activadores de células parietales, y que no es revestido entéricamente, ni de liberación prolongada ni de liberación retardada. Mientras la presente invención puede incorporarse en varias formas diferentes, modalidades específicas se comentan aquí con el entendimiento que la presente divulgación debe considerarse solamente como un ejemplo de los principios de la invención, y no se pretende limitar la invención a las modalidades ilustradas. Para los propósitos de esta solicitud, el término "inhibidor de bomba de protones" (o bien "PPI") se refiere a cualquiera bencimidazol sustituido que posee una actividad farmacológica como inhibidor de H+, K+-ATPasa, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, omeprazol, lansoprasol , pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol , pariprazol , y leminoprazol . La definición de "PPI" significa también que los agentes activos de la presente invención pueden ser administrados, si se desea, en forma de sales, esteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, pro- fármacos , derivados y similares, a condición que al sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero pro-fármaco, o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, efectivo en los métodos presentes, combinaciones y composiciones. Sales, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pro-fármacos , y otros derivados de los agentes activos pueden prepararse utilizando procedimientos estándares conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia de la química orgánica sintética y descritos por ejemplo por, J. March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure [Química Orgánica Avanzada: Reacciones, Mecanismos y Estructuras], 4a. Edición (Nueva York: Wiley- Interscience , 1992) . Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden formularse como una composición farmacéutica simple o bien como formas de dosificación farmacéuticas múltiples independientes. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención incluyen las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral, rectal, bucal (por ejemplo, sublingual) , o parenteral (por ejemplo, intravenosa) , aún cuando la vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se está utilizando. Como se explicó adicionalmente aquí, los PPIs inhiben generalmente la ATPasa de la misma manera. Las diferencias en cuanto al inicio y a las potencias relativas se deben en gran medida a diferencias en la inestabilidad a los ácidos de los compuestos de origen. La composición de conformidad con la presente invención comprende formulaciones secas, soluciones y/o suspensiones de inhibidores de bomba de protones. Como se emplean aquí, los términos "suspensión" y "solución" son intercambiables entre ellos y se refieren a soluciones y/o suspensiones de los bencimidazoles sustituidos. Después de la absorción del PPI (o bien administración intravenosa) , el fármaco es suministrado a través del torrente sanguíneo a varios te idos y células del cuerpo incluyendo las células parietales. Sin desear limitarnos a ninguna teoría, la investigación sugiere que cuando un PPI está en forma de una base débil y no ionizado, pasa libremente a través de membranas fisiológicas, incluyendo las membranas celulares de la célula parietal . Se cree que el PPI no ionizado se desplaza en la porción de secreción de ácido de la célula parietal, el canalículo secretorio. Una vez en el medio ácido del canalículo secretorio, el PPI es aparentemente protonado (ionizado) y convertido en la forma activa del fármaco. En general, los inhibidores de bomba de protones ionizados son impermeables a las membranas y forman enlaces covalentes disulfuro con residuos de cisteína en la subunidad alfa de la bomba de protones. Tales formas activas están incluidas dentro del marco de la definición de "PPI" aquí . La composición farmacéutica de la presente invención comprende un inhibidor de bomba de protones como por ejemplo, omeprazol, lansoprazol u otro inhibidor de bomba de protones y derivados de los mismos que pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de condiciones gastrointestinales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, úlceras duodenales activas, úlcera gástricas, dispepsia, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , esofagitis erosiva severa, GERD sintomática con respuesta insatisfactoria, y condiciones hipersecretorias patológicas tales como síndrome de Zollinger Ellison. El tratamiento de estas condiciones se logra mediante la administración a un paciente de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención. El inhibidor de bomba de protones se administra y dosifica de conformidad con las buenas prácticas médicas, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos por parte de los médicos. El término "cantidad efectiva" significa, de manera consistente con consideraciones conocidas en la técnica, la cantidad de PPI u otro agente que es efectivo para lograr un efecto farmacológico o una mejora terapéutica sin efectos colaterales adversos exagerados, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, elevación de pH gástrico, sangrado gastrointestinal reducido, reducción de la necesidad de transfusión sanguínea, tasa mejorada de supervivencia, recuperación más rápida, activación de células parietales e inhibición de H+,K+-ATPasa o mejora o eliminación de síntomas y otros indicadores seleccionados como mediciones apropiadas por las personas con conocimientos en la materia.
El rango de dosificaciones de omeprazol u otros inhibidores de bomba de protones puede encontrarse desde menos que aproximadamente 2 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día. Por ejemplo, la dosificación oral diaria para adulto aproximada estándar es típicamente de 20 mg de omeprazol, 30 mg de lansoprazol, 40 mg de pantoprazol, 20 mg de rabeprazol, 20 mg de esomeprazol , y las dosis farmacológicamente equivalentes de pariprazol y leminoprazol . Una formulación farmacéutica de los inhibidores de bomba de protones utilizados en la presente invención puede administrarse oral o enteralmente al paciente. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la administración de la solución a través de tubo nasogástrico (ng) o bien otros tubos permanentes colocados en el tracto gastrointestinal. Con el objeto de evitar las desventajas críticas relacionadas con la administración de grandes cantidades de bicarbonato de sodio, la solución de PPI de la presente invención se administra en una sola dosis que no requiere de administración adicional de bicarbonato, ni de otro amortiguador después de la administración de la solución de PPI, ni tampoco requiere de una gran cantidad de bicarbonato o amortiguador en total. Es decir, a diferencia de las soluciones de PPI de la técnica anterior y de protocolos de administración presentados arriba, la formulación de la presente invención se administra en una sola dosis, que no requiere de administración de bicarbonato ni antes ni después de la administración de PPI . La presente invención elimina la necesidad de una dosis previa o dosis posterior con volúmenes adicionales de agua o bicarbonato de sodio. La cantidad de bicarbonato que se administra a través de la administración de dosis única de la presente invención es inferior a la cantidad de bicarbonato que se administra según lo enseñado en las referencias de la técnica anterior mencionadas arriba. II . - Preparación de Líquidos Orales De conformidad con lo descrito en Phillips, Patente Norteamericana No. 5,840,737, la composición farmacéutica oral líquida de la presente invención se prepara mediante la mezcla de gránulos de omeprazol con revestimiento entérico ( (Prilosec® AstraZeneca) , o bien base omeprazol, u otro inhibidor de bomba de protones o derivados de los mismos con una solución que incluye por lo menos un agente amortiguador (con o sin un activador de células parietales, de conformidad con lo comentado abajo) . En una modalidad, el omeprazol u otro inhibidor de bomba de protones, que puede obtenerse a partir de polvo, cápsulas, o tabletas o bien que puede obtenerse a partir de la solución para administración parenteral, se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio para lograr la concentración final deseada de omeprazol (o bien otro PPI) . Por ejemplo, la concentración de omeprazol en la solución puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0.4 mg/ml a aproximadamente 10.0 mg/ml. La concentración preferida para el omeprazol en la solución se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 1.0 mg/ml a aproximadamente 4.0 mg/ml, 2.0 mg/ml siendo la concentración estándar. Para el lansoprazol (Prevacid® TAP Pharmaceuticals, Inc.) la concentración puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0.3 mg/ml a 10 mg/ml prefiriéndose la concentración de aproximadamente 3 mg/ml. Aún cuando el bicarbonato de sodio es el agente amortiguador preferido para proteger los PPIs contra degradación por ácidos, muchas otras bases débiles y fuertes (y mezclas de las mismas) pueden utilizarse. Para los propósitos de esta solicitud, los términos "agente amortiguador" o "amortiguador" se referirán a cualquier base débil o base fuerte (y mezclas de las mismas) farmacéuticamente apropiada que, cuando se formula o administra con (por ejemplo, antes, durante y/o después) el PPI, funciona para prevenir sustancialmente o inhibir la degradación por ácidos del PPI por el ácido gástrico suficientemente para preservar la biodisponibilidad del PPI administrado. El agente amortiguador se administra en una cantidad suficiente para lograr sustancialmente la funcionalidad mencionada arriba. Por consiguiente, el agente amortiguador de la presente invención, cuando está en presencia de ácido gástrico, debe solamente elevar el pH del estómago suficientemente para lograr una biodisponibilidad adecuada del fármaco para lograr la acción terapéutica. Por consiguiente, ejemplos de agentes amortiguadores incluyen, sin limitarse a estos, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, otras sales de magnesio, hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, una mezcla de un aminoácido y un amortiguador, una mezcla de un glicinato de aluminio y un amortiguador, una mezcla de una sal de ácido de un aminoácido y un amortiguador, y una mezcla de un sal alcalina de un aminoácido y un amortiguador. Agentes amortiguadores adicionales incluyen citrato de sodio, tartarato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogenfosfato disódico, hidrogenfosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, y otras sales de calcio . El vehículo farmacéuticamente aceptable del líquido oral puede comprender una sal de bicarbonato de metal de Grupo IA como agente amortiguador, y puede prepararse mediante la mezcla de la sal de bicarbonato de metal del Grupo IA, de preferencia bicarbonato de sodio, con agua. La concentración de bicarbonato de metal del Grupo IA en la composición se encuentra generalmente dentro de un rango de aproximadamente 5.0 por ciento a aproximadamente 60.0 por ciento. En una modalidad, el contenido de la sal de bicarbonato de metal del Grupo IA se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 3 mEq a aproximadamente 45 mEq por dosis oral. En otra modalidad, la cantidad de bicarbonato de sodio 8.4% utilizada en la solución de la presente invención es aproximadamente 1 mEq (o mmol) de bicarbonato de sodio por 2 mg de omeprazol, con un rango de aproximadamente 0.2 mEq (mmol) a 5 mEq (mmol) por 2 mg de omeprazol. En una modalidad de la presente invención, partículas de omeprazol revestidas entéricamente se obtienen a partir de cápsulas de liberación retardada (Prilosec® AstraZeneca) . Alternativamente, se puede utilizar un polvo de base de omeprazol . Las partículas de omeprazol entéricamente revestida se mezclan con una solución de bicarbonato de sodio (NaHC03) (8.4%) que disuelve el revestimiento entérico y forma una solución de omeprazol. Las soluciones de la presente invención y otras formas de dosificación de la presente invención tienen ventajas farmacocinéticas en comparación con formas de dosificación de PPI de liberación retardada y revestida con recubrimiento entérico estándares, incluyendo: (a) un tiempo de absorbencia de fármaco más rápido (aproximadamente 10 a 60 minutos) después de administración en el caso de la solución de PPI o forma seca versus aproximadamente 1 a 3 horas después de la administración de las pellas con revestimiento entérico; (b) la solución amortiguadora protege el PPI contra degradación por ácido antes de la absorción; (c) el amortiguador actúa como anti-ácido mientras que el PPI es absorbido para un alivio anti-ácido rápido; y (d) las soluciones pueden ser administradas a través de un tubo permanente existente sin taponamiento, por ejemplo, tubos de alimentación nasogástricos, o de otros tipos (jejunal o duodenal) , incluyendo tubos de alimentación de catéter de aguja de orificio pequeño. Soluciones, suspensiones y polvos para sistemas de administración reconstituibles incluyen vehículos, por ejemplo, agentes de suspensión (por ejemplo, gomas, xantanos, celulósicos y azúcares) , humectantes (sorbitol) , solubilizantes (por ejemplo, etanol, agua, PEG y propilenglicol) , surfactantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico, Spans, Tweens, y cetil piridina) , conservadores y antioxidantes (por ejemplo, parabenos, vitaminas E y C, y ácido ascórbico) , agentes anti-torta, agentes de revestimiento, y agentes de quelación (por ejemplo, EDTA) . Adicionalmente , varios aditivos pueden incorporarse en la solución de la presente invención para incrementar su estabilidad, esterilidad e isotonicidad. Conservadores anti-microbianos tales como ambicina, antioxidantes, agentes de quelación y amortiguadores adicionales pueden agregarse. Sin embargo, la evidencia microbiológica muestra que esta formulación posee inherentemente una actividad anti-microbiana y anti-fungal. Varios agentes antibacterianos y antifungales tales como, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares pueden incrementar la prevención de la acción de microorganismos. En muchos casos, sería deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. Además, agentes de espesamiento tales como metil celulosa son deseables con el objeto de reducir el asentamiento del omeprazol u otro PPI o derivados de los mismos con relación a la suspensión. La solución líquida oral puede comprender además agentes saborizantes (por ejemplo, chocolate, talmantina, aspartame, extractos de raíces y hierbas o sandía) u otros saborizantes estables a pH 7 a 9, agentes anti -espuma (por ejemplo, simeticona 80 mg, Mylicon®) y activadores de células parietales (comentados abajo) . La presente invención incluye además una composición farmacéutica que comprende omeprazol u otro inhibidor de la bomba de protones y derivados del mismo y por lo menos un agente amortiguador en forma cómoda para almacenamiento, por lo que cuando la composición se coloca en una solución acuosa, la composición se disuelve y/o dispersa proporcionando una suspensión adecuada para administración enteral a un sujeto. La composición farmacéutica esta en una forma sólida antes de disolución o suspensión en una solución acuosa. El omeprazol u otros PPIs y agente amortiguador pueden formarse en tabletas, cápsulas, pellas o gránulos, a través de métodos bien conocidos por parte de los expertos en la materia. La solución de omeprazol resultante presenta estabilidad a temperatura ambiente durante varias semanas e inhibe el crecimiento de bacterias u hongos como se muestra en el ejemplo X abajo. De hecho, como se establece en el ejemplo XIII, la solución mantiene más del 90% de su potencia durante 12 meses. Proporcionando una composición farmacéutica que incluye el omeprazol u otro PPI con un amortiguador en forma sólida, que puede disolverse o suspenderse más adelante en una cantidad prescrita de solución acuosa para proporcionar la concentración deseada de omeprazol y amortiguador, el costo de producción, embarque y almacenamiento se reducen en gran medida puesto que no se embarcan líquidos (lo que reduce el peso y el costo) , y no hay necesidad de refrigerar la forma sólida de la composición o solución. Una vez mezclada, la solución resultante puede ser utilizada después para proporcionar dosificaciones para un paciente individual en el paso del tiempo, o bien para varios pacientes. III. Tabletas y otras formas de dosificación sólidas De conformidad con lo mencionado arriba, y según se describe en parte en Phillips, patente norteamericana No. 5,840,737, las formulaciones de la presente invención pueden también prepararse en formas concentradas, por ejemplo, polvos, cápsulas, tabletas, tabletas en suspensión y tabletas efervescentes o polvos, que pueden tragarse enteras o disolverse primero de tal manera que al reaccionar con agua, secreciones gástricas u otros diluyentes, se produzca la forma acuosa de la presente invención. Las tabletas farmacéuticas de la presente invención u otras formas de dosificación sólidas se desintegran rápidamente en un medio acuoso y forman una solución acuosa del PPI y agente amortiguador con agitación o sacudimiento mínimo. Tales tabletas utilizan materiales comúnmente disponibles y logran estos objetivos así como otros objetivos deseables. Las tabletas u otras formas de dosificación sólidas de esta invención proporcionan una dosificación precisa de un PPI que puede presentar una baja solubilidad en agua. Pueden ser particularmente útiles para administración a niños y a ancianos y a otros de una manera más aceptable que el hecho de masticar o tragar una tableta. Las tabletas que son producidas tienen una friabilidad baja y por esta razón son fácilmente transportadas. El términos "tabletas en suspensión" como se emplea aquí, se refiere a tabletas comprimidas que se desintegran rápidamente después de su colocación en agua, son fácilmente dispersables para formar una suspensión que contiene una dosificación precisa del PPI . Las tabletas en suspensión de esta invención comprenden, en combinación, una cantidad terapéutica de un PPI, un agente amortiguador, y un desintegrante. Más particularmente, las tabletas en suspensión comprenden aproximadamente 20 mg de omeprazol y aproximadamente 4-30 mEq de bicarbonato de sodio. La croscarmelosa sódica es un desintegrante conocido para formulaciones de tabletas y está disponible en FMC Corporation, Filadelfia, Pa. bajo la marca comercial Ac-Di-Sol.®. Se mezcla frecuentemente en formulaciones de tabletas comprimidas ya sea sola o en combinación con celulosa microcristalina para lograr una desintegración rápida de la tableta. La celulosa microcristalina, sola o bien co-procesada con otros ingredientes, es también un aditivo común para tabletas comprimidas y es bien conocida por su capacidad para mejorar la capacidad de compresión de materiales difíciles de comprimir en tabletas. Esta disponible comercialmente bajo la marca comercial Avicel.®. Se utilizan dos productos Avicel.® diferentes, Avicel.® PH que es una celulosa microcristalina, y Avicel.® AC-815, un residuo secado por rociado co-procesado de celulosa microcristalina y un complejo de alginato de calcio-sodio en donde la proporción entre calcio y sodio se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 0.4:1 a aproximadamente 2.5:1. Mientras que AC-815 consiste de 85% de celulosa microcristalina (MCC) y 15% de un complejo de alginato de calcio-sodio, para los propósitos de la presente invención, esta proporción puede variar de aproximadamente 75% de MCC para 25% de alginato hasta aproximadamente 95% de MCC para 5% de alginato. Según la formulación particular y según el ingrediente activo, estos dos componentes pueden estar presentes en cantidades aproximadamente iguales o bien en cantidades disparejas, y pueden conformar de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la tableta . La composición de tableta para suspensión puede, además de los ingredientes descritos arriba, contener otros ingredientes frecuentemente utilizados en tabletas farmacéuticas, incluyendo saborizantes , endulzantes, auxiliares de flujo, lubricantes y otros adyuvantes comunes para las tabletas como será evidentes a las personas con conocimientos en la materia. Otros desintegrantes tales como crospovidona y glicolato de almidón sódico pueden emplearse aún cuando se prefiere la croscarmelosa sódica. MARIO Además de la tableta para suspensión, la formulación sólida de la presente invención puede estar en formar de un polvo, una tableta, una cápsula, u otra forma sólida adecuada de dosificación (por ejemplo, en forma de pellas o en forma de una tableta efervescente, gragea o polvo) , que crea la solución de la presente invención en presencia de diluyente o al ser ingerida. Por ejemplo, el agua en las secreciones estomacales o el agua que se utiliza para tragar la forma de dosificación sólida, puede servir como el diluyente acuoso. Tabletas comprimidas son formas sólidas de dosificación preparadas mediante la compactación de una formulación que contiene un ingrediente activo y excipientes seleccionados para ayudar el procesamiento y mejorar las propiedades del producto. La expresión "tableta comprimida" se refiere generalmente a una tableta sencilla, no revestida, para ingestión oral, preparada por simple compresión o bien por pre-compactación seguida por compresión final. Las formulaciones orales secas pueden contener excipientes tales como aglomerantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, u otros materiales celulósicos y almidón), diluyentes (por ejemplo, lactosa y otros azucares, almidón, fosfato dicálcico y materiales celulósicos) , agentes de desintegración (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales celulósicos) así como agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos y talco). Tales formas sólidas pueden fabricarse como se sabe en la técnica. Formas de tableta pueden incluir, por ejemplo, uno o varios de los siguientes: lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, saborizantes , así como vehículos farmacéuticamente compatibles. Los procesos de fabricación pueden emplear uno de cuatro métodos establecidos o bien una combinación de ellos: (1) mezclado en seco; (2) compresión directa; (3) molienda; y (4) granulación no acuosa. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy [La teoría y práctica de la farmacia industrial] (1986) . Tales tabletas pueden comprender también revestimientos de película que se disuelven de preferencia al momento de la ingesta oral o bien al entrar en contacto con un diluyente. Ejemplos no limitativos de agentes amortiguadores que pueden ser utilizados en estas tabletas incluyen bicarbonato de sodio, sales de metales alcalinos térreos tales como carbonato de sodio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, glicerofosfato de calcio, acetato de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio, o hidróxido de aluminio magnesio. Una sal de metal alcalina térreo particular útil para elaborar una tableta anti-ácida es el carbonato de calcio. Un ejemplo de una sal de metal alcalino térreo de baja densidad útil para elaborar los granulos de conformidad con la presente invención es carbonato de calcio extra-ligero disponible en Specialty inerals Inc., Adams, Me. La densidad del carbonato de calcio extra-ligero, antes de su procesamiento de conformidad con la presente invención, es de aproximadamente 0.37 g/ml. Otros amortiguadores aceptables se proporcionan en esta solicitud. Los gránulos utilizados para elaborar las tabletas de conformidad con una modalidad de la presente invención se elaboran ya sea por secado por rociado o pre-compactación de las materias primas. Antes del procesamiento en gránulos por cualquier proceso, la densidad de las sales de metales alcalinos térreos útiles en la presente invención se encuentran dentro de un rango de aproximadamente 0.3 g/ml a aproximadamente 0.55 g/ml, de preferencia dentro de un rango de aproximadamente 0.35 g/ml a aproximadamente 0.45 g/ml, con preferencia aún mayor de aproximadamente 0.37 g/ml a aproximadamente 0.42 g/ml. Además, la presente invención puede ser fabricada mediante la utilización de compuestos micronizados en lugar de los gránulos o polvos. La micronización es el proceso a través del cual, partículas farmacológicas sólidas son reducidas en cuanto a su tamaño. Puesto que la velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial del sólido, y puesto que una reducción del tamaño de las partículas incrementa el área superficial, la reducción el tamaño de las partículas eleva la velocidad de disolución. Aún cuando la micronización resulta en un área superficial incrementada causando posiblemente agregación de partículas, lo que puede cancelar el beneficio de la micronización y es un paso de fabricación costoso, tiene el beneficio importante de incrementar la velocidad de disolución de fármacos relativamente insolubles en agua, por ejemplo, omeprazol y otros inhibidores de bomba de protones. La presente invención se refiere también a kits de administración para facilitar el mezclado y la administración. Un suministro de un mes de polvo o tabletas, por ejemplo, puede empacarse con suministro separado de un mes de diluyente, y una copa de dosificación de plástico reutilizable . Más específicamente, el paquete puede contener treinta (30) tabletas para suspensión que contienen 20 mg de omeprazol cada una, 1 L de solución al 8.4% de bicarbonato de sodio, y una copa de dosificación de 30 mi. El usuario coloca la tableta en la copa de dosificación vacía, la llena hasta la marca de 30 mi con el bicarbonato de sodio, espera hasta su disolución (se puede utilizar agitación o sacudida suave) , y después se ingiere la suspensión. Una persona con conocimientos en la materia observará que tales kits pueden contener muchas variaciones diferentes de los componentes mencionados arriba. Por ejemplo, si las tabletas o el polvo forman compuestos para contener PPI y agente amortiguador, el diluyente puede ser agua, bicarbonato de sodio, u otro diluyente compatible, y la copa de dosificación puede ser mayor o menor que 30 mi en cuanto a su tamaño. Así mismo, tales kits pueden empacarse en forma de dosificación unitaria o bien en kits semanales, mensuales o anuales, etc. Aún cuando las tabletas de esta invención se contemplan primariamente como formas de dosificación de suspensión, las granulaciones utilizadas para formar la tableta pueden también utilizarse para formar tabletas masticables de desintegración rápida, grageas, pildoras o tabletas tragables. Por consiguiente, las formulaciones intermedias así como el proceso para su preparación ofrecen aspectos novedosos adicionales de la presente invención. Tabletas efervescentes y polvos se preparan también de conformidad con la presente invención. Sales efervescentes han sido utilizadas para dispersar fármacos en agua para administración oral. Sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, que consiste habitualmente de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y ácido tartárico. Cuando las sales se agregar al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas dióxido de carbono, causando de esta manera una "efervescencia" . La elección de ingredientes para gránulos efervescentes depende tanto de los requisitos del proceso de fabricación como de la necesidad de elaborar una preparación que se disuelve fácilmente en agua. Los dos ingredientes requeridos son por lo menos un ácido y por lo menos una base. La base libera dióxido de carbono al reaccionar con el ácido. Ejemplos de tales ácidos incluyen, sin limitarse a ellos, ácido tartárico y ácido cítrico. De preferencia, el ácido es una combinación de ácido tartárico y ácido cítrico. Ejemplos de bases incluyen, sin limitarse a ellos, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y bicarbonato de sodio. De preferencia, la base es bicarbonato de sodio, y la combinación efervescentes tiene un pH de aproximadamente 6.0 o más . Sales efervescentes incluyen de preferencia los ingredientes siguientes que producen de hecho la efervescencia: bicarbonato de sodio, ácido cítrico y ácido tartárico. Cuando se agregan al agua, los ácidos y base reaccionan para liberar dióxido de carbono, lo que resulta en efervescencia. Se observará que cualquier combinación ácido-base que resulta en la liberación de dióxido de carbono puede utilizarse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácido cítrico y ácido tartárico, en la medida en que los ingredientes fueron adecuados para uso farmacéutico, y resulten en un pH de aproximadamente 6.0 o más . Se observará que se requiere de 3 moléculas de NaHC03 para neutralizar una molécula de ácido cítrico y dos moléculas de NaHC03 para neutralizar una molécula de ácido tartárico. Se desea que la proporción aproximada de ingredientes sea la siguiente : Ácido cítrico: Ácido Tartárico: Bicarbonato de sodio 1:2:3:44 (en peso). Esta proporción puede ser variada y seguir produciendo una liberación efectiva de dióxido de carbono. Por ejemplo, proporciones de aproximadamente 1:0:3 o bien 0:1:2 son también efectivos. El método de preparación de los gránulos efervescentes de la presente invención emplea tres procesos básicos: granulación en estado húmedo y en estado seco, y fusión. El método de fusión se utiliza para la preparación de la mayoría de los polvos efervescentes comerciales. Se observará que aún cuando estos métodos se contemplan para la preparación de gránulos, las formulaciones de sales efervescentes de la presente invención pueden también prepararse como tabletas, según tecnología bien conocida de la técnica anterior para la preparación de tabletas. La granulación en estado húmedo es el método más antiguo de preparación de gránulos . Los pasos individuales en el proceso de granulación en estado húmedo para la preparación de tabletas incluyen la molienda y el tamizado de los ingredientes; la mezcla de polvo seco; el amasamiento en estado húmedo; la granulación; y la molienda final. La granulación en estado seco incluye la compresión de una mezcla de polvo en una tableta aproximada o "trozo bruto" en una prensa para tabletas rotatoria para servicio pesado. Los trozos brutos son cortados en partículas granulares mediante una operación de molienda, habitualmente mediante pasaje a través de un granulador de oscilación. Los pasos individuales incluyen el mezclado de los polvos; la compresión (formación de trozo bruto) ; y la molienda (reducción de trozo bruto o granulación) . En estos pasos no se incluye ningún aglomerante húmedo ni humedad. El método de fusión es el método utilizado preferentemente para la preparación de los gránulos de la presente invención. En este método, el paso de compresión (formación de trozo bruto) del proceso de granulación en estado seco se elimina. En su lugar, los polvos son calentados en un horno o en otra fuente adecuada de calor. IV. PPIs administrados con activadores de células parietales El solicitante ha descubierto de manera inesperada que ciertos compuestos, por ejemplo, chocolate, calcio y bicarbonato de sodio y otras sustancias alcalinas estimulan las células parietales e incrementan la actividad farmacológica del PPI administrado. Para los propósitos de esta solicitud, un "activador de células parietales" o "activador" se referirá a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que posee dicho efecto de estimulación, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, chocolate, bicarbonato de sodio, calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, y glicerol fosfato de calcio) , aceite de menta, aceite de menta verde, café, te, y colas (aún descafeinadas) , cafeína, teofilina, teobromina, y aminoácidos (particularmente aminoácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptófano) y combinaciones de los mismos, y sales de los mismos. Tales activadores de células parietales se administran en una cantidad suficiente para producir el efecto de estimulación deseada sin causar efectos colaterales perjudiciales a los pacientes. Por ejemplo, el chocolate, como cocoa bruta, se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg a 2.5 g por 20 mg de omeprazol (o bien dosis f rmacológica equivalente de otro PPI) . La dosis de activador que se administra a un mamífero, particularmente un ser humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica (es decir, un efecto incrementado de PPI) en un marco temporal razonable. La dosis será determinada por la fuerza de las composiciones particulares empleadas y la condición de la persona, así como el peso corporal de la persona a tratar. El tamaño de la dosis será también determinado por la existencia, naturaleza y magnitud de los efectos colaterales per udiciales que pudieran acompañar la administración de una composición particular . Los rangos efectivos aproximados para varios activadores de células parietales por dosis de 20 mg de omeprazol (o bien dosis equivalente de otro PPI) son: Chocolate (cocoa bruta) - de 5 mg a 2.5 g Bicarbonato de sodio - de 7 mEq a 25 mEq Carbonato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Gluconato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Lactato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Hidróxido de calcio - de 1 mg a 1.5 g Acetato de calcio - de 0.5 mg a 1.5 g Glicerofosfato de calcio - de 0.5 mg a 1.5 g Aceite de menta (en polvo) de 1 mg a 1 g Aceite de menta verde - (forma de polvo) de 1 mg a 1 g Café - 20 mi a 240 mi Te - de 20 mi a 240 mi Cola - de 20 mi a 240 mi Cafeína - de 0.5 mg a 1.5 g Teofilina - de 0.5 mg a 1.5 g Teobromina - de 0.5 mg a 1.5 g Fenilalanina - de 0.5 mg a 1.5 g Triptófano - de 0.5 mg a 1.5 g Vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. La elección de un vehículo se determinará, en parte, tanto por la composición particular como por el método particular utilizado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia gama de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. V. Ej emplos La presente invención se ilustra adicionalmente a través de las formulaciones siguientes que no deben considerarse como limitativas de ninguna manera. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, que se encuentran dentro del alcance de la persona con conocimientos en la materia. EJEMPLO I A. Tabletas para suspensión de desintegración rápida de omeprazol Una tableta de desintegración rápida se forma de la manera siguiente: se agrega croscarmelosa sódica, 300 g, al vórtice de un vaso de laboratorio de agitación rápida que contiene 3.0 kg de agua desionizada. Esta pasta se mezcla durante 10 minutos. Se coloca 90 g de omeprazol (en polvo) en un tazón de una batidora Hobart . Después de mezclado, la pasta de croscarmelosa sódica es agregada lentamente al omeprazol en el tazón de la batidora, formando una granulación, la cual se coloca después en charolas y se seca a una temperatura de 70° C durante 3 horas. La granulación seca se coloca después en una mezcladora, y se le agrega 1,500 de Avicel® AC-815 (85% de celulosa microcristalina co-procesada con 15% de un complejo de alginato de calcio, sodio) y 1,500 de Avicel® PH-302 (celulosa microcristalina) . Después de mezclar completamente esta mezcla, se agregan 35 g de estearato de magnesio y se mezcla durante 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en tabletas en una prensa estándar para tabletas (Hata HS) . Estas tabletas tienen un peso promedio de aproximadamente 0.75 g, y contienen aproximadamente 20 mg de omeprazol. Estas tabletas tienen una friabilidad baja y un tiempo de desintegración rápido. Esta formulación puede disolverse en una solución acuosa que contiene un agente amortiguador para administración oral inmediata. Alternativamente, la tableta para suspensión puede ser tragada entera con una solución de agente amortiguador. En ambos casos, la solución preferida es el bicarbonato de sodio al 8.4%. Como alternativa adicional, un polvo de bicarbonato de sodio (aproximadamente 975 mg por dosis de 20 mg de omeprazol (o bien una cantidad equipotente de otro PPI) se conforma directamente en la tableta. Tales tabletas son después disueltas en agua o bicarbonato de sodio al 8.4%, o bien se tragan enteras con un diluyente acuoso. Bl . Fórmula para tableta de 10 mg Omeprazol 10 mg (o bien lansoprazol pantoprazol u otro PPI en cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 250 mg Aspartame calcio 0.5 mg (fenilalaniña) Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 3 mg Manitol 3 mg Almidón pre-gelatinizado 3 mg B2. Fórmula para tableta de 10 mg PPI : uno de los siguientes : Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 375 mg Glicerofosfato de calcio 375 mg Aspartame calcio 0.5 mg ( fenilalanina) Dióxido de silicio 12 mg coloidal Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pregelatinizado 30 mg B3. Fórmula para tabletas de 10 mg PPI : uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Aspartame sodio 0.5 mg (fenilalaniña) Dióxido de silicio coloidal 12 mg . Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pre-gelatinizado 30 mg Fórmula para tabletas de 20 mg Omeprazol 20 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro PPI en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 250 mg Aspartame calcio 0.5 mg ( fenilalanina) Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Hidróxido de calcio 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 3 mg Manitol 3 mg Almidón pre-gelatinizado 3 mg C2. Fórmula para tabletas de 20 mg PPI : uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 375 mg Glicerofosfato de calcio 375 mg Aspartame calcio 0.5 mg ( fenilalanina) Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pre-gelatinizado 30 mg C3. Fórmula para tabletas de 20 mg PPI: uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Aspartame calcio 0.5 mg (fenilalaniña) Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pre-gelatinizado 30 mg DI. Tableta para disolución rápida Omeprazol 20 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro PPI en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 500 mg Hidróxido de calcio 50 mg Croscarmelosa sódica 12 mg D2. Tableta para disolución rápida PPI : Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 300 mg Glicerofosfato de calcio 300 mg Hidróxido de calcio 50 mg Croscarmelosa sódica 12 mg D3. Tableta para disolución rápida PPI: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 700 mg Dodecahidrato de fosfato 100 mg trisódico Croscarmelosa sódica 12 mg El. Polvo para reconstitución para uso oral (o bien por tubo ng) Omeprazol 20 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro PPI en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 500 mg Hidróxido de calcio 50 mg Glicerina 200 mg E2. Polvo para reconstitución para uso oral (o bien por tubo ng) PPI: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 300 mg Glicerofosfato de calcio 300 mg Hidróxido de calcio 50 mg Glicerina 200 mg E3. Polvo para reconstitución para uso oral (o bien por tubo ng) PPI: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 850 mg Fosfato trisódico 50 mg Fl . Fórmula para tableta de 10 mg Omeprazol 10 mg (o bien lansoprazol pantoprazol u otro PPI en cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 250 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta 3 mg Silicato de magnesio 1 mg Estearato de magnesio 1 mg F2. Fórmula para tableta de 10 mg PPI : Uno de los siguientes : Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 475 mg Glicerofosfato de calcio 250 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta 3 mg Silicato de magnesio 10 mg Estearato de magnesio 10 mg F3. Fórmula para tableta de 10 mg PPI: Uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 700 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta 3 mg Silicato de magnesio 10 mg Estearato de magnesio 10 mg Gl . Fórmula para tableta de 10 mg Omeprazol 10 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro PPI en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 200 mg Glicerofosfato de calcio 200 mg Bicarbonato de sodio 400 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pre-gelatinizado 3 mg G2. Fórmula para tableta de 10 mg Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Lactato de calcio 400 mg Glicerofosfato de calcio 400 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pre-gelatinizado 3 mg G3. Fórmula para tableta de 10 mg PPI: Uno de los siguientes: Ome razol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro PPI en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pre-gelatinizado 3 mg Todas las tabletas y polvos de este Ejemplo pueden tragarse enteros, masticarse o mezclarse con un medio acuoso antes de la administración. EJEMPLO II Tajbletas estándares de PPI y agente amortiguador Diez (10) tabletas fueron preparadas empleando una prensa para tabletas estándares, cada tableta comprendiendo aproximadamente 20 mg de omeprazol y aproximadamente 975 mg de bicarbonato de sodio dispersado uniformemente en la tableta. Para probar la velocidad de desintegración de las tabletas, cada tableta recibió 60 mi de agua. Utilizando una solución líquida previamente preparada de omeprazol/bicarbonato de sodio como comparador visual, se observó que cada tableta presentó una dispersión completa en menos de tres (3) minutos. Otro estudio utilizando las tabletas formadas de conformidad con este Ejemplo evaluó la bioactividad de las tabletas en cinco (5) pacientes adultos en estado de salud crítico. Cada sujeto recibió una tableta a través de ng con una pequeña cantidad de agua, y el pH del aspirado de ng fue monitoreado empleando una medición de papel. El pH para cada paciente fue evaluado durante 6 horas y permaneció arriba de 4 , demostrando de esta manera el beneficio terapéutico de las tabletas en estos pacientes. Se prepararon también tabletas mediante la perforación del centro de tabletas USP975 mg de bicarbonato de sodio con un cuchillo. La mayor parte del polvo de bicarbonato de sodio removido fue después triturado con los contenidos de una cápsula 20 mg Prilosec® y la mezcla resultante fue después colocada en el orificio de la tableta y sellada con glicerina . EJEMPLO III Tableta de núcleo central de PPI Se preparan tabletas en un proceso de dos etapas. Primero, se forma aproximadamente 20 mg de omeprazol en una tableta como se sabe en la técnica para su utilización como un núcleo central. Segundo, se utiliza aproximadamente 975 mg de bicarbonato de sodio USP para rodear uniformemente el núcleo central para formar una cubierta protectora externa de bicarbonato de sodio. El núcleo central y la cubierta externa se preparan ambos utilizando aglomerantes estándares y otros excipientes para crear una tableta terminada farmacéuticamente aceptable. Las tabletas pueden ser tragadas enteras con un vaso de agua. EJEMPLO IV Tabletas efervescentes y gránulos Los gránulos de una cápsula de Prilosec® 20 mg fueron vaciados en un mortero y triturados con una mano de mortero hasta obtener un polvo fino . El polvo de omeprazol fue después diluido geométricamente con aproximadamente 958 mg de bicarbonato de sodio USP, aproximadamente 832 mg de ácido cítrico USP y aproximadamente 312 mg de carbonato de potasio USP para formar una mezcla homogénea de polvo de omeprazol efervescentes. Este polvo fue después agregado a aproximadamente 60 mi de agua por lo que el polvo reaccionó con el agua para crear efervescencia. Una solución burbujeante resulto del omeprazol y principalmente de los anti-ácidos citrato de sodio y citrato de potasio. La solución fue después administrada oralmente a un sujeto hombre adulto y el pH gástrico fue medido empleando un papel pHydrion. Los resultados se presentan a continuación: Intervalo de tiempo pH medido Inmediatamente antes de la 2 dosis 1 hora después de la dosis 7 2 horas después de la dosis 6 4 horas después de la dosis 6 6 horas después de la dosis 5 8 horas después de la dosis 4 Una persona con conocimientos en la materia de la conformación de compuestos farmacéuticos observará que polvos a granel pueden ser fabricados empleando las proporciones del ingredientes indicadas arriba y que el polvo puede ser prensado en tabletas empleando aglomerantes y excipientes estándares. Tales tabletas son después mezcladas con agua para activar los agentes efervescentes y crear la solución deseada. Además, el lansoprazol 30 mg (o bien una dosis equipotente de otro PPI) puede ser sustituido por el omeprazol . El polvo efervescente y las tabletas pueden ser formuladas alternativamente mediante el empleo de la mezcla antes mencionada pero agregando 200 mg adicionales de bicarbonato de sodio USP para crear una solución resultante con un pH más elevado. Además, en lugar de los 200 mg en exceso de bicarbonato de sodio, 100 mg de glicerofosfato de calcio o bien 100 mg de calcio pueden utilizarse. Se pueden agregar también combinaciones de los mismos. EJEMPLO V Formulaciones "Choco-Base activador de células parietales, y eficacia Los niños son afectados por la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) con manifestaciones atípicas. Muchos de estos síntomas atípicos son difíciles de controlar con fármacos tradicionales tales como antagonistas de H2, cisaprida, o sucralfato. Los PPIs son más eficaces para controlar el pH gástrico y los síntomas de GERD que otros agentes. Sin embargo, los PPIs no están disponibles en formas de dosificación fáciles de administrar a niños jóvenes. Para solucionar este problema, el solicitante empleo omeprazol o lansoprazol en una suspensión amortiguada de chocolate (Choco-Base) en niños con manifestación de GERD. El solicitante llevo a cabo una evaluación retrospectiva en niños con GERD referidos a la Universidad de Missouri en Columbia entre 1995 y 1998 quienes recibieron tratamiento con la suspensión experimental Choco-Base de omeprazol o lansoprazol formulada de conformidad con la Formulación 1 indicada abajo. Datos fueron incluidos sobre todos los pacientes con información de seguimiento suficiente para obtener conclusiones sobre pre/post -tratamiento (habitualmente más de 6 meses) . 25 pacientes cumplieron con los criterios para esta evaluación. El rango de edades fue desde varias semanas hasta más de 5 años . La mayoría de los pacientes presentaron una historia de numerosos intentos no exitosos para mejorar los efectos de GERD. Las historias médicas indicaron muchos intentos con varios fármacos. El investigador primario revisó todas las gráficas para determinar la uniformidad de la recopilación de datos. Cuando no se contaba con datos suficientes en las gráficas de la Universidad, se hicieron intentos para revisar las gráficas en las oficinas del medico de cuidados primario local para datos de seguimiento. En caso de información no disponible, se hicieron intentos para entrar en contacto con la familia para seguimiento. Si con todo eso faltaba datos, los pacientes eran considerados no evaluables . Las gráficas de pacientes fueron revisadas con detalles. Los datos anotados fueron fecha de inicio de la terapia, fecha de terminación de la terapia y la razón de la terminación otra que respuesta al tratamiento. Se registraron los datos demográficos de los pacientes, así como la presencia eventual de otras enfermedades. Las enfermedades fueron divididas aproximadamente entre las enfermedades asociadas con GERD o exacerbados con GERD y las enfermedades no relacionadas ni excerbadas por GERD. Se examinaron gráficas de pacientes para obtener evidencia de respuesta a la terapia. Como se trataba en gran medida de una población referida, era difícil llevar a cabo una revisión retrospectiva, cuantificación de sintomatología basada en resultados, visitas de oficina y visitas de ED. Por consiguiente, el solicitante examino las gráficas para determinar la presencia de evidencia de un cambio global en los síntomas de los pacientes. Cualquier dato que indicará una mejora, disminución o una ausencia de cambio fue examinado y registrado. Resul ados Un total de 33 pacientes pediátricos a la fecha han sido tratados con la suspensión descrita arriba en la Universidad de Missouri -Columbia . Entre los 33 pacientes, 9 fueron excluidos del estudio, todos con base en datos insuficientes sobre el principio, duración y resultado del tratamiento con terapia con PPI. 24 pacientes presentaron suficientes datos para poder obtener conclusiones. Entre los 24 pacientes restantes, 18 eran de sexo masculino y 9 de sexo femenino. Las edades de los pacientes al implantar una terapia de PPI estuvieron dentro de un rango de 2 semanas a 9 años. La edad mediana al principio de la terapia fue de 26.5 meses [media de 37 meses]. Al principio, el reflujo fue habitualmente documentado por endoscopia y conformado por sonda de pH. Eventualmente , la sonda de pH fue abandonada y la endoscopia fue el único método para documentar el reflujo, habitualmente al momento de otra intervención quirúrgica (en la mayoría de los casos, tubos T o bien adenoidectomía) . Siete pacientes presentaron confirmación de GERD por sonda de pH mientras que 18 presentaron confirmación endoscópica de reflujo incluyendo los ocho que presentaron un estudio con sonda de pH (véase, figura 5 y figura 6) . El reflujo fue diagnosticado en endoscopia más comúnmente por medio de recubrimiento de la pared de la tráquea, con recubrimiento de la laringe y faringe como hallazgos en algunos pacientes. Seis pacientes no presentaron documentación endoscopica ni pH de GERD, pero fueron ensayados en terapia con PPI con base en sintomatología sola. La historia médica pasada fue identificada en cada gráfica. Diez pacientes tenían diagnósticos asociados con reflujo. En la mayoría de los casos, eran pacientes con parálisis cerebral, pacientes prematuros y secuencia de Pierre Robin. Otros diagnósticos fueron enfermedad de Charcot -Marie-Tooth, síndrome de velocardiofacial , síndrome de Down y síndrome de De George . Se identificó también una historia médica sin reflujo y se registró separadamente (véase tabla 2) . Pacientes eran en general pacientes de referencia de clínicas familiares locales, médicos pediatras y otros profesionales de atención pediátrica. La mayoría de los pacientes fueron referidos a ENT para problemas de vías respiratorias superiores, sinusitis, o bien otitis media recurrente/crónica que habían sido refractarios a una terapia médica según lo reportado por el médico de atención primaria. Los síntomas y signos más frecuentemente encontrados en estos pacientes fueron registrados y computados. Todos los signos y síntomas fueron divididos en seis categorías principales: (1) nasal; (2) otológicos; (3) respiratorios; (4) gastrointestinales; (5) relacionados con el sueño, y (6) otros. Los problemas más comunes se encuentran en uno o la totalidad de las primeras tres categorías (véase tabla abajo) . La mayorías de los pacientes habían sido tratados en el pasado con una terapia médica en forma de antibióticos, esteroides, medicaciones para el asma y otras terapias apropiadas para el diagnóstico. Además, nueve de los pacientes habían estado en terapia de reflujo en el pasado, más comúnmente en forma de una terapia conservadora, por ejemplo, elevación de cabeza de cama a 30°, evitar los alimentos en las noches, evitar las bebidas con cafeína, así como cisaprida y ranitidina (véase figura 7) . La suspensión de inhibidor de bomba de protones utilizada en este grupo de pacientes fue una suspensión Choco-Base ya sea de lansoprazol o bien de omeprazol . La dosificación fue muy uniforme con pacientes recibiendo dosis ya sea de 10 o 20 mg de omeprazol y 23 mg de lansoprazol. Inicialmente , en Abril de 1996, cuando la terapia fue instituida por vez primera, se utilizó 10 mg de omeprazol. Tres pacientes en esta fase inicial fueron tratados inicialmente con 10 mg po qd de omeprazol . Los tres recibieron subsecuentemente una dosis incrementada a 20 mg po qd de omeprazol o 23 mg po qd de lansoprazol. Todos los pacientes restantes recibieron ya sea 20 mg de omeprazol o 23 mg de lansoprazol qd, excepto en un caso en el cual se utilizó 30 mg de lansoprazol. A los pacientes se les dio instrucciones para que tomaran sus dosis una vez al día, de preferencia en la noche en la mayoría de los casos. Las suspensiones fueron preparadas a través de la farmacia de la Universidad de Missouri en Green Meadows. Esto permitió rastrear la utilización a través de datos de rellenado . La mayoría de los pacientes respondieron favorablemente y toleraron la administración diaria, suspensión de inhibidor de bomba de protones Choco-Base. Dos pacientes presentaron eventos adversos documentados asociados con el uso de la suspensión de PPI . En un paciente, la madre reporto un incremento de eructos y dispepsia relacionado según se consideró a un fracaso terapéutico. El otro paciente presentó pequeñas cantidades de heces con sangre según su madre. A este paciente nunca se le analizó sus heces, puesto que este caso de heces con sangre se resolvió rápidamente al suspender la terapia, sin secuelas adicionales. Los demás 23 pacientes no presentaron efectos adversos documentados. Los pacientes fueron clasificados con base en la revisión de notas clínicas y revisión de gráfica en categorías generales: (1) mejora; (2) sin cambio; (3) fracaso; y (4) no conclusivo. De los 24 pacientes que presentaron datos suficientes para seguimiento, 18 mostraron una mejora de la sintomatología al inicio de la terapia con PPI [72%] . Los siete que no respondieron fueron analizados y agrupados. Tres no presentaron cambios de sintomatología ni de hallazgos clínicos mientras estuvieron en la terapia, uno se quejó de empeoramiento de síntomas mientas estaba en la terapia, un paciente tuvo terapia como profilaxis para intervención quirúrgica, y dos suspendieron la terapia justo después de su inició (véase Figura 8) . Eliminando los casos en los cuales la terapia fue suspendida antes de que se pudieran obtener conclusiones y el caso en el cual la terapia con PPI fue simplemente por razones profilácticas, obtenemos (17/21) 81% de pacientes que respondieron a la suspensión de Choco-Base. Esto significa que el 19% (4/21) de los pacientes no recibió ningún beneficio aparente de la terapia con PPI . Entre estos pacientes, solamente el 4% se quejó de empeoramiento de síntomas y los efectos colaterales fueron de 4% (1/21) y fueron heces levemente sangrientas que se arregló totalmente al suspender la terapia. Comentarios GE D en la población pediátrica es un padecimiento relativamente común que afecta casi el 50% de los recién nacidos. Aún cuando la mayoría de los infantes resuelven el reflujo fisiológico, el reflujo patológico sigue afectando aproximadamente al 5% de todos los niños en la infancia. Recientemente, datos considerables han indicado que el reflujo es un factor etiológico en áreas extra esofágicas. GERD ha sido atribuido a sinusitis, caries dentales, otitis media, asma, apnea, excitación, neumonía, bronquitis, y tos, entere otras causas. A pesar de la naturaleza común del reflujo, parece existir poca mejora en la terapia del reflujo, especialmente en el ámbito no quirúrgico. La terapia estándar para el tratamiento de GERD en la población pediátricas se ha vuelto un progresión desde una terapia conservadora hasta una combinación de agente pro-cinético y terapia con bloqueados H-2. Sin embargo, muchos pacientes no tienen éxito cuanto este protocolo de tratamiento y se vuelven candidatos a intervención quirúrgica. En los adultos, una terapia con PPI es eficaz en el 90% de los pacientes tratados por enfermedad de reflujo gastroesofágico . Como alternativa médica a los bloqueadores H-2, los inhibidores de bomba de protones no han sido estudiados extensivamente en la población pediátrica. Una te de la razón de esta falta de datos puede relacionarse a la ausencia de formulación de dosificación adecuada para esta población muy joven, primariamente de una edad inferior a los 2 años, que no traga cápsulas ni tabletas. Sería deseable tener una formulación líquida verdadera (solución o suspensión) con buen sabor como las utilizadas para antibióticos orales, descongestionantes, antihistamínicos , bloqueadores de H-2, cisaprida, metoclopramida, etc. El uso de gránulos de lansoprazol (removidos de la cápsula de gelatina) y salpicados en puré de manzana ha sido aprobado por la Food and Drug Administration como método alternativo de administración farmacológica en adultos pero no en niños. Los datos publicados no arrojan luz sobre la eficacia del método de salpicado lansoprazol para niños . El omeprazol ha sido estudiado para bioequivalencia como salpicado en adultos y parece producir concentraciones séricas comparables con relación a la cápsula estándar. Otra vez no existen datos sobre el hecho de salpicar omeprazol como terapia para niños. Una desventaja adicional del omeprazol es su sabor que es de tipo quinina. Aún cuado esté suspendida en jugo, puré de manzana o similares, la naturaleza amarga del fármaco es fácilmente detectada aún si se mastica un granulo. Por esta razón el solicitante pasó progresivamente al uso de lansoprazol en Choco-Base. Pantoprazol y rabeprazol están disponibles como tabletas con revestimiento entérico solamente. Hoy en día, ninguno de los inhibidores de bomba de protones disponibles en los Estados Unidos de América está aprobado para uso pediátrico. Existe cierta controversia en cuanto a la dosificación apropiada para este grupo de pacientes. Una reseña reciente efectuada por Israel D. y colaboradores, sugiere que dosificaciones eficaces de PPI deben ser mayores que lo originalmente reportado, es decir, de 0.7 mg/kg a 2 ó 3 mg/kg de omeprazol. Puesto que la toxicidad con los PPIs no se observa hasta en dosificaciones mayores que 50 mg/kg, parece existir poco riesgo asociado con las dosificaciones más altas. Con base en observaciones en la Universidad de Missouri que son consistentes con los hallazgos de esta reseña, el solicita estableció un régimen de dosificación fijo sencillo de 10 mi de suspensión de Choco-Base al día. Esta dosis de 10 mi proporciona 20 mg de omeprazol o 23 mg de lansoprazol . En el entorno ICU, la Universidad de Missouri -Columbia ha estado utilizando una suspensión de PPI no saborizada administrada una vez al día a través de varios tubos (tubo nasogástrico, tubo gástrico, tubo de alimentación jejunal, tubo dúo, etc.) para la profilaxis de la úlcera por estrés. Parece solamente lógico que si esa terapia pudiera hacerse más agradable al paladar, tendría muchas características farmacológicas ideales para la población pediátrica. Primero, estaría en forma líquida, y por consiguiente podría administrase a edades menores. Segundo, si presenta un sabor agradable, esto ayudaría a reducir la falta de cumplimiento. Tercero, proporcionaría una dosificación una vez al día, ayudando así a reducir el incumplimiento. En el proceso, el solicitante descubrió que la dosificación podría ser estandarizada, lo que eliminó casi totalmente la complejidad de la dosificación. Choco-Base es un producto que protege fármacos que son lábiles a los ácidos, como por ejemplo los inhibidores de bomba de protones, contra degradación por los ácidos. Los primeros pocos pacientes pediátricos con reflujo a los cuales se prescribió Choco-Base fueron pacientes más enfermos. Al haber estado en terapia previa y el diagnostico haya sido establecido tanto por sonda de pH como por endoscopia. En los primeros pocos meses, el solicitante trató pacientes con 10 mg de omeprazol qd (1 mg/kg) y encontró que este tratamiento era relativamente ineficaz y rápidamente incrementó la dosificación a 20 mg (2 mg/kg) de omeprazol. Aproximadamente a la mitad del estudio, el solicitante empezó a utilizar lansoprazol 23 mg po qd. La terapia estándar del solicitante fue después ya sea 20 mg de omeprazol o 23 mg de lansoprazol una vez al día. Los 3 mg adicionales de lansoprazol se deben solamente al hecho que la concentración final fue de 2.25 mg/ml, y el solicitante deseaba mantener una dosificación sencilla, de tal manera que utilizó la suspensión de 10 mi. Los pacientes que fueron tratados representaron una población de centro de atención terciaria, y fueron evidentemente más enfermos y refractarios a la terapia médica en el pasado. La tasa de éxito global del 72% fue ligeramente inferior a las tasas de éxito del 90% de los PPIs en la población adulta, pero esto puede atribuirse a la naturaleza refractaria de sus enfermedades, la mayoría habiendo sido fracasos terapéuticos en tratamiento no-PPI previo. La población de este estudio no es indicativa de poblaciones de práctica general. Conclusión . La terapia con PPI es una opción terapéutica benéfica en el tratamiento de síntomas relacionadas con reflujo en la población pediátrica. Su dosificación de una vez al día y su esquema de dosificación estándar combinados con una formulación agradable al paladar hacen que sea un agente farmacológico ideal . TABLA 1 Síntomas Número de Pacientes Nasal : 35 Sinusitis 7 Congestión 8 Descarga nasal 16 Otros 4 Otológicos : 26 Otitis media 17 Otorrea 9 Respiratorios : 34 Tos 10 Jadeo 11 Depresión Respiratoria 5 Neumonía 2 Otros 6 Gastrointestinales: 10 Dolor Abdominal 1 Refluj o/Vómito 4 Otros 4 Perturbaciones del Sueño 11 Otros 2 TABLA 2 Reflujo Asociado: 12 Parto Prematuro 5 Pierre -Robín 2 Parálisis Cerebral 2 Síndrome de Down 1 Charcot-Marie-Tooth 1 Síndrome velocardiofacial 1 Otra Historia Médica 12 Fisura Palatina 3 Asma 3 Autismo 2 Ataques 1 Diabetes Mellitus 1 Estenosis Subglótica 1 Dependiente de Traqueotomía 1 El producto Choco-Base es formulado de la siguiente manera: FORMULACIÓN 1 INGREDIENTES DE LA PARTE A CANTIDAD (mg) Ome razol 200 Sucrosa 26000 Bicarbonato de Sodio 9400 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE LA PARTE B CANTIDAD (mg) Agua Destilada 100 INSTRUCCIONES PARA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Agregue la Parte B a la Parte A para crear un volumen total de aproximadamente 130 mi con una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml FORMULACIÓN 2 INGREDIENTES DE LA PARTE A (mg) CANTIDAD (mg) Sucrosa 26000 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato Sódico 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE LA PARTE B CANTIDAD Agua destilada 100 mi Bicarbonato de Sodio 8400 mg Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES PARA LA FORMACIÓN DE COMPUESTO Mezcle los constituyentes de la Parte B juntos y después agregue a la Parte A. Esto resulta en un volumen total de aproximadamente 130 mi con una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml FORMULACIÓN 3 INGREDIENTES DE LA PARTE A (mg) CANTIDAD (mg) Sucrosa 26000 Bicarbonato de Sodio 9400 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE LA PARTE B CANTIDAD Agua Destilada 100 mi Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES PARA LA FORMACIÓN DE COMPUESTO Esta formulación es reconstituida al momento de su utilización por parte de un farmacéutico. La Parte B se mezcla primero y después se mezcla uniformemente con los componentes de la Parte A. Se obtiene un volumen final de aproximadamente 130 mi que tiene una concen-tración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml . FORMULACIÓN 4 INGREDIENTES DE LA PARTE A (mg) CANTIDAD (mg) Sucrosa 26000 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE LA PARTE B CANTIDAD Agua Destilada 100 mi Bicarbonato de Sodio 8400 mg Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES PARA LA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Esta formulación es reconstituida al momento de su uso por parte de un farmacéutico. La Parte B se mezcla primero y después se mezcla uniformemente con los componentes de la Parte A. Se obtiene un volumen final de apro-ximadamente 130 mi que tiene una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/mi . En las cuatro formulaciones antes mencionadas, el lansoprazol u otro PPI puede sustituirse en lugar del omeprazol en cantidades equipotentes . Por ejemplo, 300 mg de lansoprazol puede sustituirse en lugar de los 200 mg de omeprazol. Además, el aspartame puede reemplazar la sucrosa, y los ingredientes siguientes pueden emplearse como vehículos, adyuvantes y excipientes: maltodextrina, vainilla, carragenano, monoglicéridos y diglicéridos , así como monoglicéridos lactados . Una persona con conocimientos en la materia observará que no todos los ingredientes son necesarios para crear una formulación de Choco-Base segura y eficaz . Un polvo de omeprazol o gránulos con revestimiento entérico pueden utilizarse en cada formulación. Si se utilizan gránulos con revestimiento entérico, el revestimiento o bien es disuelto por el diluyente acuoso o bien desactivado por trituración en el proceso de formación de compuesto. El solicitante analizó adicionalmente los efectos de una formulación Choco-Base con lansoprazol sobre el pH gástrico utilizando un medido de pH (Fisher Scientific) en un paciente adulto versus lansoprazol solo. El paciente recibió una cápsula oral de 30 mg de lansoprazol (Prevacid®) , y el pH gástrico del paciente fue medido 0, 4, 8, 12 y 16 horas después de la administración. Los resultados se ilustran en la Figura 4. El producto Choco-Base fue formado en compuesto de conformidad con la Formulación 1 arriba, excepto que se utilizaron 300 mg de lansoprazol en lugar de omeprazol. Una dosis de 30 mg de Choco-Base con lansoprazol fue administrada oralmente 18 horas después de la administración de lansoprazol solo. Se midió el pH gástrico empleando un medidor de pH, 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 y 56 horas después de la dosis sola de lansoprazol.
La Figura 4 ilustra que la combinación lansoprazol/cocoa resultó en un pHs más elevado a las horas 19-56 que la lansoprazol solo a las horas 4-18. Por consiguiente, la combinación de lansoprazol con chocolate incrementó la actividad farmacológica del lansoprazol . Los resultados establecen que el bicarbonato de sodio así como el sabor a chocolate y calcio pudieron todos estimular la actividad de las bombas de protones, tal vez debido a la liberación de gastrina. Inhibidores de bomba de protones funcionan mediante la inhibición funcional de la bomba de protones y bloquean efectivamente las bombas de protones activados (primariamente las insertadas en la membrana canalicular secretoria) . Mediante la administración adicional del inhibidor de bomba de protones con uno de estos activadores o realzadores, se obtiene una sincronización de activación de bomba de protones con absorción concentraciones subsecuentes de células parietales del inhibidor de bomba de protones . Como se ilustra en la Figura 4, esta combinación produjo un efecto farmacológico de mucho mayor duración que cuando el inhibidor de bomba de protones se administre solo. EJEMPLO VI Combinación de Tableta que Suministra Bolos y Dosis de Liberación Prolongada de PPI Se formaron tabletas utilizando métodos conocidos mediante la formación de un núcleo interno de 10 mg de polvo de omeprazol mezclado con 750 mg de bicarbonato de sodio, y un núcleo externo de 10 mg de gránulos de omeprazol con revestimiento entérico mezclados con aglomerantes y excipientes conocidos. Al ingerirse la tableta entera, la tableta se disuelve y el núcleo interno se dispersa en el estómago en donde es absorbido lo que proporciona un efecto terapéutico inmediato. Los gránulos con revestimiento entérico son absorbidos posteriormente en el duodeno para proporcionar un alivio sintomático posterior en ciclo de dosificación. Esta tableta es especialmente en pacientes que presentan gastritis entre dosis convencionales, como por ejemplo durante el sueño o en las primeras horas de la mañana. EJEMPLO VII Aplicación Terapéutica Pacientes fueron evaluados para determinar si cumplían con los criterios siguientes: tenían dos o más factores de riesgo para SRMD (ventilación mecánica, lesión en la cabeza, quemadura severa, sepsis, trauma múltiple, síndrome de depresión respiratoria de los adultos, intervención quirúrgica mayor, insuficiencia renal aguda, procedimientos operativos múltiples, coaguloterapia, hipertensión signif cativa, trastorno de ácido-base, así como insuficiencia hepática) , pH gástrica de < 4 antes de su participación en el estudio, y sin profilaxis concomitante para SRMD.
La solución de omeprazol fue preparada mediante la mezcla de 10 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% con el contenido de una cápsula de 20 mg de omeprazol (Merck & Co. Inc., West Point, PA) para proporcionar una solución con una concentración final de omeprazol de 2 mg/ml . Tubos nasogástricos (ng) fueron colocados en los pacientes y un protocolo de dosificación de omeprazol de una solución amortiguada de omeprazol de 40 mg (2 mg de omeprazol/l mi de NaHC03-8.4%) seguida por 40 mg de la misma solución de omeprazol amortiguada en ocho horas, y después 20 mg de la misma solución de omeprazol amortiguada por día, durante cinco días. Después de cada administración de solución de omeprazol amortiguada, se apagó la succión nasogástrica durante treinta minutos. Once pacientes fueron evaluados. Todos los pacientes fueron ventilados mecánicamente. Dos horas después de la dosis inicial de 40 mg de solución de omeprazol amortiguada, todos los pacientes presentaron una elevación del pH gástrico hasta un nivel mayor que ocho como se muestra en la Figura 1. Diez de los once pacientes mantuvieron un pH gástrico mayor o igual a cuatro cuando recibieron 20 mg de solución de omeprazol. Un paciente requirió de 40 mg después de solución de omeprazol al día (lesión en la cabeza cerrada, cinco factores de riesgo en total para SRMD) . Dos pacientes fueron transferidos a solución de omeprazol después de haber desarrollado un sangrado gastrointestinal superior significativo mientras recibían antagonistas de H2 intravenosos convencionales. El sangrado continuó en ambos casos después de veinticuatro horas. Un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo no ocurrió en los demás nueve pacientes. La mortalidad global fue del 27%, la mortalidad atribuible al sangrado gastrointestinal superior fue del 0%. Un paciente desarrolló neumonía después de una terapia inicial con omeprazol y estaba presente al inicio de la terapia de omeprazol en otro paciente. La duración promedio de la profilaxis fue de cinco días . Un análisis farmacoeconómico mostró una diferencia en cuanto al costo total de la atención para la profilaxis de SRMD: a infusión continua intravenosa de ranitidina (Zantac®) (150 mg/24 horas) x cinco días: $125.50; infusión continua intravenosa de cimetidina (Tagamet®) (900 mg/24 horas) x cinco días: $109.671; pasta de un g de sucralfato cuatro veces al día por tubo (ng) x cinco días: $73.00; y régimen de solución de omeprazol amortiguada por tubo (ng) x cinco días: $73.00; y régimen de solución de omeprazol amortiguada por tubo (ng) x cinco días: $65.70. Este ejemplo ilustra la eficacia de la solución de omeprazol amortiguada de la presente invención con base en el incremento de pH gástrico, seguridad y costo de la solución de omeprazol amortiguada como un método para la profilaxis de SRMD. EJEMPLO VIII Efecto sobre el pH Se efectuaron experimentos con el objeto de determinar el efecto de la solución de omeprazol (2 mg de omeprazol/1 mi de NaHC03 - 8.4%) sobre la precisión de las mediciones subsecuentes del pH a través de un tubo nasogástrico . Después de preparar un total de 40 mg de una solución amortiguada de omeprazol, de la manera indicada en el Ejemplo VII, dosis fueron administradas en el estómago, a través de un tubo nasogástrico (ng) habitualmente . Tubos nasogástricos de nueve instituciones diferentes fueron juntados para evaluación. Se preparó un fluido gástrico (gf) artificial de conformidad con USP. Se tomaron registros de pH por triplicado empleando un medidor de pH modelo 6007 Microcomputer Portable (Jenco Electronics Ltd., Taipei, Tai án) . Primero, la porción terminal (tp) de los tubos nasogástricos fue colocada en un vaso de laboratorio de vidrio que contenía el fluido gástrico. Se aspiró una alícuota de 5 mi de fluido gástrico a través de cada tubo y se registró el pH; esto se conoció como la "medición de solución/suspensión pre-omeprazol" . Segundo, la porción terminal (tp) de cada uno de los tubos nasogástricos fue removida del vaso de laboratorio de fluido gástrico y colocada en un vaso de laboratorio vacío. Veinte (20) mg de solución de omeprazol se administraron a través de cada uno de los tubo nasogástricos y se enjuagó con 10 mi de agua del grifo. La porción terminal (tp) de cada uno de los tubos nasogástricos fue colocada de nuevo en el fluido gástrico. Después de una incubación de una hora, se aspiró una alícuota de 5 mi de fluido gástrico a través de cada tubo nasogástrico y se registró el pH; esto se conoció como la "medición después de la primera dosis de SOS [Solución de Omeprazol Simplificada)". Tercero, después de una hora adicional, se repitió el segundo paso; esto se conoció como la "medición después de la segunda dosis SOS [Solución de Omeprazol Simplificada) " . Además de la medición pre-omeprazol , el pH del fluido gástrico fue revisado por triplicado después del segundo paso y después del tercer paso. Un cambio en las mediciones de pH de +/- 0.3 unidad fue considerado significativo. Se llevó a cabo una prueba de Friedman para comparar los resultados. La prueba de Friedman es un análisis de dos vías de varianza que se utiliza cuando más de dos muestras relacionadas son de interés, como en el caso de mediciones repetidas. Los resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla 3.
TABLA 3 ngl ng2 ng3 ng4 ng5 ng6 ng7 ng8 ng9 [I]gf 1-3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 Pre SOS [2] gf p 1-3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 la dosis 1.3 <- revisión de pH de gf [3] gf p 1-3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 2a dosis 1.3 <- revisión de pH de gf SOS pH = 9.0 La Tabla 3 ilustra los resultados de las mediciones de pH que se tomaron durante el transcurso del experimento. Estos resultados ilustran que no hubo efectos latentes estadísticamente significativos de la administración de solución de omeprazol (por tubo nasogástrico) sobre la precisión de las mediciones subsecuentes de pH obtenidas a través del mismo tubo nasogástrico. EJEMPLO IX Eficacia de Solución Amortiguada de Omeprazol en Pacientes Ventilados Se llevaron a cabo experimentos con el objeto de determinar la eficacia, seguridad y costo de una solución amortiguada de omeprazol en pacientes críticamente enfermos mecánicamente ventilados que tienen por lo menos un factor de riesgo adicional para daño mucosal relacionado con el estrés. Pacientes : Setenta y cinco pacientes adultos, mecánicamente ventilados con por lo menos un factor de riesgo adicional para daño mucosal relacionado con estrés. Intervenciones : Los pacientes recibieron 20 mi de solución de omeprazol (preparada de conformidad con el Ejemplo VII y que contenía 49 mg de omeprazol) inicialmente , seguido por una segunda dosis de 20 mi de seis a ocho horas después, y después 10 mi (20 mg) diariamente. Una solución de omeprazol de conformidad con la presente invención fue administrada a través de un tubo nasogástrico , seguido por 5-10 mi de agua del grifo. El tubo nasogástrico fue sujetado durante una a dos horas después de cada administración. Mediciones y Resultados Principales: La medición del resultado principal fue el sangrado gastrointestinal clínicamente significativo determinado por evaluación endoscópica, examen de aspirados nasogástricos , o bien material molido de café hemo-positivo que no se aclaró con lavado y estuvo asociado con una disminución del cinco por ciento en cuanto a los hematocritos . Mediciones secundarias de la eficacia fueron el pH gástrico medido cuatro horas después de la primera administración de omeprazol, el pH gástrico medio después del inicio de la administración de omeprazol, y el pH gástrico más bajo durante la terapia con omeprazol . Los resultados relacionados con la seguridad incluyeron la incidencia de eventos adversos y la incidencia de neumonía. Ningún paciente presentó un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo después de recibir una suspensión de omeprazol. El pH gástrico cuatro horas después de la administración de omeprazol fue de 7.1 (media) , el pH gástrico medio después del inicio de omeprazol fue de 6.8 (media) y el pH más bajo después del inicio de omeprazol fue de 5.6 (media) . La incidencia de neumonía fue del doce por ciento. Ningún paciente en la población de alto riesgo presentó un evento adverso o una interacción farmacológica atribuible al omeprazol. Conclusiones : La solución de omeprazol protegió contra sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo y mantuvo el pH gástrico arriba de 5.5 en pacientes con enfermedad crítica mecánicamente ventilados sin producir toxicidad . Materiales y Métodos El protocolo de estudio fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Missouri en Columbra . Población en el Estudio -. Todos los pacientes adultos (mayores de 18 años de edad) admitidos en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos y quemaduras de la Universidad del Hospital de Missouri con estómago intacto, tubo nasogástrico colocado, y una estancia anticipada en la unidad de cuidados intensivos de por lo menos cuarenta y ocho horas fueron considerados para su inclusión en el estudio. Para ser incluidos, los pacientes tenían que presentar también un pH gástrico inferior a 4, tenían que estar sometidos a ventilación mecánica y presentar uno de los factores de riesgo adicionales siguientes durante un mínimo de veinticuatro horas después del inicio de la suspensión de omeprazol : lesión en la cabeza con nivel alterado del conocimiento, quemaduras extensas (más del 20% del Área de Superficie Corporal) , insuficiencia renal aguda, trastorno de ácido-base, trauma múltiple, coagulopatía, procedimientos operativos múltiples, coma, hipotensión durante más de una hora o sepsis (véase Tabla 4) . La sepsis fue definida como la presencia de organismos patogénicos invasores o sus toxinas en al sangre o tejidos y teniendo como resultado una respuesta sistemática que incluyó dos o más de los siguientes: temperatura mayor que 38°C o inferior a 36°C, ritmo cardiaco mayor que 90 latidos por minuto, ritmo respiratorio mayor que 20 respiraciones por minuto (o bien p02 inferior a 75 mm Hg) , y un conteo de leucocitos mayor que 12,000 o inferior a 4,000 células/mm3 o más de 10 por ciento (Bone, Let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis, Crit. Care ed. , 19: 27 (1991)). Pacientes en los cuales una terapia con antagonistas de H2 había fracasado o quienes presentaron un evento adverso mientras estaban recibiendo una terapia con antagonistas de H2 fueron también incluidos. Pacientes fueron excluidos del estudio si estaban recibiendo agentes antifungales de azol a través del tubo nasogástrico; era probable tragaran sangre (por ejemplo, fracturas faciales y/o de senos, laceraciones orales) ; presentaban trombocitopenia severa (conteo de plaquetas inferior a 30,000 células/mm3) ; estaban recibiendo alimentaciones entérales a través del tubo nasogástrico; o bien presentaban una historia de vagotomía, piloroplastía, o gastroplastía . Además, pacientes con pH gástrico arriba de cuatro durante cuarenta y ocho horas después de admisión ICU (sin profilaxis) no fueron incluidos. Pacientes que desarrollaron sangrado dentro del tracto digestivo sin daño mucosal relacionado con estrés (por ejemplo, sangrado variceal verificado endoscópicamente o bien lesiones de allory-Weiss , lesiones orales, lesiones nasales causadas por al colocación del tubo nasogástrico) fueron excluidos de la evaluación de eficacia y clasificados como teniendo un sangrado mucosal no relacionado con estrés. La razón de esta exclusión es el efecto de confusión de un sangrado mucosal no relacionado con estrés sobre los resultados relacionados con la eficacia, como por ejemplo el uso de inspección de aspirado nasogástrico para definir un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo . Administración de Fármaco en Estudio: Se preparó una solución de omeprazol inmediatamente antes de su administración por la enfermera del paciente utilizando las instrucciones siguientes: vaciar los contenidos de uno o dos cápsula (s) de omeprazol 20 mg en una jeringa vacía de 10 mi (con aguja de tamaño 20 en lugar) de la cual se había removida el émbolo. (Cápsulas de liberación retardada de omeprazol, Merck & Co., Inc., West Point, PA) ; recolocar el émbolo y destapar la aguja; retirar 10 mi de una solución de bicarbonato de sodio al 8.4% o 20 mi si se administra 40 mi (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) , para crear una concentración de 2 rng de omeprazol por mi de bicarbonato de sodio al 8.4%; y permitir que las pellas con revestimiento entérico de omeprazol se disuelvan totalmente ~ 30 minutos (la agitación es útil) . El omeprazol en la preparación resultante es parcialmente disuelto y parcialmente suspendido. La preparación debe tener una apariencia blanca lechosa con sedimento fino y debe ser agitada antes de administración. La solución no fue administrada con sustancias ácidas. Un estudio de cromatografía de líquidos de alta presión se llevó a cabo el cual demostró que esta preparación de suspensión de omeprazol simplificada mantiene una potencia mayor que el 90% durante siete días a temperatura ambiente. Esta preparación permaneció libre de bacterias y contaminación fungal durante treinta días cuando estuvo almacenada a temperatura ambiente (Véase Tabla 7) . La dosis inicial de solución de omeprazol fue de 40 mg seguido por una segunda dosis de 40 mg de seis a ocho horas después, y después una dosis diaria de 20 mg fue administrada a las 8:00 A . Cada dosis fue administrada a través del tubo nasogástrico. El tubo nasogástrico fue después enjuagado con 5-10 mi de agua de grifo y cerrado durante por lo menos una hora. La terapia con omeprazol prosiguió hasta que no fue necesaria para la profilaxis de úlcera por estrés (habitualmente después de la remoción del tubo nasogástrico y cuando el paciente estaba tomando agua/alimentos oralmente o después de la remoción del paciente de la ventilación mecánica. Mediciones de Resultados Primarios : La medición de resultados primarios en este estudio fue la tasa de sangrado mucosal relacionado con estrés clínicamente significativo definido como evidencia endoscópica de sangrado mucosal relacionado con estrés o sangre roja brillante por tubo nasogástrico que no se aclaró después de un lavado de 5 minutos o material molido de café positivo para Gastroccult (SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) persistente durante cuatro horas consecutivas que no se aclaró con lavado (por lo menos 100 mi) y produjo una disminución del 5% de los hematocritos.
Mediciones de Resultados Secundarios: Las mediciones de eficacia secundaria de pH gástrico medido cuatro horas después de la administración de omeprazol el pH gástrico medio después del inicio del tratamiento con omeprazol y el pH gástrico más bajo durante la administración de omeprazol. El pH gástrico fue medido inmediatamente después de la aspiración de los contenidos gástricos a través del tubo nasogástrico . Un papel de pH (pHydrion improved pH papers, Microessential Laboratory, Brooklyn, NY) fue utilizado para medir el pH del aspirado gástrico. El rango de pH de las tiras de prueba fue de 1 a 11, en incrementos de una unidad de pH. El pH gástrico fue medido antes del inicio de la terapia con solución de omeprazol, inmediatamente antes de cada dosis y cada cuatro horas entre las dosis. Otras mediciones de resultados secundarios fueron la incidencia de eventos adversos (incluyendo interacciones terapéuticas) y neumonía. Cualquier evento adverso que se desarrolló durante el estudio fue registrado. La neumonía fue definida utilizando indicadores adaptados de la definición de neumonía nosocomial de los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (Garner y colaboradores, 1988) . Según estos criterios, un paciente que presenta neumonía es un paciente que presenta estertores o bien ruido apagado a la percusión en el examen físico del pecho o tiene una radiografía de pecho que muestra infiltrado (s) nuevos o progresivos, consolidación, cavitación, o efusión pleural y tiene por lo menos dos de los siguientes: nuevo esputo purulento o cambios de carácter del esputo, un organismo aislado de cultivo sanguíneo, fiebre o leucocitosis, o bien evidencia de infección a partir de un cepillo de toma de muestra o lavado bronqueoalveolar. Pacientes que cumplen con los criterios para la neumonía y están recibiendo agentes antimicrobianos para el tratamiento de la neumonía fueron incluidos en la cifra de incidencia de neumonía. Estos criterios fueron también utilizados como un tamiz inicial antes de administración de la primera dosis de fármaco en estudio para determinar si la neumonía estaba presente antes del inicio de la suspensión de omeprazol . Costo del Análisis de la Atención: Una evaluación farmacoeconómica de la profilaxis de úlcera por estrés utilizando una solución de omeprazol se llevó a cabo. La evaluación incluyó el costo total de los fármacos (adquisición y administración) , los costos reales asociados con eventos adversos (por ejemplo, consulta siquiátrica en el caso de confusión mental) , costos asociados con sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo. El costo total del fármaco se calculó mediante la adición de los costos institucionales promedio de cápsulas de omeprazol 20 mg, frascos de bicarbonato de sodio 50 mi, y jeringas de 10 mi con agujas; el tiempo de atención de enfermeras (administración de fármaco, monitoreo del pH) ; el tiempo de farmacia (preparación de fármaco) ; y los costos de desecho. Los costos asociados con un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo incluyeron cargos por concepto de endoscopia así como tarifas correspondientes para consultas, procedimientos requeridos para detener el sangrado (por ejemplo, procedimientos quirúrgicos, agentes hemostáticos, procedimientos endoscópicos) , alargamiento de la estancia en el hospital (de conformidad con lo evaluado por el médico) , y costo de fármacos utilizados para tratar el sangrado gastrointestinal. Análisis Estadístico: Se efectuó una prueba t apareada (dos colas) para comparar el pH gástrico antes y después de la administración de la solución de omeprazol y para comparar el pH gástrico antes de la administración de una solución de omeprazol con el valor de pH gástrico medio y más bajo medidos después del inicio de la administración de omeprazol. Resultados : Setenta y siete pacientes cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión y recibieron una solución de omeprazol (Véase Figura 2) . Dos pacientes fueron excluidos de la evaluación de eficacia debido al hecho que no siguieron el protocolo para la administración de omeprazol. En un caso, las pellas de omeprazol con revestimiento entérico no se habían desintegrado totalmente antes de la administración de las primeras dos dosis, lo que produjo un efecto errático sobre el pH gástrico. El pH gástrico se elevó arriba de seis tan pronto como el paciente recibió una dosis de solución de omeprazol (en la cual se permitió que las pellas de omeprazol con revestimiento entérico se descompusieran totalmente) .
La razón por la cual se excluyó a un segundo paciente fue que la succión nasogástrica no fue apagada después de la administración de la dosis de omeprazol. Esto resultó en un efecto pasajero sobre el pH gástrico. La succión fue desconectada con dosis subsecuentes de omeprazol, y se logró el control del pH gástrico. Dos pacientes fueron considerados como fracasos en cuanto a eficacia puesto que el omeprazol no pudo mantener un control adecuado del pH gástrico en la dosis de mantenimiento estándar de 20 mg de omeprazol/día . Cuando se incrementó la dosis de omeprazol a 40 mg/día (40 mg una vez al día o 20 mg dos veces al día) , el pH gástrico se mantuvo arriba de cuatro en ambos pacientes. Estos dos pacientes fueron incluidos en las evaluaciones de seguridad y eficacia, incluyendo el análisis de pH gástrico. Después que los dos pacientes fueron declarados como fracasos terapéuticos, ya no se dio seguimiento a sus valores de pH. Las edades de los setenta y cinco pacientes restantes se encontraban dentro de un rango de dieciocho a ochenta y siete años; cuarenta y dos pacientes eran hombres y treinta y tres mujeres. Todos los pacientes fueron sometidos a ventilación mecánica durante el estudio. La Tabla 4 muestra la frecuencia de factores de riesgo para sangrado relacionado con estrés que presentaron los pacientes en este estudio. Los factores de riesgo más comunes en esta población fueron ventilación mecánica e intervención quirúrgica mayor. El rango de factores de riesgo para un paciente dado fue de dos a diez, con una media de 3 ( + ) (desviación estándar) . Cinco pacientes reclutados en el estudio habían desarrollado un sangrado clínicamente significativo mientras estaban recibiendo infusiones continuas de ranitidina (150 mg/24 horas) o cimetidina (900 mg/24 horas) . En los cinco casos el sangrado disminuyó y el pH gástrico se elevó arriba de cinco dentro de un período de treinta y seis horas después del inicio de la terapia con omeprazol . Tres pacientes fueron replicados después de haber desarrollado dos valores consecutivos de pH gástrico debajo de tres mientras estaban recibiendo un antagonista de H2 (en las dosis presentadas arriba) . En estos tres casos, el pH gástrico se elevó arriba de cinco dentro de cuatro horas después del inicio de la terapia con omeprazol. Cuatro pacientes adicionales fueron reclutados en este estudio después de presentar confusión (n = 2) o trombocitopenia (n = 2) durante terapia con antagonistas H2. Dentro de un lapso de treinta y seis horas de cambio de terapia estos eventos adversos desaparecieron. Sangrado Mucosal y Mortalidad Relacionados con Estrés; Ninguno de los sesenta y cinco pacientes que recibieron una solución amortiguada de omeprazol como su profilaxis inicial contra el sangrado mucosal relacionado con estrés desarrolló un sangrado gastrointestinal superior abierto o clínicamente significativo. En cuatro de los cinco pacientes que habían desarrollado un sangrado gastrointestinal superior antes de su participación en el estudio, el sangrado disminuyó hasta la presencia de sangre oculta solamente (positivo para Gastroccult) dentro de dieciocho horas a partir del inicio de la administración de la solución de omeprazol; el sangrado se detuvo en todos los pacientes dentro de un lapso de treinta y seis horas. La tasa de mortalidad global en este grupo de pacientes severamente enfermos fue de once por ciento. Ningún f llecimiento fue atribuible a sangrado gastrointestinal superior o al uso de una solución de omeprazol pH Gástrico: El pH gástrico medio pre-omeprazol (+_ desviación estándar) fue 3.5 + 1.9. Dentro de un lapso de cuatro horas de la administración de omeprazol, el pH gástrico se elevó a 7.1 +_ 1.1 (Véase Figura 1); esta diferencia fue significativa (p<0.001). Las diferencias entre el pH gástrico pre-omeprazol y las mediciones media y más baja de pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol (6.8 + 0.6 y 5.6 + 1.3, respectivamente) fueron también estadísticamente significativas (p<0.001). Seguridad : La solución de omeprazol fue bien tolerada en este grupo de pacientes severamente enfermos. Solamente un paciente con sepsis presentó un evento adverso que pudo haber sido relacionado con el fármaco, tromboci openia . Sin embargo, el conteo de plaquetas siguió bajando después de la suspensión de la administración de omeprazol . El conteo de plaquetas regresó después a la normal a pesar de la reinstitución de la terapia con omeprazol. Es interesante observar que un paciente en un ventilador de chorro expulsó continuamente todos los líquidos colocados en su estómago a través de la boca, y por consiguiente no pudo seguir con el tratamiento con omeprazol. No se observó ninguna interacción farmacológica clínicamente significativa con omeprazol durante el período de estudio. De conformidad con lo indicado arriba, la alcalosis metabólica es una preocupación potencial en pacientes que reciben bicarbonato de sodio. Sin embargo, la cantidad de bicarbonato de sodio en una solución de omeprazol fue pequeña («12 mEq/10 mi) y no se encontraron anormalidades de electrolito. Neumonía : Se desarrolló neumonía en nueve (12%) de los pacientes que recibían una solución de omeprazol. La neumonía estuvo presente en cinco pacientes adicionales antes del inicio de la terapia con omeprazol - Evaluación Farmacoeconómica : La duración promedio del tratamiento fue de nueve días. Los datos en materia de costos de atención se presentan en las Tablas 5 y 6. El costo de la adquisición, preparación y administración de fármaco para algunos de los agentes tradicionales utilizados en la profilaxis del sangrado gastrointestinal superior relacionado con estrés se presenta en la Tabla 5. No hubo ningún costo que agregar por concepto de toxicidad asociada con la solución de omeprazol . Puesto que dos de los setenta y cinco pacientes requirieron de 40 mg de solución de omeprazol diariamente para controlar adecuadamente el pH gástrico, el costo de adquisición/preparación debe reflejar este hecho. La cantidad de 20 mg adicional de omeprazol con vehículo incrementa el costo de atención en siete centavos de dólar por día. Por consiguiente, el costo diario de la atención en el caso de la administración de una solución de omeprazol para la profilaxis de sangrado mucosal relacionado con estrés fue de $12.60 (Véase Tabla 6). La solución de omeprazol es una terapia segura y eficaz para la prevención de sangrado mucosal relacionado con estrés clínicamente significativo en pacientes graves. La contribución de números factores de riesgo al daño mucosal relacionado con estrés ha sido retada recientemente. Todos los pacientes en este estudio presentaban por lo menos un factor de riesgo claramente asociado con el daño mucosal relacionado con estrés - ventilación mecánica. Ensayos previos y datos de un estudio recién publicado muestran que la profilaxis de la úlcera por estrés es de beneficio comprobado en pacientes en riesgo, y por consiguiente, se consideró que no era ético incluir un grupo placebo en este estudio. Ningún sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativamente ocurrió durante la terapia con solución de omeprazol. El pH gástrico fue mantenido arriba de 4 en omeprazol 20 mg/día en setenta y tres de los setenta y cinco pacientes. No se encontraron eventos adversos ni interacción farmacológica asociados con omeprazol . TABLA 4 Ventilación Intervención Traumas Lesión Mecánica Quirúrgica Múltiples en la Mayor Cabeza 75 61 35 16 Hipotensión Insuficiencia Sepsis Operaciones Renal Múltiples 14 14 14 12 Ácido/Base Coma Insuficiencia Quemadura Hepática 10 4 2 2 Factores de riesgo presentes en pacientes en este estudio (n = 75) TABLA 5 Por día RANITIDINA (día 1-9) Ranitidina 150 mg/24 horas 6.15 Producto Auxiliar (1) Piggyback (60%) Producto Auxiliar (2) micro tubos (etc.) Producto Auxiliar (3) filtro Preparación Estéril sí Requerida Tiempo de R.N. ($24 /hora) 20 minutos/día (incluye monitoreo de pH) Tiempo de R.Ph, mant. 3 minutos ($40/hora) De campana Costo de bomba $29/24 horas x 50%) TOTAL para 9 días RANITIDINA Costo por día CIMETIDINA (día 1-9) Cimetidina 900 mg/24 hora 3 Producto Auxiliar (1) Piggyback (60%) Producto Auxiliar (2) micro tubos (etc.) Producto Auxiliar (3) filtro Preparación Estéril sí Requerida Tiempo de R.N. ($24/hora) 20 minutos/día (incluye monitoreo de pH) Tiempo de R . Ph mant . de 3 minutos ($40/hora) campana Costo de bomba $29/24 horas x 50%) TOTAL para 9 días CIMETIDINA Costo por día 32.11 SUCRALFATO (DÍA 1-9) Sucralfato 1 g x 4 2.40 Producto Auxiliar (1) jeringa 0.20 Preparación Estéril no requerida Tiempo de R.N. ($24/hora) 30 minutos/día (incluye 12.00 Monitoreo de pH) TOTAL para 9 días 131.40 SUCRALFATO Costo por día 14.60 Nota: No incluye el costo de fracaso y/o efecto adverso. Costo de Adquisición, preparación y administración de agentes tradicionales . TABLA 6 La duración promedio del tratamiento fue de 9 días. Los costos de la atención fueron calculados con base en esto Por día Total O EPRAZOL (día 1) Costo de adquisición carga de 40 mg x 2 11.32 11.32 de producto (5.66/dosis) Producto auxiliar materiales para pre- 0.41 0.41 paración de solución Producto auxiliar jeringa con aguja 0.20 0.40 Preparación estéril no requerida Tiempo de preparación 6 minutos 2.40 4.80 de SOS (R.N. ) Tiempo de R.N. ($24/hora) 21 minutos/día incluye 8.40 8.40 monitoreo de pH) OMEPRAZOL (días 2-9) Costo de adquisición 20 mg por día 2.80 22.65 de producto Producto auxiliar materiales para pre- 0.41 0.82 paración de solución Producto auxiliar jeringa con aguja 0.20 1.60 Preparación estéril no requerida Tiempo de preparación 6 minutos 2.40 4.80 de SOS (R.N. ) Tiempo de R . N . ( $24 /hora) 18 minutos/día (in- 8.40 57.60 cluye monitoreo de pH) 2/75 pacientes requieren de 40 mg de solución de omeprazol simplificada por día (días 2-9) Ningún costo adicional por efectos adversos o fracaso TOTAL Solución Simplificada de Omeprazol, costo por día Evaluación farmacoeconómica de costo de atención con omeprazol TABLA 7 Tiempo Control 1 hora 24 horas 2 días 7 días 14 días Concen- 2.01 2.07 1.94 1.96 1.97 1.98 tración (mg/ml) Estabilidad de Solución Simplificada de Omeprazol a temperatura ambiente (25°C) . Los valores son el promedio de tres muestras. EJEMPLO X Efectos Bacteriostáticos y Fungistáticos de Solución de Omeprazol Los efectos antimicrobianos o bacteriostáticos de la solución de omeprazol fueron analizados pro el solicitante. Una solución de omeprazol (2 mg/ml de bicarbonato de sodio al 8.4%) elaborado de conformidad con la presente invención fue almacenada a temperatura ambiente durante cuatro semanas y después analizada para crecimiento fungal o bacteriano. Después de cuatro semanas de almacenamiento a temperatura ambiente no se detectó ningún crecimiento bacteriano ni fungal . Una solución de omeprazol (2 mg/ml de bicarbonato de sodio al 8.4%) elaborada de conformidad con la presente invención fue almacenada a temperatura ambiente durante doce semanas y fue después analizada para crecimiento fungal y bacteriano. Después de la doce semanas de incubación a temperatura ambiente, no se detectó ningún crecimiento fungal ni bacteriano . Los resultados de estos experimentos ilustran las características bacteriostát ica y fungistática de la solución de omeprazol de la presente invención. EJEMPLO XI A.- Estudio de bioequivalencia Hombres y mujeres sanos participantes en este estudio de edad mayor a los 18 años serán aleatorizados para recibir omeprazol en las formas siguientes: (A) 20 mg de una formulación líquida de aproximadamente 20 mg de omeprazol en 4.5 mEq de bicarbonato de sodio qs a 10 mi con agua; (B) 20 mg de una formulación líquida de aproximadamente 2 mg de omeprazol por 1 mi de bicarbonato de sodio al 8.4%. (C) Prilosec® (omeprazol) , cápsula de 20 mg, (D) Cápsula preparada por inserción de omeprazol sin revestimiento entérico 20 mg en una cápsula de gelatina vacía # 4 (Lilly) uniformemente dispersada en 240 mg de polvo de bicarbonato de sodio USP para formar una cápsula interna. La cápsula interna es después insertada en una cápsula de gelatina vacía # 00 (Lilly) junto con una mezcla homogénea de 600 mg de bicarbonato de sodio USP y 110 mg de almidón pre-gelatinizado NF. Después de tamizado apropiado y después de haber recibido su consentimiento informado, los voluntarios sanos serán aleatorizados para recibir uno de los cuatro regímenes siguientes de conformidad con lo asignada aleatoriamente por Latín Square . Cada sujeto será cruzado a cada régimen de conformidad con la secuencia de aleatorización hasta que todos los sujetos hayan recibido los cuatro regímenes (con una separación de una semana entre cada régimen) . Régimen A (20 mg de omeprazol en 4.8 mEq de bicarbonato de sodio en volumen de 10 mi) ; Régimen B (20 mg de omeprazol en 10 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% en volumen de 10 mi); Régimen C (una cápsula de 20 mg intacta) ; Régimen D (Cápsula en formulación de cápsula, véase arriba) . Para cada dosis/semana, los sujetos tendrán un bloqueo de solución salina i.v. colocado para muestrear sangre. Para cada régimen muestras de sangre se tomarán durante 24 horas un total de 16 veces (las últimas dos muestras obtenidas 12 horas y 24 horas después de la administración del fármaco) . B.- Criterios para Elección de Pacientes Se incluirán en el estudio cuatro mujeres sanas y cuatro hombres sanos . C- Criterios de Inclusión Consentimiento informado firmado. D.- Criterios de Exclusión 1. Estar tomando actualmente antagonista de receptor de H2/ antiácido o sucralfato. 2. Terapia reciente (dentro 7 días) con lansoprazol, omeprazol u otro inhibidor de bomba de protones . 3. Terapia reciente (dentro 7 días) con warfarina. 4. Historia de sangrado por var 5. oria de enfermedad de úlcera péptico o sangrado gastrointestinal actualmente activo. 6. Historia de vagotomía o piloroplastía . 7. El paciente ha recibido un fármaco en investigación en últimos 30 días. 8. Tratamiento con quetoconazol o itraconazol . 9. El paciente presenta alergia al omeprazol . E. - Evaluación Fármaco-cinética y Análisis Estadístico Muestras de sangre serán centrifugadas dentro de las 2 horas de su recolección y el plasma será después separado y congelado a -10 °C (o menos) hasta su estudio. Las variables farmacocinéticas incluirán: tiempo hasta la concentración pico, concentración pico media, AUC [área bajo la curva] (0-t) y (0-infinito) . Se utilizará un análisis de varianza para detectar diferencias estadísticas. Se evaluará la biodisponibilidad mediante el intervalo de confianza a 90% de las dos pruebas de un lado en el logaritmo natural de la AUC. F . - Análisis de HPLC Se utilizarán omeprazol y un estándar interno (H168/24) . El omeprazol y el estándar interno serán medidos por modificación del procedimiento descrito por Amantea y Narang (Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography [Procedimiento Mejorado para la Cuantificación de Omeprazol y Metabolitos Utilizando Cromatografía de Líquido de Alto Desempeño de Fase Reversa] , J. Chromatography 426: 216-222 (1988)) . En resumen 20 ul de omeprazol 2 mg/ml NaHC03 o suspensión de omeprazol Choco-Base y 100 ul del estándar interno son sometidos a vórtice con 150 ul de amortiguador de carbonato (pH = 9.8), 5 mi de dicloroetano, 5 mi de hexano, y 980 ul de agua estéril. Después de la centrifugación de la muestra, la capa orgánica es extraída y secada en una corriente de nitrógeno. Cada pella es reconstituida con 150 ul de fase móvil (40% metanol, 52% amortiguador de fosfato 0.025, 8% acetonitrilo , pH = 7.4) . De la muestra reconstituida, 75 ul es inyectada en una columna Ci8 5 U equilibrada con la misma fase móvil a 1.1 ml/min. En estas condiciones, el omeprazol es eluido a aproximadamente 5 minutos, y el estándar interno a aproximadamente 7.5 minutos. La curva estándar es lineal en el rango de concentraciones de 0.3 mg/ml (en trabajo previo con SOS) , y el coeficiente de variación entre día ha sido menor que 8% en todas las concentraciones. El R2 promedio típico para la curva estándar ha sido 0.98 en trabajo previo con SOS (omeprazol 2 mg/ml NaHC03 8.4%) . El solicitante espera que los experimentos antes mencionados demuestren que existe una absorción más rápida de las formulaciones (a) , (b) y (d) en comparación con los gránulos con revestimiento entérico de la formulación (c) . Además, el solicitante espera que aún cuando existe una diferencia en cuanto a las velocidades de absorción entre las formas (a) a (d) , la magnitud de la absorción (de conformidad con lo medido por el área bajo la curva (AUC) ) será similar entre las formulaciones (a) a (d) . EJEMPLO XII PPI Intravenosa en Combinación con Activador Oral de Células Parietales Dieciséis (16) sujetos normales, hombres y mujeres sanos, mayores de 18 años serán aleatorizados para recibir pantoprazol de la siguiente manera: (a) 40 mg IV durante 15 a 30 minutos en combinación con 20 mi de dosis oral de bicarbonato de sodio al 8.4%; y (b) 40 mg IV durante 15 a 30 minutos en combinación con una dosis oral de 20 mi de agua. Los sujetos recibirán una dosis simple de (a) o (b) arriba, y serán cruzados a (a) y (b) de manera aleatoria. Los datos de las concentraciones séricas de pantoprazol versus tiempo después de administración serán recopilados, así como un control de pH gástrico según lo medido con sonda de pH permanente . Además, estudios similares se contemplan en donde chocolate u otro activador de células parietales es sustituido por el activador de células parietales bicarbonato de sodio, y otros PPIs se utilizan en lugar de pantoprazol . El activador de células parietales puede ser administrado ya sea dentro de un lapso de aproximadamente 5 minutos antes, durante o dentro de un lapso de aproximadamente 5 minutos después de la administración IV de PPI . El solicitante espera que estos estudios demuestren que se requiere de una cantidad significativamente inferior de PPI IV para lograr el efecto terapéutico cuando se administra en combinación con un activador oral de células parietales. Además, kits de administración de PPI IV así como activador oral de células parietales pueden empacarse en varias formas para facilitar la administración y optimizar el empaque y embarque del producto. Tales kits pueden encontrarse en forma de dosis unitarias o forma de dosis múltiples. EJEMPLO XIII Estabilidad a Seis (6) Meses de Suspensión de Omeprazol Una suspensión fue preparada mediante la mezcla de bicarbonato de sodio al 8.4% con omeprazol para producir una concentración final de 2 mg/ml para determinar la estabilidad de una solución de omeprazol después de 6 meses. La preparación resultante fue almacenada en vidrio claro a temperatura ambiente, refrigerada y congelada. Muestras fueron extraídas después de agitación completa de las preparaciones almacenadas en los tiempos indicados. Las muestras fueron después almacenadas a 70°C. Las muestras congeladas permanecieron congeladas hasta su análisis. Cuando el proceso de recolección terminó, las muestras fueron embarcadas a un laboratorio durante la noche en hielo seco para análisis. Las muestras fueron agitadas durante 30 segundos y alícuotas de muestras fueron analizadas por HPLC por triplicado de conformidad con métodos bien conocidos. El Omeprazol y el estándar interno fueron medidos por una modificación del procedimiento descrito por Amantea y Narang (Amantea MA, Narang PK. I proved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography [Procedimiento Mejorado para la Cuantificación de Omeprazol y Metabolitos Utilizando Cromatografía de Líquido de Alto Desempeño de Fase Reversa] , J. Chromatography 426: 216-222 (1988)). Veinte (20) ul de una solución de omeprazol 2 mg/ml NaHC03 y 100 ul de la solución estándar interno fueron sometidos a vórtice con 150 ul de amortiguador de carbonato (pH = 9.8), 5 mi de dicloroetano, 5 mi de hexano, y 980 ul de agua estéril. La muestra fue centrifugada y la capa orgánica fue extraída y secada en una corriente de nitrógeno. Cada pella fue reconstituida con 150 ul de fase móvil (40% metanol, 52% amortiguador de fosfato 0.025, 8% acetonitrilo, pH = 7.4). De la muestra reconstituida 75 ul fueron inyectados en una columna C185u equilibrada con la misma fase móvil a 1.1 ml/min. El omeprazol fue eluido a aproximadamente 5 minutos, y el estándar interno a aproximadamente 7.5 min. La curva estándar fue lineal en el rango de concentraciones de 0-3 mg/ml, y el coeficiente de variación días fue inferior a 8% en todas las concentraciones. El R2 promedio para la curva estándar fue 0.980. La muestra de 6 meses presentó estabilidad mayor que 90% de la concentración original de 2 mg/ml. (es decir, 1.88 mg/ml, 1.94 mg/ml, 1.92 mg/ml). VI.- Composiciones de PPI y Método para Optimizar el Amortiguador a Administrar en Combinación con un PPI. A. - Introducción Las composiciones de la presente invención son diseñadas para producir una liberación rápida de fármaco activo al sitio de administración (típicamente el estómago) sin necesidad de revestimientos entéricos ni formas de dosificación de liberación retardada, mientras evitan la degradación del fármaco por acción de ácidos. PPIs lábiles para los ácidos, por ejemplo, pueden ser formulados o co-administrados con uno o varios amortiguadores suficientes para proteger el PPI en cualquier entorno, el objetivo final siendo la administración de PPI al estómago (u otro entorno) ya sea a través de una forma de dosificación líquida, sólida o de polvo que produce una liberación inmediata del fármaco activo en el sitio de administración de tal manera que el PPI sea rápidamente disponible para adsorción. Por consiguiente, el Solicitante ha encontrado que ciertas cantidades de amortiguadores coadministrados o mezclados con ciertos PPIs evitan la degradación del PPI por los ácidos cuando los amortiguadores producen un pH en el estómago o en otro sitio de entorno que es igual al pKa del PPI más una cantidad suficiente para proteger el PPI contra ácidos y proporcionar un PPI no degradado y bioactivo a la sangre al administrarse (por ejemplo, un pH final de pKa de un valor de PPI + log 0.7 reducirá la degradación en aproximadamente 10%) . Tales amortiguadores deben interactuar con ión hidrógeno en tasas que rebasan la interacción de ion hidrógeno con el PPI. Así, las solubilidades de los amortiguadores y PPIs son consideraciones importantes puesto que la solubilidad es un determinante esencial de la tasa de interacción de ion H+ con otro compuesto. Típicamente, una formulación de PPI de la presente invención comprende dos componentes primarios: un PPI y un Amortiguador Esencial. Un Amortiguador Esencial puede incluir un amortiguador o combinación de amortiguadores que interactúan con HC1 (u otros ácidos en el entrono de interés) más rápidamente que el PPI interactúa con los mismos ácidos. Cuando se coloca en una fase líquida (habitualmente en agua) , el Amortiguador Esencial produce y mantiene un pH de por lo menos el pKa del PPI . En una modalidad, mediante la elevación del pH del entorno al mismo del pKa del PPI más un valor de aproximadamente log 0.7 (o más), la degradación (ionización) esperada puede ser reducida de aproximadamente 50% a aproximadamente 10%. Como se utiliza aquí el "pH Esencial" es el pH más bajo del entorno de interés que se requiere para minimizar o eliminar la degradación de PPI inducida por ácidos. El (los) agente (s) amortiguador (es) empleado (s) puede (n) elevar el pH del entorno al pH Esencial de tal manera que no se degrade el 30%, 40% o 50% del PPI, o bien puede (n) estar presente (s) en una cantidad suficiente para proteger sustancialmente (es decir, estabilidad mayor a 50%) el PPI. En otra modalidad, el pH Esencial es el pKa del PPI. En una modalidad adicional, el pH es la suma del pKa del PPI más log 0.7. Un valor log de aproximadamente 0.7 se agrega al pKa, lo que representa una disminución de aproximadamente 5.01187% de estabilidad del PPI a partir del valor pKa más log 1, lo que resulta en una estabilidad de aproximadamente el 90%, un valor ampliamente aceptado como deseado en productos farmacéuticos. En algunos casos, puede ser permitido aceptar un valor inferior a log 0.7. Un aspecto de la presente invención señala que existe también una cantidad suficiente de amortiguador para proporcionar la capacidad de neutralización (Capacidad de Amortiguador Esencial ( "EBC" ) ) para mantener el pH elevado del entorno (gástrico habitualmente) durante todo el tiempo de permanencia durante el cual el PPI pasa del entorno y hacia la sangre. B.- Amortiguadores Esenciales Los Amortiguadores Esenciales pueden dividirse en dos grupos: Amortiguadores Esenciales Primarios y Amortiguadores Esenciales Secundarios. Cada formulación se combina, ya sea directa o indirectamente con por lo menos un Amortiguador Esencial Primario. Los Amortiguadores Esenciales Primarios, cuando se utilizan solos o en combinación, ofrecen una actividad de amortiguamiento de bajo del valor que provoca irritación tisular o daño tisular y arriba de un límite inferior para el pH Esencial del PPI . Los Amortiguadores Esenciales Secundarios no son requeridos en cada formulación pero pueden combinarse con los Amortiguadores Esenciales Primarios para producir un pH mayor y una capacidad de neutralización adicional para la formulación. La determinación del tipo y dosis de amortiguador para proteger los PPIs de bencimidazol sustituidos lábiles a los ácidos (y otros fármacos) es útil para la administración eficaz de PPI en las bombas de protones de células parietales y su acción, especialmente cuando el PPI se administra como un producto de liberación intermedia diseñado para desintegrarse en el estómago en vez de un producto tradicional de liberación retardada diseñado para desintegrarse más allá del estómago en entornos de pH más elevados tales como el duodeno. Las composiciones y métodos de la presente invención emplean determinaciones de la naturaleza del (los) amortiguador (s) a utilizar, así como cálculos para determinar el pH Esencial, capacidad de amortiguamiento, y mediciones volumétricas para dosis individuales de PPI con base en sus solubilidades y pKa's respectivas. Tales métodos de la presente invención son aplicables para determinar el tipo y cantidad de amortiguador (es) necesarios para proteger el PPI en un conjunto de entornos (por ejemplo, boca, esófago, estómago, duodeno, yeyuno, bóveda rectal, tubo nasogástrico, o un polvo, tableta, cápsula, líquido, etc. en almacenamiento antes de su administración) . Formas de dosificación en almacenamiento pueden estar expuestas a varios entornos, pero un conjunto típico de condiciones de almacenamiento incluye almacenamiento a temperatura ambiente (18-27°C (65-80°F)), y exposición mínima o ausencia de exposición al calor, frío, luz o humedad como se sabe en la técnica. El método presente incluye todos los PPIs de bencimidazol sustituidos, sus sales, éteres, amidas, enantiómeros, racematos, pro- fármacos, derivados y similares, y no se limita a los PPIs utilizados para ofrecer ejemplos de los cálculos siguientes.
La Capacidad de Amortiguamiento Esencial ( "EBC" ) es la capacidad de una formulación de PPI/amortiguador para resistir a degradación en un entorno. La capacidad de almacenamiento de una formulación de PPl/amortiguador se deriva primariamente de componentes de la formulación que posee la capacidad de combinarse con ácidos (iones H+) del entorno. La EBC contribuye tanto a la neutralización de ácidos (efecto antiácido) como al mantenimiento de un pH ambiental mayor que pKa + 0.7 para proteger los PPIs contra degradación ácida durante el tiempo de permanencia. El Amortiguador Esencial Primario esta diseñado para mantener el pH de los contenidos estomacales (u otro entorno) a un nivel relativamente constante dentro de un rango deseado durante un período de tiempo de tal manera que el PPI pueda ser absorbido del entorno gástrico o de otro entorno. Por consiguiente, el Amortiguador Esencial es generalmente más rápido en cuanto a formación de complejos de HCl (u otro ácido) que el PPI administrado de tal manera que el Amortiguador Esencial pueda proteger el PPI. Cualquier base débil, base fuerte o combinación de las mismas puede ser un Amortiguador Esencial adecuado. Los Amortiguadores Esenciales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, electrolitos que contienen los cationes sodio, potasio, calcio, magnesio o bismuto. Además, aminoácidos, proteínas o hidrolizados de proteína pueden servir como Amortiguadores Esenciales debido a su capacidad para neutralizar rápidamente los ácidos. Cuando se mezclan PPIs con el Amortiguador Esencial, los PPIs pueden encontrarse en forma de base libre, como por ejemplo omeprazol o lansoprazol; en la forma de sal sódica, como por ejemplo esomeprazol sódico, omeprazol sódico, rabeprazol sódico, pantoprazol sódico, etc.; o una forma de sal de magnesio, como por ejemplo esomeprazol magnesio u omeprazol magnesio o bien formas de sal de calcio; u otras formas de sal. Los Amortiguadores Esenciales proporcionan la Capacidad de Amortiguamiento Esencial ya sea solos o bien en combinación con Amortiguadores Esenciales Secundarios. El fosfato de sodio tribásico y el carbonato sódico son ejemplos de Amortiguadores Esenciales Secundarios para ajustar el pH de cualquier Amortiguador Esencial Primario. Los Amortiguadores Esenciales Secundarios pueden ayudar al Amortiguador Esencial Primario en la producción del pHE deseable durante el tiempo de permanencia. Amortiguadores Esenciales Secundarios neutralizan HCl (u otros ácidos en el entorno) de manera similar a los Amortiguadores Esenciales Primarios; sin embargo, producen valores de pH excesivamente altos para que puedan utilizarse solos, puesto que eso provocaría una irritación de la mucosa gastrointestinal. Se utilizan para incrementar el pH y proporcionar una capacidad de amortiguamiento adicional en combinación con un Amortiguador Esencial Primario. Los Amortiguadores Esenciales Secundarios no desempeñan una función importante en la protección de PPI desde una degradación inicial inducida por ácidos. Puesto que no funcionan tan rápidamente, no desempeñan una función importante en la protección de PPI en el tiempo de permanencia. Otros amortiguadores ("Amortiguadores No Esenciales") pueden agregarse a los Amortiguadores Esenciales Primarios y/o Secundarios para ofrecer un efecto antiácido latente que se extiende más allá del efecto antiácido de los Amortiguadores Esenciales. Muchos amortiguadores adicionales pueden emplearse, solos o en combinación, para lograr una capacidad de amortiguamiento eficaz para PPIs o bien fármacos lábiles a los ácidos. Una característica deseable de los amor iguadores incluye una neutralización rápida de los entornos ácidos a más que pKa + 0.7 para el fármaco en consideración. Ejemplos no limitativos de Amortiguadores Esenciales Primarios y Secundarios se presentan en las Tablas 8 y 9 abajo. TABLA 8 Ejemplos de Amortiguadores Esenciales Primarios Amortiguador Solubilidad í pH§ Peso Esencial molecular Bicarbonato 9.96 g/100 mL 8 - 8.4 84 de sodio Sesquicarbonato 6.3 g/100 de sodio Fosfato de 10 g/100 mL 8.6 - 9.3 142 sodio dibásico Tripolifosfato 6 gm/100 mL 9.7 - 10 368 de sodio Pirofosfato 5 g/100 mL 9.8 - 10.3 266 tetrasódico Citrato de 72 g/100 mL sodio Citrato de 10 mg/100 mL 6.8 498 calcio Carbonato 1.5 mg/100 mL 6.1 - 7.1 100 de calcio Óxido de 0.62 mg/100 mL 9.5 - 10.5 40 magnesio Gluconato 60 g/100 mL 6 - 8 218 de sodio g/100 mL 7 112 Acetato 119 g/100 mL 8.9 82 de sodio Fosfato 150 g/100 mL 9.3 174 dipotásico Pirofosfato 185 g/100 mL 10.4 30 tetrapotásico Bicarbonato de 36 g/100 mL 8.2 100 potasio Lactato calcio Glicerofosfato 6 g/100 mL 7 210 de calcio Gluconato 3 g/100 mL 7.4 430 de calcio Lactato de 10 g/100 mL 5.5 - 7.5 269 magnesio Gluconato 16 g/100 mL 7.3 414 de magnesio t La solubilidad es alterada por la temperatura § El pH es alterado por la concentración y la temperatura Nota: las formas hidratadas y anhidras son aceptables a condición que cumplan con los criterios de un Amortiguador Esencial Primario. TABLA 9 Ejemplos de Amortiguadores Esenciales Secundarios Estos amortiguadores son demasiado cáusticos para utilizarse solos pero son adecuados para adición en cantidades bajas a los Amortiguadores Esenciales Primarios de la Tabla 8. Amortiguador Solubilidad † pH§ Peso Esencial molecular Carbonato de 4.45 g/100 mL 10.6 - 11.4 106 sodio Carbonato de 11.5 138 potasio Fosfato de 8 g/100 mL 10.7 - 12.1 163 sodio (tribásico) Hidróxido 185 g/100 mL 12 74 de calcio Hidróxido 11.4 - 13.2 40 de sodio í La solubilidad es alterada por la temperatura § El pH es alterado por la concentración y la temperatura Nota: formas hidratadas y anhidras son aceptables a condición que cumplan con los criterios de un Amortiguador Esencial Secundario . Se pueden también aminoácidos como Amortiguadores Esenciales Primarios o Secundarios, las dosis de aminoácidos pueden calcularse de conformidad con la información siguiente. TABLA 10 Símbolo Símbolo Amino ácido Peso de una de tres molecular letra letras A Ala Alanina 89 C Cys Cisteína 121 D Asp Ácido aspártico 133 E Glu Ácido glutámico 147 F Phe Fenilalanina 165 G Gly Glicina 75 H His Histidina 155 I lie Isoleucina 133 K Lys Lisina 146 L Leu Leucina 131 M Met Metionina 149 N Asn Asparagina 132 P Pro Prolina 115 Q Gln Glutamina 146 R Arg Arginina 174 S Ser Serina 105 T Thr Treonina 119 V Val Valina 117 W Trp Triptófano 204 Y Tyr Tirosina 181 (Continuación Tabla 10) Símbolo pH Solubilidad de una (g/100 g de H20 letra a 25° C) A 6 16.65 C 5. 02 muy soluble D 2. 77 0.778 E 3. 22 0.864 F 5. 48 2.965 G 5. 97 24.99 H 7. 47 4.19 I 5. 94 4.117 K 9. 59 muy soluble L 5. 98 2.426 M 5. 74 3.381 N 5. 41 3.53 P 6. 30 162.3 Q 5. 65 2.5 R 11 ..15 15 S 5. 68 5.023 T 5. 64 muy soluble V 5. 96 8.85 w 5. 89 1.136 Y 5. 66 0.0453 Referencias : IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) , Rule for Naming Synthetic Modifications of Natural Peptides (1996); ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS. 121: 6-8 (1967); BIOCHEM . J 104: 17-19 (1967), corregido 135:9 (1973); BIOCHEMISTRY 6 362-364 (1967); BIOCHIM. BIOPHYS . ACTA 133: 1-5 (1967); BULL . SOC. CHIM. BIOL. 49: 325-330 (1967) (en francés); EUR. J. BIOCHE . 1: 379-381 (1967), corregido 45:3 (1974); Hoppe-Seyler's, Z., PHYSIOL. CHEM. 348: 262-265 (1967) (en Alemán) ; J.BIOL. CHEM. 242 555-557 (1967); mol. biol . 2: 466-469 (1968) (en Ruso); PURE APPL . CHEM. 31: 647-653 (1972); IUPAC Commission on Nomenclature of Organic Chemistry (CNOC) , Nomenclature of Organic Chemistry, STEREOCHEM. REC. E: (1974), PURE APPL. CHEM 45: 11-30 (1976). Véase también Biochemical Nomenclature and Related Documents, PORTLAND PRESS. 2 : 1-18 (1992) . C. El pH esencial (pHE) Los PPIs de bencimidazol sustituido son lábiles en condiciones ácidas. Los PPIs administrados oralmente deben ser protegidos contra condiciones ácidas fuertes del estómago, ya sea condiciones ácidas causadas por ácidos gástricos o bien ácidos introducidos con la alimentación por tubo o de otras fuentes. En general, entre mayor es pH del entorno gástrico, mayor es la estabilidad del PPI, y por consiguiente mayor es el tiempo que tiene para absorberse en la sangre y alcanzar y actuar sobre las bombas de protones de las células parietales gástricas . Como se mencionó, el "pH Esencial" es el pH más bajo del entorno de interés que se requiere para minimizar o eliminar la degradación inducida por ácido del PPI durante el tiempo de permanencia en el entorno. Se expresa generalmente aquí como un rango de pH. Dicho pH es el pH del entorno en el cual se encuentra la formulación PPl/amortiguador . Por ejemplo, el entorno puede ser un recipiente de almacenamiento o el estómago. El entorno presenta un conjunto de condiciones para el PPl/amortiguador , como por ejemplo temperatura, pH, y presencia o ausencia de agua. El tiempo de permanencia es el tiempo durante el cual el PPI permanece en un entorno específico, es decir, el tracto gastrointestinal antes de su pasaje hacia un entorno diferente, es decir, el torrente sanguíneo. La vida de anaquel es otro ejemplo de un tiempo de permanencia, en dicho caso, el entorno específico puede ser un recipiente de formulación en polvo, seca. Como se utiliza aquí, el "pH resultante" es el pH que resulta de la adición de una formulación de PPl/amortiguador a un entorno de interés. El "pH de formulación" es el pH de la formulación de PPl/amortiguador cuando se encuentra en forma líquida. Una dosis de PPI dentro de su rango de pHE calculado se diseña para asegurar una protección suficiente de PPI contra degradación por ácido de tal manera que la administración y la acción sobre las bombas de protones puedan ocurrir. En una modalidad deseable, el pHE es la suma del pKa de un PPI dado más aproximadamente 0.7. El pKa se define como el pH en el cuál el 50% de un elemento químico se encuentra en la forma ionizada. Cuando el pH del entorno es igual al pKa del PPI , entonces ocurre una ionización (degradación) del 50% de PPI. Sin embargo, mediante la adición del factor 0.7, esta ionización se reduce a 90%. El Factor de Rango de Estabilidad ( "SRF" ) es el rango de elevación de pH en el cuál el límite inferior es la suma del pKa de un PPI dado + log 0.7, y el límite superior es el pH al cuál ocurre eliminación de degradación de ácido sin producir irritación tisular por alcalinidad extrema. El SRF se calcula con base en la vida de anaquel deseada (o bien tiempo de permanencia) , el pH del entorno y la cantidad de ácido que se espera encontrar, junto con el conocimiento de tiempo de exposición esperado después de la administración del fármaco y antes que el fármaco llegue a la sangre (es decir, el tiempo de permanencia) . El límite superior del SRF depende de la tolerancia de la mucosa gastrointestinal a las sustancias alcalinas, lo que se determina a través del pH de formulación y la concentración de material alcalino presentado. Para propósitos prácticos, un pH = 10.9 delinea un límite superior del SRF. Se reconoce que la cantidad de amortiguador es un aspecto importante del potencial destructor de tejido de una sustancia alcalina. Por consiguiente, el SRF para cualquier PPI dado empieza en la suma del pKa del PPI + 0.7, y se extiende hacia arriba hasta un pH de aproximadamente 10.9.
El pH esencial utilizado con el SRF establece un rango deseable para la estabilidad para las acciones de ion H+ (o bien otro componente ácido) sobre la formulación de PPI/amortiguador . Una capacidad de amortiguamiento suficiente mantiene un pH esencial de conformidad con lo descrito abajo como "Capacidad de amortiguamiento esencial" . Ejemplos de cálculos de pHE con SRF para PPIs específicos se presentan a continuación: p¾ de PPI = pKa de PPI + 0.7. SRF = el rango: pHE hasta 10.9. SRF para omeprazol = (pKa omeprazol + 0.7) hasta 10.9 = (3.9 + 0.7) = 4.6 hasta 10.9. SRF para lansoprazol = (pKa lansoprazol + 0.7) hasta 10.9 = (4.1 + 0.7) = 4.8 hasta 10.9. SRF para rabeprazol = (pKa rabeprazol + 0.7) hasta 10.9 = 4.9 + 0.7) = 5.6 hasta 10.9. SRF para pantoprazol = (pKa pantoprazol + 0.7) hasta 10.9 = 3 + 0.7) = 3.7 hasta 10.9. En muchos casos, el extremo inferior de cada uno de los rangos presentados arriba es incrementado por una unidad de pH para minimizar, por un factor de 10, cualquier efecto local dentro del estomago que pudiera producir áreas de pH inferior que pudieran causar degradación de PPI . Un valor de log +1 es también soportado por la observación que bases débiles operan más eficientemente en ácido neutralizante empezando a un valor log + 1 arriba del pKa . Por ejemplo, se podría esperar encontrar aproximadamente 100-150 mi de HCl 0.11 a 0.16N en el estomago de un adulto en ayunas, lo que es equivalente a 12-24 mEq de HCl. Por consiguiente, una cantidad igual de base neutralizará este ácido. Si así se emplea aproximadamente 12-24 mEq de bicarbonato de sodio como amortiguador, el pH resultante permanecerá en el pKa del ácido conjugado de bicarbonato de sodio (ácido carbónico), que es aproximadamente 6.14 o más. Esto es mayor que el límite inferior del pHE para el omeprazol de 4.6. Así, la administración de 12-24 mEq de bicarbonato de sodio con omeprazol protege más que 95% del fármaco cuando encuentra 12-24 mEq de HCl. Puesto que el bicarbonato de sodio forma complejos con HCl a una velocidad que rebasa la velocidad de interacción del omeprazol, se considera un amortiguador adecuado. Se observara que según la edad y la enfermedad, la cantidad de ácido a encontrar puede ser significativamente mayor o menor que el rango de 12-24 mEq, pero generalmente es de aproximadamente 4 mEq a aproximadamente 3 mEq. Utilizando óxido de magnesio o hidróxido de magnesio en una cantidad de 12 a 24 mEq ofrece también una capacidad de neutralización suficiente que deja el pH a aproximadamente 7 (disminuye solamente ligeramente por la hidrólisis mínima del magnesio) . Sin embargo, el hidróxido de magnesio no es rápido en cuanto a su inicio y se debe cerciorarse que no ocurre una degradación temprana del PPI . La degradación temprana puede ser evitada elaborando una tableta que comprende dos capas: una capa interna de PPI y de bicarbonato de sodio, y una capa externa de hidrogel seco de óxido magnesio u óxido de magnesio con un desintegrante adecuado de tal manera que el óxido de magnesio pudiera desintegrarse rápidamente en el estomago. Alternativamente, la capa interna puede contener el amortiguador de magnesio y la capa externa tiene el PPI y el bicarbonato de sodio. Además, la micronización del amortiguador actúa en forma más lenta puede utilizarse para incrementar su capacidad para combinarse con un ácido. El carbonato de calcio (y muchos otros amortiguadores de calcio) es un amortiguador con acción más lenta similar (en comparación con el bicarbonato de sodio) pero potente. Por consiguientes, si se utiliza, sería más adecuado en una capa externa de una formulación de tableta con la capa interna comprendiendo un amortiguador de acción rápida con PPI (o viceversa) . Alternativamente, mezclas de los amortiguadores pueden emplearse para la capa externa. Si se desarrolla una formulación líquida o un polvo para reconstitución, se puede utilizar una mezcla de un amortiguador de acción rápida y un amortiguador de acción más lenta (por ejemplo, bicarbonato de sodio y óxido de magnesio, respectivamente) .
Modificaciones a las formulaciones pueden incluir el ajuste del pH del producto con elementos químicos ácidos o básicos, incluyendo, sin limitarse a ellos, los agentes químicos descritos en esta solicitud. La modificación del pH del amortiguador con base en el pHE puede o no efectuarse en casos específicos, según la especie, edad, enfermedad y otras variaciones entre pacientes. D. pKa y solubilidad de PPIs De conformidad con lo mencionado arriba, el pKa de un PPI dado indica la estabilidad inherente con relación a degradación por ácidos; entre más bajo es el pKa, más estable es el PPI . La solubilidad de PPI determinará también con la cuál el PPI forma complejos y es degradado, por ejemplo, por ácido. Estas dos características fisicoquímicas (pKa y solubilidad) del PPI interactúan con las características fisicoquímicas del (de los) amortiguador (es) (pH, capacidad de amortiguamiento y velocidad de acción de amortiguamiento, en presencia de ácido en el entorno para definir la degradación del PPI con el paso del tiempo. Entre menos soluble es un PPI en agua, más baja es la degradación inicial cuando se coloca en un entorno ácido. La siguiente tabla 11 elabora en cuanto al tiempo para que el 50% del fármaco sea degradado (t 1/2), pKa y solubilidad en agua de varios PPIs. TABLA 11 PH Pantoprazol sólido Omeprazol Lansoprazol 1.2 4.6 minutos 2.8 minutos 2.0 minutos 5 2.8 hr 1.0 hr 1.1 hr 5.1 4.7 hr 1.4 hr 1.5 hr 6 21 hr 7.3 hr 6.4 hr 7 73 hr 39 hr 35 hr PKa 3 3.9 4.1 Solubilidad Muy soluble Ligeramente Muy soluble ligeramente soluble (continuación de la tabla 11) PH Rabeprazol sódica 1.2 1.3 minutos 5 5.1 7.2 minutos 6 -- 7 PKa 4.9 Solubilidad Muy soluble Kromer W, y colaboradores. Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates [Diferencias en velocidad de activación dependientes del PH de bencimidazoles sustituidos y correlacionados biológicos in vitro] , PHARMACOLOGY 1998; 56:57-70. Aún cuando el pantoprazol sódico, con un pKa de 3, es inherentemente más estable en un entorno ácido que otros PPIs, es también muy soluble en agua y por consiguiente puede presentar una degradación del 50% en un estomago ácido con un pH de 1.2 en menos de 5 minutos. Por consiguiente, es importante que el (los) amortiguador (es) utilizado (s) con el pantoprazol sódico interactúen con H + ion (u otras sustancias ácidas) más rápidamente que el pantoprazol sódico interactúan con tales ácidos y mantenga la formación de complejo rápida o durante el tiempo de permanencia. De otra forma, dosificaciones adicionales de amortiguador pueden requerirse. El pH global del contenido gástrico debe mantenerse por lo menos a pKa + 0.7 (es decir, 3.7) desde el momento en el cuál el PPI en solución entra en contacto con el ácido gástrico prosigue durante el tiempo de permanencia. Amortiguadores Esenciales para formulaciones líquidas de pantoprazol sódico incluyen los amortiguadores cuyos ácidos conjugados poseen un pKa mayor que 3.7 y que son muy solubles (por ejemplo, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio) . Formulaciones sólidas orales requieren también de amortiguadores cuyo ácido conjugado posee un pKa mayor que 3.7 y un potencial de formación rápida de complejos. La mayoría de las sales de magnesio, calcio y aluminio no son adecuadas a menos que se coloque el pantoprazol sódico (con o sin amortiguador adicional) en una parte interna de una tableta o cápsula con tales anti-ácidos y rodeada por un amortiguador de acción rápida con un desintegrante rápido. Otro método de formulación para el pantoprazol es disminuir su solubilidad, por ejemplo, mediante la selección de una forma de sal menos soluble o de la forma que no es una sal, pantoprazol . El rabeprazol sódico es también muy soluble en agua y podría presentar una degradación del 50% en un estomago ácido con un pH de 1.2 en menos de 1.5 minutos. No es muy estable a la degradación por ácidos debido a su pKa mayor de 4.9. Amortiguador (es) adecuado (s) para rabeprazol sódico interactúa (n) con H + ion (u otras sustancias ácidas) más rápidamente que el rabeprazol sódico interactúa con tales ácidos para evitar una degradación inicial, y debe poseer una capacidad neutralizante alta para permitir la supervivencia del rabeprazol durante el tiempo de permanencia. Bicarbonato de sodio o de potasio pueden ser buenas elecciones en este paso . Otra opción para el rabeprazol sódico (así como cualquier sal sódica de un inhibidor de bomba de protones, que podría tender a presentar una mayor solubilidad que la forma de base) es reducir la solubilidad del rabeprazol sódico cuando se encuentra en una forma acuosa, por ejemplo, mediante la utilización de una forma de sal menos soluble o bien mediante la utilización de una forma que no sea sal. Esto disminuye la degradación inicial puesto que el rabeprazol debe ser sometido primero a disolución en agua antes de su degradación con un ácido. En esta modalidad, el (los) amortiguador (es) adecuado (s) para el rabeprazol sódico debe (n) poseer una alta capacidad de neutralización para permitir la supervivencia del rabeprazol durante el tiempo de permanencia. En el caso de PPIs que poseen pKa's altos, por ejemplo el rabeprazol sódico, se puede utilizar una formulación líquida en dos partes. La parte líquida tiene el PPI y un pH alto, pero una capacidad de amortiguamiento mEq baja. La parte líquida se agrega a una segunda parte que posee un pH más bajo pero una capacidad de amortiguamiento de mEq más alta. Cuando estas dos partes se agregan juntas o justo antes de la administración, se produce una formulación con un pH más bajo y una capacidad de amortiguamiento más alta que neutralizará el ácido estomacal pero no será excesivamente cáustica para los tejidos. Ejemplos de formulaciones de este tipo se ofrecen abajo. Para PPIs altamente solubles, la formulación puede ser producida en una forma de dosificación sólida, por ejemplo, una tableta, cápsula o polvo con un (os) amortiguador (es) , que se desintegran y alcanzan la solución a una velocidad que rebasa el PPI y por consiguiente proporciona el pH esencial para protección del PPI antes de su disolución e interacción con el ácido en el entorno. Además, la tableta o cápsula puede ser formulada de tal manera que tenga una porción externa de amortiguador y una porción interna que comprende PPI, o una mezcla de PPI y amortiguador. Métodos adicionales incluyen la formulación del amortiguador en un tamaño de pequeñas partículas (por ejemplo, partículas micronizadas) y el PPI en un tamaño de partículas mayor. Esto resulta en la desintegración del componente de amortiguador antes de la desintegración del componente de PPI . Todos estos métodos de formulación tienen el propósito de crear un entorno de estabilidad para PPI durante el tiempo de permanencia. La forma de dosificación puede afectar el carácter adecuado de un amortiguador para su uso en una formulación. Por ejemplo, el óxido de magnesio es un amortiguador con alta capacidad de amortiguamiento pero inicio lento cuando se formula como una tableta. Sin embargo, cuando se formula como un polvo, o una tableta de baja compresión, o bien con desintegrante de tableta, por ejemplo, almidón pre-gelatinizado, se desintegra más rápidamente. La base de omeprazol es solamente ligeramente soluble en agua y, por consiguiente, una cantidad menor del fármaco es sometida a degradación temprana y continua. La porción soluble de omeprazol es vulnerable a una degradación inicial en el entorno gástrico. La disolución de la porción soluble restante ocurre dentro de minutos de encontrar el agua de las secreciones gástricas. Este tiempo de disolución ofrece cierta protección contra una degradación temprana a condición que se utilicen volúmenes relativamente bajos de agua durante la administración o bien en la formulación del producto. Después de varios minutos en el entorno gástrico, al terminar la disolución, el omeprazol puede estar sometido a una degradación del 50% en menos de 3 minutos. El omeprazol es moderadamente estable debido a su pKa de 3.9. Un (os) amortiguador (es) adecuado (s) para el omeprazol es de acción rápida y posee por lo menos una capacidad de neutralización moderada para permitir la supervivencia del omeprazol durante el tiempo de permanencia. Como se emplea aquí, una "acción rápida" en el contexto de un amortiguador significa un amortiguador que eleva el pH del entorno a un nivel mayor o igual al pHE de un PPI particular en un tiempo suficiente para prevenir una degradación importante del PPI. En una modalidad, el amortiguador de acción rápida eleva el pH hasta por lo menos el pKa del PPI más un valor 0.7 log dentro de 10 minutos. El (los) amortiguador (es ) preferido (s) produce (n) un entorno en el cuál el pH resultante del entorno es igual o mayor al pH esencial de tal manera que: (1) el inicio del cambio de pH hasta un nivel igual o mayor que el pHE + 7 empieza antes de la degradación inducida por ácido del PPI, y (2) el pH Resultante en o mayor que el pHE + 0.7 dura durante el tiempo de permanencia, que es típicamente de un mínimo de 30 minutos en el caso de vaciado gástrico para un adulto. Es deseable que el amortiguador sea de acción rápida para minimizar una degradación temprana inducida por ácido. Los amortiguadores de acción más rápida son solubles en agua (o bien solubles en el entorno) . Sin embargo, una alta solubilidad no es una necesidad absoluta puesto que el óxido de magnesio y el carbonato de calcio, ambos solamente ligeramente solubles, pueden formar complejos de manera importante con el ácido gástrico aún cuando a una velocidad más lenta. Si se utiliza una formulación seca, por ejemplo, una tableta, el tamaño de las partículas del (de los) amortiguador (es) puede ser reducida para incrementar la velocidad de disolución mientras que se puede elevar el tamaño de partículas del PPI . Agentes de desintegración pueden agregarse para incrementar la disponibilidad de amortiguadores poco solubles. La base de lansoprazol es muy ligeramente soluble en agua y, como tal, una parte menor del fármaco es sometida a degradación inicial. La porción soluble es vulnerable a una degradación inicial. Se espera que ocurra la disolución de la porción insoluble restante dentro de varios minutos de encontrar el agua de las secreciones gástricas. Este tiempo de disolución ofrece cierta protección contra una degradación temprana a condición que se utilicen volúmenes relativamente bajos de agua para administración o bien en la formulación de producto. Después de varios minutos, al terminar la disolución, el lansoprazol puede presentar una degradación del 50% en 2 minutos. El lansoprazol es moderadamente estable debido a su pKa de 4.1. Un (os) amortiguador (es) adecuado (s) para el lansoprazol debe tener una acción rápida y debe poseer una capacidad de neutralización moderada a elevada para permitir la supervivencia del lansoprazol durante el tiempo de permanencia. El pH del contenido gástrico (u otro entorno) debe mantenerse a un nivel mayor que aproximadamente 4.8 desde el momento en el cuál el PPI en solución entra en contacto con el ácido gástrico y prosiguiendo durante el tiempo de permanencia. E. Cálculo de la capacidad de neutralización de ácido de los amortiguadores La capacidad de neutralización de los ácidos ("ANC") de amortiguadores solubles puede utilizarse para ayudar a seleccionar una cantidad preferida de amortiguador (es) que se requiere para proporcionar el EBC. La ANC utiliza tanto el peso de fórmula (FWt) como la valencia para determinar la capacidad de amortiguamiento. Un ejemplo de un cálculo de ANC para bicarbonato de sodio es el siguiente: Bicarbonato de sodio, Na+HC03-, FWt= 84, valencia = 1. La ecuación de conversión a partir del peso equivalente a gramos es : (Peso equivalente ( "EW" ) ( 1/1000 mmoles) (1 mmol)/l mEq) gramos de NaCH03. EW = (GWt) (valencia) = 84/1 = 84 g/mol . (84 g/mol) (1 mol/1000 mmoles) (1 mmol/l mEq) = 0.34 g NaHC03 necesarios para 4 mEq de capacidad de amor iguamiento Por consiguiente, para 10 mEq, se requiere de 0.840 g de NaHC03 y para 30 mEq, se requiere de 2.52 g. El rango de 4-30 mEq se utiliza puesto que es el rango de mEq de ácido que se encuentra en la mayoría de los pacientes. Las ANCs de otros amortiguadores se calculan de manera similar. Las determinaciones de ANC son de Drake y Hollander, Neutralizing Capacity And Cost Effectiveness of Antacids [Capacidad neutralizadora y costo de efectividad de antiácidos], ANN INTER. MED. 109:215-17 (1981). En general, las formulaciones de la presente invención deben tener una capacidad de amortiguamiento de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 mEq aún cuando cantidades más altas pueden también utilizarse en algunos pacientes. El bicarbonato de sodio en solución posee un pH mayor que pHE de omeprazol y neutraliza rápidamente los entornos ácidos. De conformidad con lo indicado arriba, una formación rápida de complejo con HCl es una característica deseable de un Amortiguador Esencial. Idealmente, pero no necesariamente requerido de conformidad con lo ilustrado en formulaciones que contienen una tableta en una tableta, el Amortiguador Esencial forma complejos con el ácido a una velocidad mayor que el PPI que pretende proteger. Al seleccionar los Amortiguadores Esenciales, un conocimiento de la capacidad de amortiguamiento es también útil puesto que poseen diferentes pH en varias concentraciones. La magnitud de resistencia de un amortiguador a cambios de pH se conoce como la capacidad de amortiguador (Beta) . Se ha definido por Koppel, Spiro y Van Slyke como la proporción entre el incremento de ácido fuerte (o base) y el cambio de pH provocado por la adición de ácido. La fórmula siguiente se utiliza para medir la capacidad de amortiguador: capacidad de amortiguador = incremento (en gramo equivalentes por litro) de ácido fuerte agregado a la solución de amortiguador para producir un cambio de pH (cambio medio en términos absolutos) , o bien capacidad de amortiguador = cambio de ácido/cambio de pH. Mejoras en la fórmula han sido efectuadas para mejorar la precisión, y forman la base para una comparación matemática de amortiguadores para consideración. Véase Koppel, BioChem, Z. (65)409-439 (1914), Van Slyke, J. BIOL. CHEM. 52:525 (1922). Cuando la formulación de PPI/amortiguador se coloca en el entorno, el PPI es sometido a degradación por el ácido en este entorno. De conformidad con lo ilustrado en la figura 9, la solubilidad de PPI, el pKa del PPI, y la cantidad y concentración de ácido (H + ion) que se encuentra en el entorno son variables que pueden utilizarse para determinar el candidato apropiado como Amortiguador Esencial . Una degradación inicial ocurre cuando la porción soluble del PPI (la porción disponible para interacción inmediata con H + ion) es sometida a hidrólisis por H + ion. Los PPIs difieren en cuanto a su solubilidad y, por consiguiente, los que son más solubles presentan un potencial para una porción mayor de PPI degradado por interacción inicial con H + ion. El pKa del PPI y el pH del entorno del estomago (u otro sitio de interés) después de la adición de la formulación de PPI/amortiguador (pH resultante) pueden utilizarse para determinar el amortiguador esencial deseable. Mediante la medición del pH resultante con el paso del tiempo, los datos de pH versus tiempo pueden gráficarse como se muestra en la figura 9. La gráfica de pH versus tiempo puede utilizarse para evaluar varios amortiguadores. Dicha gráfica puede ser desarrollada para un amortiguador potencial o para una combinación de amortiguadores utilizando la prueba Rossett-Rice (Rosset NE, Marión L: An In Vitro Evaluation Of the Efficacy Of The More Frequently Used Antacids With Particular Attention To Tablets [Una evaluación in vitro de la eficacia de los antiácidos más frecuentemente utilizados con atención particular a las tabletas] ANTACIDS 26:490-95 (1954) , modificado con adición continua de fluido gástrico simulado. Véase USP XXIII, The United States Pharmacopeia [La farmacopea norteamericana] , vigésimo tercera edición, United States Pharmacopeia Convention, Inc. Brevemente, la prueba emplea 150 mL de fluido gástrico simulado que consiste de 2 Gm de cloruro de sodio y 3.2 Gm de pepsina, que se disuelven en 7 mL de HCl 1N, q.s. hasta 1000 mL con agua destilado. El pH del fluido gástrico simulado es 1.2. Un recipiente de 150 mL de este fluido es agitado a 300 revoluciones por minuto + 30 revoluciones por minuto con un agitador magnético y mantenido a 37.1° C. Un electrodo de pH se mantiene en la región superior de la solución. El amortiguador de prueba o la formulación sujeto se agrega al recipiente al inicio de la evaluación. A los 10 minutos, se agrega un goteo continuo de fluido gástrico simulado al recipiente para prueba a un régimen de 1.6 ml/minuto para simular la secreción gástrica. Aproximadamente 1.6 mL/min se remueve del recipiente de prueba para mantener constante el volumen en el recipiente de prueba. La evaluación prosigue durante por lo menos 90 minutos. Esta metodología permite una evaluación dinámica de la capacidad de amortiguamiento en un modelo diseñado para imitar un estomago humano en ayunas. Se ha descrito en parte para su uso en la evaluación de anti -ácidos por Beneyto JE, y colaboradores. Evaluation of a New Antacid, Almagate [La evaluación de un nuevo antiácido Almagate] , ARZNEIM-FORSCH/DRUG RES 1984; 34 ( 10A) : 1350 -4 ; Kerkhof NJ, y colaboradores, pH-Stat Tiration of Aluminum Hydroxide Gel, J. PHARM. SCI. 1977;66:1528-32. Utilizando este método se puede desarrollar un trazo de pH para evaluar amortiguadores así como productos terminados. Además, una muestra de la solución de prueba puede tomarse durante el experimento para evaluar la magnitud de la degradación de PPI en varios momentos. Los amortiguadores con un perfil adecuado de conformidad con lo ejemplificado en la figura 9 que permite mantener un pH mayor o igual de pHE durante 30 minutos o más pueden considerarse como Amortiguadores Esenciales adecuados . En una modalidad, de conformidad con lo ilustrado en la figura 9, el pH fue registrado a intervalos de 10 segundos. Numerosos amortiguadores pueden ser aplicables para su uso como Amortiguadores Esenciales. Por consiguiente, una vez seleccionado un Amortiguador Esencial se calcula la cantidad necesaria para proporcionar la EBC. Como se utiliza aquí, la EBC es la capacidad de amortiguamiento, o cantidad de amortiguador alcalino, que se incluye en la dosis y se calcula para mantener el rango de pH esencial y por consiguiente proteger cualquier PPI de bencimidazol sustituido en el entorno gástrico (u otro entorno) . En pacientes que requieren de una administración continua de PPI (por ejemplo, diaria) , una mayor capacidad de amortiguamiento puede ser necesaria para la primera dosis o las primeras dosis que en las dosis subsecuentes puesto que el PPI puede encontrar más ácido con las dosis iniciales. Dosis subsecuentes requerirán de una menor capacidad de amortiguamiento puesto que las dosis iniciales de PPI habrán reducido la producción de ácido gástrico. El EBC puede por consiguiente ser reducido en dosis subsecuentes. La capacidad de amortiguamiento de producto puede ser formulada según lo deseado, por ejemplo, con relación a la edad del paciente, género o especie. Datos experimentales de sujetos humanos adultos mostraron un rango de EBC efectiva de una primera dosis de omeprazol en aproximadamente 4 a aproximadamente 20 mEq ("rango EBC-O" ) de bicarbonato de sodio, con un rango de aproximadamente 12 a aproximadamente 25 mEq adecuado en la mayoría de los casos. Dosis subsecuentes de omeprazol requieren de una menor EBC, con un rango de aproximadamente 4 a 15 mEq de bicarbonato de sodio. En una modalidad, este último rango de EBC comprobó se óptima para una suspensión de omeprazol administrada a pacientes con varios grados de transito gastrointestinal y producción de ácido, con base en un conocimiento de las producciones básales y máxima de ácidos de 2 y 25 mEq/hora, respectivamente. Estos han sido reportados en Phillips J.O. y colaboradores, CRIT. CARE MED. 1996; Lasky y colaboradores, J. TRAUMA 1998.
Con base en el rango de EBC-O, se puede emplear el cálculo de ANC mencionado arriba. Además, se espera encontrar aproximadamente 100-150 mL de HCl 0.1 N (lo que es igual a aproximadamente 12-24 mEq de ácido) en un estomago en ayunas. Variaciones en cuanto al ácido encontrado en el entorno afectarán la Capacidad de Amortiguamiento Esencial requerida. Los rangos de EBC antes mencionados se refieren a pacientes adultos. Sin embargo, los niños producen menos ácido o tiempo unitario en comparación con los adultos. Por consiguiente, según la población de pacientes, puede ser necesario modificar la cantidad de la Capacidad de Amortiguamiento Esencial . Numerosas referencias están disponibles para ayudar a la persona con conocimientos en la materia para identificar un compañero de amortiguador adecuado con un PPI para determinar las características deseables establecidas aquí. Véase, por ejemplo, Holbert y colaboradores, A Study of Antacid Buff rs; I. The Time Factor in Neutralization of Gastric Acidity [Un estudio de amortiguadores de anti-ácidos: I. El factor tiempo en la neutralización del ácido gástricas], J. AMER. PHARM. ASSN. 36: 149-51 (1947); Lin y colaboradores, Evaluation of Buffering Capacity and Acid Neutralizing pH Time Profile of Antacids [Evaluación de la capacidad de amortiguamiento y perfil de tiempo de pH de neutralización de ácido de anti-ácido], J. FORMOSA MED. ASSN. 97(10)704-710 (1998); Physical Pharmacy, páginas 169-189; Remington: The Science and Practice of Pharmacy [La ciencia practica de la farmacia] (2000) . F. El volumen deseable El volumen deseable ( "DV" ) de una dosis de PPI puede afectar el suministro de PPI a las bombas de protones de células parietales y su acción sobre dichas bombas. El DV de una dosis se basa parcialmente en la EBC: En el caso de formulaciones líquidas, un volumen deseable debe proporcionar suficiente amortiguador para actuar como anti-ácido para neutralizar una cantidad esencial de ácido gástrico u otros ácidos. En el caso de formulaciones sólidas, por ejemplo, tabletas, una cantidad nominal de agua u otro fluido será consumido para ayudar a tragar la tableta. Las preparaciones líquidas de la presente invención utilizan volúmenes desde aproximadamente 2 mi o bien hasta más de aproximadamente 60 mi. Volúmenes inferiores a 2 mi y mayores que 60 mi se contemplan, y pueden utilizarse según lo deseado para adecuarse a pacientes individuales, tales como pacientes de edad avanzada o pacientes muy jóvenes o bien de especies diferentes. Volúmenes muy grandes pueden provocar la penetración de cantidades más altas de PPIs menos solubles (por ejemplo, formas de base de lansoprazol, omeprazol) en solución, lo que podría resultar en la vulnerabilidad a la degradación inicial.
Por ejemplo, volúmenes inferiores a aproximadamente 2 mi pueden utilizarse en recién nacido o en infantes prematuros, o bien en animales pequeños, debido al tamaño menor de su estomago. Así mismo, un DV grande puede ser requerido para dosis formuladas con concentraciones diluidas de amortiguador, para lograr la EBC. La relación entre la EBC y DV se muestra en parte abajo. Si EBC (mg de amortiguador) = concentración de amortiguador (mg/ml) x DV(ml) , entonces DV (mi) = EBC (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) . Alternativamente, mEq puede sustituirse al mg en la fórmula.
G. Componentes secundarios de las formulaciones Componentes secundarios no se requieren pero pueden utilizarse para mejorar la acción farmacológica o bien como auxiliares farmacéuticos. Componentes secundarios pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, activadores de células parietales y otros ingredientes. Los activadores de células parietales, como se comento arriba, son componentes que producen un incremento de la actividad de la bomba de protones de tal manera que bombas de protones estén reubicadas a partir de los sitios de almacenamiento de la célula parietal, es decir, tubulovesícula, al sitio de intercambio ?+, K+ en la canaliculus secretaria. Un activador de células parietales puede también servir otras funciones.
Por ejemplo, el bicarbonato de sodio es un Amortiguador Esencial así como un activador de células parietales, el chocolate es un activador de células parietales y el agente saborizante, y el aspartame, que contiene fenilalanina, es un endulzante así como un activador de células parietales. Los activadores de células parietales pueden dividirse en cuatro grupo: 1) amortiguadores de acción rápida que son bases débiles, bases fuertes, o combinaciones de las mismas, que producen también un inicio rápido de efecto (el pH baja de manera relativamente repentina después del agotamiento del amortiguador; estos amortiguadores causan típicamente la elevación del pH del estomago arriba de 5) ; 2) aminoácidos, hidrolizados de proteína y proteínas, 3) compuestos que contienen calcio, por ejemplo, cloruro de calcio o carbonato de calcio, y 4) composiciones tales como café, cocoa, cafeína y menta. Los demás ingredientes comprenden componentes de una formulación que son secundarios para los componentes primarios. Otros ingredientes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, espesadores, saborizantes , endulzantes, agentes anti-espuma (por ejemplo, simeticona) , conservadores, antibacterianos o antimicrobianos (por ejemplo, cefazolina, amoxicilina, sulfametoxazol , sulfisoxazol , eritromicina y otros macrólidos tales como claritromicina o azitromicina) , así como amortiguadores esenciales secundarios.
Agentes saborizantes deseables pueden agregarse a las formas de dosificación, y pueden o no requerir de ser amortiguados al pHE. Agentes saborizantes con valores de pH inherentemente adecuados para el rango de valores de pH de PPIs incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los saborizantes de manzana, caramelo, carne, chocolate, extractos de raíces y hierbas, maple, cereza, café, menta, ragaliz, nuez, mantequilla, caramelo y manteca de cacahuate ya sea solos o en combinación. Similarmente , todas las sustancias incluidas en la formulación de un producto de PPI, incluyendo pero sin limitarse a estos ejemplos, activadores, agentes anti-espuma, potenciadores , antioxidantes, agentes anti-microbianos , queladores, endulzantes, espesadores, conservadores u otros aditivos o sustancias pueden ser amortiguados al pHE-H. Ejemplos utilizando los cálculos El pHE, la EBC, y el DV de una dosis de PPI pueden afectar el suministro de PPI a las bombas de protones de células parietales y su acción sobre dichas bombas. Los cálculos siguientes ajustan una dosis de Amortiguador Esencial a cualquier PPI de bencimidazol sustituido para promover la eficacia de PPI en una administración oral. Ejemplo 1: Para suministrar una dosis de 20 mg de omeprazol (pKa = 3.9) en bicarbonato de sodio: Paso 1 : El pHE de omeprazol = pKa de omeprazol + 0.7 = 4.6. El SRF de omeprazol = pHE a 10.9 = 4.6 a 10.9. En un pH de formulación de 4.6 a 10.9, la base de conjugado de bicarbonato de sodio (ácido carbónico) tiene un pKa de 6.14. Por consiguiente, una cantidad de bicarbonato de sodio equivalente a la cantidad de ácido a encontrar produciría un pH de 6.14 lo que es dentro del SRF de 4.6 a 10.9. El bicarbonato de sodio sería una elección adecuada como araortiguador. Paso 2 : La EBC = 4 a 30 mEq, equivalente de capacidad de amortiguamiento . Paso 3 : Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el omeprazol, la ANC para bicarbonato de sodio se calcula. La ANC para bicarbonato de sodio (MW = 84 para 4-30 mEq) = (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (EBC) EW -MW/ (valencia) = 84/1 = 84 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (4 a 30 mEq) = 0.34 g a 2.52 g Paso 4 ; Para formulaciones líquidas, si el DV = 20 mi, entonces DV = Amortiguador Esencial (EB) (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) Concentración de amortiguador = EB/DV = 340 mg a 2520 mg/20 mi = 17 mg/ml a 126 mg/ml. Por consiguiente, para amortiguar adecuadamente 20 mg de de omeprazol en 20 mi de solución, la concentración de bicarbonato de sodio debe ser de 17 a 126 mg/ml. Ejemplo 2: Para suministrar una dosis de 20 mg de omeprazol (pKa = 3.9) en fosfato de sodio dibásico: Paso 1 : El pHE de omeprazol = pKa de omeprazol + 0.7. El SRF de omeprazol = (3.9 + 0.7) a 10.9 = 4.6 a 10.9. Paso 2 : La EBC = de 4 a 30 mEq equivalente de capacidad de amortiguamiento. Paso 3 : Para determinar la cantidad de fosfato de sodio dibásico a administrar con el omeprazol, se calcula la ANC para fosfato de sodio dibásico. La ANC para fosfato de sodio dibásico (MW = 142) = (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (EBC) . EW = MW/ (valencia) = 142/2 = 71 g/mol . (71 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (4 a 30 mEq) = 0.28 g a 2.13 g Paso 4 : Para formulaciones líquidas, si el DV = 20, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguamiento (mg/ml) Concentración de amortiguamiento = EB/DV = 280 mg a 2130 mg/20 mi = 14 mg/ml a 107 mg/ml. Por consiguiente, para que 20 mg de omeprazol sean adecuadamente amortiguados en 20 mi de solución, la concentración de fosfato de sodio dibásico debe ser de 14 a 107 mg/ml. El pKa de fosfato disódico es 7.21. Por consiguiente, una cantidad de fosfato disódico equivalente a la cantidad de ácido a encontrar produciría un pH de aproximadamente 7.2. Así, el fosfato disódico sería una elección adecuada como amortiguador. Ejemplo 3: Para suministrar una dosis de 30 mg de lansoprazol (pKa = 4.1) en bicarbonato sódico: Paso 1 : El pHE de lansoprazol = pKa de lansoprazol + 0.7. El SRF de lansoprazol = (4.1 + 0.7) a 10.9 = 4.8 a 10.9. Paso 2 : La EBC = 4-30 mEq de equivalente de capacidad de amortiguamiento. Paso 3 : Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el lansoprazol, se calcula la ANC para bicarbonato de sodio. La ANC para bicarbonato de sodio (MW = 84)=(EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (EBC) EW = MW/valencia = 84/1 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (l mmol/l mEq) (4 a 30 mEq) = 0.34 g a 2.52 g Paso 4 : Para formulaciones líquidas, si el DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) Concentración de amortiguamiento = EB/DV - 340 mg a 2520 mg/20 mi = 17 mg/ml a 126 mg/ml. Por consiguiente, para amortiguar adecuadamente 30 mg de lansoprazol en 20 mi de solución, la concentración de bicarbonato de sodio debe ser de aproximadamente 17 a aproximadamente 126 mg/ml. Ejemplo 4: Para suministrar una dosis de 40 mg de pantoprazol (pKa = 3) en bicarbonato de sodio: Paso 1 : El pHE de pantoprazol = pKa de pantoprazol + 0.7. El SRF de pantoprazol = (3 + 0.7) a 10.9 = 3.7 a 10.9. Paso 2 : La EBC = 4-30 mEq de equivalente de capacidad de amortiguamiento . Paso 3 : Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el pantoprazol, se calcula la ANC para el bicarbonato de sodio. La ANC para el bicarbonato de sodio (MW = 84) = (EW) (1/1000 mmol(l mmol/l mEq) (EBC) EW = MW/ (valencia) = 84/1 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (4 a 30 mEq) = 0.34 g a 2.52 g Paso 4 : Para formulaciones líquidas, si el DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguamiento (mg/ml) Concentración de amortiguamiento = EB/DV = 340 mg a 2520 mg/20 mi = 17 mg/ml a 126 mg/ml. Por consiguiente, para amortiguar adecuadamente 40 mg de pantoprazol en 20 mi, la concentración de bicarbonato de sodio debe ser de aproximadamente 17 a 126 mg/ml. Ejemplo 5 : Para suministrar una dosis de 20 mg de rabeprazol (pKa = 5) en fosfato de sodio dibásico: Paso 1 : El pHE de rabeprazol = pKa de rabeprazol + 0.7. El S F de rabeprazol = 4.9 + 0.7) a 10.9 = 5.6 a 10.9. Paso 2 : El EBC = 4-30 mEq de equivalente de capacidad de amortiguamiento Paso 3 : Por consiguiente, para determinar la cantidad de fosfato de sodio dibásico a administrar con el rabeprazol, se calcula la ANC para fosfato de sodio dibásico. La ANC para 1 fosfato de sodio dibásico (duohidrato) (MW = 174)= (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (EBC) EW = MW/valencia = 178/1 g/mol (178 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (4 a 20 mEq) = 0.712 g a 5.34 g de fosfato de sodio dibásico. Paso 4 : Para formulaciones líquidas, si el DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguamiento (mg/ml) . Concentración de amortiguamiento = EB/DV = 0.712 g a 2 g/20 mi = 35.6 mg/ml a 100 mg/ml. En este caso, la solubilidad del fosfato disódico limitaría la cantidad que puede disolverse en 20 mi. Evidentemente, esto rebasaría la solubilidad del fosfato disódico (fosfato sódico dibásico) . Por consiguiente, para amortiguar adecuadamente 20 mg de rabeprazol en 20 mi de solución, la concentración de fosfato de sodio dibásico debe ser de aproximadamente 35.6 mg/ml a 100 mg/ml a un rango de pH de aproximadamente 6.9 a 10.9. El pKa del fosfato disódico es 7.21. Así, una cantidad de fosfato disódico equivalente a la cantidad de ácido de a encontrar produciría un pH de aproximadamente 7.2. Por consiguiente, el fosfato disódico sería una elección adecuada como amortiguador. Se observará que el carácter adecuado de los amortiguadores se refiere a su uso inmediatamente después del mezclado, para incrementar la vida de anaquel, valores de pH más elevados pueden anticiparse dentro del rango de pHE aceptables para una PPI dado. Como ejemplo, suspensiones de rabeprazol que contienen varios amortiguadores fueron evaluados para cambio de color puesto que la degradación de PPIs resulta en un cambio de color a café o negro. Todas las suspensiones de amortiguador empezaron con un color blanco. Después de 2 semanas, se hicieron las observaciones siguientes: 20 mg de rabeprazol en varios amortiguadores almacenados bajo condiciones refrigeradas como suspensiones Amortiguador Color Color a los pH a los original 14 días 14 días Bicarbonato de Blanco Café 8.3 sodio 800 mg/lOmL Fosfato disódico Blanco Blanco 10.3 800 mg/10 mL Fosfato disódico Blanco Blanco 10.5 700 mg; Fosfato trisódico 100 mg/10 mL Cálculos similares fueron efectuados para los PPIs de bencimidazol sustituidos y amortiguador (es) apropiado (s) incluyendo, sin limitarse a ellos, los presentados como ejemplos arriba. Una persona con conocimientos en la materia observara que el orden de los pasos antes mencionados no es crítico para la presente invención. Los cálculos antes mencionados pueden utilizarse para formulaciones que comprenden uno o varios PPI y uno o varios amortiguadores. I. Formulaciones veterinarias Los caballos producen continuamente ácido estomacal a lo largo del día. Es la secreción de ácido basal del estomago en ausencia de alimentación que es responsable de la erosión de la mucosa escamosa del estomago y ulceras. Los caballos alimentados con pastura secretan normalmente un suministro continuo de salida que amortigua el ácido estomacal. Cuando los caballos se montan regularmente, son entrenados para espectáculos o preparados para ventas, se alojan habitualmente en establos la mayor parte del día. En estas condiciones, el mecanismo natural de amortiguamiento con saliva es perturbado y resulta frecuentemente una indisgestión de ácido. Casi de 40 a aproximadamente 100 mEq de capacidad de amortiguamiento debe proporcionar aproximadamente 2.5 horas de neutralización para un caballo. La dosis habitual de omeprazol está dentro de un rango de 0.7 a 1.5 mg/kg/día (dosis de hasta 4 mg/kg/día pueden requerirse) y un peso típico para un caballo es 500 kg. Dosificaciones similares se esperan para rabeprazol y lansoprazol. Los perros pueden padecer también de úlceras y su dosificación es de aproximadamente 1 mg/kg/día. Las formulaciones siguientes son diseñadas para su uso en caballos pero cantidades más pequeñas pueden emplearse en el caso de perros con una EBC de 10 a 20 mEq. Formulación 5 : Formulación veterinaria de omeprazol Esta formulación es especialmente adecuada para animales más que para seres humanos puesto que la dosis de PPI es alta. EBC = 75 mEq pH esencial (pKa de omeprazol = 3.9 + 0.7 > 4.6) PPI: Polvo de omeprazol 500 mg (un rango de 350 a 700 mg) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) : Bicarbonato de sodio 5 g (59.5 mEq) Fosfato de sodio dibásico 2 g (14 mEq) (anhidro) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) Opcional (es) : Fosfato de sodio tribásico 200 mg (1.2 mEq) (* Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para lograr la estabilidad deseada y el efecto de amortiguamiento deseado o anti -ácido) . Polvos de los compuestos anteriores se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo, goma guar 350 mg, polvo de sabor maple artificial 100 mg, polvo de taumatina 10 mg (para enmascarar el carácter amargo del omeprazol) , y sucrosa 25 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de omeprazol de 5 mg/mL. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de omeprazol dentro de un rango de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 20 mg/mL. Alternativamente, esta formulación puede ser dividida en dos partes. La parte seca puede ser reconstituida con la parte liquida al momento del uso. Formulación 6: Formulación veterinaria de lansoprazol pH esencial (pKa de lansoprazol = 4.1 + > 4.8) EBC = 71.4 mEq PPI : Polvo de lansoprazol 750 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) Bicarbonato de sodio 6 g (71.4 rnEq) (* Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para lograr la estabilidad deseada y el efecto de amortiguamiento deseado y anti-ácido) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo, goma xantano 300 mg, polvo de sabor a manteca de cacahuate artificial 100 mg, y sucrosa 35 Gm. Q.s. hasta 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de lansoprazol de 7.5 mg/mL.
La suspensión debe ser refrigerada después de la reconstitución. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de lansoprazol dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Alternativamente, esta formulación puede dividirse en dos partes. La parte seca puede ser reconstituida con la parte líquida al momento del uso. Formulación 7 : Formulación Veterinaria de Lansoprazol pH Esencial (pKa de lansoprazol = 4.1 + 0.7 = 4.8) EBC = 63.3 mEq PPI : Polvo de lansoprazol 750 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) Bicarbonato de sodio 5 g (59.5 mEq) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) Carbonato de sodio 400 mg* (3.8 mEq) (* Cualquier Amortiguador Esencial Secundario puede agregarse para ajustar el pH para lograr la estabilidad deseada y el efecto de amortiguamiento deseado o anti-ácido) . Polvos de los compuestos mencionados arriba se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa 300 mg, sabor a maple artificial 100 mg, y sucrosa 35 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de lansoprazol de 7.5 mg/raL. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de lansoprazol dentro de un rango de 0.3 a 20 mg/mL. Alternativamente, esta formulación puede dividirse en dos partes. La parte seca puede ser reconstituida con la parte líquida al momento del uso. Formulación 8: Formulación Veterinaria de Esomeprazol Magnesio pH esencial (pKa de esomeprazol = 3.9 + 0.7 > 4.6) EBC = 53.2 mEq PPI : Polvo de esomeprazol 500 mg magnesio Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) : Bicarbonato de sodio 5 g (47.6 mEq) Fosfato de sodio dibásico 800 mg (5.6 mEq) (* Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para alcanzar la estabilidad deseada y la capacidad de amortiguamiento deseado o la capacidad anti-ácida deseada) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg, y sucrosa 30 Gm. Q.s. hasta 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de esomeprazol de 7.5 mg/mL. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de esomeprazol dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 9: Formulación Veterinaria de Pantoprazol Sódico o Polvo de Pantoprazol Base pH esencial (pKa de pantoprazol sódico = 3 + 0.7 > 3.7) EBC = 5 .8 mEq Pantoprazol sódico o polvo 1000 mg de pantoprazol Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) : Bicarbonato de sodio 4 g (47.6 mEq) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) : Fosfato trisódico 1000 mg* (6.2 mEq) (* Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para alcanzar la estabilidad deseada y la capacidad de amortiguamiento o anti-ácida deseada) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador como por ejemplo hidroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg, y sucrosa 30 Gm. Q.s. hasta 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de pantoprazol de 10 mg/mL. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de esomeprazol dentro de un rango de 0.2 a 20 mg/mL. Formulación 10: Formulación Veterinaria: Base de Amortiguador sin PPI EBC = 71.4 mEq Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio 6 g (71.4 mEq) Amortiguador Esencial Secundario Opcional : Fosfato de sodio tribásico 1000 mg (* Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para alcanzar la estabilidad deseada y la capacidad de amortiguamiento o anti-ácida deseada) . Polvo de los compuestos anteriores se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, como por ejemplo hidroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg, y sucrosa 30 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada. Un PPI u otro fármaco lábil a los ácidos puede ser agregado por el farmacéutico que forma el compuesto seleccionándose entre PPIs disponibles o fármacos lábiles a los ácidos a partir de formas de dosificación sólidas orales con revestimiento entérico o polvo. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Si se emplean otros fármacos lábiles a los ácidos, el rango de concentraciones sería de conformidad con lo requerido para administrar la dosificación normal en un volumen aceptable de 1 mL a 30 mL. La cantidad de amortiguador que se requiere para proteger el fármaco en cuestión determinará el volumen factible mínimo. Esta formulación puede encontrarse en forma de un producto en una sola parte (líquido o seco) , o bien un producto en dos partes (líquido y seco) , por ejemplo. En el ejemplo de las dos partes, el fármaco a agregar a la formulación puede agregarse a la formulación seca y la parte líquida puede agregarse al momento del uso, o bien el fármaco puede agregarse a la porción líquida que estaría amortiguada a un pH arriba de lo requerido para desintegración de las formulaciones farmacológicas con revestimiento entérico (típicamente pH de 6.8 o mayor) . Para todas las formas de dosificación oral para uso veterinario y humano divulgadas aquí, se pueden agregar también endulzantes, activadores de células parietales, espesadores, conservadores y saborizantes . Los endulzantes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, jarabe de maíz, jarabe simple, azúcar, taumatina, y aspartame los espesadores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, metilcelulosa, goma xan ano, carragenano, y goma guar. Se pueden agregar conservadores para retardar la descomposición e incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, benzoato de sodio, metilparabeno, y propilparabeno . Los saborizantes incluidos en estas formulaciones abarcan, sin limitarse a estos ejemplos, manzana, caramelo, maple, manteca de cacahuate, carne, etc. J. Otras formulaciones Para todas las formulaciones, la cantidad total de Amortiguador Esencial puede estar dentro de un rango de aproximadamente 4 mEq hasta 30 mEq por dosis Formulación 11: Complejo de amortiguador oral sin PPI (para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos) composición de dosis múltiples Amortiguador Esencial Primario: Fosfato de sodio dibásico o 10 g (rango de 2 bicarbonato de sodio g a 10 g) Amortiguador Esencial Secundario opcional: Fosfato de sodio tribásico o carbonato 200 mg de sodio Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con álcali 1800 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Caseinato de sodio 100 mg Lecitina de soya 80 mg (*Cualquier Amortiguador Esencial Secundario puede agregarse en cantidades más elevadas o inferiores para ajustar el pH para estabilidad deseada y capacidad de amortiguamiento o antiácida adicional . ) Mezcle el polvo completamente, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, por ejemplo un empaque de hoja de aluminio. Se pueden agregar conservadores para retardar la descomposición y estos conservadores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, benzoato de sodio, metilparabeno, y propilparabeno . Espesadores tales como goma xantano, goma guar, e hidroximetilpropilcelulosa pueden agregarse. Agentes saborizantes que pueden incluirse en estas formulaciones incluyen chocolate, caramelo, maple, manteca de nuez pecana y otros saborizantes que han sido presentados previamente. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue PPI (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango: de una dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Formulación 12: Complejo de amortiguador oral sin PPI para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; ejemplo de dosis múltiples, libre de proteína Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio 5 g (rango de 2 g a 10 g) (59.5 mEq) Opcional : Amortiguador Esencial Secundario Ninguno* (* Se puede cualquier Amortiguador Esencial Secundario en cantidades más elevadas o menores para ajustar el pH para estabilidad deseada y capacidad adicional de amortiguamiento o antiácido . ) Otros ingredientes : Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con álcali 1800 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Lecitina de soya 80 mg Nótese que la cocoa es un activador de células parietales. Mezcle completamente el polvo, almacene después en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, por ejemplo en un empaque de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue PPI (o bien otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Se pueden agregar diferentes volúmenes de agua para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 13: Complejo de amortiguador sin PPI para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; ejemplo de dosis múltiples libre de lactosa, libre de proteína PPI : Ninguno (a agregar posteriormente, por ejemplo, por el farmacéutico que elabora el compuesto) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Bicarbonato de sodio 8 g (rango de 2 g a 10 g) Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Aceite de soya parcialmente hidrogenada 400 mg Fosfato dipotásico 300 mg Sabor caramelo 270 mg Lecitina de soya 80 mg Silicoaluminato de sodio 20 mg Dióxido de titanio 10 mg Mezcle completamente el polvo, almacene después en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, por ejemplo, en un empaque de hoja de aluminio.
Amortiguador Esencial Secundario opcional: Fosfato de sodio tribásico 1000 mg Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue PPI (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Se pueden agregar diferentes volúmenes de agua para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.3 a 20 mg/mL. Formulación 14: Complejo de amortiguador sin PPI para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; ejemplo de dosis múltiples libre de proteína PPI : Ninguno (a agregar posteriormente, por ejemplo, por el farmacéutico que elabora el compuesto) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Fosfato de sodio dibásico 8 g (rango de 2 g a 10 g) Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Sabor caramelo 270 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Mezcle completamente el polvo, almacene después en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, por ejemplo, en un empaque de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue PPI (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 15: Complejo de amortiguador sin PPI para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; ejemplo de dosis múltiples libre de proteína PPI : Ninguno (a agregar posteriormente, por ejemplo, por el farmacéutico que elabora el compuesto) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Bicarbonato de sodio 8 g (rango de 2 g a 10 g) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) Fosfato trisódico 1.5 g (rango de 0 g a 5 g) Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextriña g Sabor caramelo 270 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Mezcle completamente el polvo, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, por ejemplo, en un empaque de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue PPI (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Diferentes volúmenes de agua pueden ser agregados para lograr concentraciones de PPI dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 16: Tableta de lansoprazol 30 mg una fase El lansoprazol tiene un pKa de 4.1; por consiguiente, el pH Esencial = 4.1 + 0.7 4.8 Ejemplos de amortiguadores que producen una solución con pH 4.8 o más alto y producen la Capacidad de Amortiguamiento Esencial incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico, y fosfato dipotásico. Se pesa suficiente polvo para 11 tabletas: PPI : Polvo de lansoprazol 330 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Bicarbonato de sodio USP 5500 mg Fosfato de sodio dibásico 2200 mg El polvo resultante es mezclado completamente. Después se vacía 720 mg de la mezcla homogénea en un depósito de tableta (diámetro: 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través de un movimiento completo de la prensa de una manera conocida en la técnica. La tableta resultante contiene: Lansoprazol 30 mg Bicarbonato de sodio USP 500 mg Hidrogenfosfato disódico 200 mg La tableta contiene 6 mEq de bicarbonato de sodio y 1.4 mEq de fosfato de sodio dibásico. Variaciones en esta tableta pueden incluir una tableta que contiene todo fosfato de sodio dibásico o todo bicarbonato de sodio u otros amortiguadores de la lista de Amortiguadores Esenciales. La cantidad de Capacidad de Amortiguador Efectiva por tableta puede estar dentro de un rango desde 4 mEq hasta 30 mEq. Desintegrantes adicionales para tabletas tales como croscarmelosa sódica, almidón pre-gelatinizado, o providona, y aglomerantes para tabletas tales como tapioca, gelatina, o PVP pueden agregarse. Además un revestimiento de película puede colocarse a la tableta para reducir la penetración de la luz y mejorar la facilidad de tragar. Formulación 17: Tableta de Omeprazol 20 mg una fase El omeprazol tiene un pKa de 3.9; por consiguiente, el pH Esencial = 3.9 + 0.7 = 4.6 Ejemplos de amortiguadores solubles a pH 4.6 o mayor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidrogenfosfato disódico (fosfato de sodio dibásico) , y fosfato dipotásico. Se pesó suficiente polvo para 11 tabletas: PPI : Polvo de Omeprazol USP 220 rag Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s) Bicarbonato de sodio USP 6500 mg Polvo de óxido de magnesio 1650 mg Croscarmelosa sódica 300 mg El polvo resultante se mezcla completamente. Después se vacía 788 mg de la mezcla homogénea en un depósito de tableta (diámetro: 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través del movimiento completo de la prensa como se sabe en la técnica. La tableta resultante contiene: Omeprazol USP 20 mg Bicarbonato de sodio USP 590 mg Óxido de magnesio 150 mg Croscarmelosa sódica 27.27 mg La tableta contiene 7 mEq de bicarbonato de sodio y 3.75 mEq de óxido de magnesio. La cantidad de Capacidad de Amortiguador Efectiva puede encontrase dentro de un rango desde aproximadamente 4 mEq hasta aproximadamente 30 mEq. Los excipientes de la tableta, aglomerantes para la tableta, y revestimiento de película de la formulación 16 pueden también agregarse . Formulación 18: Tableta de Omeprazol 40 mg de una fase Se pesa suficiente polvo para 11 tabletas: PPI : Polvo de Omeprazol USP 440 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Bicarbonato de sodio USP 6500 mg Óxido de magnesio 1650 mg Almidón pre-gelatinizado 500 mg El polvo resultante se mezcla completamente. Después se vacía 826 mg de la mezcla homogénea en un depósito para tableta (diámetro: 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través de un movimiento completo de la prensa como se sabe en la técnica. La tableta resultante contiene: Omeprazol USP 40 mg Bicarbonato de sodio USP 590 mg Óxido de magnesio 150 mg Almidón pre-gelatinizado 45.45 mg La tableta contiene 7 mEq de bicarbonato de sodio y 3.75 mEq de óxido de magnesio. La cantidad de Capacidad de Amortiguador Efectiva puede estar dentro de un rango desde 4 mEq hasta 30 mEq. Los excipientes para la tableta, aglomerantes para la tableta, y revestimiento de película de la formulación 16 pueden también agregarse. El esomeprazol magnesio u otros inhibidores de bomba de protones que presentan baja solubilidad (como por ejemplo las formas de base) pueden utilizarse en lugar del omeprazol o lansoprazol en las formulaciones antes mencionadas. Los excipientes para tabletas, aglomerantes para tabletas, y revestimiento de película de la formulación 16 pueden también agregarse. Además, polvos en cualquiera de las formulaciones divulgadas aquí pueden ser fabricados mediante la mezcla completa de los polvos como cuando se elaboran tabletas y omitiendo el prensado de las tabletas. El polvo es empacado en un recipiente adecuado que protege la formulación contra la humedad del aire y la luz como por ejemplo una bolsa o empaque de hoja de aluminio. Cuando se agrega a un volumen de agua (por ejemplo de 3 a 20 mL) , la formulación puede tomarse oralmente o administrarse a través de un tuvo de alimentación o NG, etc. Saborizantes tales como los mencionados en las formulaciones arriba pueden emplearse, por ejemplo, sabor a caramelo 0.1% peso/peso. Para PPIs de sabor amargo como por ejemplo pantoprazol, omeprazol , esomeprazol, y rabeprazol, el uso de taumatina en una cantidad de 5 a 10 ppm puede ser útil para enmascarar el carácter amargo de estos PPIs. Endulzantes tales como sucrosa o aspartame pueden utilizarse. Agentes de desintegración de tabletas tales como croscarmelosa sódica y agentes de deslizamiento tales como estearato de magnesio pueden utilizarse adicionalmente . Formulación 19: Formulaciones de omeprazol en polvo (dosis individual ) PPI: Omeprazol en polvo USP 20 mg ó 40 mg (o bien esomeprazol magnesio) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Polvo de bicarbonato de sodio USP (60 mieras) 1000 mg Polvo de óxido de magnesio USP 500 mg Amortiguado (es) Esencial (es) Secundario (s) Opcional (es): Fosfato de sodio tribásico 200 mg* Otos ingredientes: Dextrosa 60 mg Goma xantano (Rhodigel ultra fino) 15 mg Taumatina (realzador del sabor) 5 a 10 ppm Mezcle completamente el polvo, reconstituya la totalidad del polvo con 5 mi a 20 mi de agua destilada y administre la suspensión enteralmente al paciente. Formulación 20: Polvo de omeprazol sin sabor (dosis individual) Polvo de omeprazol USP 20 mg ó 40 mg Bicarbonato de sodio USP 1500 mg Activador de células parietales: Cloruro de calcio 200 mg Otros ingredientes: Dextrosa 60 mg Goma xantano (Rhodigel ultra fino) 15 mg Taumatina (realzador del sabor) 15 a 10 ppm Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 5 mi a 20 mi de agua destilada y administre la suspensión enteralmente al paciente. Formulación 21: Polvo de omeprazol saborizado (dosis individual) Polvo de omeprazol USP 20 mg Duohidrato de fosfato de sodio dibásico 2000 mg Bicarbonato de sodio USP 840 mg a 1680 mg Sucrosa 2.6 mg Maltodextrina 200 mg Cocoa procesada con álcali* 180 mg Sólidos de jarabe de maíz 600 mg Goma xantano 15 mg Aspartame 15 mg Taumatina 2 mg Leeitina de Soya 10 mg * Activador de células parietales Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 10 mi a 20 mi de agua destilada al momento del uso. Formulación 22: Polvo de lansoprazol sin sabor (dosis individual) Polvo de lansoprazol USP 15 mg ó 30 mg Bicarbonato de sodio USP 400 mg a 1500 mg Opcionalmente : fosfato de sodio tribásico para ajustar al pH para una estabilidad de mayor duración y una capacidad de amortiguamiento incrementada (alternativamente otros Amortiguadores Esenciales pueden emplearse) Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 5 mi a 20 mi de agua destilada al momento del uso. Formulación 23 : Polvo de lansoprazol saborizado (dosis individual) PPI : Polvo de lansoprazol USP 30 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Fosfato de sodio dibásico USP o bien 1500 mg Bicarbonato de sodio USP Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con álcali* 18 mg Sólidos de jarabe de maíz 600 mg Lecitina de soya 80 mg * Activador de células parietales Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 5 mi a 20 mi de agua destilada al momento del uso. Formulación 24: Polvo de rabeprazol sin sabor (dosis individual ) PPI : Polvo de rabeprazol sódico USP 20 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s): Duohidrato de fosfato disódico USP 2000 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) opcional (es) Fosfato de sodio tribásico 100 mg Mezcla completamente el polvo y reconstituya con agua destilada antes de la administración. Opcionalmente, espesadores y saborizantes pueden agregarse de conformidad con lo indicado en esta solicitud. El volumen anticipado para este polvo será de 20 mL por dosis. Esta formulación está diseñada para incrementar la estabilidad del rabeprazol mediante el uso del efecto de ión común por lo que el sodio provoca una "precipitación" de rabeprazol sódico. Esto causa que el rabeprazol sódico permanezca insoluble incrementando así su estabilidad. Formulación 25: Polvo de rabeprazol sin sabor (dosis individual ) PPI: Polvo de rabeprazol sódico USP 20 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s) : Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) : Fosfato trisódico USP 300 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) opcional (es) : El hidróxido de sodio o el potasio tribásico puede agregarse en cantidades más elevadas o inferiores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y capacidad adicional de amortiguamiento o antiácido.
Mezcle completamente el polvo y reconstituya con 15 mL de agua destilada al momento del uso. Alternativamente, un producto en dos partes puede emplearse el cual comprende una parte de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mL de agua destilada con una baja concentración de Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) (por ejemplo fosfato trisodico (100 mg) ó hidróxido de sodio (50 mg) ) que se utiliza para disolver una tableta con revestimiento entérico de rabeprazol produciendo así una solución/suspensión estable. Esta suspensión altamente alcalina que contiene una baja capacidad de neutralización y rabeprazol sódico puede agregarse entonces a una segunda parte que contiene el (los) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) que tiene (n) una capacidad de neutralización importante. Si se desea, otro(s) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) puede (n) estar incluido (s) con los Amortiguadores Esenciales Primarios. Esta formulación está diseñada para permitir el uso de la tableta con revestimiento entérico de rabeprazol comercialmente disponible como fuente de PPI . Esta tableta requiere de desintegración antes de su uso como formulación líquida. La parte 1 (la concentración baja de Amortiguador Esencial Secundario) produce una disolución rápida de la tableta de liberación retardada así como una estabilidad prolongada de rabeprazol sódico en forma líquida. Esto permite que la preparación sea preparada antes de la administración y agregada simplemente al (a los) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s) (parte 2) antes de uso . Formulación 26: Polvo de rabeprazol no saborizado (dosis simple) PPI : Polvo de rabeprazol sódico USP 20 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Primario(s): Lactato de calcio USP 700 mg Glicerofosfato de calcio 700 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) : Hidróxido de calcio USP 15 mg (Otros Amortiguadores Esenciales Secundarios con cationes de sodio o potasio pueden agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para la estabilidad deseable.) Mezcle completamente el polvo. Reconstituya el polvo con una parte líquida que comprende 10 mL de glicerol y 10 mL de agua destilada al momento del uso. Alternativamente, el líquido para reconstitución puede ser solamente agua (por ejemplo agua destilada) y puede contener una parte de amortiguador. El líquido para reconstitución será suministrado como producto amortiguado (a pH 9-11) para la disolución de las tabletas de liberación retardada de rabeprazol sódico (si se utiliza como fuente de rabeprazol sódico) . Formulación 27: Polvo de esomeprazol no saborizado (dosis simple) PPI : Polvo de esomeprazol magnesio USP 20 mg Amortiguador (es) Esencial(es) Primario(s): Lactato de calcio USP 800 mg Glicerofosfato de calcio 800 mg Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) : Hidróxido de calcio USP 15 mg (Otros Amortiguadores Esenciales Secundarios con cationes de calcio o magnesio pueden agregarse en cantidades más altas o más bajas para ajustar el pH para la estabilidad deseable.) Mezcle completamente el polvo. Reconstituya el polvo con una parte líquida que comprende 10 mL de agua destilada al tiempo de uso. El líquido para reconstitución puede suministrarse en forma de un producto amortiguado (a pH 8-11) para disolver los gránulos de liberación retardada de esomeprazol magnesio (si se utiliza como fuente de esomeprazol magnesio) . Formulación 28: Omeprazol en tableta de dos partes Tabletas de dos partes que contienen una fase externa de amortiguador y un núcleo interno de amor iguador/PPI . Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas. Núcleo interno: PPI : Polvo de omeprazol USP 120 mg (o bien esomeprazol magnesio o bien omeprazol sódico) . Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s): Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg (Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. ) Mezcle completamente los polvos para el núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. La mezcla de polvo es después formulada en pequeñas tabletas por procedimientos farmacéuticos convencionales. Repita para cinco tabletas adicionales, después guarde estas pequeñas tabletas internas. La capa externa que rodea la tableta de PPI sirve como zona de amortiguamiento de pH. Se pesa una cantidad suficiente de bicarbonato de sodio para seis tabletas con aproximadamente 280 mg por tableta lo que da un total de 1680 mg de bicarbonato de sodio USP. Pese después aproximadamente 280 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) de diámetro. Presione con movimiento completo para compactar el polvo en una tableta. Coloque la tableta de nuevo en el dado de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y coloque después la tableta más pequeña de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) (tableta interna) sobre la tableta de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y céntrela. Agregue aproximadamente 380 mg de bicarbonato de sodio al dado en la parte superior de la tableta de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y de la tableta de 0.95 centímetro (3/8 pulgada). Prense a través de un movimiento completo para compactar los materiales en una tableta. El peso aproximado de cada tableta es de 815 mg a 890 mg conteniendo 20 mg de omeprazol . Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes tales como almidón pre-gelatinizado pueden agregarse. La capa externa puede comprender también excipientes farmacéuticamente aceptables para tabletas. Revestimientos opcionales pueden también emplearse, por ejemplo, revestimientos de película delgada y revestimientos para repeler la luz ultravioleta como se sabe en la técnica. Óxido de magnesio o hidróxido de magnesio pueden utilizarse en lugar del bicarbonato de sodio en la fase externa. Una cantidad suficiente de óxido de magnesio para seis tabletas se pesa con aproximadamente 280 mg por tableta lo que da un total de 1680 mg de óxido de magnesio USP. Pese después aproximadamente 280 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) de diámetro. Prense mediante movimiento completo para compactar el polvo en una tableta. Coloque la tableta de nuevo en el dado de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y coloque después la tableta más pequeña de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) (tableta interna) sobre la tableta de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y céntrela. Agregue aproximadamente 380 mg de óxido de magnesio sobre la tableta de 1.27 centímetros (1/2 pulgada) y la tableta de 0.95 centímetro (3/8 pulgada). Prense a través de movimiento completo para compactar los materiales en una tableta. El peso aproximado de cada tableta es 815 mg a 890 mg y contiene 20 mg de omeprazol . Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes tales como almidón pre-gelatinizado, croscarmelosa sódica o celulosa microcristalina (MCC) y dióxido de silicio coloidal (CSD) pueden agregarse. La capa externa puede comprender también excipientes farmacéuticamente aceptables para tabletas. Revestimientos opcionales pueden también emplearse, por ejemplo, revestimientos de película ligera y revestimiento para repeler la luz ultravioleta como se sabe en la técnica. La fase externa puede comprender alternativamente una combinación de bicarbonato de sodio y óxido de magnesio. Formulación 29: Lansoprazol, tableta en dos partes Se pese una cantidad suficiente para seis tabletas. Núcleo interno: PPI : Polvo de lansoprazol USP 180 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno, pese entonces aproximadamente 230 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. Las tabletas internas y externas se forman después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 825 mg a 900 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes tales como almidón pre-gelatinizado pueden agregarse. Formulación 30: Pantoprazol, tableta en dos partes. Pese una cantidad suficiente para seis tabletas. Núcleo interno: PPI: Polvo de pantoprazol USP 240 mg (o bien pantoprazol sódico) Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos para el núcleo interno, pese después aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. Las tabletas internas y externas se forman después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada una de las tabletas es de 835 mg a 910 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes tales como almidón pre-gelatinizado pueden agregarse. Formulación 31: Omeprazol o esomeprazol, tableta de dos partes . Pese una cantidad suficiente para seis tabletas. Núcleo interno: PPI : Polvo de omeprazol USP 120 mg (o bien esomeprazol o bien omeprazol sódico) Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. Las tabletas internas y externas se forman después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 815 mg a 990 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes han sido mencionados y pueden agregarse. Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 32: Lansoprazol, tableta en dos partes Se pesa una cantidad suficiente para seis tabletas. Núcleo interno: PPI : Polvo de lansoprazol USP 180 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente el polvo del núcleo interno, después pese aproximadamente 230 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. Las tabletas internas y externas se forman después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 825 mg a 900 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes han sido mencionados y pueden agregarse. Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 33: Pantoprazol, tableta en dos partes Se pesa una cantidad suficiente para seis tabletas. Núcleo interno: 1 5 PPI : Polvo de pantoprazol sódico USP 240 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 0.95 centímetro (3/8 pulgada) de diámetro. Las tabletas internas y externas se forman después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 835 mg a 910 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y desintegrantes pueden agregarse. Amortiguadores Esenciales Secundarios, tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico, carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 34: Omeprazol 20 mg, tableta en dos partes Núcleo interno: PPI: Gránulos de omeprazol con revestimiento 20 mg entérico (base, o sal de sodio o esomeprazol sódico o magnesio) Fase externa : Polvo de bicarbonato de sodio USP 1000 mg El núcleo interno es creado como se sabe en la técnica de tal manera que los revestimientos entéricos en los gránulos permanezcan sustancialmente intactos. La fase externa es unida sobre la fase interna de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. Otras variaciones de esta tableta incluyen un revestimiento entérico uniforme que rodea el PPI del núcleo interno en lugar de gránulos con revestimiento entérico separados. Formulación 35: Lansoprazol 30 mg, tableta en dos partes Núcleo interno: PPI : Gránulos de lansoprazol con revestimiento 30 mg entérico Fase externa: Polvo de bicarbonato de sodio USP 1000 mg Esta tableta en dos partes es formulada de conformidad con la Formul ción 34. Formulación 36: Rabeprazol 20 mg, tableta en dos partes Núcleo interno: PPI: Gránulos de rabeprazol con revestimiento 20 mg entérico Fase externa: Polvo de bicarbonato de sodio USP 1000 mg Esta tableta en dos partes es formulada de conformidad con Formulación 37: Omeprazol, tableta en dos partes Se pesa una cantidad suficiente para seis tabletas Núcleo interno: Omeprazol 120 mg Polvo de bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase externa: Óxido de magnesio 1500 mg Opcional - carbonato de calcio 3000 mg El omeprazol y el bicarbonato de sodio del núcleo interno se mezclan homogéneamente y se forman como en la Formulación 28. La fase externa se combina con el núcleo interno como en la Formulación 28. Formulación 38: Combinación de forma de dosificación antiácida y con revestimiento entérico Gránulos de omeprazol con revestimiento 20 mg (o bien una entérico o tableta con revestimiento dosis equivalente entérico de otro PPI) Carbonato de calcio 1000 mg Los componentes antes mencionados se combinan con cuidado para asegurar que el revestimiento entérico no es aplastado ni afectado de otra manera. La combinación resultante se forma después en tabletas comprimidas o se coloca en cápsulas como se sabe en la técnica farmacéutica. Si se emplean gránulos con revestimiento entérico, en general, pero no necesariamente, se dispersan en la tableta o cápsula. Si se utiliza alternativamente una tableta con revestimiento entérico, forma un núcleo central que es uniformemente rodeado por el carbonato de calcio ya sea en una tableta comprimida o bien en una cápsula de mayor tamaño. En otra modalidad, una cápsula que contiene gránulos por de PPI con revestimiento entérico puede colocarse dentro de una cápsula de mayor tamaño que contiene el carbonato de calcio. Se observará que otros agentes amortiguadores pueden utilizarse en lugar del carbonato de calcio o en combinación con el carbonato de calcio. En (los) Amortiguador (es) empleado (s) esta(n) presente (s) en una cantidad de por lo menos 5 mEq por dosis de la composición y el rango preferido es de 7.5 a 15 mEq. Por ejemplo, se puede preferir el bicarbonato de sodio en comparación con el carbonato de sodio y otros antiácidos (como por ejemplo sales de magnesio o de aluminio) puesto que en muchos casos el bicarbonato de sodio disminuye más rápidamente el pH gástrico. Formulación 39: Combinación de PPI de liberación rápida y liberación retardada y antiácido Núcleo interno: Gránulos de omeprazol con revestimiento 10 o 20 mg (o una entérico o tableta con revestimiento dosis equivalente entérico de otro PPI) Fase externa: Polvo de omeprazol 10 o 20 mg (o una dosis equivalente de otro PPI) Polvo de carbonato de calcio 1000 mg Los constituyentes de la fase externa se mezclan uniformemente. El núcleo interno se crea como se sabe en la técnica de tal manera que los revestimientos entéricos en los gránulos o tableta permanezcan sustancialmente intactos. La fase externa unida sobre el núcleo interno de conformidad con lo descrito aquí y como se sabe en la técnica. Formulación 40: Forma de dosificación masticable suave de PPI -amortiguador Se combina omeprazol 10 o 20 mg (o una dosis equivalente de otro PPI) con los ingredientes de una tableta antiácida masticable suave (por ejemplo, Viactiv®) , que comprende carbonato de calcio 500 o 1000 mg, jarabe de maíz, azúcar, chocolate, leche sin grasa, manteca de cocoa, sal, lecitina de soya, monoestearato de glicerilo, saborizante (por ejemplo, caramelo), carragenano, y fosfato sódico. Se pueden agregar también vitaminas D3 y/o Kl . Las tabletas masticables terminadas se administran a pacientes de 1 a 3 veces al día para padecimientos relacionados con el ácido gástrico. Para todas las formulaciones aquí, dosis múltiples pueden conformarse proporcionalmente como se sabe en la técnica. La invención ha sido descrita de manera ilustrativa y se entenderá que la terminología utilizada es de naturaleza descriptiva mas no limitativa. Todas las patentes y otras referencias citadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad. Evidentemente, muchas modificaciones, equivalentes y variaciones de la presente invención son posibles tomando en cuenta las enseñanzas mencionadas arriba. Por consiguiente se entenderá que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de manera diferente de lo específicamente descrito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Una composición sólida para administración oral a un sujeto, que comprende: a) un núcleo interno sin revestimiento entérico que comprende un inhibidor de bomba de protones lábil a los ácidos, seleccionado dentro del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol , pariprazol, y leminoprazol , o un enantiómero, isómero, derivado, base libre, o sal del mismo en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, y un Amortiguador Esencial Primario opcional; y b) una capa externa que rodea el núcleo interno que comprende un Amortiguador Esencial Primario y un Amortiguador Esencial Secundario opcional; en donde la cantidad total del Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno y el Amortiguador Esencial Primario y el Amortiguador Esencial Secundario de la capa externa es de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de inhibidor de bomba de protones; y la composición es una tableta en dos partes sin revestimiento entérico. La composición de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones se encuentra en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es omeprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es pantoprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es rabeprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es omeprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es pariprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones es leminoprazol . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno y el Amortiguador Esencial Primario de la capa de envoltura externa comprenden independientemente bicarbonato de sodio, sesquicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico, tripolifosfato de sodio, pirofosfato tetrasódico, citrato de sodio, citrato de calcio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, gluconato de sodio, lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato dipotásico, pirofosfato tetrapotásico, bicarbonato de potasio, lactato de calcio, glicerofosfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio o hidróxido de magnesio. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el Amortiguador Esencial Primario comprende bicarbonato de sodio. La composición de conformidad con la reivindicación 11, en donde el bicarbonato de sodio se encuentra en una cantidad de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 4000 mg. La composición de conformidad con la reivindicación 11, en donde el bicarbonato de sodio se encuentra en una cantidad de aproximadamente 700 mg. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el Amortiguador Esencial Primario comprende carbonato de calcio. La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde el carbonato de calcio se encuentra en una cantidad de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 4000 mg. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde el carbonato de calcio se encuentra en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde el carbonato de calcio se encuentra en una cantidad de por lo menos aproximadamente 700 mg. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno es bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el Amortiguador Esencial Primario de la capa de envoltura externa es bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Amortiguador Esencial Secundario comprende carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, hidróxido de calcio o hidróxido de sodio. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición puede disolverse a través de la acción de fluido gástrico al ser administrado oralmente a un sujeto y al disolverse libera el Amortiguador Esencial Primario, el Amortiguador Esencial Secundario y el inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico . La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de Amortiguador Esencial Primario es suficiente para elevar el pH del fluido gástrico del sujeto a por lo menos 3.7 desde el momento en el cual el inhibidor de bomba de protones entra en contacto con el ácido gástrico durante todo el tiempo de permanencia . La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el pH de fluido gástrico del sujeto es de por lo menos 4.6. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el pH de fluido gástrico del sujeto es de por lo menos 4.8. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el pH de fluido gástrico del sujeto es de por lo menos 5.6. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el pH de fluido gástrico del sujeto es de por lo menos 6.5. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el tiempo de permanencia es igual o inferior a aproximadamente 30 minutos. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además por lo menos un agente saborizante . La composición de conformidad con la reivindicación 28, en donde el agente saborizante comprende aspartame, chocolate, extracto de raíces y hierbas, menta verde, o sandia y combinaciones de los anteriores. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un agente anti-espuma. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un desintegrante, auxiliar de flujo, lubricante, adyuvante, excipiente, colorante, diluyente, humectante, conservador o vehículo farmacéuticamente compatible. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende múltiples núcleos internos . Una composición sólida para administración oral a un sujeto, que comprende: a) un núcleo interno sin revestimiento entérico que comprende un inhibidor de bomba de protones lábil a los ácidos, seleccionado dentro del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol, y leminoprazol , o un enantiómero, isómero, derivado, base libre o sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg y un Amortiguador Esencial Primario opcional ; una capa externa que rodea el núcleo interno que comprende un Amortiguador Esencial Primario y un Amortiguador Esencial Secundario opcional; en donde el Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno y el Amortiguador Esencial Primario de la capa de envoltura externa se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, sesquicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico, tripolifosfato de sodio, pirofosfato tetrasódico, citrato de sodio, citrato de calcio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, gluconato de sodio, lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato dipotásico, pirofosfato tetrapotásico, bicarbonato de potasio, lactato de calcio, glicerofosfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio e hidróxido de magnesio; el Amortiguador Esencial Secundario se selecciona dentro del grupo que consiste de carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, hidróxido de calcio e hidróxido de sodio; la cantidad total del Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno y el Amortiguador Esencial Primario y el Amortiguador Esencial Secundario de la capa externa es aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de inhibidor de bomba de protones; y la composición es una tableta en dos partes sin revestimiento entérico. Un proceso para la fabricación de una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, que comprende: a) mezclar el inhibidor de bomba de protones y el Amortiguador Esencial Primario opcional del núcleo interno ; b) compactar el inhibidor de bomba de protones y el Amortiguador Esencial Primario del núcleo interno en una tableta; c) compactar el Amortiguador Esencial Primario y el Amortiguador Esencial Secundario de la capa externa que rodea el núcleo interno en una tableta con un diámetro mayor que el diámetro de la tableta del núcleo interno ; d) colocar la tableta de núcleo interno en contacto con la tableta de la capa externa que rodea el núcleo interno; y e) compactar la tableta de núcleo interno y la tableta de Amortiguador Esencial Primario y de Amortiguador Esencial Secundario en una tableta en dos partes mediante la adición de una cantidad de Amortiguador Esencial Primario y un Amortiguador Esencial Secundario opcional; en donde la tableta en dos partes es adecuada para administración oral a un sujeto. El uso de una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal en un sujeto. El uso de una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para la fabricación de una forma de dosificación para administración oral . Un método para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal en un sujeto que requiere de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-
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