JP2004521955A - 新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法 - Google Patents

新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2004521955A
JP2004521955A JP2003515238A JP2003515238A JP2004521955A JP 2004521955 A JP2004521955 A JP 2004521955A JP 2003515238 A JP2003515238 A JP 2003515238A JP 2003515238 A JP2003515238 A JP 2003515238A JP 2004521955 A JP2004521955 A JP 2004521955A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
omeprazole
composition
buffer
sodium
essential buffer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003515238A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004521955A5 (ja
Inventor
フィリップス，ジェフリー・オー
Original Assignee
キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25415102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2004521955(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ filed Critical キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ
Publication of JP2004521955A publication Critical patent/JP2004521955A/ja
Publication of JP2004521955A5 publication Critical patent/JP2004521955A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は置換ベンズイミダゾールプロトンポンプ阻害剤を含有する製剤に関する。プロトンポンプ阻害剤とプライマリ・エッセンシャル・バッファーおよび必要によりセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとを含有する、腸溶コートされておらず、また遅延放出ではない、液体または固体の製剤を提供する。この製剤を液相に入れると、プロトンポンプ阻害剤の環境中の酸による分解を回避するのに十分な間、プライマリ・エッセンシャル・バッファーにより、環境のｐＨはプロトンポンプ阻害剤のｐＫａ以上の値に保たれる。さらに固形製剤を投与することによる、酸関連胃腸障害の治療のための方法、および液体経口製剤組成物の調製キットも提供する。

Description

【０００１】
［技術分野］
本発明は置換ベンズイミダゾールプロトンポンプ阻害剤を含有する製剤に関する。
【０００２】
［背景技術］
オメプラゾールは置換ベンズイミダゾールに属する、５-メトキシ-２-［（４-メトキシ-３、５-ジメチル-２-ピリジニル）メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾールであり、胃酸の分泌を阻害する。オメプラゾールは抗コリン作用あるいはＨ２ヒスタミン拮抗作用を示さない、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）と呼ばれる抗分泌性化合物のクラスに属する。このクラスの薬剤は胃壁細胞の分泌表面でＨ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅ酵素系（プロトンポンプ）を特異的に阻害することにより、胃酸分泌を抑制する。
【０００３】
通常、オメプラゾール、ランソプラゾール、およびその他のプロトンポンプ阻害剤は腸溶錠固形剤形（遅延放出型カプセルまたは錠剤）として、あるいは静脈注射液（再構成用製品）として製剤化されており、活性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、重篤なびらん性食道炎、低応答性症候性ＧＥＲＤおよびゾリンジャー‐エリソン症候群などの病的過分泌症状の短期治療用に処方されている。これらの症状は攻撃因子とよばれる酸およびペプシン生産、ならびに防御因子と呼ばれる粘膜の重炭酸塩およびプロスタグランジンの生産間の不均衡により引き起こされる。これら、上記に並べた症状は健常人と重篤な患者に共通して現れるが、有意な上方部消化管出血を伴うこともある。
【０００４】
Ｈ２拮抗薬、制酸薬およびスクラルフェートは通常これらの状態に関連する痛みと合併症を最小限にするために投与される。これらの薬物はその使用に伴い、多少の不都合を有する。これらの薬物の中には先に述べた状態の治療に完全に有効ではないもの、および／または精神錯乱、便秘、下痢および血小板減少症などの副作用を生じるものがある。ラニチジンやシメチジンなどのＨ２拮抗薬は薬物の連続静脈内注入のために自動化された注入ポンプを使用しなくてはならないことが多く、ＮＰＯ患者においてはとりわけ、比較的経費のかかる治療法となっている。
【０００５】
有意な生理的ストレスを有する患者はストレス関連胃粘膜損傷およびそれに続く上方部消化管出血の危険がある（Ｍａｒｒｏｎｅ ａｎｄ Ｓｉｌｅｎ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａ Ｌｅｓｉｏｎｓ，ＣＬＩＮ ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬ １３：６３５−６５０（１９８４））。ストレス関連粘膜損傷の形成に明らかに関連しているリスクファクターは、機械的人工呼吸、凝固障害、広範囲の火傷、頭部外傷、および臓器移植である（Ｚｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ，ＳＵＲＧ．ＧＹＮＥＣＯＬ．ＯＢＳＴＥＴ．，１５３：２１４−２２０（１９８１）；Ｌａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅａｄ Ｉｎｊｕｒｙ，ＡＭ．Ｊ．ＳＵＲＧ．１４７：９７−１０５（１９８４）；Ｃｚａｊａ ｅｔ ａｌ．、Ａｃｕｔｅ Ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｆｔｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｉｎｊｕｒｙ：Ａｎ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ、Ｎ ＥＮＧＬ．Ｊ．ＭＥＤ，２９１：９２５−９２９（１９７４）；Ｓｋｉｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｆａｉｌｕｒｅ，Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ、Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ Ｊａｕｎｄｉｃｅ：Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｅｔｈａｌ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ Ｆｒｏｍ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭ．Ｊ．ＳＵＲＧ．，１１７：５２３−５３０（１９６９）；およびＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｎ．ＥＮＧＥＬ．J．ＭＥＤ．，３３０：３７７−３８１（１９９４））。これらのファクターの１つ以上はしばしば重篤な集中治療室患者に見い出される。最近のコホート研究では酸塩基平衡異常、多発性損傷、有意な高血圧、大手術、多数回の手術、急性腎不全、敗血症および昏睡などのこれまでに同定されてきたその他のリスクファクターに疑問が投げかけられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｎ．ＥＮＧＬ．Ｊ．ＭＥＤ．，３３０：３７７−３８１（１９９４））。リスクタイプとは無関係に、ストレス関連粘膜損傷は有意の罹患率ならびに死亡率を生じている。臨床的に有意の出血は１つ以上のリスクファクターを有し、治療をうけないままでいる患者の少なくとも２０％に発生している（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ＣＲＩＴ．ＣＡＲＥ ＭＥＤ．，２１：１９−３９（１９９３））。出血患者の約１０パーセントは手術（通常胃切除）が必要であり、３０パーセント〜５０パーセントの死亡率が報告されている（Ｃｚａｊａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｕｔｅ Ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｆｔｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｉｎｊｕｒｙ：Ａｎ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ、Ｎ ＥＮＧＬ．Ｊ．ＭＥＤ，２９１：９２５−９２９（１９７４）；Ｐｅｕｒａ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ、ＡＮＮ ＩＮＴＥＲＮ ＭＥＤ．，１０３：１７３−１７７（１９８５））。手術が不要な患者の場合はしばしば多数回の輸血と、長期にわたり入院が必要となる。ストレス関連上方部消化管出血の予防は重要な臨床上の目標である。
【０００６】
オメプラゾール（商標：プリロセック）、ランソプラゾール（商標：プリバシッド）およびその他のＰＰＩは壁細胞-胃酸分泌の最後の共通経路のＨ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅを阻害することにより、胃酸生産を低下させる（Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ．、 ＳＵｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｇａｓｔｒｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｈ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅ、ＮＡＴＵＲＥ、２９０：１５９−１６１（１９８１）；Ｗａｌｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｈ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．，２６０：１３６８１-１３６８４（１９８５）；Ｆｒｙｋｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｋｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｐａｒｉｅｔａｌ Ｃｅｌｌｓ Ａｆｔｅｒ Ｈ＋，Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅ Ｂｌｏｃｋａｄｅ、ＡＭ．Ｊ．ＰＨＹＳＩＯＬ．，２５４（３ＰＴ１）；Ｇ３９９−４０７（１９８８））。
【０００７】
ＰＰＩは下記に示すように、置換ベンズイミダゾールとピリジン環の間の架橋部にスルフィニル基を有する。
【０００８】
【化１】
Figure 2004521955
【０００９】
中性のｐＨではオメプラゾール、ランソプラゾールおよびその他のＰＰＩは化学的に安定で、脂肪に可溶性の弱塩基であり、阻害活性を持たない。これら中性の弱塩基は血液から壁細胞に到達し、分泌細管中に拡散し、プロトン化され、それによってトラップされる。プロトン化した薬剤は転位してスルフェン酸とスルフェンアミドを形成する。スルフェンアミドは膜に広がるＨ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅの細胞外領域（管腔）中の決定的部位においてスルフヒドリル基と共有結合的に相互作用する（Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｐ．９０７（第９版１９９６））。オメプラゾールおよびランソプラゾールはしたがって、有効となるためには活性化されなくたはならないプロドラッグである。ＰＰＩの効果の特異性はまた（ａ）Ｈ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅの選択的分布；（ｂ）反応性阻害剤の生成を触媒する酸性条件に必要な事項；および（ｃ）酸性小管内の目標酵素に隣接する部位でのプロトン化薬剤とカチオン性スルフェンアミドのトラップにもまた依存する（Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。
【００１０】
オメプラゾールとランソプラゾールはゼラチンカプセルに入れた腸溶顆粒としての経口投与用のものが入手可能である。ラベプラゾールやパントプラゾールなどのその他のプロトンポンプ阻害剤は腸溶性製剤として供給されている。従来技術の腸溶性製剤はこれらが酸に不安定であるために用いられてきた；したがってこれらの薬剤は吸収に先立ち低ｐＨの胃酸にさらされないことが重要なのである。これらの薬剤はアルカリｐＨでは安定であるが、ｐＨ値の低下（例えば胃酸によって）につれ急速に破壊される。したがってもしマイクロカプセルあるいは腸溶コーチングが破壊される（例えば液体を調合するために粉砕する、あるいはカプセルを噛み砕く）と、従来技術の製剤は胃の中で胃酸による分解を受けることになるだろう。
【００１１】
静脈内投与または経口投与液体製剤が米国では存在しないために、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびラベプラゾールのクリティカルケア‐患者集団での試験および使用は制限されてきた。Ｂａｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｆｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、ＣＲＩＴ．ＣＡＲＥ ＭＥＤ．，２０：８９９−９０１（１９９２）には、多臓器不全のクリティカル-ケア-患者における胃腸出血をコントロールするために経鼻胃管を通してオメプラゾールの腸溶ペレットを投与したとの記載がある。しかし、このようなペレットは凝集し、管を詰らせることがあるので理想的ではなく、またペレットを飲み込むことのできない患者には適していない。ＡＭ Ｊ．ＨＥＡＬＴＨ-ＳＹＳＴ ＰＨＡＲＭ５６：２３２７-３０（１９９９）。
【００１２】
オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤はストレス関連粘膜損傷に関連する合併症の治療においてＨ２-拮抗剤、制酸薬およびスクラルフェートに代えて使用することのできる有利な別法である。しかし、現在の形（腸溶性顆粒を含有するカプセルまたは腸溶錠）では、重篤な患者、小児、高齢者また嚥下困難な患者のように錠剤やカプセルを飲み込みたくない、または飲み込むのが不可能な患者に対し、プロトンポンプ阻害剤を投与することは困難であり、あるいは不可能とも言える。したがって非経口的に患者に送達させることができ、それによって現行の腸溶コート固形製剤の欠点を持たずにプロトンポンプ阻害剤の恩恵を与えることのできるプロトンポンプ阻害剤溶液または懸濁液を調剤することは望ましいであろう。
【００１３】
オメプラゾールは最初に使用に供されたプロトンポンプ阻害剤であるが、Ｋｉｍに付与された、米国特許第５，２１９，８７０号に教示されているように、直腸での投与用に設計された製剤を得るために可溶性の塩基性アミノ酸中にポリエチレングリコール、固形脂肪、およびラウリル硫酸ナトリウムの混合物などのさまざまな実施態様で製剤化されてきた。
【００１４】
Ｂｅｒｇｌｕｎｄに付与された米国特許第５、３９５、３２３号（’３２３号）には患者に非経口投与するために、固形供給物を非経口的に受け入れ可能な液体の形に調剤するための装置が開示されている。この３２３号特許ではこの装置にセットし、生理食塩液で溶解し、患者に非経口的に注入するためにオメプラゾール錠を使用をすることが教示されている。このオメプラゾールの非経口的注入装置および方法はオメプラゾール溶液を腸溶製品として提供するのではなく、またこのオメプラゾール溶液は直接患部、すなわち胃および上方胃腸管、に投与されるのでもなく、さらにこのオメプラゾール製剤は本製剤の持つ即時的制酸効果をもたらすのでもない。
【００１５】
Ｌｏｖｇｒｅｎらに付与された米国特許第４、７８６、５０５号は、オメプラゾールをアルカリ性の反応化合物と共に含有する、あるいはオメプラゾールのアルカリ塩を必要によりアルカリ性化合物と共に、核材料として錠剤製剤中に含有する医薬品を開示している。この核はついで腸溶コートされる。炭酸ナトリウムなどの物質から選択できる、このアルカリ性材料は酸性ｐＨに非常に敏感であるオメプラゾールを守るために、各オメプラゾール粒子の回りに「ミクロｐＨ」を形成するために用いられている。粉末混合物はその後腸溶コートされた小さなビーズ、ペレット、錠剤へと製剤化されるが、従来の製薬手順にしたがってカプセルに詰めてもよい。このオメプラゾール製剤は、カプセル、錠剤あるいはペレットを飲み込めない、および／または飲み込みたくない患者に対し経腸投与することができる非腸溶コートオメプラゾール製剤を教示するものでもないし、またオメプラゾールやその他のプロトンポンプ阻害剤溶液または懸濁液を生成するのに使用することのできる都合のよい形を教示するものでもない。
【００１６】
いくつかのバッファー化オメプラゾール経口溶液／懸濁液が開示されている。例えば、Ｐｉｌｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｏｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ、ＳＣＡＮＤ．Ｊ．ＧＡＳＴＲＯＥＮＴ．２０（Ｓｕｐｐｌ．１０８）：１１３−１２０（１９８５）はミクロン化オメプラゾール、６０ｍｇ、を重炭酸ナトリウムを８ｍｍｏｌ含有する５０ｍｌの水に懸濁した懸濁液を教示している。この懸濁液は次のように投与された：少なくとも１０時間の絶食後、患者に５０ｍｌの水に８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを溶解した溶液を与えた。５分後、患者はオメプラゾール懸濁液を服用し、さらにそれをすすぐため５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液を服用した。１０、２０および３０分後、さらに５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液が投与された。
【００１７】
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓｅｓ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ、ＥＵＲ Ｊ．ＣＬＩＮ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．３９：１９５−１９７（１９９０）は、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウムおよび水に１０ｍｇ、４０ｍｇおよび９０ｍｇの経口オメプラゾールを溶解したものを開示している。希釈液の量が開示されていないためオメプラゾールの濃度は決定できない。しかし、この参考文献から複数回の重炭酸ナトリウムがオメプラゾール懸濁液と共に、またその後で投与されていることが明らかである。
【００１８】
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ Ａｆｔｅｒ Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，ＢＲ．Ｊ．ＣＬＩＮ．ＰＨＡＲＭＡＣ．２９：５５７−６３（１９９０）は２０ｍｇのオメプラゾールを２０ｇのＰＥＧ４００（比重＝１．１４）に溶解し、８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを含有する５０ｍｌの水で希釈したものの経口使用を教示している。オメプラゾールを胃酸から守るために、このバッファー化溶液は３００ｍｌの水に４８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを溶かしたものと共に投与された。
【００１９】
Ｒｅｇａｒｄｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ−Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓｅｓ、ＴＨＥＲ．ＤＲＵＧ ＭＯＮ．１２：１６３−７２（１９９０）はオメプラゾールをＰＥＧ４００、水および重炭酸ナトリウム（８ｍｍｏｌ）に溶解し、０．４ｍｇ／ｍｌの濃度におけるオメプラゾールの経口投与を開示している。１６ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを１００ｍｌの水に溶解した溶液がオメプラゾール溶液と同時に投与された。この投薬に続き容器をすすぐのに用いた０．１６ｍｏｌ／Ｌの重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを与えた。静脈内と経口実験の両方において、５０ｍｌの０．１６ｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウムが投与５分前と投与１０分後、２０分後および３０分後に与えられた。
【００２０】
Ｌａｎｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｉｎ Ｅｌｄｅｒｌｙ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、ＣＬＩＮ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＫＩＮＥＴＩＣＳ ２３（６）：４６９−４７６（１９９２）は、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウムおよび水に４０ｍｇのオメプラゾールを溶解したものの経口投与を教示している。この参考文献では用いられた最終濃度が明らかにされていない。が、この参考文献もオメプラゾール溶液に続き、重炭酸ナトリウム（８ｍｍｏｌ／Ｌおよび１６ｍｍｏｌ／Ｌ）を複数回投与していることを教示している。
【００２１】
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ［１４Ｃ］Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｌｉｖｅｒ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ、ＣＬＩＮ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＫＩＮＥＴＩＣＳ ２４（１）：７１-７８（１９９３）は、ＰＥＧ４００、水および重炭酸ナトリウムに溶解した４０ｍｇのオメプラゾールの経口投与を開示している。この参考文献では投与したオメプラゾール溶液の最終濃度が明らかにされていないが、ここでもやはり、この薬物の酸による分解を防ぐために合計４８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウム用量を薬物投与に先立ち、同時におよびその後で投与する必要があることが強調されている。
【００２２】
Ｎａｋａｇａｗａ、ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ：Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ（ＡＧ−１７４９）Ａｎｔｉ−ｕｌｃｅｒ Ａｇｅｎｔ，Ｊ．ＣＬＩＮ．ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ＆ＭＥＤ．（１９９１）は１００ｍｌの重炭酸ナトリウムに３０ｍｇのランソプラゾールを懸濁させ、患者に経鼻胃管を通じて経口投与したことが開示されている。
【００２３】
これらの参考文献中に記載されているバッファー化オメプラゾール溶液はすべて経口投与されており、経口用量を摂取できた健常な被験者に与えられたものであった。これらの研究すべてにおいて、酸に敏感なオメプラゾールを投与中保護するために、オメプラゾールはｐＨバッファーとして重炭酸ナトリウムを含有する溶液中に懸濁されていた。これら全ての研究において経口経路で投与されるオメプラゾールの酸による分解を防ぐために、オメプラゾール投与に先立ち、投与中または投与後、繰り返し重炭酸ナトリウムを投与することが必要とされた。上に引用した研究においては、経口投与するオメプラゾールの１回用量に対し、３００ｍｌの水に含有される４８ｍｍｏｌという多量の重炭酸ナトリウムが摂取されなければならない。
【００２４】
上に引用した従来技術のバッファー化オメプラゾール溶液では繰り返し投与による大量の重炭酸ナトリウムと大容量の水の摂取が必要になる。これはオメプラゾールの酸による分解を防ぐのに必要であると考えられてきた。上記の研究では、病気の患者ではなく基本的に健康であるボランティアに対し大量の重炭酸ナトリウムを投薬前後に使用しつつ、希釈バッファー化オメプラゾールが投与された。
【００２５】
大量の重炭酸ナトリウムの投与は少なくとも６つの有意の副作用を生じることがあり、これにより患者におけるオメプラゾールの有効性は激減し、また患者の健康が全体として減少する可能性がある。第１にこれらの投薬プロトコルの流体量は多数回のオメプラゾールの投薬を受けなくてはならない、病気のまたは重篤な容態の患者にとって適したものとは言えないであろう。大量の液は胃を拡延し、重篤な患者において誤嚥などの合併症の発生する確立を増加させるであろう。
【００２６】
第２に、重炭酸塩は通常胃の中で中和され、あるいは吸収されるため、おくびとなり、おくびにより胃酸が上昇することがあるため、胃食道逆流の患者では逆流症が悪化または増悪する可能性がある（Ｂｒｕｎｔｏｎ、Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ａｃｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｃ Ｕｌｃｅｒｓ、ＩＮ、Ｇｏｏｄｍａｎ ＡＧ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．９０７（１９９０））。
【００２７】
第３に、高血圧または心不全などの症状を有する患者は一般的に高血圧症状を悪化、増悪させる可能性のある過剰のナトリウムの摂取を避けることを勧められている（Ｂｒｕｎｔｏｎ、同上）。大量の重炭酸ナトリウムの摂取はこの忠告とは相容れない。
【００２８】
第４に、通常重篤な病気に伴う多くの症状を有する患者においては、代謝性アルカローシスを引き起こし患者の容態を大きく悪化させることになりうる過剰の重炭酸ナトリウムを摂取するのは避けなくてはならない。
【００２９】
第５に、過剰の制酸薬（重炭酸ナトリウムなど）の摂取は、重大な副作用が生じる薬の相互作用を引き起こすことがある。例えば、胃液と尿のｐＨを変えることにより、制酸薬は薬の溶解および吸収速度、バイオアベイラビリティーおよび腎性排泄を変えることがある（Ｂｒｕｎｔｏｎ、同上）。
【００３０】
第６として、従来技術のバッファー化オメプラゾール溶液が長期にわたる重炭酸ナトリウムの投与を必要とするため、患者は従来技術の薬剤投与法を守ることが難しい。例えばＰｉｌｂｒａｎｔらが開示している経口オメプラゾール投与プロトコルでは少なくとも１０時間絶食した被験者に、５０ｍｌの水に８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを溶かして投与することが必要である。５分後、被験者は８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムを含有する５０ｍｌの水に６０ｍｇのオメプラゾールを懸濁させたものを摂取する。これをすすぐのに、さらに５０ｍｌの８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウム溶液を服用する。オメプラゾールを摂取した後１０分後、被験者は５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液（８ｍｍｏｌ）を摂取する。これがオメプラゾール服薬の２０分後と３０分後にも繰り返されるので、全体で４８ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウムと３００ｍｌの水が１回のオメプラゾール服用毎に摂取されることになる。この薬剤投与法は患者によっては危険を生じることになる過剰量の重炭酸ナトリウムと水の摂取を必要とするばかりでなく、健康な患者でさえもこの薬剤投与法には従わないであろう。
【００３１】
複雑な投薬スケジュールを守ることが必要な患者は服薬不履行であるいうことはよく文書にかかれていることであるが、したがって従来技術のバッファー化オメプラゾール溶液の有効性は服薬不履行という点で低下していることが予想される。１日あたり１〜２回（通常朝晩）という服薬スケジュールからはずれるような服薬スケジュールが要求されると、コンプライアンスは大きく低下することがわかっている。有効な結果を得るために、多数のステップと各種の薬物（重炭酸ナトリウム＋オメプラゾール＋ＰＥＧ４００、および重炭酸ナトリウムのみ）を使用し、さらに全体としてのオメプラゾール薬剤投与法の各段階の間に特定の時間間隔が設定されている投与プロトコルを必要とする、従来技術のバッファー化オメプラゾール溶液の使用は現在のコンプライアンス理論および人間の本質の双方と明らかに対立するものである。
【００３２】
従来技術（Ｐｉｌｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９８５）はバッファー化オメプラゾール懸濁液は初期薬効の９９％を維持しつつ冷蔵庫温度で１週間、完全に冷凍して１年間保存できることを教示している。初期薬効の９９％を維持しつつ、従来技術を上回る期間室温でまたは冷蔵庫で貯蔵可能なオメプラゾールまたはその他のプロトンポンプ阻害剤溶液、または懸濁液があれば望ましいであろう。さらに、本発明のオメプラゾール溶液／懸濁液を即時に調製するのに用いることができ、固体で供給することができ、室温での保存期間の向上、製造コストの減少、輸送コストの低下、さらに保存経費の低減という利点を有するオメプラゾールおよび重炭酸塩の形態が得られれば好都合であろう。
【００３３】
したがって、Ｈ２受容体拮抗剤、制酸薬およびスクラルフェートの副作用の特徴性を有することのない、先に述べた症状の治療のためのコストパフォーマンスのよい手段を提供するプロトンポンプ阻害剤製剤を得ることができれば望ましい。さらに、錠剤やカプセルなどの固形製剤を摂取することができない患者への投与や調製に便利であり、速やかに吸収され、液体または固体の形で経口あるいは非経口的に到達させることのできるプロトンポンプ阻害剤製剤を得ることができれば望ましい。液体製剤は経鼻胃管やその他同様の留置管を詰らせることがなく、到達すると即時に制酸薬として作用することが望ましい。
【００３４】
さらにＰＰＩの薬理活性を強化、増強する強化剤を得ることができれば一層有利であるだろう。本出願人は、ＰＰＩは壁細胞が活性である時にのみＨ＋，Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅに作用できることを理論化した。したがって、出願人は下記に考察するように、ＰＰＩの活性を相乗効果的に増強するために投与される壁細胞活性剤を同定した。
【００３５】
さらに、従来技術のＰＰＩの静脈内投与製剤はしばしば経口製剤よりも大用量で投与される。例えば典型的な成人のオメプラゾールの静脈内投与用量は１００ｍｇ／日を超すが、成人の経口用量は２０〜４０ｍｇ／日である。静脈内投与をおこなっている際、患者が口から物を摂取していない（絶食）と、壁細胞の多くは休止期にある（ほとんど不活性）と考えられており、阻害すべき活性な（分泌細管膜に挿入されている）Ｈ＋，Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅはほとんどないため、所望の薬理作用を得るには多量の静脈内用量が必要である。静脈内投与と経口投与に必要である薬物の量に明らかに差があるため、薬物の量を有意に減らすことのできる、静脈内投与用組成物および方法があればきわめて好都合であろう。
【００３６】
［発明の概要］
前述の利点と目的は本発明により達成される。本発明はプロトンポンプ阻害剤および少なくとも１つのバッファー剤を含有する経口溶液／懸濁液を提供する。ＰＰＩはＨ＋，Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅ阻害活性を有し、酸に対して不安定である置換ベンズイミダゾール化合物であればいかなるものであってもよい。本発明組成物は別法として散剤、錠剤、懸濁錠、咀しゃく錠、カプセル剤、有核錠または二層カプセル、発泡散剤、発泡錠剤、ペレット剤および顆粒剤として製剤化することもできる。このような剤形は都合のよいことに腸溶コートまたは遅延放出あるいは持続性放出デリバリ機構を持たず、ＰＰＩおよびＰＰＩを酸による分解から守るための少なくとも１つの緩衝剤を含有する。液体製剤および乾燥製剤はともにさらに消泡剤、壁細胞活性化剤および香味剤を含有してもよい。
【００３７】
もう１つの実施態様において、腸溶コートあるいは遅延放出ＰＰＩと制酸薬とを組み合わせたものを含有する経口製剤が開示されている。このような製剤は必要により、非腸溶コートＰＰＩを含有してもよい。
【００３８】
また乾燥製剤から液体組成物を簡単に調製するために、本発明の乾燥製剤を用いたキットもここに開示する。
本発明にしたがい、ここに開示する製剤組成物および／または製剤を患者に経口投与することにより、胃酸障害を治療する方法がさらに提供される。
【００３９】
さらに、本発明は、プロトンポンプ阻害剤の静脈内投与前、投与中および／または投与後に少なくとも１つの壁細胞活性剤を患者に経口投与することによる、静脈内投与されたプロトンポンプ阻害剤の薬理活性を強化するための方法に関する。
【００４０】
最後に、本発明は各ＰＰＩに望ましいバッファーの種類と量を最適化する方法に関する。
本発明の他の利点については、添付の図面と共に下記の詳細な説明を参照することにより、一層よく容易に理解できるであろう。
【００４１】
［発明の詳細な説明］
Ｉ．はじめに
一般に、本発明はプロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を含有し、さらに１つ以上の壁細胞活性剤を含んでいてもよい、腸溶コートや持続性または遅延放出性を有していない製剤組成物に関する。本発明は多くのさまざまな形で実施することができるが、いくつかの特定の実施態様をここに解説する。ただし、本開示は本発明の原理を例示するためだけのものであり、本発明は例示された実施態様に限定されるものではない。
【００４２】
本出願において、用語「プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）」とはＨ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅの阻害剤としての薬理活性を有する置換ベンズイミダゾールを意味し、これに限定するわけではないが、例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾールがあげられる。「ＰＰＩ」の定義には、本発明の活性剤を所望により塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、タウトマー、プロドラッグ、誘導体などの形で投与してもよいことがさらに含まれるが、ただしこの塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、タウトマー、プロドラッグ、あるいは誘導体は、薬理的に適したものである、すなわち本方法、組み合わせたもの、および組成物中で有効であるものとする。この活性剤の塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、タウトマー、プロドラッグおよびその他の誘導体は、有機合成化学の分野の当業者に公知で、例えばＪ．ＭａｒｃｈによりＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ-Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２）に記載されている、標準的方法により調製することができる。
【００４３】
本発明の治療薬は単一の製剤組成物として、または独立した多数の剤形として製剤化することができる。本発明の製剤組成物には、経口、直腸内、バッカル（例えば舌下）、または非経口（例えば静脈内）投与に適したものが含まれるが、もっとも適した経路はいずれの場合にも、治療されている状況の性質と重篤度に依存し、さらに用いられている特定の化合物の性質に依存する。
【００４４】
ここにさらに詳しく説明するように、おおむねＰＰＩがＡＴＰａｓｅを阻害する方法は同一である。効力の発現と相対強度の差は主に親化合物の酸に対する不安定性の差から生じる。
【００４５】
本発明の組成物はプロトンポンプ阻害剤の乾燥製剤、溶液、および／または懸濁液を含有する。ここで用いる「懸濁液」および「溶液」という用語は互いに互換性があり、置換ベンズイミダゾールの溶液および／または懸濁液を意味する。
【００４６】
ＰＰＩを吸収（または静脈内投与）した後、この薬物は血流により、壁細胞を始めとする体内のさまざまな組織と細胞に運ばれる。１つの理論に縛られるつもりはないが、研究によればＰＰＩが弱塩基の形で非イオン化されているとき、これは壁細胞の細胞膜を始めとする生理学的膜を自由に通り抜ける。この非イオン化ＰＰＩが壁細胞の酸分泌部分、分泌細管内に移動すると考えられる。ひとたびこの分泌細管の酸性環境に入ると、ＰＰＩは明らかにプロトン化（イオン化）され活性形の薬物へと変化する。一般に、イオン化プロトンポンプ阻害剤は膜不透過性であり、プロトンポンプのアルファサブユニット中のシステイン残基とジスルフィド共有結合を形成する。このような活性型もまたここでは「ＰＰＩ」の定義に含める。
【００４７】
オメプラゾール、ランソプラゾールあるいはその他のプロトンポンプ阻害剤およびその誘導体などのプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明の製剤組成物は、胃腸状態の治療または予防に用いることができるが、この胃腸状態の例としては、これに限定するわけではないが、活性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、消化不良、胃食道逆流症状（ＧＥＲＤ）、重篤なびらん性食道炎、低応答性症状性ＧＥＲＤおよびゾリンジャー‐エリソン症候群などの病的過分泌状態があげられる。これらの状態の治療には、本発明の製剤組成物を有効量患者に投与することにより達成される。
【００４８】
プロトンポンプ阻害剤は良質の医療のための原則にしたがい、個々の患者の臨床状況、投与部位、投与方法、投与スケジュール、および医師が知るその他の要因を考慮にいれて、投与、服用される。「有効量」という用語は、当該分野で公知の考察と一致し、不適当な副作用なく、薬理作用を達成し、あるいは治療的改善をもたらすに有効なＰＰＩあるいはその他の薬剤の量を指すが、ここで治療的改善の例としては、これに限定するわけではないが、胃内ｐＨの増加、胃腸出血の減少、輸血の必要性の低減、生存率の改善、より速やかな回復、壁細胞の活性化およびＨ＋、Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅの阻害または症状の改善あるいは消失、およびその他、当業者によって適当な尺度であると選択されるその他の指標などがあげられる。
【００４９】
オメプラゾールまたはその他のプロトンポンプ阻害剤の用量は約２ｍｇ／日未満〜約３００ｍｇ／日とすることができる。例えば標準的な成人のおよその経口日用量は通常オメプラゾール２０ｍｇ、ランソプラゾール３０ｍｇ、パントプラゾール４０ｍｇ、ラベプラゾール２０ｍｇ、エソメプラゾール２０ｍｇ、薬理学的に当量のパリプラゾールとレミノプラゾールである。
【００５０】
本発明で使用されるプロトンポンプ阻害剤の製剤は患者に対して経口あるいは非経口的に投与することができる。これは例えば溶液を経鼻胃管その他の胃腸管留置チューブを通じて投与することによって実行できる。重炭酸ナトリウムを多量に投与することに伴う臨床的な不利益を回避するために、本発明のＰＰＩ溶液の投薬は、１回で行われ、さらに重炭酸塩の投与を行う必要はなく、またＰＰＩ溶液の投与の後にその他のバッファーを投与する必要もなく、また全体として大量の重炭酸塩やバッファーを必要とすることもない。つまり、従来技術のＰＰＩ溶液や上記に概要を述べた投与プロトコルとは異なり、本発明の製剤は１回の投与で投薬され、ＰＰＩ投与の前後に重炭酸塩の投与を必要としないのである。本発明は投薬前後の多量の水を伴う重炭酸ナトリウムの投与を必要としないものである。本発明の単独投与により与えられる重炭酸ナトリウムの量は、上記に従来技術の参考文献で教示される重炭酸塩の投与量より少ない。
【００５１】
ＩＩ．経口液の調製
米国特許第５、８４０、７３７号（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）に記載されているように、本発明の液体経口製剤組成物はオメプラゾール腸溶顆粒剤（アストラゼネカ製プリロゼック（商標））またはオメプラゾール塩基、またはその他のプロトンポンプ阻害剤またはその誘導体を、少なくとも１つの緩衝剤（下記に述べるように壁細胞活性剤を含んでもよい）を含有する溶液と混合することによって調製される。１つの実施態様において、散剤、カプセル剤、錠剤または非経口投与のための溶液から得ることができるオメプラゾールまたはその他のプロトンポンプ阻害剤は、重炭酸ナトリウム溶液と混合し、所望の最終濃度のオメプラゾール（またはその他のＰＰＩ）を得る。例をあげると溶液中のオメプラゾールの濃度は約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌとすることができる。溶液中のオメプラゾールの好ましい濃度は約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約４．０ｍｇ／ｍｌの間であり、標準濃度は２．０ｍｇ／ｍｌである。ランソプラゾール（ＴＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製プリバシッド（商標））では濃度は約０．３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであり、好ましい濃度は約３ｍｇ／ｍｌである。
【００５２】
重炭酸ナトリウムはＰＰＩを酸による分解から守るのに好ましい緩衝剤であるが、その他の多くの弱塩基および強塩基（さらにそれらの混合物）を用いることができる。本出願において「緩衝化」または「緩衝剤（バッファー）」とは、ＰＰＩと共に（すなわち投与前、投与中および／または投与後に）製剤化され、または送達されると、投与されたＰＰＩのバイオアベイラビリティーを保つのに十分な程度、実質的にＰＰＩの胃酸による分解を防ぎ、または阻害するために機能する、製剤的に適した弱塩基または強塩基（さらにそれらの混合物）を意味する。緩衝剤は上記の機能を実質的に達成するのに十分な量で投与される。したがって、本発明の緩衝剤は、胃酸の存在下では、治療的効果を示す薬物の十分なバイオアベイラビリティーを達成するのに十分なだけ胃のｐＨを上げさえすればよい。
【００５３】
したがって、緩衝剤としては、これに限るわけではないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、その他のマグネシウム塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、アミノ酸とバッファーの混合物、アルミニウムグリシネートとバッファーの混合物、アミノ酸の酸性塩とバッファーの混合物、アミノ酸のアルカリ性塩とバッファーの混合物があげられる。さらに緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カリウム、リン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、およびその他のカルシウム塩があげられる。
【００５４】
経口液の製剤的に許容可能な担体は、緩衝剤としてＩＡ族の金属の重炭酸塩を含有することができ、このＩＡ族の金属の重炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウムを水と混合することによって調製される。ＩＡ族の金属の重炭酸塩の組成物中の濃度は通常約５．０パーセント〜約６０．０パーセントの間である。１つの実施態様において、ＩＡ族の金属の重炭酸塩の濃度は経口用量あたり約３ｍＥｑ〜約４５ｍＥｑである。
【００５５】
もう１つの実施態様において本発明の溶液に８．４％使用されている重炭酸ナトリウムの量は、オメプラゾール２ｍｇあたり約１ｍＥｑ（またはｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムであり、使用可能範囲はオメプラゾール２ｍｇあたり約０．２ｍＥｑ（ｍｍｏｌ）〜５ｍＥｑ（ｍｍｏｌ）である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様において、腸溶コートオメプラゾール粒子を遅延放出カプセル（アストラゼネカ製プリロゼック（商標））から得ることができる。別法として、オメプラゾール塩基散剤を用いることもできる。腸溶コートオメプラゾール粒子を重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（８．４％）と混合すると、腸溶コートが溶解し、オメプラゾール溶液が形成される。
【００５７】
本発明の溶液および本発明のその他の製剤には標準的な腸溶コートおよび時間遅延ＰＰＩ製剤に比べて薬物動態学的利点がある；すなわち（ａ）腸溶コートペレットの投与後約１〜３時間という吸収時間に対し、ＰＰＩ溶液または乾燥製剤での投与後、より速やかに（約１０〜６０分）薬物が吸収される；（ｂ）バッファー溶液により吸収前のＰＰＩの酸による分解が防止される；（ｃ）バッファーはＰＰＩが急速な制酸薬緩和のために吸収されている間、制酸薬として働く；（ｄ）溶液は留置チューブ、例えば経鼻胃管などの栄養管（空腸、十二指腸）、や小口径針カテーテルなど、を詰らせることなくこれらを通じて投与することができる。
【００５８】
再構成用デリバリ系のための溶液、懸濁液および散剤は懸濁剤（例えばガム、サンタン、セルロース系および糖）などのビークル、湿潤剤（例えばソルビトール）、可溶化剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、表面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎｓ、Ｔｗｅｅｎｓおよびセチルピリジン）、保存剤および抗酸化剤（たとえばパラベン、ビタミンＥとＣ、およびアスコルビン酸）、固化防止剤、被覆剤、およびキレート化剤（例えばＥＤＴＡ）を含有する。
【００５９】
さらに、各種の添加剤を安定性、殺菌性および等張性を増強するために、本発明の溶液に添加することができる。アンビシンなどの抗菌性保存剤、抗酸化剤、キレート化剤、および追加の緩衝剤を加えてもよい。微生物学的エビデンスからこの製剤は本質的に抗菌性と抗真菌性を有していることがわかっている。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのさまざまな抗菌剤および抗真菌剤は微生物の作用の防止を増強することができる。
【００６０】
多くの場合、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張性剤を含有することが好ましいであろう。さらに、メチルセルロースなどの増粘剤をオメプラゾールあるいはその他のＰＰＩまたはその誘導体の懸濁液からの沈降を減少させるために使用することが望ましい。
【００６１】
液体経口溶液はさらに香味剤（例えばチョコレート、タウマチン、アスパルテーム、ルートビアまたはスイカなど）やｐＨ７〜９で安定なその他の香料、消泡剤（例えばシメチコン８０ｍｇ、ミリコン（商標））および壁細胞活性剤（下記に述べる）を含有してもよい。
【００６２】
本発明はさらにオメプラゾールまたはその他のプロトンポンプ阻害剤およびその誘導体ならびに少なくとも１つの緩衝剤を保存に都合のよい形で含有する製剤組成物を含むが、ここでこの組成物は水溶液に入れると溶解および／または分散して患者に経腸投与するのに適した懸濁液を生じるものである。製剤組成物は水溶液に溶解または懸濁する前は固形である。オメプラゾールまたはその他のＰＰＩおよび緩衝剤は当業者によく知られた方法で、錠剤、カプセル剤、ペレット剤あるいは顆粒剤の形に形成することができる。
【００６３】
得られたオメプラゾール溶液は室温で数週間安定であり、下記の実施例１０で示すようにバクテリアまたは真菌の増殖を阻害する。実際実施例１３に確立されているように、この溶液は９０％以上の効力を１２ヶ月にわたり維持する。オメプラゾールあるいはその他のＰＰＩをバッファーと共に含有する製剤組成物を固形で提供することにより、この固形製剤組成物はその後規定量の水溶液中に溶解または懸濁することにより、所望の濃度のオメプラゾールおよびバッファーを生じることができるので、液体の輸送がないため（重量および経費が軽減され）製造、輸送および保管経費が大きく低減する。また固形の組成物あるいは溶液を冷蔵する必要もない。混合した後は、得られた溶液を１人の患者にある程度の時間にわたり投与してもよく、また複数の患者の投与に用いてもよい。
【００６４】
ＩＩＩ．錠剤およびその他の固形剤形
上記に記載したように、また米国特許第５、８４０、７３７号（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）に１部記載のあるように、本発明の製剤は濃縮した形、例えば、散剤、カプセル剤、錠剤、懸濁錠剤および発泡錠あるいは発泡散剤の形で製造することもでき、これらは、そのまま飲み込んでもよく、あるいは水、胃分泌物、あるいはその他の希釈剤との反応により、本発明の水溶液の形が形成されるようにまず溶解してもよい。
【００６５】
本発明の製薬錠剤またはその他の固形製剤は最小限の振動あるいは撹拌により、急速に水性媒体中で崩壊し、ＰＰＩとバッファー剤の水溶液を形成する。このような錠剤は通常入手可能な材料を用いてこれらのおよびその他の所望の目的を達成する。本発明の錠剤またはその他の固形製剤は、水に溶解性が低い可能性のあるＰＰＩの精密な用量を供給する。これらはとりわけ小児および高齢者およびその他の人々にとって、錠剤を飲み込むあるいは噛み砕くよりも受け入れ可能であるやり方で投薬するのに有用であるかもしれない。製造された錠剤は脆くなく、輸送は容易である。
【００６６】
ここで用いている「懸濁錠剤」という用語は、水に入れると急速に崩壊し、簡単に分散できて精密な用量のＰＰＩを含有する懸濁液を形成する圧縮錠を意味する。本発明の懸濁錠剤は、治療量のＰＰＩ、緩衝剤および崩壊剤を組みあわせて含有する。さらに詳しくは、この懸濁錠剤は約２０ｍｇのオメプラゾールと約４〜３０ｍＥｑの重炭酸ナトリウムを含有する。
【００６７】
クロスカーメローズナトリウムは錠剤製剤の崩壊剤として知られており、ペンシルバニア州フィラデルフィアにあるＦＭＣ社からＡｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌの商標で市販されている。これは錠剤を急速に崩壊させるために、単独であるいは微結晶セルロースと組み合わせて圧縮錠剤製剤にしばしば配合されている。
【００６８】
微結晶セルロースは、単独でまたはその他の成分と一緒に加工されるが、これもまた圧縮錠剤用の通常の添加物であり、圧縮するのが困難な錠剤材料の圧縮性を向上させるものとしてよく知られている。これはＡｖｉｃｅｌという商標で市販されている。二種類のＡｖｉｃｅｌ製品が用いられているが、ＡｖｉｃｅｌＰＨ（商標）は微結晶セルロースであり、ＡｖｉｃｅｌＡＣ-８１５は微結晶セルロースとアルギン酸カルシウム-ナトリウム複合体を共加工スプレードライした残分であり、カルシウム対ナトリウム比が約０．４０：１〜約２．５：１であるものである。ＡＣ-８１５は８５％の微結晶セルロース（ＭＣＣ）と１５％のアルギン酸カルシウム-ナトリウム複合体からなるものであるが、本発明の目的のためにはこの比は約７５％のＭＣＣ対２５％のアルギン酸塩〜約９５％のＭＣＣ対５％のアルギン酸塩の範囲で変動させてもよい。特定の配合と活性成分に応じてこれら二つの成分の割合はおよそ等しくてもまた、等しくなくてもよく、またどちらも、錠剤の約１０重量％〜約５０重量％までを占めることができる。
【００６９】
この懸濁錠剤組成物は、上記に記載の成分に加えて、香味剤、甘味剤、流動助剤、潤滑剤またはその他の通常の錠剤補助薬を始めとする、当業者には明らかであろう製薬錠剤中でしばしば用いられているその他の成分を含有してもよい。クロスポビドンおよびグリコール酸ナトリウムスターチなどのその他の崩壊剤を使用してもよいが、クロスカルメローズナトリウムが好ましい。
【００７０】
懸濁錠剤に加えて、本発明の固形製剤は散剤、錠剤、カプセル剤またはその他の適した固形剤形（例えばペレット化した錠剤あるいは発泡錠剤、トローチまたは散剤）の形であってもよく、この固形剤形は希釈剤の存在下でまたは摂取により本発明の溶液を生成する。例えば、胃の分泌物中の水分、または固形剤形を飲み込むのに用いる水は水性希釈剤として作用することができる。
【００７１】
圧縮錠剤は活性成分と、加工を容易にし、製品の諸性質を向上させるために選択された添加物とを含有する配合物を圧縮することによって調製される固形製剤である。「圧縮錠剤」という用語は一般に経口摂取のための、平らで、コートしていない錠剤であって、一回の圧縮により、または圧縮前のタッピングに続いて最終圧縮を行って調製される。
【００７２】
乾燥経口製剤は、バインダー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、その他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えばラクトース、およびその他の糖、デンプン、リン酸２カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えばデンプンポリマーおよびセルロース系材料）および潤滑剤（例えばステアリン酸塩およびタルク）などの添加剤を含有してもよい。
【００７３】
このような固形製剤は当該分野でよく知られているように製造することができる。錠剤製剤は例えば１つ以上のラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状ニ酸化ケイ素、クロスカルメローズナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびその他の添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および製剤的に適合性の担体を含有してもよい。この製造プロセスでは４つの確立された方法のうちの１つあるいはそれらを組み合わせて用いることができる；すなわち（１）乾燥混合；（２）直接圧縮；（３）摩砕および（４）非水造粒である。Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）。このような錠剤はまたフィルムコーティングを含有してもよいが、コーティングは経口摂取により、あるいは希釈剤との接触により溶解することが好ましい。
【００７４】
このような錠剤に使用することのできる、緩衝剤の非限定例としては、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩があげられる。特に制酸薬錠剤を作るのに有用であるアルカリ土類金属塩は炭酸カルシウムである。
【００７５】
本発明の顆粒剤を作るのに有用である低密度アルカリ土類金属塩の例としては、メイン州、アダムスにあるＳｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｉｎｅｒａｌｓ Ｉｎｃ．，製の極軽量炭酸カルシウムがあげられる。本発明にしたがって加工される前のこの極軽量炭酸カルシウムの密度は、約０．３７ｇ／ｍｌである。その他の許容可能なバッファーは本出願全体に掲載されている。
【００７６】
本発明の１つの実施態様に従い、錠剤を作るのに用いられる顆粒剤は原料をスプレードライするかまたは予備圧縮することによって作られる。本発明で有用なアルカリ土類金属塩のこれらのいずれかのプロセスによって顆粒に成形する前の密度は約０．３ｇ／ｍｌ〜約０．５５ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．３５ｇ／ｍｌ〜約０．４５ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約０．３７ｇ／ｍｌ〜約０．４２ｇ／ｍｌである。
【００７７】
さらに、本発明は顆粒や粉末の代わりに微粉化した化合物を使用して製造することもできる。微粉化は固形の薬剤粒子の大きさを小さくするプロセスである。溶解速度は直接固体の表面積に比例し、粒径を減少することにより、表面積が増加するので、粒径を減少することにより溶解速度が増加する。微粉化は表面積を増加させるが、粒子の凝集を引き起こすことがあり、この場合微粉化のメリットが打ち消される。また微粉化はコストのかかる製造工程であるが、オメプラゾールやその他のプロトンポンプ阻害剤のように比較的水に不溶な薬物の溶解速度を増すという大きな利点がある。
【００７８】
本発明はさらに混合と投与を容易にする投与キットに関する。例えば１月分の散剤または錠剤を、別個の１月分の希釈剤および繰り返し使用できるプラスチックの用量カップと一緒にパッケージ化する。さらに詳しくはこのパッケージには３０個の２０ｍｇのオメプラゾールをそれぞれ含有する懸濁錠剤、１Ｌの重炭酸ナトリウム８．４％溶液、および３０ｍｌの用量カップが含有される。使用者は、錠剤を空の用量カップに入れ、３０ｍｌの印まで重炭酸ナトリウムを注ぎ、これが溶解するまで待ち（軽く撹拌する、またはかき回すなどを行ってもよい）、それからこの懸濁液を服用する。このようなキットには上にあげた部品のさまざまなバリエーションを含めることができることは当業者には明らかであろう。たとえば、錠剤あるいは散剤がＰＰＩおよび緩衝剤を含有するように配合されていれば、希釈剤は水、重炭酸ナトリウムまたはその他の適合性のある希釈剤とすることができ、用量カップは大きさが３０ｍｌ以上でも以下でもよい。またこのようなキットは単位用量の形、あるいは週単位、月単位あるいは年単位のキットとしてパッケージ化することもできる。
【００７９】
本発明の錠剤は主に懸濁製剤として意図されているものの、錠剤を形成するのに用いられる顆粒剤は急速に崩壊する咀しゃく錠、ロゼンジ、トローチ、あるいは飲み込むことのできる錠剤を形成するのに使用することもできる。したがって、中間の製剤ならびにこれらを調製する方法もまたさらに本発明の新規態様を提供する。
【００８０】
発泡錠剤および散剤もまた本発明に従い調製される。発泡塩は経口投与用に薬剤を水中に分散するために使用されている。発泡塩は乾燥混合物の形で薬剤を含有する顆粒または粗い粉末であり、通常重炭酸ナトリウム、クエン酸および酒石酸からなる。これらの塩を水に添加すると、酸と塩基が反応し二酸化炭素ガスを遊離し「発泡」を生じる。
【００８１】
発泡粒子の成分の選択は製造工程で要求される事項と水に簡単に溶解する製剤を作るという必要性の両方に応じて行われる。２つの必要な成分は少なくとも１つの酸と少なくとも１つの塩基である。塩基は酸と反応し二酸化炭素を放出する。このような酸としてはこれに限定するわけではないが、酒石酸とクエン酸があげられる。好ましい酸は酒石酸とクエン酸を組み合わせたものである。塩基の例としてはこれに限定するわけではないが、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムがあげられる。好ましい塩基は重炭酸ナトリウムであり、組み合わせた発泡剤はｐＨが約６．０以上である。
【００８２】
発泡塩としては、好ましくは次の成分があげられ、これらが実際に発泡を行う；すなわち重炭酸ナトリウム、クエン酸および酒石酸である。水に加えると、これらの酸と塩基は反応して二酸化炭素を放出し、発泡を生じる。二酸化炭素を遊離させるいかなる酸と塩基の組み合わせも、それらの成分が製剤としての使用に適しており、生じるｐＨが約６．０以上である限り、重炭酸ナトリウム、クエン酸および酒石酸の組み合わせに代えて使用することができることに注意されたい。
【００８３】
１分子のクエン酸を中和するのにＮａＨＣＯ３が３分子必要であり、１分子の酒石酸を中和するのにＮａＨＣＯ３が２分子必要であることに注意されたい。成分の適切な比率が下記の通りであることが望ましい；クエン酸：酒石酸：重炭酸ナトリウム＝１：２：３．４４（重量比）。この比率を変えても二酸化炭素を効率良く発生させることができる。例えば約１：０：３または０：１：２という比率も有効である。
【００８４】
本発明の発泡顆粒剤の調製方法は３つの基本プロセスを使用する：湿式および乾式造粒と融解である。融解方法はほとんどの市販の発泡散剤の調製に使用されている。これらの方法は顆粒剤の調製を目的とするものであるが、本発明の発泡塩の製剤は錠剤調製のためのよく知られている従来技術により、錠剤としても調製できることに留意されたい。
【００８５】
湿式造粒はもっとも古い造粒方法である。錠剤調製の湿式造粒プロセスの各工程としては摩砕と成分のふるい分け；乾燥粉末の混合；ウェットマッシング；造粒および最終粉砕がある。
【００８６】
乾式造粒では頑丈な回転錠剤プレス上で粉末混合物を圧縮し粗錠剤すなわち「スラッグ」にする。このスラッグはついで通常は振動造粒機を通して摩砕することにより分解し顆粒にする。個々のステップとしては、粉末の混合；圧縮（スラッグ化）；および粉砕（スラッグ縮小すなわち造粒）がある。液状結合剤や水分はこれらのいずれのステップにおいても用いられない。
【００８７】
融解方法は本発明の顆粒を調製するのにもっとも好ましい方法である。この方法では、乾式造粒工程の圧縮（スラッグ化）ステップが削除される。その代わり、粉末を炉、あるいはその他の適切な熱源の中で加熱する。
【００８８】
ＩＶ．壁細胞活性化剤と共に投与されるＰＰＩ
出願人はチョコレートやカルシウム、および重炭酸ナトリウムその他のアルカリ性物質などの、ある種の化合物が壁細胞を刺激し、投与したＰＰＩの薬理作用を強化するという予想外の発見をした。本出願において「壁細胞活性化剤」または「活性化剤」とはこのような刺激的効果を有する化合物またはその混合物を意味し、例としては、これに限るわけではないがチョコレート、重炭酸ナトリウム、カルシウム（例えば炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびグリセロリン酸カルシウム）、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、コーヒー、茶およびコーラ（カフェイン抜きのものでも）カフェイン、テオフィリン、テオブロミンおよびアミノ酸（特にフェニルアラニンおよびトリプトファンなどの芳香族アミノ酸）およびそれを組み合わせたもの、ならびにそれらの塩があげられる。
【００８９】
このような壁細胞活性化剤は患者に不適当な副作用を生じることなく所望の刺激作用を生じるに十分な量投与される。例えば、チョコレートは生のココアとしてオメプラゾールの２０ｍｇ用量（あるいはその他のＰＰＩの薬理学的等用量）あたり約５ｍｇ〜２．５ｇの量を投与する。ほ乳類、特にヒト、に投与される活性化剤の用量は、本発明においては妥当な時間枠の中で治療的応答（すなわちＰＰＩの強化作用）を起こすのに十分でなくてはならない。この用量は使用される特定の組成物の強さならびに治療される人の状況および体重によって決定されるであろう。用量の大きさは特定の組成物の投与に伴う可能性のある副作用の存在の有無、その性質および範囲によっても決定されるであろう。
【００９０】
２０ｍｇ用量のオメプラゾール（またはその他のＰＰＩの等用量）あたりのさまざまな壁細胞活性化剤のおよその有効範囲は：
チョコレート（生カカオ）-５ｍｇ〜２．５ｇ
重炭酸ナトリウム-７ｍＥｑ〜２５ｍＥｑ
炭酸カルシウム-１ｍｇ〜１．５ｇ
グルコン酸カルシウム-１ｍｇ〜１．５ｇ
乳酸カルシウム-１ｍｇ〜１．５ｇ
水酸化カルシウム-１ｍｇ〜１．５ｇ
酢酸カルシウム-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
グリセロリン酸カルシウム-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
ペパーミントオイル-（粉末形）１ｍｇ〜１ｇ
スペアミントオイル-（粉末形）１ｍｇ〜１ｇ
コーヒー-２０ｍｌ〜２４０ｍｌ
茶-２０ｍｌ〜２４０ｍｌ
コーラ-２０ｍｌ〜２４０ｍｌ
カフェイン-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
テオフィリン-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
テオブロミン-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
フェニルアラニン-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
トリプトファン-０．５ｍｇ〜１．５ｇ
製薬的に許容可能な担体は当業者に良く知られている。担体の選択は、一部はその組成物が何であるか、またこの組成物を投与するのにどのような方法を用いるかにより決定される。したがって本発明の製剤組成物の適した配合には幅広いバラエティーがある。
【００９１】
Ｖ．実施例
本発明をさらに下記の製剤例により説明するが、これは一切限定するべきものではない。本発明の実施には、特に断りがない限り、当該分野の技術内のものである、従来の薬理学および製剤学の技法が用いられる。
【００９２】
実施例Ｉ
Ａ．オメプラゾールの急速崩壊懸濁錠剤
急速崩壊錠剤は下記のように配合される：ビーカー内に入れた３．０ｋｇの脱イオン水を高速で撹拌しつつ、３００ｇのクロスカーメローズナトリウムを加える。このスラリーを１０分間混合する。オメプラゾール（粉末化）９０ｇをホバートミキサーのボールの中にいれる。混合後、クロスカーメローズナトリウムのスラリーをゆっくりとミキサーのボール中のオメプラゾールへと加え、顆粒化させたのちトレーに入れて７０℃で３時間乾燥する。乾燥粒子をブレンダーに入れ、ＡｖｉｃｅｌＡＣ-８１５（商標）（８５％の微結晶セルロースと１５％のアルギン酸ナトリウムカルシウム複合体を共処理したもの）と１５００ｇのＡｖｉｃｅｌＰＨ-３０２（商標）（微結晶セルロース）を加える。この混合物を完全にブレンドした後、３５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し５分間混合する。得られた混合物は標準的な打錠機（Ｈａｔａ ＨＳ）で圧縮し錠剤を得る。これらの錠剤は平均重量が約０．７５ｇであり、約２０ｍｇのオメプラゾールを含有する。これらの錠剤は低破砕性であり急速な崩壊時間を有する。この製剤は緩衝剤を含有する水溶液中に溶解させ、直ちに経口投与してもよい。
【００９３】
別法として、懸濁錠剤は緩衝剤の溶液と共に錠剤のままで飲み込むこともできる。どちらの場合でも好ましいのは重炭酸ナトリウム８．４％溶液である。さらに別法として、重炭酸ナトリウム粉末（オメプラゾール２０ｍｇ用量（または等しい薬効量のその他のＰＰＩ）に対し約９７５ｍｇ）を直接錠剤に配合する。このような錠剤は、水または重炭酸ナトリウム８．４％溶液に溶解する、または水性希釈剤と共に丸ごと嚥下する。
【００９４】
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
Figure 2004521955
本実施例のすべての錠剤および散剤は、丸のまま嚥下しても、噛み下しても、あるいは投与に先立ち水性媒体と混合してもよい。
【００９５】
ＰＰＩおよび緩衝剤の標準錠剤
標準打錠機を用いてそれぞれ約２０ｍｇのオメプラゾールと約９７５ｍｇの重炭酸ナトリウムを均一に分散させた１０個の錠剤を調製した。この錠剤の崩壊速度を試験するために、各錠剤を６０ｍｌの水に加えた。先に調製した液体オメプラゾール／重炭酸ナトリウム溶液を目視による比較対照として用い、各錠剤が３分以内に完全に分散することを観察した。
【００９６】
本実施例にしたがい配合された錠剤を用いたもう１つの研究では５人のクリティカルケア患者において錠剤のバイオアベイラビリティーを評価した。各患者には少量の水と共に１錠を経鼻胃管を通じて投与し、試験紙を用い、経鼻胃管からの吸引物のｐＨをモニターした。各患者におけるｐＨを６時間にわたり評価したところｐＨはずっと４以上を保っていたため、これらの患者における錠剤の治療的有用性が実証された。
【００９７】
さらに、米国薬局方重炭酸ナトリウム９７５ｍｇ錠剤の中心部をナイフでくり抜いて錠剤を調製した。取り出した重炭酸ナトリウム粉末のほとんどを２０ｍｇプリロセック（商標）カプセルの内容物と共にすりつぶし、得られた混合物を錠剤の孔につめてグリセリンでシールした。
【００９８】
実施例ＩＩＩ
ＰＰＩ有核錠剤
錠剤を２段階のプロセスで調製する。まず約２０ｍｇのオメプラゾールを中心核として使用するため当該分野で公知の方法で錠剤に形成する。次に約９７５ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウムをこの中心核を均一に取り巻くようにコートして重炭酸ナトリウムの外部保護コートを形成する。中心核と外部コートの両方とも完成された製剤的に許容可能な錠剤を生成するための標準的緩衝剤とその他の添加物を用いて調製する。錠剤はコップ１杯の水と共に嚥下することができる。
【００９９】
実施例ＩＶ
発泡錠剤および顆粒剤
２０ｍｇのプリロセック（商標）カプセル１個に入っている顆粒を乳ばちに入れ、乳棒で粉砕して細粉にする。このオメプラゾール粉末を約９５８ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウム、約８３２ｍｇの米国薬局方クエン酸および約３１２ｍｇの米国薬局方炭酸カリウムにより幾何学的に希釈し、発泡散剤オメプラゾールの均一な混合物を形成する。この粉末をついで約６０ｍｌの水に加えると、粉末は水と反応し、発泡を生じる。オメプラゾールと主として制酸薬クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムの泡立つ溶液が生じる。この溶液を成人男性被験者に経口投与しｐＨｙｄｒｉｏｎ紙を用いて胃内ｐＨを測定した。結果を下記に示す：
Figure 2004521955
製剤配合の分野の当業者は上記の比率の成分を用いてバルク粉末を製造することができること、ならびにこの粉末を標準的バインダーと添加剤を用いて錠剤に圧縮することができることがわかるであろう。このような錠剤をついで水と混合し、発泡剤を活性化し所望の溶液を生成する。さらにランソプラゾール３０ｍｇ（またはその他のＰＰＩの等薬効量）をオメプラゾールの代わりに用いてもよい。
【０１００】
別法として発泡散剤および錠剤は上記の混合物を用い、さらにより高いｐＨの溶液を得るために、２００ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウムを加えることによっても、製剤化することができる。さらに、２００ｍｇの重炭酸ナトリウムの代わりに、１００ｍｇのグリセロリン酸カルシウムまたは１００ｍｇの乳酸カルシウムを用いてもよい。これらの組み合わせもまた添加することができる。
【０１０１】
実施例Ｖ
壁細胞活性化剤「Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ（商標）」製剤および有効性
小児は非定型的発現による胃食道逆流症状（ＧＥＲＤ）を呈する。これらの非定型的症候の多くはＨ２-拮抗剤、シサプリド、またはスクラルフェートなどの伝統的な薬物で制御するのは難しい。ＰＰＩは胃内ｐＨとＧＥＲＤの症候を制御する上で他の薬剤よりも有効である。しかし、ＰＰＩは小児に簡単に投与できるような剤形で入手するのが困難である。この問題に取り組むために、出願人は緩衝化したチョコレート懸濁液（Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ）に入れたオメプラゾールまたはランソプラゾールをＧＥＲＤを発現している小児に用いた。
【０１０２】
出願人は、ミズーリ-コロンビア大学に問い合わせ、１９９５年〜１９９８年まで、下記に記載の処方１に従って処方された実験的オメプラゾールまたはランソプラゾールＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ懸濁液による治療を受けたＧＥＲＤの小児に遡及的評価を行った。治療前後（通常６ヶ月以上）についての結論を引き出すのに十分なフォローアップ情報を有するすべての患者についてのデータを集めた。この評価基準を満たす患者は２５名であった。年令範囲は生後数週間〜５歳以上までであった。ほとんどの患者でＧＥＲＤを改善しようという試みが数多く不成功に終った履歴があった。投薬歴は様々な薬物が数多く試行されたことを示していた。
【０１０３】
主要調査員はデータ収集の均一性に関し、すべてのチャートを精密に調べた。大学のチャートにおいてデータが不十分な場合はフォローアップデータを求めて地元のプライマリーケア医師の診療所においてチャートを精密に調べるよう試みた。精密に調べるための情報がそれでも得られない場合は、フォローアップのために家族に接触することを試みた。さらになおデータが得られない場合は、患者を評価不能とした。
【０１０４】
患者のチャートを詳細に調べた。記録したデータは治療開始日時、治療終了日時、および治療への応答以外の終了事由がある場合、その理由であった。患者の臨床的特徴もまた、他に病気を有する場合はそれと共に記録された。病気はＧＥＲＤに関連しているもの、あるいはそれによって悪化するものと、そうでないものにおおまかに分けられた。
【０１０５】
患者のチャートを治療への応答のエビデンスについて調べた。これは主に他から回されてきた人達であり、遡及的評価であるため、評点、受診回数および訪問指導に基づく総合的症状の定量化は困難であった。したがって、出願人はチャートを患者の症状における全体的な変化のエビデンスについて調べた。改善、衰退または変化なしの方向を示すデータをすべて調べ記録した。
【０１０６】
結果
ミズーリ-コロンビア大学において上記の懸濁液により今日まで全部で３３名の小児患者が治療された。３３名のうち９名がすべてＰＰＩ療法の治療開始日時、治療期間あるいはその結果に関するデータ不足に基づき、研究から除外された。これにより結論を引き出すに十分なデータを有する患者は２４名となった。
【０１０７】
この残りの２４名のうち１８名は男性で６名が女性であった。ＰＰＩ療法実施時の年令は生後２週間〜９才までであった。療法開始時の年令（中央値）は２６．５ヶ月（平均は３７ヶ月）であった。早くから逆流は通常内視鏡検査により観察されｐＨプローブにより確認されていた。後にｐＨプローブは行われなくなり、内視鏡検査がもっぱら逆流の観察に用いられるようになったが、これは通常は別の手術（もっとも多くはＴ字管あるいはアデノイド切除）の際に行われた。７名の患者においてｐＨプローブによるＧＥＲＤの確認が行われており、ｐＨプローブによる確認が行なわれた８名を含む１８名において内視鏡検査による逆流の確認がされていた（図５と６を参照のこと）。逆流はもっとも一般的には気管壁の敷石状所見によって内視鏡検査により診断されたが、数名の患者においては喉頭および咽頭に敷石状所見が見られた。６名の患者ではｐＨプローブ的にも内視鏡的にもＧＥＲＤの確認はなく、ただ総体的症状のみに基づいてＰＰＩ療法が試行された。
【０１０８】
過去の病歴を各チャートで確認した。１０名の患者は逆流関連の診断を受けていた。これらはもっとも一般的には脳性麻痺、早産およびピエール‐ロビン症であった。その他の診断はシャルコー‐マリー‐ツース病、口蓋・心・顔面症候群、ダウン症候群およびデ・ジョージ症候群であった。逆流関連でない病歴もまた確認し、別に記録した（下記の表２を参照のこと）。
【０１０９】
患者は一般に地元の家庭医、小児科医あるいはその他の小児保健専門家からの紹介患者であった。ほとんどの患者はプライマリケア内科医の報告によると内科的治療法が困難である反復性／慢性中耳炎、上気道の問題、あるいは副鼻腔炎のために耳鼻咽喉科に紹介された人達であった。これらの患者にもっとも一般的に見られた症候および兆候を記録した。兆候と症状をすべて６つの主なカテゴリーに分類した：（１）鼻；（２）耳；（３）呼吸；（４）胃腸；（５）睡眠関連；および（６）その他である。もっとも一般的に見られた問題は最初の３つのカテゴリー（下記の表１参照）のいずれか、またはすべてに分類された。
【０１１０】
ほとんどの患者は過去に抗生物質、ステロイド剤、喘息薬およびその他の診断適応療法の形で内科的療法により治療されていた。さらに、患者のうち９名は過去に逆流の療法を、もっとも一般的にはベッド頭部を３０度傾ける、夜の軽食をさける、カフェイン入り飲料をさける、ならびにシサプリドおよびラニチジンというような保存的療法の形で、受けていた（図７を参照のこと）。
【０１１１】
この群の患者に用いられたプロトンポンプ阻害剤懸濁液は、ランソプラゾールまたはオメプラゾールのＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ懸濁液であった。投与はきわめて一律で、患者はオメプラゾールの場合は１０または２０ｍｇ、ランソプラゾールでは２３ｍｇの投与を受けた。当初、１９９６年の４月に療法が始めて実施された時には１０ｍｇのオメプラゾールが用いられた。この早期の治療を受けた患者は３名で、毎日オメプラゾール１０ｍｇ散剤により治療が行われた。これら３名においては続いて量がオメプラゾール２０ｍｇ散剤（毎日投与）、またはランソプラゾール２３ｍｇ散剤（毎日投与）のいずれかに増加された。残りの患者はすべて毎日２０ｍｇのオメプラゾールまたは２３ｍｇのランソプラゾール治療を受けた。ただし１例では３０ｍｇのランソプラゾールが用いられた。患者は１日に１回、好ましくは、ほとんどの場合夜に投薬するよう指示された。懸濁液はグリーンメドウズのミズーリ大学の薬局により充填された。このためレフィルデータを通じて使用を追跡することができた。
【０１１２】
ほとんどの患者はＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅプロトンポンプ阻害剤懸濁液の１日１回投与に耐え良好に応答した。２名の患者においてＰＰＩ懸濁液の使用に伴う副作用が観察された。１名の患者では母親がげっぷの増加と下痢を報告しており、治療が無効であったものと考えられた。もう１名の患者では母親によれば少量の血便が出たとのことであった。この患者においては治療をやめるとともに急速に血便が解消し、後遺症もなかったため、便の検査は１度もおこなわれなかった。その他の２３名においては副作用は観察されなかった。
【０１１３】
患者は臨床記録とチャート調査に基づき一般的に次のカテゴリーに分類された：（１）改善；（２）無変化；（３）無効；および（４）結論に達せず。追跡調査のための十分なデータを有する２４名の患者のうち、１８名はＰＰＩ療法の開始と共に総体的症状改善を示した（７２％）。応答しなかった７名については分析し、グループ分けを行った。３名は療法を受けている間、総体的症状と臨床所見に変化がなく、１名は療法中に症状が悪化したとの苦情を訴え、１名は手術の予防として療法を行い、２名は開始直後に療法をやめた（図８参照）。結論が引き出せる前に治療をやめたケースとＰＰＩ療法を純粋に予防的理由から用いたケースとを別にすると、８１％（１７／２１）の患者がＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ懸濁液に応答したことになる。これは患者の１９％（４／２１）がＰＰＩ療法から明らかな恩恵を受けなかったということを意味する。これら全患者のうちわずか４％が症状の悪化を訴え、副作用は４％（４／２１）で、療法を止めると同時に完全に解消した軽度の血便であった。
【０１１４】
考察
小児患者におけるＧＥＲＤは比較的一般的で、ほとんど新生児の５０％に生じている。ほとんどの新生児の場合は生理的逆流を生じるのであるが、小児期を通じて子供全体の約５％が病理学的逆流をひき起こす。最近かなりのデータが逆流を食道外領域における原因因子として指摘している。とりわけ副鼻腔炎、虫歯、中耳炎、喘息、無呼吸、覚醒、肺炎、気管支炎および咳はＧＥＲＤに起因するといわれている。逆流という一般的な性質とは裏腹に、逆流の療法には、とりわけ非外科的領域ではほとんど改良がなされていないように思われる。
【０１１５】
小児患者におけるＧＥＲＤの治療のための標準療法は保存療法から運動性亢進剤とＨ２ブロッカーの組み合わせへと推移して来た。にもかかわらず多くの患者はこの治療プロトコルに失敗し、外科手術の候補者となっている。大人においてＰＰＩ療法は胃食道逆流症状の治療を受けた人の９０％において有効である。Ｈ２ブロッカーに代わる内科的手段として、プロトンポンプ阻害剤は小児患者においては広く研究されてきていない。このデータの欠如の理由の１つは、主として年令が２歳以下であり、カプセルや錠剤を飲み込むことの出来ないという、このきわめて若い患者たちに適した剤形がないということと関連しているかもしれない。経口抗生物質、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、Ｈ２ブロッカー、シサプリド、メトクロプラミドなどに使用されているような味のよい本当の液体製剤（溶液または懸濁液）を得ることができれば望ましいであろう。ランソプラゾール顆粒剤（ゼラチンカプセルから取り出したもの）をリンゴソースの上に振り掛けて用いる方法は米国食品医薬品局により大人における薬物投与の別法として認可されているが、子供には認可されていない。公表されているデータからはランソプラゾール振りかけ法の小児における有効性についての情報が得られない。オメプラゾールは大人において振りかけ法の生物学的同等性について研究がなされているが、標準のカプセルと同等の血清濃度を生じるようである。ここでもやはり、小児におけるオメプラゾール振りかけ法についてのデータは入手不可である。オメプラゾールがさらに不利であるのは、キニーネのようなその味である。ジュースやリンゴソースなどに懸濁してさえ、ひと粒粒子を噛めば薬の苦味をすぐに感じることになる。このため出願人は最終的にランソプラゾールをＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ中で用いることにした。パントプラゾールとラベプラゾールは腸溶コート錠剤でのみ入手可能である。現在合衆国で入手可能なプロトンポンプ阻害剤は１つとして小児への使用が認可されていない。この群の患者に対する適正な用量について議論がわかれている。Ｉｓｒａｅｌ Ｄ．，らの最近のレビューでは、有効なＰＰＩ用量は当初報告されていたオメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇ〜２または３ｍｇ／ｋｇという量よりも高くすべきであるとの提案がなされている。ＰＰＩは＞５０ｍｇ／ｋｇでも毒性が見られないので、用量を引き上げることがに伴うリスクはわずかであると思われる。このレビューの知見と一致するミズーリ大学での観察に基づき、出願人は１日Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ懸濁液１０ｍｌという単純な固定用量投与法を確立した。この１０ｍｌの投与量により２０ｍｇのオメプラゾールまたは２３ｍｇのランソプラゾールが供給される。
【０１１６】
ＩＣＵの環境では、ミズーリ-コロンビア大学はさまざまな管（経鼻胃管、胃管、空腸栄養管、十二指腸ゾンデなど）を通してストレス性潰瘍予防のために１日１回香味無添加ＰＰＩ懸濁液を用いてきた。この治療法はもし味のよい形で行うことができれば論理的に考えて小児患者にとって多くの点で理想的な薬剤となるだろう。第１に、液体であって年令の低いものにも投与できること。第２に味をよくできれば服薬不履行を減少するのに役立つであろう。第３に、１日１回の服薬とすることができ、やはり服薬不履行を減少する上で役立つ。このプロセスにおいて、出願人は投薬を標準化することができること、それにより投薬の複雑性がほとんど排除できることを発見した。
【０１１７】
Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅはプロトンポンプ阻害剤などの酸に対して不安定である薬物を酸による分解から守る製品である。Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅを処方された最初の何名かの小児患者はより重篤な患者であった。かれらは以前に治療を受けておりｐＨプローブと内視鏡検査の療法で診断されていた。最初の数カ月の間、出願人は毎日１０ｍｇのオメプラゾール（１ｍｇ／ｋｇ）により患者を治療し、これがやや有効性にかけることを見い出し、すみやかにオメプラゾール２０ｍｇ（２ｍｇ／ｋｇ）へと用量を増加した。本研究の半ばにさしかかったころ、出願人はランソプラゾール散剤２３mg／日の使用を開始した。出願人の標準療法はそれから１日１回オメプラゾール２０ｍｇまたはランソプラゾール２３ｍｇのいずれかとなった。ランソプラゾールが３ｍｇ過剰であるのは最終濃度が２．２５ｍｇ／ｍｌであった、という事実にのみ関連しており、出願人が投薬を簡単にしておきたかったため、１０ｍｌ懸濁液を使用したためである。
【０１１８】
治療した患者達は３次医療センターの患者達で、本質的により重篤であり、過去の内科的治療法に対し抗療性を有していた。全体で７２％の成功率は成人患者におけるＰＰＩの９０％の成功率よりわずかに低いが、これはほとんどが以前の非ＰＰＩ治療で失敗したという、かれらの病気の抗療性に起因するものと言えよう。本研究における患者は一般患者を示すものではない。
【０１１９】
結論
ＰＰＩ療法は小児患者における逆流関連症候の治療において有益な療法の選択肢である。この１日１回の投薬と標準投薬スキームを味のよい製剤と組み合わせることにより理想的な薬剤が提供される。
【０１２０】
【表１】
Figure 2004521955
【０１２１】
【表２−１】
Figure 2004521955
【０１２２】
Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製品は下記の通り処方した。
【０１２３】
【表２−２】
Figure 2004521955
【０１２４】
【表２−３】
Figure 2004521955
【０１２５】
【表２−４】
Figure 2004521955
【０１２６】
【表２−５】
Figure 2004521955
【０１２７】
上記４処方すべてにおいて、オメプラゾールに代えてランソプラゾールまたはその他のＰＰＩを等薬効量用いることができる。例えばランソプラゾール３００ｍｇをオメプラゾール２００ｍｇに代えて用いても良い。さらにアスパルテームをショ糖に代えて用いてもよく、また下記のその他の成分を担体、補助薬および添加剤として用いてもよい；マルトデキストリン、バニラ、カラギーナン、モノおよびジグリセライド、乳酸モノグリセライド。当業者には安全でかつ有効であるＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製剤を作るのに全ての成分が必要ではないことがおわかりであろう。
【０１２８】
オメプラゾール散剤または腸溶コート顆粒剤を各製剤中で用いることができる。腸溶コート顆粒剤を用いるのであれば、コートは水性希釈剤により溶解するかまたは配合過程において摩砕により不活性化する。
【０１２９】
出願人はさらにランソプラゾールＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製剤の胃内ｐＨに与える影響をランソプラゾールのみの場合との比較によりｐＨメーター（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を用いて１人の成人患者において分析した。患者にまず３０ｍｇのランソプラゾール（プリバシッド（商標））の３０ｍｇ経口カプセルを与え、患者の胃のｐＨを投与の０、４、８、１２および１６時間後に測定した。結果を図４に示す。
【０１３０】
Ｃｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製品はオメプラゾールに代えて３００ｍｇのランソプラゾールを用いた以外は、上記の処方１にしたがって配合した。３０ｍｇのランソプラゾールＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製剤をランソプラゾールのみを投与した１８時間後に経口投与した。胃内ｐＨをランソプラゾールのみの投与の１８、１９、２４、２８、３２、３６、４０、４８、５２および５６時間後にｐＨメーターを用いて測定した。
【０１３１】
図４はランソプラゾール／ココアの組み合わせの１９〜５６時間でのｐＨｓがランソプラゾールのみの４〜１８時間における場合よりも高くなっていることを示している。すなわちランソプラゾールとチョコレートを組み合わせることにより、ランソプラゾールの薬理学的活性が強化されたのである。この結果から重炭酸ナトリウムとチョコレート香味剤およびカルシウムはすべてプロトンポンプの活性化を、おそらくガストリンの放出により、刺激することができたということが明らかになった。プロトンポンプ阻害剤はプロトンポンプを機能的に阻害し、活性化プロトンポンプ（おもに分泌細管膜中に挿入されたもの）を効果的にブロックすることにより作用する。さらにプロトンポンプ阻害剤をこれらの活性化剤または強化剤の１つと共に投与することにより、プロトンポンプの活性化とプロトンポンプ阻害剤の吸収およびそれに続く壁細胞での濃縮が同期される。図４に示すように、この組み合わせにより、プロトンポンプ阻害剤のみが単独投与された場合に比べ、はるかに長い薬理作用が生じる。
【０１３２】
実施例ＶＩ
ボーラスと遅延放出ＰＰＩ製剤を送達する有核錠剤
錠剤は１０ｍｇのオメプラゾール散剤を７５０ｍｇの重炭酸ナトリウムと混合し、内核を形成し、１０ｍｇのオメプラゾール腸溶コート顆粒剤を既知のバインダーおよび添加剤と混合した外核を形成する既知の方法で製造した。錠剤を丸ごと摂取すると、錠剤は溶解し、内核が胃の中に拡散し、吸収されて直ちに治療効果を示す。腸溶コート顆粒はその後十二指腸で吸収され、投薬サイクルの後期に症状の緩和をもたらす。この錠剤は特に通常の投薬間、例えば睡眠中や朝早い時間帯に胃炎が発症する患者に有用である。
【０１３３】
実施例ＶＩＩ
治療応用例
下記の基準を満たす患者が評価可能であった：２つ以上のＳＲＭＤのリスクファクター（人工呼吸、頭部損傷、重篤な火傷、敗血症、多発性損傷、成人呼吸困難症候群、大手術、急性腎不全、多数回の手術、凝固障害、有意の高血圧症、酸塩基平衡異常および肝機能不全）を有し、この調査に加わる前の胃内ｐＨが４以下であって、ＳＲＭＤの予防法を行っていないもの。
【０１３４】
オメプラゾール溶液は８．４％の重炭酸ナトリウム１０ｍｌをオメプラゾール２０ｍｇカプセル（ペンシルバニア州ウエストポイントのＭｅｒｃｋ＆ＣＯ．Ｉｎｃ．，製）の内容物と混合し、最終オメプラゾール濃度が２ｍｇ／ｍｌである溶液を調製した。
【０１３５】
患者に経鼻胃管を設置し、バッファー化した４０ｍｇオメプラゾール溶液（８．４％ＮａＨＣＯ３溶液１ｍｌあたり２ｍｇのオメプラゾールを含む）、続いて８時間後に４０ｍｇの同じくバッファー化したオメプラゾール溶液を投与し、その後は１日１回２０ｍｇの同バッファー化オメプラゾール溶液を５日にわたって投与する、オメプラゾール製剤プロトコルを行った。それぞれのバッファー化オメプラゾール溶液の投与後には経鼻胃管の吸引は３０分間停止した。
【０１３６】
１１の患者が評価可能であった。すべての患者が人工呼吸であった。図１に示すように、最初の４０ｍｇのバッファー化オメプラゾール溶液の投与後２時間で全ての患者における胃内ｐＨ値は８以上に高まった。２０ｍｇのオメプラゾール溶液を投与した際、１１名中１０人で胃内ｐＨが４以上に保たれた。１名の患者（非開放性頭部損傷、ＳＲＭＤのリスクファクターが全部で５個）は１日あたり４０ｍｇのオメプラゾールを必要とした。２名の患者は従来の静脈内Ｈ２拮抗剤を受けている間に臨床的に有意の上部胃腸出血を引き起こし、オメプラゾール溶液に変更した。両名とも出血は２４時間後に消退した。臨床的に有意の上部胃腸出血はその他の９名には生じなかった。全死亡率は２７％、上部胃腸出血に起因する死亡率は０％であった。１名の患者においてオメプラゾール療法開始後に肺炎が発生し、別の患者においてはオメプラゾール療法の開始時に肺炎が存在していた。予防法の平均長さは５日であった。
【０１３７】
医薬品の経済性評価によれば、ＳＲＭＤ予防ケアの全コストは：
ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（商標））連続静脈内投与（１５０ｍｇ／２４時間）×５日間（１２５．５０ドル）；
シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（商標））連続静脈内投与（９００ｍｇ／２４時間）×５日間（１０９．６１ドル）；
スクラルフェート１ｇスラリー１日４回を経鼻胃管を通じて投与×５日間、７３．００ドル、そして
バッファー化オメプラゾール溶液投与法を経鼻胃管を通じて行う×５日間で６５．７０ドルであった。
【０１３８】
この例は、ＳＲＭＤ予防法の手段としてのバッファー化オメプラゾール溶液の胃内ｐＨの増加、安全性ならびにコストに基づいた、本発明のバッファー化オメプラゾール溶液の有効性を示している。
【０１３９】
実施例ＶＩＩＩ
ｐＨに与える影響
オメプラゾール溶液（８．４％ＮａＨＣＯ３１ｍｌ中２ｍｇのオメプラゾールを含有）投与がその後の経鼻胃管を通じたｐＨ測定の正確さにどのような効果を及ぼすかについての実験を行った。
【０１４０】
全４０ｍｇのバッファー化オメプラゾール溶液を実施例ＶＩＩの方法で調製した後、通常経鼻胃管を通じて製剤を胃の中に投与した。異なる９社からの経鼻胃管を用いて評価を行った。人工胃液（ｇｆ）を米国薬局方にしたがい調製した。ｐＨの記録はＭｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｏｒｔａｂｌｅ ｐＨメーターモデル６００７（台湾、台北のＪｅｎｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｌｔｄ．，製）を用いて３回記録した。
【０１４１】
まず、経鼻胃管の終末部（ｔｐ）を人工胃液を入れたガラスビーカー中に入れた。５ｍｌの胃液を各チューブから吸い出し、ｐＨを記録した。これを「オメプラゾール溶液／懸濁液前測定」と名付けた。次に各経鼻胃管の終末部（ｔｐ）を胃液を入れたビーカーから取り出し、空のビーカーに入れた。各経鼻胃管からオメプラゾール２０ｍｇ溶液を供給し、１０ｍｌの水道水を流した。各経鼻胃管の終末部（ｔｐ）を胃液中に戻した。１時間のインキュベーション後、５ｍｌの胃液を各経鼻胃管から吸い出しｐＨを記録した。これを「ＳＯＳ（簡略化オメプラゾール溶液）初回投与後の測定」と呼ぶ。第３に、さらに１時間の経過後、第２のステップを繰り返した；これを「ＳＯＳ（簡略化オメプラゾール溶液）」２回目の投与後の測定」と呼ぶ。オメプラゾール前の測定のみならず、第２および第３のステップ後でも胃液のｐＨは３回チェックした。ｐＨ測定における変動は＋／−０．３単位で有意と判断した。フリードマン検定を用いてこの結果を比較した。フリードマン検定とは反復測定において２つ以上の関連する試料が対象となる時に用いる二元分散分析である。
【０１４２】
これらの実験の結果を表３にまとめる。
【０１４３】
【表３】
Figure 2004521955
【０１４４】
表３は実験中に行われたｐＨ測定の結果を示すものである。これらの結果から、オメプラゾール溶液の経鼻胃管を通じた投与は、続いて行われる同じ経鼻胃管によるｐＨ測定値の正確さに対し、統計的に有意な潜在的影響を与えないことがわかる。
【０１４５】
実施例ＩＸ
人工呼吸患者におけるバッファー化オメプラゾール溶液の有効性
ストレス関連粘膜損傷に対しさらに少なくとも１つリスクファクターが多い、人工呼吸器装着重篤患者におけるバッファー化オメプラゾール溶液の有効性、安全性およびコストを求めるために実験を行った。
【０１４６】
患者群：ストレス関連粘膜損傷に対しさらに少なくとも１つリスクファクターが多い、７５名の成人、人工呼吸器装着患者。
介入：患者は最初に２０ｍｌのオメプラゾール溶液（実施例ＶＩＩにあるよに調製したオメプラゾール４０ｍｇを含有するもの）を投与され、ついで２０ｍｌを６〜８時間後に投与、その後毎日１０ｍｌ（２０ｍｇ）投与された。本発明のオメプラゾール溶液は経鼻胃管を通じて投与し、続いて５〜１０ｍｌの水道水を流した。各投与の後は経鼻胃管を１〜２時間クランプで閉じた。
【０１４７】
測定と主な結果：主たる結果指標は内視鏡検査、経鼻胃管吸い出し物の検査、またはヘム陽性コーヒー残渣様物質により決定され、洗浄によって消失されず、ヘマトクリット値の５％の低下を伴った、臨床的に有意の胃腸出血であった。第２の有用性指標はオメプラゾールが初回投与された後４時間後の胃内ｐＨ値、オメプラゾール開始後の平均胃内ｐＨおよびオメプラゾール療法中に測定された最低胃内ｐＨ値であった。安全性関連の結果としては、副作用および肺炎の発生があげられる。オメプラゾール懸濁液の投与後に臨床的に有意の上部胃腸出血を見た患者は１名もいなかった。オメプラゾール投与後４時間の胃内ｐＨは７．１（平均）、オメプラゾール開始後の平均胃内ｐＨは６．８（平均）、オメプラゾール開始後の最低ｐＨ値は５．６（平均）であった。肺炎の発生率は１２％であった。この高リスク患者群のうち１名もオメプラゾールに起因する副作用または薬物相互作用を示したものはいなかった。
【０１４８】
結論：オメプラゾール溶液は人工呼吸器装着のクリティカルケアー患者において毒性を示すことなく、臨床的に有意の上部胃腸出血を予防し、胃内ｐＨを５．５以上に保った。
【０１４９】
材料と方法：
本研究プロトコルは、コロンビアのミズーリ大学の治験審査委員会の承認を得たものである。
研究患者群：ミズーリ大学病院の外科手術集中治療および熱傷ユニットに入院した胃が正常であり、経鼻胃管を装着した成人（１８歳以上）で、４８時間以上の集中治療室の入院期間が予定されている患者を対象とした。胃内ｐＨが４未満であり、人口呼吸器を装着し、オメプラゾール懸濁液の開始後少なくとも２４時間の間に下記のさらなるリスクファクターの１つを有していたことも研究対象となる条件であった。すなわち意識レベルの変容を伴う頭部損傷、広範囲の火傷（体表面の２０％以上）、急性腎不全、酸塩基平衡異常、多発性損傷、凝固障害、多数回の手術、昏睡、１時間以上の低血圧または敗血症（表４参照）。敗血症は血液または組織中に侵入性病原体またはその毒素の存在があり、下記の二つ以上の全身性応答を引き起こすものであると定義された；３８℃以上または３６℃以下の体温、９０拍／分以上の心拍、２０呼吸／分以上の呼吸数（またはｐＯ２が７５ｍｍＨｇ未満）、および白血球数が１２、０００以上または４、０００個／ｍｍ３未満、または１０パーセントバンド以上であること（Ｂｏｎｅ，Ｌｅｔ’ｓ Ａｇｒｅｅ ｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｅｐｓｉｓ，ＣＲＩＴ．ＣＡＲＥ ＭＥＤ．，１９：２７（１９９１））。Ｈ２-拮抗剤療法が失敗した患者またはＨ２-拮抗剤療法を受けた時に副作用を経験した患者もまた本研究の被験者とした。
【０１５０】
経鼻胃管からアゾール抗真菌剤を投与されていた患者、血液を飲み込みやすい患者（例えば顔面骨々折および／または洞骨折、口腔裂傷）；重篤な血小板減少症（血小板数が３０、０００個／ｍｍ３未満）；経鼻胃管を通じて経腸栄養を受けていた患者；あるいは迷走神経切除、幽門形成術、または胃形成術を行った患者は研究対象から除外した。さらに、ＩＣＵ入所後（予防措置なしで）、４８時間の間胃内ｐＨが４以上の患者はこの研究に不適であった。ストレス関連粘膜損傷でない、消化管内の出血を生じた患者（例えば、内視鏡的に確認された静脈瘤出血あるいはマロリー-ヴァイス裂傷、口腔損傷、経鼻胃管の設置による鼻腔裂傷など）は有効性評価から除外され非ストレス関連粘膜出血を有するとしてカテゴライズした。これを除外した理由は、臨床的に有意の上部胃腸出血を明らかにするために経鼻胃管吸い出し物を検査をするなどの有効性関連結果を非ストレス関連粘膜出血が混乱させるためである。
【０１５１】
研究薬物投与：オメプラゾール溶液は投与直前に看護婦が下記の通り調製した；２０ｍｇオメプラゾールカプセル（ペンシルバニア州ウエストポイントのＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，製オメプラゾール遅延放出カプセル）１または２個をプランジャを除いた空の１０ｍｌ注射器（２０ゲージの針を設置）中に空ける；プランジャを戻し、針の蓋を取る；８．４％の重炭酸ナトリウム溶液を１０ｍｌ、４０ｍｇ投与するのであれば２０ｍｌ（イリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）吸出し、８．４％の重炭酸ナトリウム液１ｍｌあたり２ｍｇのオメプラゾール濃度とし、オメプラゾール腸溶コートペレットを約３０分で完全に溶解させる（撹拌は役立つ）。得られた調製液中のオメプラゾールは部分的に溶解し、部分的に懸濁している。この調製物は微細な沈殿物を有し、乳白色の外観を持つので、投与前に振とうしなくてはならない。溶液を酸性物質と一緒に投与することはしていない。高圧液体クロマトグラフィーによる検査を行ない、この簡略化オメプラゾール懸濁液が室温で７日間９０％を超える効力を維持したことが示された。この調製物は室温で保存した場合３０日間微生物および真菌の汚染を受けなかった（表７参照。）
オメプラゾール溶液の初回投与は４０ｍｇ、ついで６〜８時間後に２回めの４０ｍｇの投与、その後は毎日８：００ＡＭに２０ｍｇを投与した。各投与は経鼻胃管を通じて行った。経鼻胃管にはその後５〜１０ｍｌの水道水を流し、少なくとも１時間閉じておいた。オメプラゾール療法はストレス性潰瘍の予防が必要でなくなる（通常経鼻胃管が除去され、患者が水／食物を口から摂取する、あるいは人工呼吸器が外される）まで続けられた。
【０１５２】
第一の結果指標：本研究における主たる結果指標は、内視鏡的証拠によりストレス関連粘膜出血であると判断される、または５分間の洗浄後に消失しない、経鼻胃管についた明るい赤い血、または４時間にわたる洗浄（少なくとも１００ｍｌ）によって除去できない持続性の、Ｇａｓｔｏｃｃｕｌｔ（カリフォルニア州、サニービルのＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製）陽性コーヒー残渣様材料であって、５％のヘマトクリット値の減少を引き起こすものにより判断される、臨床的に有意のストレス関連粘膜出血の率であった。
【０１５３】
第２の結果指標：第２の有効性の指標は、オメプラゾール投与４時間後に測定される胃内のｐＨ、オメプラゾール開始後の平均胃内ｐＨ、およびオメプラゾール投与中の最低胃内ｐＨであった。胃内ｐＨは経鼻胃管を通じて胃の内容物を吸出した直後に行われた。胃吸引物のｐＨを測定するのには、ｐＨ試験紙（ニューヨーク州、ブルックリンのＭｉｃｒｏｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ製改良ｐＨ試験紙、ｐＨｙｄｒｉｏｎ）を使用した。この試験紙のｐＨ範囲は、１単位きざみで１〜１１であった。胃内ｐＨはオメプラゾール溶液療法開始前、各投与の直前、および投与後４時間毎に測定した。
【０１５４】
その他の第２の結果指標は、副作用（薬物相互作用を含む）と肺炎の発生であった。本研究の間に生じたあらゆる副作用は記録された。肺炎は疾病予防管理センターの院内肺炎の定義（Ｇａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、１９８８）から採用した指標を用いて定義した。これらの基準に従うと、肺炎を有する患者は胸部を理学的に検査した時にラ音を有するまたは打診に濁音が見られるもの、または胸部Ｘ線像が新しいまたは進行性の浸潤、硬化、空洞形成、または胸膜滲出を示し、すくなくとも新規膿性痰または痰の性状の変化、血液培養から分離される有機体、発熱または白血球増加、あるいは予防検体ブラシまたは気管支肺胞洗浄からの感染のエビデンスのうち２つを有するものである。肺炎の基準を満たし、肺炎治療のために抗菌剤を投与された患者は、この肺炎発症数に加えた。これらの基準はまた、オメプラゾール懸濁剤の開始前に肺炎が存在していたかを決定するために、最初の研究の薬を投与する前にイニシアルスクリーンとしても使用した。
【０１５５】
治療コスト分析：オメプラゾール溶液を用いたストレス潰瘍予防の医薬品の経済性評価を行った。この評価には全薬品コスト（入手と投与）、副作用に伴う実際のコスト（例えば精神錯乱のために精神科の診察を受けるなど）、および臨床的に有意の上部胃腸出血に伴うコストが含まれた。全薬品コストはオメプラゾール２０ｍｇカプセル、重炭酸ナトリウム５０ｍｌバイアル、および１０ｍｌの針付き注射器という平均の初期コストと、看護時間（投薬、ｐＨモニター）、製薬時間（調剤）および廃棄のコストを足しあわせたものである。臨床的に有意の上部胃腸出血に関連したコストには、内視鏡検査費用と付随する対診費、出血をとめるために必要な処置（例えば手術、止血薬、内視鏡処置）、入院日数の増加（主治医による評価）、および胃腸出血を治療するために使用する薬物のコストが含まれた。
【０１５６】
統計解析：オメプラゾール溶液を投与する前後の胃内ｐＨを比較するために、またオメプラゾール溶液投与前の胃内ｐＨをオメプラゾール開始後の平均および最低胃内ｐＨ値と比較するために、対応のあるt-検定（両側検定）を使用した。
【０１５７】
結果：試験対象患者基準を満たした７７名の患者が、オメプラゾール溶液の投与を受けた（図２参照）。２名はオメプラゾール投与プロトコルが守られなかったため有効性評価からは除外された。１例では、最初とその次の投薬時にオメプラゾール腸溶コートペレットが投与に先立ち完全に分解しなかったため、胃内ｐＨに不安定な影響が生じた。胃内ｐＨは患者にオメプラゾール溶液（オメプラゾールの腸溶コートペレットが完全に分解していた）を投与すると直ちに６以上に高まった。
【０１５８】
第２の除外例の理由は、オメプラゾール製剤を投与した後に経鼻胃管の吸引を停止しなかったことである。これにより胃内ｐＨに一時的影響が出た。吸引はその後のオメプラゾール投与では停止され、胃内ｐＨのコントロールは達成された。２名においては標準のオメプラゾール２０ｍｇ／日維持用量で十分な胃内ｐＨのコントロールが維持できなかったため、有効性なしと判断された。オメプラゾール用量を４０ｍｇ／日（４０ｍｇ１日１回または２０ｍｇ１日２回）に増加すると、胃内ｐＨは両名とも４以上に維持された。両名は胃内ｐＨ分析を含め、安全性と有効性の評価の対象であった。無効と判定された後は、両名のｐＨ値の追跡はなされなかった。
【０１５９】
残りの７５名の年令は１８才〜８７才までで、４２名が男性、３３名が女性であった。すべての患者は本研究中人工呼吸器を装着していた。表４に本研究に患者群が示したストレス関連出血のリスクファクターの頻度をまとめた。この群においてもっとも一般的であったリスクファクターは人工呼吸器と大手術であった。患者１名あたりのリスクファクターは２〜１０、平均が３（±１）（標準偏差）であった。この研究に加えられた５名の患者では、ラニチジン（１５０ｍｇ／２４時間）またはシメチジン（９００ｍｇ／２４時間）の連続注入中に、臨床的に有意の出血が見られた。５例すべてにおいて、オメプラゾール療法の開始後３６時間内に胃内ｐＨは５以上にあがり、出血はおさまった。３名の患者は、Ｈ２-拮抗剤（上記の用量で）の投与を受けている間に胃内ｐＨ値が続けて２回３以下を示した後にこの研究に加わった。これら３例のすべてで、胃内ｐＨはオメプラゾール療法開始後４時間以内に５以上に増加した。その他４名はＨ２-拮抗剤療法中に錯乱（ｎ＝２）または血小板減少症（ｎ＝２）を経験した後、この研究に加わった。療法を切り替えた後３６時間内にこれらの副作用は解消した。
【０１６０】
ストレス関連粘膜出血および死亡率
ストレス関連粘膜出血に対し最初の予防法としてバッファー化オメプラゾール溶液を投与された６５名の患者のうち１名も顕性のまたは臨床的に有意の上部胃腸出血を生じたものはいなかった。本研究に加わる前に上部胃腸出血を形成した５名の患者のうち４名はオメプラゾール溶液開始後１８時間以内に出血が潜血のみ（胃潜血陽性）に減弱し、全ての患者で３６時間以内に出血が止まった。この重篤な患者群の全死亡率は１１％であった。上部胃腸出血またはオメプラゾール溶液の使用に起因される死亡は１件もなかった。
【０１６１】
胃内ｐＨ：平均（±標準偏差）のオメプラゾール治療前胃内ｐＨは３．５±１．９であった。オメプラゾール投与後４時間以内に胃内ｐＨが７．１±１．１に増加した（図３参照）；この差は有意であった（ｐ＜０．００１）。オメプラゾール治療前の胃内ｐＨとオメプラゾール投与中の平均および最低胃内ｐＨ測定値（それぞれ６．８±０．６および５．６±１．３）の差もまた統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。
【０１６２】
安全性：この重篤な患者群はオメプラゾール溶液の作用によく耐えていた。敗血症を有する１名のみが薬物関連血小板減少症の可能性のある、副作用を経験した。しかし、血小板数はオメプラゾールを中止したのちも減少を続けた。血小板数はオメプラゾール療法を再度開始したにもかかわらず、その後正常に戻った。注目すべきは、ジェット換気を受けている１名の患者が絶えず胃の中に入れた液体をすべて口から吐き戻したため、オメプラゾールを続行することができなかったことである。本研究中には臨床的に有意なオメプラゾールとの薬物相互作用は一切見られなかった。上に記載したように、重炭酸ナトリウムを投与されている患者において代謝性アルカローシスは関心事となりうる。しかし、オメプラゾール溶液中の重炭酸ナトリウムの量は少量（約１２ｍＥｑ／１０ｍｌ）であり、電解質異常はなんら見られなかった。
【０１６３】
肺炎：肺炎はオメプラゾール溶液を投与された患者の９名（１２％）に発生した。さらに５名はオメプラゾール療法開始以前に肺炎を有していた。
医薬品の経済性評価：治療の平均日数は９日であった。看護コストデータは表５と６にまとめた。ストレス関連上部胃腸出血の予防において使用されているいくつかの従来の薬剤の薬品入手、調剤、およびデリバリの各コストを表５にまとめた。オメプラゾール溶液に関連する毒性の点で新たに発生するコストは何もなかった。７５名のうち２名が胃内ｐＨを十分にコントロールするため毎日４０ｍｇのオメプラゾール溶液を必要としたため、入手／調剤コストはこれを反映するものとなっている。オメプラゾールをさらに２０ｍｇビヒクルと共に追加することにより看護コストが１日あたり７セント高くなる。したがって、ストレス関連粘膜出血の予防のためのオメプラゾール溶液の看護コストは毎日１２．６０ドル（表６参照）となった。
【０１６４】
オメプラゾール溶液はクリティカルケア患者において、臨床的に有意のストレス関連粘膜出血の予防のための安全で有効な療法である。多くのリスクファクターのストレス関連粘膜損傷への寄与が最近疑問視されている。本研究におけるすべての患者はストレス関連粘膜損傷に明らかに関連している少なくとも１つのリスクファクターである人工呼吸を有していた。先の試行および最近公表された研究からのデータはストレス性潰瘍の予防は危険な状態にある患者にとってすでに証明された利点を有するものであり、したがってこの研究にプラシーボ群を含めることは非倫理的であると思われた。臨床的に有意の上部胃腸出血はオメプラゾール溶液療法中に１例も生じなかった。胃内ｐＨは７５名中７３名の患者で２０ｍｇ／日のオメプラゾールにより４以上に維持された。オメプラゾールに関連した副作用あるいは薬剤相互作用は見られなかった。
【０１６５】
【表４】
Figure 2004521955
【０１６６】
【表５】
Figure 2004521955
【０１６７】
【表６】
Figure 2004521955
【０１６８】
【表７】
Figure 2004521955
【０１６９】
実施例Ｘ
オメプラゾール溶液の抗菌、抗真菌効果
出願人はオメプラゾール溶液の抗菌、静菌効果を分析した。本発明にしたがい生成したオメプラゾール溶液（８．４％重炭酸ナトリウム１ｍｌ中２ｍｇ）を室温で４週間保存し、ついで真菌と細菌の増殖を分析した。室温で４週間保存後、細菌および真菌の増殖は検知されなかった。
【０１７０】
本発明にしたがい生成したオメプラゾール溶液（８．４％重炭酸ナトリウム１ｍｌ中２ｍｇ）を室温で１２週間保存し、ついで真菌と細菌の増殖を分析した。室温での１２週間の培養後、細菌および真菌の増殖は検知されなかった。
これらの実験の結果は本発明のオメプラゾール溶液の静菌性および静真菌性を示している。
【０１７１】
実施例ＸＩ
Ａ．生物学的同等性研究
１８才以上の健康な男女の実験参加者を無作為に分け、下記の形でオメプラゾールを投与する。
（Ａ）４．８ミリ当量の重炭酸ナトリウム、適量〜１０ｍｌの水および約２０ｍｇのオメプラゾールを含有する２０ｍｇの液体製剤；
（Ｂ）８．４％の重炭酸ナトリウム１ｍｌあたり約２ｍｇのオメプラゾールを含有する、２０ｍｇの液体製剤；
（Ｃ）プリロセック（商標）（オメプラゾール）２０ｍｇカプセル；
（Ｄ）非腸溶コートオメプラゾール２０ｍｇを２４０ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウム粉末中に均一に分散させて、４号の空のゼラチンカプセル（Ｌｉｌｌｙ）につめて内部カプセルを形成する。この内部カプセルを００号の空のゼラチンカプセル（Ｌｉｌｌｙ）に６００ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウムと１１０ｍｇのα化デンプンＮＦの均質混合物と一緒につめ調製したカプセル。
【０１７２】
適切なスクリーニングと同意の後、健常人ボランティアを無作為化し、ラテン方陣により無作為に振り当てられた上記４つの投薬法のうち１つを投与する。すべての被験者が４つの投薬法すべてを割り振られるまで（各投薬法の間は１週間空ける）、それぞれの被験者に対し無作為化シーケンスにより投薬法を割り振る。
【０１７３】
投薬法Ａ（２０ｍｇのオメプラゾールを４．８ミリ当量の重炭酸ナトリウム１０ｍｌに加えたもの）；投薬法Ｂ（２０ｍｇのオメプラゾールを８．４％重炭酸ナトリウム１０ｍｌに加えたもの）；投薬法Ｃ（何も手を加えない２０ｍｇオメプラゾールカプセル）；投薬法Ｄ（カプセルをカプセルに入れた製剤、上記参照）。各週ごとの投与に対し、被験者には血液採取のために静脈内生理食塩水ロックを設置する。各投与法ごとに血液サンプルを２４時間にわたり全部で１６回（最後の２回のサンプルは薬物投与１２時間後と２４時間後に）採取する。
【０１７４】
Ｂ．患者の適格性
４名の健康な女性および４名の健康な男性被験者の本研究に対する承諾を得る。
Ｃ．試験対象基準
署名済みインフォームド・コンセント。-
【０１７５】
Ｄ．除外基準
１．現在Ｈ２-受容体拮抗剤、制酸薬またはスクラルフェートを服用している。
２．最近（７日以内に）ランソプラゾール、オメプラゾールあるいはその他のプロトンポンプ阻害剤の治療を受けた。
３．最近（７日以内）ワルファリンによる治療を受けた。
４．静脈瘤出血の履歴がある。
５．消化性潰瘍性疾患の履歴または現在活性な胃腸出血がある。
６．迷走神経切除術または幽門形成術の履歴がある。
７．３０日以内に治験薬の投与を受けた。
８．ケトコナゾールまたはイトラコナゾールによる治療を受けたことがある。
９．オメプラゾールに対するアレルギーを有する。
【０１７６】
Ｅ．薬物動態的評価および統計解析
血液試料は採取後２時間以内に遠心分離を行って血漿を分離し-１０℃（以下）でアッセイ時まで凍結する。薬物動態的変量には時間対ピーク濃度、平均ピーク濃度、ＡＵＣ（０〜ｔ）および（０〜無限大）が含められる。分散を分析し、統計的に差があるかを検知するのに用いる。バイオアベイラビリティーをＡＵＣの自然対数に対する二つの片側検定の９０％信頼区間により評価する。
【０１７７】
F．ＨＰＬＣ分析
オメプラゾールと内部標準（Ｈ１６８／２４）を用いる。オメプラゾールおよび内部標準はＡｍａｎｔｅａとＮａｒａｎｇにより記載されている手順を修正して測定する（Ａｍａｎｔｅａ ＭＡ、Ｎａｒａｎｇ ＰＫ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｒｅｖｅｒｓｅｄ-Ｐｈａｓｅｄ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｊ．ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨＹ ４２６；２１６-２２２（１９８８））。簡単に言うと、２０μｌのオメプラゾール（ＮａＨＣＯ３ｌｍｌ中２ｍｇ）溶液またはＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ懸濁液と１００μｌの内部標準を１５０μｌの炭酸塩バッファー（ｐＨ＝９．８）、５ｍｌのジクロロエタン、５ｍｌのヘキサンおよび９８０μｌの殺菌水と撹拌する。サンプルを遠心分離した後、有機層を抽出し、窒素流で乾燥する。各ペレットを１５０μｌの移動相（４０％のメタノール、５２％の０．０２５リン酸バッファー、８％のアセトニトリル、ｐＨ＝７．４）で再構成する。再構成したサンプルの７５μｌをおなじ移動相で１．１ｍｌ／ｍｉｎで平衡化させたＣ１８５Ｕカラムに注入する。これらの条件下でオメプラゾールは約５分で溶出し、内部標準は約７．５分で溶出する。標準曲線は濃度範囲０〜３ｍｇ／ｍｌの部分で（ＳＯＳによる先の仕事において）直線であり、日間変動係数はすべての濃度において＜８％であった。標準曲線に対する典型的な平均R２はＳＯＳ（８．４％ＮａＨＣＯ３１ｍｌ中オメプラゾール２ｍｇ含有）を用いた先の仕事においては０．９８であった。
【０１７８】
出願人は上記の実験において、製剤（ａ）、（ｂ）および（ｄ）が腸溶コート顆粒剤である製剤（ｃ）と比較してより速やかな吸収を示すであろうと予測した。さらに、出願人は上記の実験において製剤（ａ）〜（ｄ）の間には吸収速度に差はあるものの、吸収範囲（曲線（ＡＵＣ）の下の面積によって示される）は製剤（ａ）〜（ｄ）において同様であろうと予測した。
【０１７９】
実施例ＸＩＩ
経口壁細胞活性剤と組み合わせた静脈内投与ＰＰＩ
１６名の正常で健康な１８才以上の男女の被験者を無作為化し、下記のようにパントプラゾールを投薬する。
（ａ）２０ｍｌの重炭酸ナトリウム８．４％経口投与と組み合わせた１５〜３０分にわたる４０ｍｇのＩＶ；および
（ｂ）水２０ｍｌの経口投与と組み合わせた１５〜３０分にわたる４０ｍｇのＩＶ。
【０１８０】
被験者には上記の（ａ）または（ｂ）を１回投与した後、無作為に（ａ）および（ｂ）へと交差する。投与後のパントプラゾール血漿濃度対時間のデータ、および留置ｐＨプローブを用いて測定した胃内ｐＨのデータを収集する。
【０１８１】
さらに壁細胞活性化剤重炭酸ナトリウムの代わりにチョコレートまたはその他の壁細胞活性化剤を、またパントプラゾールの代わりにその他のＰＰＩを用いた、同様の研究が考えられる。ＰＰＩの静脈内投与前約５分以内、投与中、または投与後約５分以内に壁細胞活性化剤を投与してもよい。
【０１８２】
出願人はこれらの検査により、経口壁細胞活性化剤と共にＰＰＩを静脈内投与する場合、治療的効果を達成するのに必要なＰＰＩの量は有意に減少することが明らかになることを予測する。
【０１８３】
さらに、静脈内ＰＰＩと経口壁細胞活性剤の投与キットはたくさんのさまざまな形態で投与を簡単にするためにまた製品の荷造り発送を最適化するためにパッケージ化することができる。このようなキットは単位服用量または多数回投与用とすることができる。
【０１８４】
実施例ＸＩＩＩ
オメプラゾール懸濁液の６ヶ月安定性
オメプラゾール溶液の６ヶ月後の安定性を決定するために８．４％の重炭酸ナトリウムをオメプラゾールと混合し、最終濃度を２ｍｇ／ｍｌとした懸濁液を調製した。得られた製剤を透明ガラスに入れ、室温、冷蔵、冷凍で保存した。サンプルは所定の時間に貯蔵した製剤からよく撹拌した後取り出した。その後、サンプルを７０℃で保存した。凍結サンプルは分析の時まで凍結させたままであった。採取工程完了後、サンプルを分析のため研究所に、ドライアイス上で一晩かけて送った。３０秒間撹拌した後サンプルの１部をＨＰＬＣで既知の方法により３回繰り返して分析した。オメプラゾールおよび内部標準はＡｍａｎｔｅａとＮａｒａｎｇにより記載されている方法を修正して測定した（Ａｍａｎｔｅａ ＭＡ、Ｎａｒａｎｇ ＰＫ、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｏｍｅｒａｚｏｌｅ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｒｅｖｅｒｓｅ-Ｐｈａｓｅｄ Ｈｉｇｈ-Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｊ．ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨＹ、４２６：２１６-２２２（１９８８））。２０μｌのオメプラゾール２ｍｇ／ｍｌＮａＨＣＯ３溶液と１００μｌの内部標準溶液を１５０μｌの炭酸塩バッファー（ｐＨ＝９．８）、５ｍｌのジクロロエタン、５ｍｌのヘキサンおよび９８０μｌの殺菌水と撹拌した。サンプルを遠心分離した後、有機層を抽出し、窒素流で乾燥した。各ペレットを１５０μの移動相（４０％のメタノール、５２％の０．０２５リン酸バッファー、８％のアセトニトリル、ｐＨ＝７．４）で再構成した。再構成したサンプルの７５μｌをおなじ移動相で１．１ｍｌ／ｍｉｎで平衡化させたＣ１８５ｕカラムに注入した。オメプラゾールは約５分で溶出し、内部標準は約７．５分で溶出した。標準曲線は濃度範囲が０〜３ｍｇ／ｍｌの部分で直線であり、日間変動係数はすべての濃度において＜８％であった。標準曲線に対する平均Ｒ２は０．９８０であった。
【０１８５】
６ヶ月後のサンプルは２ｍｇ／ｍｌの初期濃度の９０％以上の安定性を示した。（すなわち１．８８ｍｇ／ｍｌ、１．９４ｍｇ／ｍｌ、１．９２ｍｇ／ｍｌ）。
【０１８６】
ＶＩ．ＰＰＩ組成物およびＰＰＩと組み合わせて投与するバッファーを最適化するための方法
Ａ．導入
本発明の組成物は薬物の酸による分解を防止しつつ、腸溶コートあるいは遅延放出剤形を用いずに送達部位（通常胃）へと作用薬物を急速に放出するように設計されている。例えば酸に不安定なＰＰＩは、最終目的がＰＰＩを胃（またはその他の環境）に液体、粉末または固体剤形のいずれかの形で送達し、送達部位において活性成分が直ちに放出され、ＰＰＩが急速に吸収できるようにするという最終的な目標をもって、このＰＰＩをいかなる環境においても保護するに十分な１つ以上のバッファーと共に製剤化または投与すればよい。したがって、出願人はある種のＰＰＩとある量のバッファーを一緒に投与する、あるいは混合することによって、このバッファーが胃またはその他の環境の部位において、このＰＰＩを酸から保護し、血液に未分解かつ生理活性なＰＰＩを提供するに十分なだけＰＰＩのｐＫａよりも高いｐＨを生じるときに、ＰＰＩの酸による分解が防止されることを見い出した。（例えば最終ｐＨがＰＰＩのｐＫａよりも０．７ｌｏｇ値大きいと分解が約１０％まで減少する）。このようなバッファーはＰＰＩと水素イオンとの相互作用を上回る速度で、水素イオンと相互作用を持つべきである。したがって、バッファーとＰＰＩの溶解度は重要な事柄となる。というのも溶解度がＨ＋イオンと他の化合物との相互作用速度を決定する重要な因子であるからである。
【０１８７】
通常本発明のＰＰＩ製剤は二つの主要な成分からなる：ＰＰＩとエッセンシャル・バッファーである。エッセンシャル・バッファーにはＰＰＩよりも速やかにＨＣｌ（または対象となる環境におけるその他の酸）と相互作用するバッファーまたはバッファーの組み合わせが含有される。液相（通常は水）に入れると、エッセンシャル・バッファーは少なくともＰＰＩのｐＫａと等しいｐＨを生じ、それを維持する。１つの実施態様において、環境のｐＨをＰＰＩのｐＫａより約０．７ｌｏｇ値以上に引き上げることによって、予想される分解（イオン化）は約５０％〜約１０％へと減少できる。ここで「エッセンシャルｐＨ」とは対象となる環境において酸が誘発するＰＰＩの分解を最小にする、または回避するために必要となる最小ｐＨである。用いられる緩衝剤はＰＰＩの３０％、４０％または５０％が分解されないように、環境のｐＨをエッセンシャルｐＨへと引き上げることができる。または緩衝剤はＰＰＩを実質的に保護（すなわち安定性が５０％以上）するのに十分な量で用いてもよい。
【０１８８】
もう１つの実施態様において、エッセンシャルｐＨはＰＰＩのｐＫａである。さらなる実施態様において、エッセンシャルｐＨはＰＰＩのｐＫａとｌｏｇ０．７の和である。約０．７のｌｏｇ値をｐＫａに加えるということは、ＰＰＩの安定性がｐＫａと１（ｌｏｇ値）の和より約５．０１１８７％減少することを表し、すなわち約９０％の安定性、製剤製品にのぞましいと広く認められている値、をもたらす。場合によっては、ｌｏｇ０．７未満の値を認めてもよいであろう。
【０１８９】
本発明の１つの態様は、ＰＰＩが環境（通常胃）から血液中へ入っていくまでの滞留時間の間、この環境のｐＨを高く維持するための中和作用（エッセンシャル・バッファー能（ＥＢＣ））を示すに十分なバッファーが存在することである。
【０１９０】
Ｂ．エッセンシャル・バッファー
エッセンシャル・バッファーは二つの群に分けられる：プライマリ・エッセンシャル・バッファーとセカンダリ・エッセンシャル・バッファーである。すべての製剤は直接または間接的に少なくとも１つのプライマリ・エッセンシャル・バッファーと組み合わせられる。プライマリ・エッセンシャル・バッファーは単独でまたは組み合わせて使用することにより、組織への刺激や損傷を引き起こす値以下で、またＰＰＩのエッセンシャルｐＨの下限以上の値で緩衝作用を提供する。セカンダリ・エッセンシャル・バッファーはすべての製剤に必要ではないが、製剤のためにより高いｐＨとさらなる中和能を提供するべく、プライマリ・エッセンシャル・バッファーと組み合わせて用いることができる。
【０１９１】
酸に不安定な置換ベンズイミダゾールＰＰＩ（および他の薬剤）を保護するためのバッファーの種類と用量を決定することは、特にＰＰＩが胃を通過したあと十二指腸などのより高いｐＨ環境中で分解するように設計された従来型の遅延放出製品ではなく、胃の中で分解するように設計された即時放出製品として投与される場合、壁細胞プロトンポンプへ有効なＰＰＩ送達を行い作用させる上で有用である。本発明の組成物および方法は、各ＰＰＩそれぞれの溶解度とｐＫａ値に基づき、使用するバッファーの性質を決定し、エッセンシャルｐＨ、緩衝能力を決定するための計算を行い、各ＰＰＩ製剤の容量計測を行なう。このような本発明の方法はＰＰＩを一連の環境（例えば口、食道、胃、十二指腸、空腸、直腸円蓋、経鼻胃管、または投与前保存時における散剤、錠剤、カプセル、液剤など）中で保護するのに必要なバッファーの種類と量とを決定するのに用いることができる。保存中の剤形は様々な環境にさらされるかもしれないが、典型的な保存条件は室温（６５〜８０°Ｆ）であり、熱、低温、光、または湿気に触れることを極力または全く避けるということは当該分野で知られている通りである。
【０１９２】
本発明の方法はあらゆる置換ベンズイミダゾールＰＰＩ、その塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ラセミ体、プロドラッグ、誘導体などを含有し、下記に計算を実例として示すのに用いたＰＰＩに限定されるものではない。
【０１９３】
エッセンシャル・バッファー能（ＥＢＣ）はＰＰＩ／バッファー製剤がその環境から受ける分解作用に抵抗する能力である。ＰＰＩ／バッファー製剤の緩衝能は、主に環境からの酸（Ｈ＋イオン）と結合する能力を有する、製剤中の成分から生じる。このＥＢＣは酸の中和（制酸効果）と環境ｐＨを＞ｐＫａ＋０．７に保つ二つの事象に貢献し、ＰＰＩを滞留時間中に酸による分解から保護する。プライマリ・エッセンシャル・バッファーはＰＰＩが胃やその他の環境から吸収されうるように、胃（またはその他の環境）の内容物のｐＨをある時間所定の範囲内の比較的一定なレベルに保つよう設計されている。したがって、エッセンシャル・バッファーはＰＰＩを保護することができるように、一般に投与されたＰＰＩよりもＨＣｌ（またはその他の酸と）と、より速やかに複合化する。
【０１９４】
弱塩基、強塩基またはこれらの組み合わせのいずれも適したエッセンシャル・バッファーとなりうる。エッセンシャル・バッファーとしてはこれに限るわけではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはビスマス陽イオンを含有する電解質があげられる。さらに、アミノ酸、タンパク質またはタンパク質加水分解物も急速に酸を中和する能力を有するため、エッセンシャル・バッファーとして用いることができる。ＰＰＩをエッセンシャル・バッファーと混合する場合、ＰＰＩはオメプラゾールやランソプラゾールなどのような遊離塩基の形；エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムなどのナトリウム塩の形、あるいはエソメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールマグネシウム、などのマグネシウム塩の形あるいはカルシウム塩の形、またはその他の塩の形で用いることができる。エッセンシャル・バッファーは単独で、またはセカンダリ・エッセンシャル・バッファーと共に用いられ、エッセンシャル・バッファー能を提供する。
【０１９５】
三塩基性リン酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムはプライマリ・エッセンシャル・バッファーのｐＨを調節するために用いるセカンダリ・エッセンシャル・バッファーの例である。セカンダリ・エッセンシャル・バッファーはプライマリ・エッセンシャル・バッファーを助け、滞留時間中を通じて所望のｐＨEを提供する。セカンダリ・エッセンシャル・バッファーはＨＣｌ（または環境中の他の酸）をプライマリ・エッセンシャル・バッファーと同様に中和するが、これのみで使用するには高すぎるｐＨ値を生じるので、胃腸粘膜の刺激をひき起こしてしまうであろう。これらはプライマリ・エッセンシャル・バッファーと組み合わせてｐＨを引き上げ、さらなる緩衝能を提供するために使用される。
【０１９６】
セカンダリ・エッセンシャル・バッファーはＰＰＩを初期の酸誘導分解から守る上では重要な役目を果たさない。これらは速やかに作用しないため、滞留時間中を通じＰＰＩを保護する上で主要な役割を果たさない。その他のバッファー（ノンエッセンシャル・バッファー）をこのプライマリおよび／またはセカンダリ・エッセンシャル・バッファーに加えてエッセンシャル・バッファーの制酸薬作用を拡張する潜伏性制酸薬を提供することもできる。
【０１９７】
ＰＰＩあるいは酸に不安定な薬物のための効果的緩衝能を得るために、この他にも多くのバッファーをそれのみでまたは組み合わせて使用することができる。バッファーに望まれる特徴としては、酸性環境を対象となる薬物のｐＫａ＋０．７以上へと急速に中和することである。
【０１９８】
プライマリおよびセカンダリ・エッセンシャル・バッファーの非限定例を下記の表８と９にまとめる。
【０１９９】
【表８】
Figure 2004521955
【０２００】
【表９】
Figure 2004521955
【０２０１】
アミノ酸もまたプライマリまたはセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとして使用することができ、その用量は下記の情報に従い計算することができる。
【０２０２】
【表１０】
Figure 2004521955
【０２０３】
参考文献：ＩＵＰＡＣ-Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（ＣＢＮ），Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，（１９６６）；ＡＲＣＨ．ＢＩＯＣＨＥＭ．ＢＩＯＰＨＹＳ．１２１：６-８（１９６７）；ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｊ．１０４：１７-１９（１９６７），ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ １３５：９（１９７３）；ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ６：３６２-３６４（１９６７）；ＢＩＯＣＨＩＭ．ＢＩＯＰＨＹＳ．ＡＣＴＡ １３３：１-５（１９６７）；ＢＵＬＬ．ＳＯＣ．ＣＨＩＭ．ＢＩＯＬ． ４９：３２５-３３０（１９６７）（仏語）；ＥＵＲ．Ｊ． ＢＩＯＣＨＥＭ．１：３７９-３８１（１９６７），ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ４５：３（１９７４）；Ｈｏｐｐｅ-Ｓｅｙｌｅｒ（ｓ，Ｚ．，ＰＨＹＳＯＬ．ＣＨＥＭ．３４８：２６２-２６５（１９６７）（ドイツ語）；Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ． ２４２ ５５５-５５７（１９６７）；ＭＯＬ．ＢＩＯＬ．２：４６６-４６９（１９６８）（ロシア語）；ＰＵＲＥ ＡＰＰＬ．ＣＨＥＭ．３１：６４７-６５３（１９７２）；ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＣＮＯＣ）， Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭ．ＲＥＣ．Ｅ：（１９７４），ＰＵＲＥ ＡＰＰＬ．ＣＨＥＭ．４５：１１-３０（１９７６）．さらにＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，ＰＯＲＴＬＡＮＤ ＰＲＥＳＳ．２：１-１８（１９９２）を参照のこと。
【０２０４】
Ｃ．エッセンシャルｐＨ（ｐＨＥ）
置換ベンズイミダゾールＰＰＩは酸性条件の下では不安定である。経口投与されるＰＰＩは胃酸によりまたは経管栄養から導入された酸その他の原因物質により、酸性となっている胃の強い酸性条件から保護されなくてはならない。一般に胃環境のｐＨが高ければ高いほど、ＰＰＩの安定性は高まり、血液中に吸収されて胃の壁細胞のプロトンポンプに到達し作用するまでにより長い時間をかせぐことができる。
【０２０５】
先に述べたように、「エッセンシャルｐＨ」とはここで問題としている環境中での滞留時間中にＰＰＩの酸誘導分解を最小化し、または避けるために必要な、この環境の最小ｐＨである。ここでは一般にｐＨ範囲で表されている。このようなｐＨはＰＰＩ／バッファー製剤が存在する環境のｐＨである。例えば、この環境とは保存容器であってもよくまたは胃であってもよい。環境はＰＰＩ／バッファーに温度、ｐＨおよび水の存在の有無などの一連の条件を示す。滞留時間はＰＰＩが血液の流れなどの別環境へ移動するまでの、胃腸管などの特定の環境中に留まる時間である。貯蔵寿命というのは滞留時間を別の形で表したものであり、この場合、特定の環境とは乾燥粉末製剤の容器などである。ここで用いる「生じるｐＨ」とはＰＰＩ／バッファー製剤を対象となる環境に加えた結果として生じるｐＨである。「製剤ｐＨ」は液体の形である時のＰＰＩ／バッファー製剤のｐＨである。
【０２０６】
計算されたｐＨＥ範囲内にある、ＰＰＩ用量はＰＰＩのプロトンポンプへの送達とそこでの作用が生じる様に、ＰＰＩを酸による分解から十分に保護するよう設計されている。１つの望ましい実施態様において、このｐＨＥは任意のＰＰＩのｐＫａに約０．７を加えたものである。ｐＫａは５０％の薬品がイオン化された形で存在する時のｐＨと定義されている。ＰＰＩのｐＫａと環境のｐＨが等しいと、ＰＰＩの５０％のイオン化（分解）が生じる。しかし、０．７というファクターを加えることにより、イオン化は９０％まで減少する。
【０２０７】
安定性範囲ファクター（ＳＲＦ）はあるＰＰＩのｐＫａと０．７ｌｏｇの和を下限とし、強度のアルカリ性から組織への刺激が生じることなく酸の分解を回避できる値を上限とするｐＨ範囲である。ＳＲＦは望ましい貯蔵寿命（または滞留時間）、環境ｐＨおよび遭遇すると予測される酸の量を薬物投与後、薬物の血液到達前に予想される露出時間（すなわち滞留時間）に関する知識に基づいて計算される。
【０２０８】
ＳＲＦの上限は胃腸粘膜のアルカリ物質への許容性の関数であり、これは製剤ｐＨと存在するアルカリ物質の濃度により決定される。実際的な目的には、ｐＨ＝１０．９がＳＲＦの上限を示す。バッファーの量はアルカリ物質の組織破壊能の重要な側面であるとされている。したがって任意のＰＰＩのＳＲＦはＰＰＩのｐＫａプラス０．７からｐＨが約１０．９までの範囲にわたる。
【０２０９】
ＳＲＦと共に用いることにより、エッセンシャルｐＨはＨ＋イオン（またはその他の酸性成分）の作用に対する、ＰＰＩ／バッファー製剤の安定性にとって望ましい範囲を確立する。十分な緩衝能は「エッセンシャル緩衝能」として下記に記載のようにエッセンシャルｐＨを維持する。
【０２１０】
特定のＰＰＩのためのＳＲＦによるｐＨＥ計算例は下記の通り：
ＰＰＩのｐＨＥ＝ＰＰＩのｐＫａ＋０．７
ＳＲＦ＝ｐＨＥ〜１０．９の範囲
オメプラゾールのＳＲＦ＝（ｐＫａオメプラゾール＋０．７）〜１０．９＝（３．９＋０．７）＝４．６〜１０．９
ランソプラゾールのＳＲＦ＝（ｐＫａランソプラゾール＋０．７）〜１０．９＝（４．１＋０．７）＝４．８〜１０．９
ラベプラゾールのＳＲＦ＝（ｐＫａラベプラゾール＋０．７）〜１０．９＝（４．９＋０．７）＝５．６〜１０．９
パントプラゾールのＳＲＦ＝（ｐＫａパントプラゾール＋０．７）〜１０．９＝（３＋０．７）＝３．７〜１０．９
ほとんどの場合において、上記範囲それぞれの下限は、ＰＰＩ分解を引き起こすかもしれないより低いｐＨ領域を生じるかもしれない胃の中の局部作用があった場合、それを最小限（１／１０）に押さえるため、１ｐＨ単位増加する。弱塩基がｐＫａ＋１ｌｏｇ値から開始すると酸の中和においてもっとも効率良く作用するという観察からも＋１ｌｏｇ値はまた支持される。
【０２１１】
例えば、成人の空腹時の胃の中には約１００〜１５０ｍｌの０．１１〜０．１６ＮのＨＣｌがあることが予想されるが、これは約１２〜２４ｍＥｑのＨＣｌに等しい。したがって当量の塩基がこの酸を中和するであろう。もし約１２〜２４ｍＥｑの重炭酸ナトリウムを緩衝剤として使用すると、生じるｐＨは重炭酸ナトリウムの共役酸（炭酸）のｐＫａとなり、これは約６．１４以上である。これはオメプラゾールのｐＨＥの下限である４．６よりも大きい。したがって１２〜２４ｍＥｑの重炭酸ナトリウムをオメプラゾールと共に投与すると、１２〜２４ｍＥｑのＨＣｌが存在した時に９５％以上の薬物を保護することになる。重炭酸ナトリウムはオメプラゾールよりも速やかにＨＣｌとの複合体を形成するため、これは適したバッファーと考えられる。
【０２１２】
注目すべきは、年令と疾病により、存在する酸の量は１２〜２４ｍＥｑの範囲を有意に上回りまたは下回るものであるが、一般に約４ｍＥｑ〜約３０ｍＥｑであるということである。
【０２１３】
酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを１２〜２４ｍＥｑの量で用いることにより、また十分な中和能力を得ることができ、ｐＨは約７（マグネシウムがごくわずか加水分解することによりこの値をわずかに下回る）となる。しかし、水酸化マグネシウムの作用は速やかに開始しないので、ＰＰＩの初期の分解がおこらないように気を配る必要がある。初期の分解は錠剤を、ＰＰＩと重炭酸ナトリウムの内層と水酸化マグネシウム乾燥ゲルまたは酸化マグネシウムを適切な崩壊剤と一緒にし、酸化マグネシウムが胃の中で急速に崩壊するようにした外層、の２層構成にすることによって回避することができる。
【０２１４】
さらに、作用の遅いバッファーを微粉化することによりその酸との結合能力を高めることもできる。炭酸カルシウム（およびその他の多くのカルシウムバッファー）は同様に作用が（重炭酸ナトリウムと比較すると）より遅いが効力の高いバッファーである。したがって使用する場合、作用の速いバッファーとＰＰＩを組み合わせた内層をもつ錠剤製剤の外層としてもっとも適している（または逆でもよい）。別法として、バッファーの混合物を外層に使用することができる。液体製剤または再構成用粉末を開発するのであれば、速効作用バッファーと遅効作用バッファーの混合物を用いることができる（例えばそれぞれ重炭酸ナトリウムと酸化マグネシウムがあげられる）。
【０２１５】
製剤化への変更は製品のｐＨを塩基性または酸性の薬品により調整することを必要とすることがあり、薬品の例としてはこれに限るわけではないが、本出願全体にわたり記載の薬品があげられる。ｐＨＥに基づくバッファーｐＨの変更は患者の人種、年令、疾病およびその他の変量に応じて個々の例において行っても行わなくてもよい。
【０２１６】
Ｄ．ＰＰＩのｐＫａおよび溶解度
上記に記載のように、あるＰＰＩのｐＫａは酸の分解に関し固有の安定性を示し、ｐＫａが低いほど、ＰＰＩは安定である。ＰＰＩの溶解度はまたＰＰＩが酸と複合体を形成し、そして酸により分解される速度を支配している。ＰＰＩのこれら二つの物理化学的特性（ｐＫａと溶解度）は環境中の酸の存在下でバッファーの物理化学的特性（ｐＨ、緩衝能、および緩衝作用の速度）と相互作用し、ＰＰＩの経時的分解を決定する。ＰＰＩの水に対する可溶性が低いほど、酸性環境に入れた時の初期の分解も少ない。いくつかのＰＰＩについて、５０％の薬物が分解する時間（ｔ１／２）、ｐＫａおよび水に対する溶解度について詳しく下記の表１１に述べる。
【０２１７】
【表１１】
Figure 2004521955
【０２１８】
Ｋｎｏｍｅｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｐＨ-Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ， ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ １９９８；５６：５７-７０。
【０２１９】
ｐＫａが３であるパントプラゾールナトリウムは、本質的に他のＰＰＩよりも酸性環境においてより安定であるにも関わらず、これはまた水にきわめて溶けやすく、ｐＨ１．２の酸性の胃の中では５分以内に５０％の分解が生じる。したがってパントプラゾールナトリウムと共に用いるバッファーは、Ｈ＋イオン（または他の酸性物質）とパントプラゾールナトリウムが相互作用するより速かに相互作用し、滞留時間を通じて速やかな複合体形成を維持することが重要である。そうでないと、さらにバッファーを服用することが必要となるかもしれない。胃の内容物全体のｐＨは、溶液中のＰＰＩが胃酸と接触した時から滞留時間中ずっと少なくともｐＫａ＋０．７（すなわち３．７）に保たれなければならない。パントプラゾールナトリウムの液体製剤のためのエッセンシャルバッファーとしてはその共役酸がｐＫａ＞３．７であり、きわめて溶けやすい（例えば重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウム）ものがあげられる。経口固形製剤も同様にその共役酸がｐＫａ＞３．７であり急速な複合体形成能を有するバッファーを必要とするであろう。ほとんどのマグネシウム、カルシウムおよびアルミニウム塩はパントプラゾールナトリウムを錠剤あるいはカプセルの内部にこのような制酸薬とともに（さらなるバッファーを加えて、あるいは加えずに）入れて、速効性の崩壊剤と速効性のバッファーで取り囲まない限り、適切ではない。パントプラゾールのもう１つの製剤化方法は、溶解しにくいパントプラゾール塩の形を選択する、あるいは塩ではない形を選択するなどにより、その溶解度を減少させることである。
【０２２０】
ラベプラゾールナトリウムもまたきわめて水に溶けやすく、ｐＨ１．２の酸性の胃の中では１．５分以内に５０％の分解が生じる。ｐＫａが４．９と高いため、酸による分解に対しあまり安定ではない。ラベプラゾールナトリウムのための適切なバッファーはＨ＋イオン（または他の酸性物質）とラベプラゾールナトリウムよりも急速に相互作用し、初期の分解を防ぐものであり、ラベプラゾールが滞留時間中残存可能なように、高い中和能を有するものでなければならない。重炭酸ナトリウムまたはカリウムはこの場合よい選択といえる。
【０２２１】
ラベプラゾールナトリウム（および塩基形より可溶性が高くなる傾向のあるプロトンポンプ阻害剤のナトリウム塩すべて）のもう１つのオプションは、より溶解度の低い塩を、あるいは塩ではない形を用いるなどにより、水溶液の際のラベプラゾールナトリウムの溶解度を低くすることである。これはラベプラゾールが酸により分解を受ける前にまず水に溶解しなくてはならないので、初期の分解を減少させる。この実施態様においては、ラベプラゾールナトリウムに適したバッファーは、滞留時間中ラベプラゾールが残存できるよう、高い中和能を持たなければならない。
【０２２２】
ラベプラゾールナトリウムなどの高いｐＫａを有するＰＰＩには二部の液体製剤を用いることができる。液体部分はＰＰＩを含み、高ｐＨと低ｍＥｑ緩衝能を有する。この液体部分をｐＨはより低いがより高いｍＥｑ緩衝能を有する第２の部分に加える。投与の前に、これら２つの部分を１つに合わせると、比較的低いｐＨと比較的高い緩衝能を持つ製剤が生成されるが、これは胃酸を中和する一方で、組織に対する苛性は高すぎることがない。このような製剤の例を下記に掲載する。
【０２２３】
溶解性の高いＰＰＩの場合、バッファーと共に錠剤、カプセルまたは散剤などの固形製剤として製剤化してもよく、バッファーはＰＰＩよりも速やかに崩壊し溶液になり、ＰＰＩが環境中で溶解し酸と相互作用する前にＰＰＩの保護のためのエッセンシャルｐＨを生じる。さらに、錠剤またはカプセルは、バッファーからなる外層とＰＰＩまたはＰＰＩとバッファーのブレンドを含有する内層とを有するように製剤化することもできる。さらなる方法としては、バッファーを小径（例えば微粉）ＰＰＩをより大きな粒径を持つように製剤化する方法もある。これによりＰＰＩ成分の崩壊に先立ちバッファー成分が崩壊する。これらの製剤化方法のすべては滞留時間中のＰＰＩの安定環境を作ることを目的とするものである。
【０２２４】
剤形は製剤中で用いるバッファーの安定性に影響をおよぼすことがある。例えば、酸化マグネシウムは錠剤として製剤化すると高い緩衝能を有するが作用の開始の遅いバッファーである。しかしこれを散剤または低圧縮錠剤として、あるいはα化デンプンなどの錠剤崩壊剤と共に製剤化すると、より速やかに崩壊する。
【０２２５】
オメプラゾール塩基は水にわずかしか溶けず、したがって薬剤のうち初期に分解し、また引き続き分解する量は比較的少ない。オメプラゾールの可溶性部分は、胃の環境中では初期の分解を受けやすい。残りの不溶性部分の溶解は胃分泌物の水分に遭遇してから数分内に生じることが予想される。この溶解にかかる時間のおかげで比較的少量の水がこの製品の製剤化に、また送達中に使用された場合は、初期の分解に対するいくらかの保護が生じる。胃の中で数分間経つと、オメプラゾールは完全に溶解し、３分以内に５０％の分解を受けるであろう。オメプラゾールはそのｐＫａが３．９であるため中位の安定性を持つ。オメプラゾールに適したバッファーは速効性で、滞留時間中オメプラゾールの残存を確実にするために少なくとも中程度の中和能を有するものである。
【０２２６】
バッファーに関する文脈でここで用いている「速効性」とは、バッファーがある特定のＰＰＩの有意の分解を防ぐに十分な時間内に、このＰＰＩのｐＨＥ以上の値に環境のｐＨを引き上げることをさす。１つの実施態様において、この速効性バッファーはｐＨを１０分以内にＰＰＩのｐＫａプラス０．７ｌｏｇ以上に引き上げる。
【０２２７】
好ましいバッファーは（１）ＰＰＩの酸誘導分解が開始する前に、ｐＨのｐＨＥ＋０．７以上への変化を開始する、（２）生じるｐＨＥ＋０．７以上のｐＨが、滞留時間中（通常成人の胃内停滞時間の場合は少なくとも３０分である）ずっと持続するように、環境のｐＨがエッセンシャルｐＨ以上となるような環境を造り出す。初期の酸誘導分解を最小限にするためには、バッファーが速効性であることが望ましい。もっとも速効性のバッファーは、水溶性の（または環境中に可溶である）ものである。高い溶解性はしかし絶対的に必要なものではなく、酸化マグネシウムや炭酸カルシウムは、わずかにしか溶けないが、速度は低いものの胃酸と複合体を形成する有意の能力を有する。錠剤のような乾燥製剤を用いる場合、ＰＰＩの粒径を大きくする一方でバッファーの粒子径を小さくし、溶解速度を強化することができる。可溶性の低いバッファーのアベイラビリティーを強化するために崩壊剤を添加してもよい。
【０２２８】
ランソプラゾール塩基は水にきわめて溶けにくいため、初期の分解に付される薬剤量はより少ない。可溶性の部分は初期の分解を受けやすい。残りの不溶部分の溶解は胃分泌物の水分と遭遇してから数分以内に生じることが予想される。この溶解に要する時間のおかげで製品の送達および製剤化に比較的少ない水分が用いられる場合では、初期の分解に対するいくらかの保護が与えられる。数分後、完全に溶解すると、ランソプラゾールは２分間で５０％分解するであろう。ランソプラゾールはｐＫが４．１であるため中程度の安定性を有する。ランソプラゾールに適したバッファーとしては、速効性であり、ランソプラゾールが滞留時間中残存するように中程度から高度の中和能を有するものでなければならない。胃の内容物（またはその他の環境）のｐＨは溶液中のＰＰＩが胃酸に接触した時から滞留時間を通じて約４．８以上に保たれねばならない。
【０２２９】
Ｅ．バッファーの酸中和能の計算
可溶性バッファーの酸中和能（ＡＮＣ）を用いるとＥＢＣを生じるのに必要な好ましいバッファー量を選択する上で役に立つであろう。このＡＮＣはバッファー能を決定するために式量（ＦＷｔ）と価数の二つを使用する。
【０２３０】
重炭酸ナトリウムのＡＮＣ計算の例は下記の通りである。
重炭酸ナトリウム、Ｎａ＋ＨＣＯ３ −、ＦＷｔ．＝８４、価数＝１。当量からのグラムへの転換式は
（当量（ＥＷ））（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）＝ＮａＨＣＯ３のグラム数
ＥＷ＝（ＦＷｔ）／（価数）＝８４／１＝８４ｇ／ｍｏｌ
（８４ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４ｍＥｑ）＝０．３４ｇのＮａＨＣＯ３が４ｍＥｑの緩衝能のために必要
したがって１０ｍＥｑには０．８４０ｇのＮａＨＣＯ３が必要であり、３０ｍＥｑには２．５２ｇが必要である。４〜３０ｍＥｑという数値が用いられているのは、ほとんどの患者において遭遇する酸のｍＥｑがこの範囲であるためである。
【０２３１】
その他のバッファーのＡＮＣも同様に計算される。ＡＮＣの決定はＤｒａｋｅとＨｏｌｌａｎｄｅｒのＮｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ａｎｄ Ｃｏｓｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｏｆ Ａｎｔａｃｉｄｓ、ＡＮＮ ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．１０９：２１５〜１７（１９８１）による。一般に本発明の製剤は約４〜約３０ｍＥｑの緩衝能を必要とするが、患者によってはさらに多量に用いてもよい。
【０２３２】
溶液中の重炭酸ナトリウムはｐＨがオメプラゾールのｐＨＥより大きく、酸性環境を急速に中和する。上に記載したように、ＨＣｌとの急速な複合体形成はエッセンシャル・バッファーとして望ましい特性である。有核錠剤の製剤中で示したように、エッセンシャル・バッファーはそれが保護するＰＰＩよりも速やかに酸と複合体形成するのが、これは必ずしも必要条件ではないが、理想的である。
【０２３３】
エッセンシャル・バッファーは濃度によってｐＨが異なるため、エッセンシャル・バッファーを選択する上で、緩衝能の知識もまた有用である。バッファーがｐＨの変化に耐える抵抗力の大きさはバッファー能力（Ｂｅｔａ）と呼ばれている。これはＫｏｐｐｅｌ、ＳｐｉｒｏおよびＶａｎ Ｓｌｙｋｅにより酸を添加することによりもたらされるｐＨ変化に対する強酸（または塩基）の増分の割合と定義されている。バッファー能を測定するためには下記の式が用いられる：
バッファー能＝ｐＨ変化（数値で測定する変化）を生じさせるためにバッファー溶液に加える強酸の増分（リットルあたりのグラム当量で表す）、すなわちバッファー能＝酸の変化／ｐＨの変化、である。精度を向上するために式の改良がなされており、これらが考慮する緩衝剤を数学的に比較する際の基礎を形成している。Ｋｏｐｐｅｌ、ＢｉｏＣｈｅｍ、Ｚ．（６５）４０９〜４３９（１９１４）、Ｖａｎ Ｓｌｙｋｅ、Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．５２：５２５（１９２２）を参照。
【０２３４】
ＰＰＩ／バッファー製剤を環境中に入れると、ＰＰＩは環境中の酸により分解される。図９に示すように、ＰＰＩの溶解度、ＰＰＩのｐＫａおよび環境中で遭遇する酸（Ｈ＋イオン）の濃度と量がエッセンシャル・バッファーとして適当な候補を決定する時に用いることのできる変量である。初期の分解はＰＰＩの可溶性部分（Ｈ＋イオンと直ちに相互作用を行える部分）が、Ｈ＋イオンによる加水分解を受けるときに生じる。ＰＰＩはそれぞれ溶解度が異なり、したがってより溶解度の高いものはＨ＋イオンとの初期の相互作用により分解されるＰＰＩの量がより多くなる可能性がある。ＰＰＩのｐＫａとＰＰＩ／バッファー製剤を添加した後の胃（または対象となるその他の部位）の環境中のｐＨ（生じるｐＨ）とを用いて、望ましいエッセンシャル・バッファーを決定することができる。生じるｐＨの経時変化を測定することにより、時間に対するｐＨデータを図９にあるようにプロットすることができる。ｐＨの時間に対するグラフはさまざまなバッファーを評価するために使用できる。
【０２３５】
このようなグラフはシミュレートした胃液を連続して添加することにより修正したＲｏｓｓｅｔｔ-Ｒｉｃｅ試験（Ｒｏｓｓｅｔ ＮＥ、Ｍａｒｉｏｎ Ｌ：Ａｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｏｒｅ Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ Ｕｓｅｄ Ａｎｔａｃｉｄｓ Ｗｉｔｈ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｏ Ｔａｂｌｅｔｓ。ＡＮＴＡＣＩＤＳ ２６：４９０-９５（１９５４）を用いて潜在的バッファーまたはバッファーの組み合わせのために作ることができる。米国薬局方協会のＵＳＰ ＸＸＩＩＩ、米国薬局方第２３版を参照のこと。簡単にいうと、このテストは２グラムの塩化ナトリウムと３．２グラムのペプシンを７ｍＬの１ＮのＨＣｌと適量〜１０００ｍＬの蒸留水に溶解させたシミュレートした胃液を１５０ｍＬ用いるものである。このシミュレートした胃液のｐＨは１．２である。容器にこの液を１５０ｍＬ入れ、３００ｒｐｍ±３０ｒｐｍで電磁撹拌機を用いて撹拌し３７．１℃に保つ。ｐＨ電極を溶液の上部に入れる。試験バッファーまたは対象製剤をこの容器に加えて評価を開始する。１０分後シミュレートした胃液を１．６ｍｌ／分の速度で試験容器に連続して滴下し、胃液の分泌をシミュレートする。試験容器中の液量を一定に保つため、試験容器から毎分約１．６ｍＬを取り出す。少なくとも９０分評価を続ける。
【０２３６】
この方法論により、空腹時の人の胃を模して設計されたモデル中での緩衝能を動的に評価することができる。Ｂｅｎｅｙｔｏ ＪＥ．らにより一部制酸薬の評価への使用が記載されている。Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ａｎｔａｃｉｄ、Ａｌｍａｇａｔｅ、ＡＲＺＮＥＩＭ-ＦＯＲＳＣＨ／ＤＲＵＧ ＲＥＳ １９８４；３４（１０Ａ）：１３５０-４；Ｋｅｒｋｈｏｆ ＮＪ、ｅｔ ａｌ．、ｐＨ−Ｓｔａｔ Ｔｉｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ Ｇｅｌ、Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１９７７；６６：１５２８-３２。
【０２３７】
この方法を用いて、バッファーならびに最終製品の評価のためのｐＨトレースを開発することができる。さらに、さまざまな時点でのＰＰＩ分解の程度を評価するために試験溶液のサンプルを実験中に取り出すことができる。３０分以上にわたりｐＨＥ以上にｐＨを維持することができる、図９に例示するような、適したプロファイルを有するバッファーは、適したエッセンシャル・バッファーと考えることができる。１つの実施態様において、図９に示すようにｐＨは１０秒間隔で記録された。
【０２３８】
エッセンシャル・バッファーとしての使用には多数のバッファーを供することができる。したがってひとたびエッセンシャル・バッファーを選択すれば、ＥＢＣを提供するのに必要な量は計算される。ここで用いるＥＢＣとは緩衝能、すなわちエッセンシャルｐＨ範囲を維持し、胃（あるいはその他の）環境中で置換ベンズイミダゾールＰＰＩを保護するべく計算された、製剤に含有されるアルカリバッファーの量である。連続的にＰＰＩ投与（たとえば毎日）を必要とする患者においては、ＰＰＩが初回投与でより多くの酸と遭遇することになるであろうから、初回投与または最初の数回の投与の緩衝能力は続いて行われる投与のものよりも高いことが必要であるかもしれない。その後の投与では初回のＰＰＩ製剤により胃酸生産が減少しているであろうから、要求される緩衝能は低くなるであろう。ＥＢＣはしたがって続く投与においては減少させてもよい。製品の緩衝能力は、患者の年令、性別または人種などに応じて望ましいように処方することができる。
【０２３９】
成人被験者の実験データから、オメプラゾールの初回投与の有効なＥＢＣ範囲は重炭酸ナトリウムが約４〜約２０ｍＥｑ（「ＥＢＣ-Ｏ範囲」）であり、約１２〜約２５ｍＥｑの範囲がほとんどの場合に適していることがわかっている。後続投与のオメプラゾールで必要なＥＢＣはさらに低く、その範囲は重炭酸ナトリウム約４〜１５ｍＥｑである。１つの実施態様において、この後者のＥＢＣ範囲が、それぞれ２および２５ｍＥｑ／時である、基礎酸分泌量と最大酸分泌量の知識に基づき、胃腸透過および酸産出程度の異なる患者に対し投与するオメプラゾール懸濁液用としては最適であることが証明された。これらの研究は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｊ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．、ＣＲＩＴ． ＣＡＲＥ ＭＥＤ．１９６６；Ｌａｓｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．ＴＲＡＵＭＡ１９９８に報告されている。
【０２４０】
ＥＢＣ-Ｏ範囲に基づき、上記のＡＮＣ計算を用いることができる。さらに、空腹時の胃においては、約１００〜１５０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ（約１２〜２４ｍＥｑの酸に等しい）に遭遇することが予想される。環境中で遭遇する酸の変動は必要とされるエッセンシャル緩衝能力に影響するであろう。上記のＥＢＣ範囲は成人患者に関するものである。しかし小児は単位時間中に産出する酸の量が成人より少ない。したがって、患者集団に応じて必要なエッセンシャル緩衝能の量も変わることがある。
【０２４１】
ここに記載の望ましい特性を決定するために、ＰＰＩと共に用いることのできる適当なバッファーを決定する上で、当業者にとって役に立つ多数の参考文献が入手可能である。Ｈｏｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｎｔａｃｉｄ Ｂｕｆｆｅｒｓ；Ｉ．Ｔｈｅ Ｔｉｍｅ Ｆａｃｔｏｒ ｉｎ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ａｃｉｄｉｔｙ，Ｊ．ＡＭＥＲ．ＰＨＡＲＭ．ＡＳＳＮ．３６：１４９-５１（１９４７）；Ｌｉｎ、ｅｔ．ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｉｄ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｐＨ Ｔｉｍｅ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ａｎｔａｃｉｄｓ，Ｊ．ＦＯＲＭＯＳＡ ＭＥＤ．ＡＳＳＮ．９７（１０）７０４-７１０（１９９８）；Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、ｐｐ１６９-１８９；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０００）。
【０２４２】
Ｆ．所要量
ＰＰＩ製剤の所要量（「ＤＶ」）はＰＰＩの壁細胞プロトンポンプへの送達および作用に影響することがある。製剤のＤＶは部分的にはＥＢＣに基づく。液体製剤に対しては、所要量は実質的な量の胃酸または他の酸を中和するための制酸薬として作用するために十分なバッファーを送達するべきものである。錠剤などの固形製剤では、名目量の水あるいはその他の液体を錠剤を飲み込むために消費するであろう。本発明の液体製剤は約２ｍｌという少量から約６０ｍｌという過剰量まで用いられる。２ｍｌ未満の量や６０ｍｌを超える量も考えられ、さまざまな人種のきわめて年令の低い患者や進行した患者など個々の患者に応じて望ましい場合用いることができる。きわめて多量の場合、可溶性の低いＰＰＩ（例えばオメプラゾール、ランソプラゾール塩基の形）がより多量に溶液中に溶け、初期の分解を受けやすくなるという結果を導くかもしれない。
【０２４３】
例えば約２ｍｌ未満という量は、新生児あるいは未熟児、または小動物では胃が小さいため、用いられるかもしれない。またバッファー濃度が低い製剤ではＥＢＣを達成するために多量のＤＶが要求されるかもしれない。ＥＢＣとＤＶの関係は一部下記に示す通りである：
ＥＢＣ（ｍｇバッファー）＝バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）×ＤＶ（ｍｌ）の時、
ＤＶ（ｍｌ）＝ＥＢＣ（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）である。
あるいは式中ｍｇとあるのをｍＥｑで置き換えても良い。
【０２４４】
Ｇ．製剤の二次成分
二次成分は必須ではないが薬理学的作用を強化するため、あるいは製剤的助剤として使用してもよいものである。二次成分としては、これに限るわけではないが、壁細胞活性化剤およびその他の成分があげられる。上記に考察した、壁細胞活性化剤はプロトンポンプ作用を増加させる化合物であり、その結果プロトンポンプが壁細胞の貯蔵部位すなわち細管小胞から分泌細管のＨ＋、Ｋ＋交換部位に移動する。壁細胞活性化剤はその他の作用も果たすことができる。例えば、重炭酸ナトリウムはエッセンシャル・バッファーであると同時に壁細胞活性化剤であり、チョコレートは壁細胞活性化剤であって、香味剤であり、フェニルアラニンを含有するアスパルテームは甘味剤であると同時に壁細胞活性化剤である。
【０２４５】
壁細胞活性化剤は４つのグループに分類することができる：１）弱塩基、強塩基またはそれらの組み合わせであって、すぐに効果があらわれる（バッファーが消耗された後かなり急速にｐＨが減少するもので、これらのバッファーは通常胃のｐＨを５以上に引き上げる）速効性バッファー；２）アミノ酸、タンパク質加水分解物およびタンパク質；３）塩化カルシウム、炭酸カルシウムなどのカルシウム含有化合物；および４）コーヒー、ココア、カフェインおよびペパーミントなどの組成物である。
【０２４６】
その他の成分は主要成分に対して二次的である製剤成分を含有する。その他の成分としてはこれに限るわけではないが、増粘剤、香味剤、甘味剤、消泡剤（シメチコンなど）、保存剤、抗菌剤または殺菌剤（例えばセファゾリン、アモキシシリン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンあるいはアジスロマイシンなどのその他マクロライド系）、およびセカンダリ・エッセンシャル・バッファーがあげられる。
【０２４７】
望ましい香味剤は製剤に添加することができるが、これはｐＨＥにバッファー化してもしなくてもよい。ＰＰＩのｐＨＥ値の範囲に本質的に適しているｐＨ値を持つ香味剤としては、これに限るわけではないが、リンゴ、キャラメル、肉、チョコレート、ルートビア、メープル、チェリー、コーヒー、ミント、リコリス、ナッツ、バター、バタースカッチ、およびピーナッツバター風味があり、単独でまたは組み合わせて使用する。同様に、これに限るわけではないが、例えば活性化剤、消泡剤、強化剤、酸化防止剤、抗菌剤、キレート化剤、甘味剤、増粘剤、保存剤あるいはその他の添加剤または物質などでＰＰＩ製品の製剤に含有されるすべての物質はｐＨＥへとバッファー化してもよい。
【０２４８】
Ｈ．計算を用いた例
ＰＰＩ製剤のｐＨＥ、ＥＢＣおよびＤＶはＰＰＩの壁細胞プロトンポンプへの送達とそこでの作用に影響を与えうる。下記の計算は経口投与においてＰＰＩの有効性を促進するように置換ベンズイミダゾールＰＰＩのためのエッセンシャル・バッファー用量を調整するものである。
【０２４９】
実施例１：重炭酸ナトリウム中で２０ｍｇ用量のオメプラゾール（ｐＫａ＝３．９）を送達する：
ステップ１：オメプラゾールのｐＨＥ＝オメプラゾールのｐＫａ＋０．７＝４．６。オメプラゾールのＳＲＦ＝ｐＨＥ〜１０．９＝４．９〜１０．９である。ｐＨが４．６〜１０．９の製剤で、重炭酸ナトリウムの共役塩基（炭酸）はｐＫａが６．１４である。したがって、遭遇する酸と当量の重炭酸ナトリウムは６．１４のｐＨを生じ、これは４．６〜１０．９というＳＲＦの範囲内である。重炭酸ナトリウムは緩衝剤として適しているといえる。
ステップ２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑ緩衝能当量。
ステップ３：オメプラゾールと一緒に投与する重炭酸ナトリウムの量を求めるために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウムのＡＮＣ（ＭＷ＝８４、４〜３０ｍＥｑ）＝（ＥＷ）（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）
ＥＷ＝ＭＷ／（価数）＝８４／１＝８４ｇ／ｍｏｌ
（８４ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ
ステップ４：液体製剤に対しては、ＤＶ＝２０ｍｌの時、ＤＶ＝エッセンシャル・バッファー（ＥＢ）（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
バッファー濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
したがって２０ｍｇのオメプラゾールを２０ｍｌの溶液中で十分にバッファー化するには、重炭酸ナトリウム濃度は１７〜１２６ｍｇ／ｍｌでなければならない。
【０２５０】
実施例２：２０ｍｇ用量のオメプラゾール（ｐＫａ＝３．９）をニ塩基性リン酸ナトリウム中で送達するには；
ステップ１：オメプラゾールのｐＨＥ＝オメプラゾールのｐＫａ＋０．７。オメプラゾールのＳＲＦ＝（３．９＋０．７）〜１０．９＝４．６〜１０．９
ステップ２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑ緩衝能当量。
ステップ３：オメプラゾールと共に投与するニ塩基性リン酸ナトリウムの量を求めるには、ニ塩基性リン酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。ニ塩基性リン酸ナトリウムのＡＮＣ（ＭＷ＝１４２）＝（ＥＷ）（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／（価数）＝１４２／２＝７１ｇ／ｍｏｌ。
（７１ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．２８ｇ〜２．１３ｇ。
ステップ４：液体製剤に対しては、ＤＶ＝２０ｍｌの時、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
バッファー濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝２８０ｍｇ〜２１３０ｍｇ／２０ｍｌ＝１４ｍｇ／ｍｌ〜１０７ｍｇ／ｍｌ。
したがって２０ｍｇのオメプラゾールを２０ｍｌの溶液中で十分にバッファー化するには、ニ塩基性リン酸ナトリウム濃度は１４〜１０７ｍｇ／ｍｌでなければならない。ニ塩基性リン酸ナトリウムのｐＫａは７．２１である。したがって、遭遇する酸と当量のニ塩基性リン酸ナトリウムは約７．２のｐＨを生じる。よってニ塩基性リン酸ナトリウムはバッファーとして適した選択となるであろう。
【０２５１】
実施例３：３０ｍｇ用量のランソプラゾール（ｐＫａ＝４．１）を重炭酸ナトリウム中で送達するには：
ステップ１：ランソプラゾールのｐＨＥ＝ランソプラゾールのｐＫａ＋０．７。ランソプラゾールのＳＲＦ＝（４．１＋０．７）〜１０．９＝４．８〜１０．９。
ステップ２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑ緩衝能当量。
ステップ３：ランソプラゾールと共に投与する重炭酸ナトリウムの量を求めるために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウムのＡＮＣ（ＭＷ＝８４）＝（ＥＷ）（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）
ＥＷ＝ＭＷ／（価数）＝８４／１ｇ／ｍｏｌ
（８４ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ
ステップ４：液体製剤に対しては、ＤＶ＝２０ｍｌの時、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
バッファー濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
したがって３０ｍｇのランソプラゾールを２０ｍｌの溶液中で十分にバッファー化するには、重炭酸ナトリウム濃度は約１７〜約１２６ｍｇ／ｍｌでなければならない。
【０２５２】
実施例４：４０ｍｇ用量のパントプラゾール（ｐＫａ＝３）を重炭酸ナトリウム中で送達するには：
ステップ１：パントプラゾールのｐＨＥ＝パントプラゾールのｐＫａ＋０．７。パントプラゾールのＳＲＦ＝（３＋０．７）〜１０．９＝３．７〜１０．９。
ステップ２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑ緩衝能当量。
ステップ３：パントプラゾールと共に投与する重炭酸ナトリウムの量を求めるために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウムのＡＮＣ（ＭＷ＝８４）＝（ＥＷ）（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）
ＥＷ＝ＭＷ／（価数）＝８４／１ｇ／ｍｏｌ
（８４ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ
ステップ４：液体製剤に対しては、ＤＶ＝２０ｍｌの時、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
バッファー濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
したがって４０ｍｇのパントプラゾールを２０ｍｌ中で十分にバッファー化するには、重炭酸ナトリウム濃度は約１７〜約１２６ｍｇ／ｍｌでなければならない。
【０２５３】
実施例５：２０ｍｇ用量のラベプラゾール（ｐＫａ＝５）をニ塩基性リン酸ナトリウム中で送達するには、
ステップ１：ラベプラゾールのｐＨＥ＝ラベプラゾールのｐＫａ＋０．７。ラベプラゾールのＳＲＦ＝（４．９＋０．７）〜１０．９＝５．６〜１０．９
ステップ２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑ緩衝能当量。
ステップ３：したがってラベプラゾールと共に投与するニ塩基性リン酸ナトリウムの量を求めるには、ニ塩基性リン酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。ニ塩基性リン酸ナトリウム（２水塩）のＡＮＣ（ＭＷ＝１７４）＝（ＥＷ）（１／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／（価数）＝１７８／１ｇ／ｍｏｌ。
（１７８ｇ／ｍｏｌ）（１ｍｏｌ／１０００ｍｍｏｌ）（１ｍｍｏｌ／１ｍＥｑ）（４〜２０ｍＥｑ）＝０．７１２ｇ〜５．３４ｇのニ塩基性リン酸ナトリウム。
ステップ４：液体製剤に対しては、ＤＶ＝２０ｍｌの時、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／バッファー濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
バッファー濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝０．７１２ｇ〜２ｇ／２０ｍｌ＝３５．６ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ。この場合、リン酸２ナトリウムの溶解度が２０ｍＬ中に溶解できる量を制限するであろう。明らかにこれはリン酸２ナトリウム（ニ塩基性リン酸ナトリウム）の溶解度を上回っている。したがって、２０ｍｇのラベプラゾールを２０ｍｌの溶液中で十分にバッファー化するには、ニ塩基性リン酸ナトリウム濃度は約６．９〜１０．９のｐＨ範囲において約３５．６ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌでなければならない。リン酸２ナトリウムのｐＫａは７．２１である。したがって、遭遇する酸と当量のニ塩基性リン酸ナトリウムは約７．２のｐＨを生じる。よってリン酸２ナトリウムはバッファーとして適した選択となるであろう。
【０２５４】
バッファーが適切であるかどうかについては混合の後直ちに使用するかどうかに関係していることに注意されたい。貯蔵寿命を強化するために、あるＰＰＩに対する許容可能なｐＨＥ範囲中でより高いｐＨ値が期待されるであろう。例としてさまざまなバッファーを含有するラベプラゾール懸濁液の色変化を評価した。ＰＰＩの分解は茶色または黒色へと色の変化を生じるためである。すべてのバッファー懸濁液は開始時白色であった。２週間後の観察は下記の通りであった。
【０２５５】
【表１２】
Figure 2004521955
【０２５６】
同様の計算をすべての置換ベンズイミダゾールＰＰＩおよび、これに限るわけではないが上に例示したようなバッファーを始めとする、適切なバッファーに対して行うことができる。当業者は上記のステップの順番は本発明にとってきわめて重要なわけではないことがわかるであろう。上記の計算は１つ以上のＰＰＩと１つ以上のバッファーを含有する製剤に使用することができる。
【０２５７】
Ｉ．動物用製剤
馬は１日中連続して胃酸を産生する。これは給餌がない時の胃からの基礎酸分泌であり、胃の落屑性粘膜びらんおよび潰瘍の原因である。放牧されている馬は通常連続してだ液を分泌し、これが胃酸を緩衝する。定期的に騎乗されたり、ショーのための調教、あるいは売却のために準備されている馬は、１日の大半を馬屋で過ごすことになる。こういう状況下では、自然のだ液による緩衝機構が中断され、酸の不消化がしばしば生じる。
【０２５８】
約４０〜約１００ｍＥｑの緩衝能により馬では約２．５時間中和が生じる。オメプラゾールの通常の用量は０．７〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日（４ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量が必要になることもある）で、典型的な馬の体重は５００ｋｇである。同様の用量がラベプラゾールとランソプラゾールでも期待される。
【０２５９】
犬もまた潰瘍に苦しむことがあるが、用量は約１ｍｇ／ｋｇ／日である。下記の製剤が馬に用いられるように設計されているが、量を減じてＥＢＣ１０〜２０ｍＥｑで、これを犬に使用することもできる。
【０２６０】
【表１３】
Figure 2004521955
【０２６１】
上記の化合物の粉末を、ガーゴムなどの増粘剤３５０ｍｇ、人工メープル香料粉末１００ｍｇ、タウマチン粉末１０ｍｇ（オメプラゾールの苦味を隠すため）、そしてショ糖を２５グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。適量〜１００ｍＬの蒸留水を加えて最終オメプラゾール濃度を５ｍｇ／ｍＬとする。オメプラゾール濃度が約０．８〜約２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量は変えても良い。
【０２６２】
別法として、この製剤を２部にわけることもできる。乾燥部分を使用時に液体部分で再構成することができる。
【０２６３】
【表１４】
Figure 2004521955
【０２６４】
上記の化合物の粉末を、ザンサンガムなどの増粘剤３００ｍｇ、人工ピーナッツバター香料粉末１００ｍｇ、そしてショ糖を３５グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。適量〜１００ｍＬの蒸留水を加えて最終ランソプラゾール濃度が７．５ｍｇ／ｍＬとする。懸濁液は再構成後冷蔵する。ランソプラゾール濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量は変えても良い。
【０２６５】
別法として、この製剤を２部にわけることもできる。乾燥部分を使用時に液体部分で再構成することができる。
【０２６６】
【表１５】
Figure 2004521955
【０２６７】
上記の化合物の粉末を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの増粘剤３００ｍｇ、人工メープル香料１００ｍｇ、そしてショ糖を３５グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。適量〜１００ｍＬの蒸留水を加えて最終ランソプラゾール濃度が７．５ｍｇ／ｍＬとする。ランソプラゾール濃度が０．３〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量は変えても良い。
【０２６８】
別法として、この製剤を２部にわけることもできる。乾燥部分を使用時に液体部分で再構成することができる。
【０２６９】
【表１６】
Figure 2004521955
【０２７０】
上記の化合物の粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤３００ｍｇ、人工バタースカッチ香料１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、そしてショ糖を３０グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。適量〜１００ｍＬの蒸留水を加えて最終エソメプラゾール濃度が７．５ｍｇ／ｍＬとする。エソメプラゾール濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量は変えても良い。
【０２７１】
【表１７】
Figure 2004521955
【０２７２】
上記の化合物の散剤を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤３００ｍｇ、人工バタースカッチ香料１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、そしてショ糖を３０グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。適量〜１００ｍＬの蒸留水を加えてパントプラゾール最終濃度を１０ｍｇ／ｍＬとする。エソメプラゾール濃度が０．２〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量は変えても良い。
【０２７３】
【表１８】
Figure 2004521955
【０２７４】
上記の化合物の粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤３００ｍｇ、人工バタースカッチ香料１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、そしてショ糖を３０グラム添加して、当該分野で知られている様に配合し均一な混合物を生成する。蒸留水を加えて適量〜１００ｍＬとする。ＰＰＩまたはその他の酸に不安定な薬物は、散剤または腸溶コート経口固形剤形で入手可能なＰＰＩまたは酸に不安定な薬物の中から調剤する薬剤師が選択して加えることができる。ＰＰＩ濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍLとなるように加える水分量は変えることができる。その他の酸に不安定な薬物を使用する場合、濃度範囲は１ｍＬ〜３０ｍＬの許容可能な分量で正規の用量を送達するのに必要とされる濃度範囲となるであろう。問題の薬物を保護するのに必要なバッファー量は、また最小実行可能量を決定する。この製剤は例えば１部型製品（液体または乾燥物）あるいは二部型製品（液体および乾燥物）の形であってよい。例えば２部型製品の場合、製剤に加えるべき薬物は乾燥製剤に添加し、液体部分を使用時に添加してもよく、または薬物を液体部分に添加し、これを腸溶コート薬物製剤の崩壊に必要な上記のｐＨ（通常６．８以上）にバッファー化してもよい。
【０２７５】
ここに開示するすべての動物用および人体用の経口製剤には、甘味剤、壁細胞活性化剤、増粘剤、保存剤および香味剤を添加することができる。甘味料としては、これに限るわけではないがコーンシロップ、単シロップ、砂糖、タウマチンおよびアスパルテームがあげられる。増粘剤としては、これに限るわけではないが、メチルセルロース、ザンサンガム、カラゲナン、およびガーゴムがあげられる。保存剤は腐敗を遅らせるために添加してもよく、例としては、これに限るわけではないが、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンがあげられる。これらの製剤中の香味剤としては、これに限るわけではないが、アップル、カラメル、メープル、ピーナッツバター、肉などがある。
【０２７６】
Ｊ．その他の処方
ここに示すすべての製剤において、エッセンシャル・バッファーの全量は投与あたり、約４ｍＥｑ〜約３０ｍＥｑの範囲である。
【０２７７】
【表１９】
Figure 2004521955
【０２７８】
粉末を完全に混合し、ホイルパックのような光と湿気から守る容器中で保存する。保存剤を腐敗を遅らせるために添加してもよく、その例としては、これに限るわけではないが、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンがあげられる。ザンサンガム、ガーゴム、またはヒドロキシメチルプロピルセルロースなどの増粘剤を加えてもよい。製剤中の香味剤としては、これに限るわけではないが、チョコレート、カラメル、メープル、バターピーカンおよび先にのべたようなその他の香味剤があげられる。ＰＰＩ濃度を０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとするように、加える水の量を変えてもよい。
【０２７９】
約６０ｇの製剤を秤量する。ＰＰＩ（またはその他の酸に不安定な薬物）を通常１０回量（１回量〜３０回量の範囲）相当量添加する。
蒸留水で適量〜１００ｍＬとする。
【０２８０】
【表２０】
Figure 2004521955
【０２８１】
粉末を完全に混合し、ホイルパックのような光と湿気から守る容器中で保存する。製剤を約６０ｇ秤量する。ＰＰＩ（またはその他の酸に不安定な薬物）を通常１０回量（１回量〜３０回量の範囲）相当量添加する。
【０２８２】
蒸留水で適量〜１００ｍＬとする。ＰＰＩ濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量を変えてもよい。
【０２８３】
【表２１】
Figure 2004521955
【０２８４】
粉末を完全に混合し、ホイルパックのような光と湿気から守る容器中で保存する。
任意成分のセカンダリ・エッセンシャル・バッファー：
三塩基性リン酸ナトリウム １０００ｍｇ
製剤を約６０ｇ秤量する。ＰＰＩ（またはその他の酸に不安定な薬物）を通常１０回量（範囲：１回量〜３０回量）相当量添加する。蒸留水で適量〜１００ｍＬとする。ＰＰＩ濃度が０．３〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量を変えてもよい。
【０２８５】
【表２２】
Figure 2004521955
【０２８６】
粉末を完全に混合し、ホイルパックのような光と湿気から守る容器中で保存する。
製剤を約６０ｇ秤量する。ＰＰＩ（またはその他の酸に不安定な薬物）を通常１０回量（範囲：１回量〜３０回量）相当量添加する。蒸留水で適量〜１００ｍＬとする。ＰＰＩ濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量を変えてもよい。
【０２８７】
【表２３】
Figure 2004521955
【０２８８】
粉末を完全に混合し、ホイルパックのような光と湿気から守る容器中で保存する。製剤を約６０ｇ秤量する。ＰＰＩ（またはその他の酸に不安定な薬物）を通常１０回量（範囲：１回量〜３０回量）相当量添加する。蒸留水で適量〜１００ｍＬとする。ＰＰＩ濃度が０．８〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように加える水の量を変えてもよい。
【０２８９】
【表２４】
Figure 2004521955
【０２９０】
得られる粉末を完全に混合する。均一な混合物を７２０ｍｇ錠剤レザバー（直径１／２インチ）に流し込み、当該分野で知られているようにプレスを最大に動かして圧縮する。得られる錠剤に含有されるのは：
【０２９１】
【表２５】
Figure 2004521955
【０２９２】
錠剤１個は６ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと１．４ｍＥｑのニ塩基性リン酸ナトリウムを含有する。この錠剤における変形例としては、ニ塩基性リン酸ナトリウムだけを含有する錠剤または重炭酸ナトリウムだけ、あるいはエッセンシャル・バッファーリストからのその他のバッファーを含有するものがあげられる。錠剤１個あたりの、有効緩衝能の量は、少なくて約４ｍＥｑ、多くて約３０ｍＥｑの範囲である。
【０２９３】
クロスカーメローズナトリウム、α化デンプンまたはプロビドンなどのさらなる錠剤崩壊剤やタピオカ、ゼラチンあるいはＰＶＰなどの錠剤結合剤をさらに添加してもよい。また光の透過を減少させ、飲み込みやすくするためにフィルムコートを錠剤に設けても良い。
【０２９４】
【表２６】
Figure 2004521955
【０２９５】
得られる粉末を完全に混合する。均一な混合物を７８８ｍｇ錠剤レザバー（直径１／２インチ）に流し込み、当該分野で知られているようにプレスを最大に動かして圧縮する。得られる錠剤１個に含有されるのは：
【０２９６】
【表２７】
Figure 2004521955
【０２９７】
錠剤は７ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと３．７５ｍＥｑの酸化マグネシウムを含有する。有効緩衝能の量は、少なくて約４ｍＥｑ、多くて約３０ｍＥｑの範囲である。錠剤添加剤、錠剤結合剤、および製剤１６のフィルムコートを添加してもよい。
【０２９８】
【表２８】
Figure 2004521955
【０２９９】
得られる粉末を完全に混合する。８２６ｍｇの均一な混合物を錠剤レザバー（直径１／２インチ）に流し込み、当該分野で知られているようにプレスを最大に動かして圧縮する。得られる錠剤１個に含有されるのは：
【０３００】
【表２９】
Figure 2004521955
【０３０１】
錠剤は７ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと３．７５ｍＥｑの酸化マグネシウムを含有する。有効緩衝能の量は、少なくて約４ｍＥｑ、多くて約３０ｍＥｑの範囲である。錠剤添加剤、錠剤結合剤、および製剤１６のフィルムコートを添加してもよい。
【０３０２】
エソメプラゾールマグネシウムまたはその他の低溶解性プロトンポンプ阻害剤（例えば塩基形など）をオメプラゾールまたはランソプラゾールの代わりに上記製剤中で使用しても良い。錠剤添加剤、錠剤結合剤および製剤１６のフィルムコートもまた添加することができる。さらにここに開示する製剤は、すべて錠剤を形成する時のように粉末を完全に混合し、錠剤へと加圧をしないことによって、散剤とすることができる。散剤はホイルパックまたは袋のような空気中の水分と光から製剤を守るのに適した容器中に包装する。多量の水（例えば３〜２０ｍＬ）に加えると、この製剤は経口的にまたは栄養管や経鼻胃管などを通じて投与することができる。上記の製剤中で述べたような香味剤を用いてもよく、例えばカラメルフレーバーは０．１％ｗ／ｗで用いることができる。パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、およびラベプラゾールなど苦味を持つＰＰＩに対しては、タウマチンを５〜１０ｐｐｍ使用することが苦味を隠すのに有用である。ショ糖またはアスパルテームなどの甘味料もまた用いることができる。クロスカーメローズナトリウムなどの錠剤崩壊剤やステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤をさらに使用してもよい。
【０３０３】
【表３０】
Figure 2004521955
【０３０４】
粉末を完全に混合し、全量を５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で再構成して懸濁液を患者に経腸的に投与する。
【０３０５】
【表３１】
Figure 2004521955
【０３０６】
粉末を完全に混合する。全体を５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で再構成して懸濁液を患者に経腸的に投与する。
【０３０７】
【表３２】
Figure 2004521955
【０３０８】
粉末を完全に混合する。全量を１０ｍＬ〜２０ｍＬの蒸留水で使用時に再構成する。
【０３０９】
【表３３】
Figure 2004521955
【０３１０】
粉末を完全に混合する。全量を５ｍＬ〜２０ｍＬの蒸留水で使用時に再構成する。
【０３１１】
【表３４】
Figure 2004521955
【０３１２】
粉末を完全に混合する。全体を５ｍＬ〜２０ｍＬの蒸留水で使用時に再構成する。
【０３１３】
【表３５】
Figure 2004521955
【０３１４】
粉末を完全に混合し、投与に先立ち蒸留水で再構成する。オプションとして、増粘剤や香味剤を本出願全体に記載しているように添加することができる。この粉末に対し予期される体積は１回の投与当たり２０ｍＬであろう。この製剤は、ナトリウムがラベプラゾールナトリウムの塩析を引き起こす、共通イオン効果を用いてラベプラゾールの安定性を強化するように設計されている。これによりラベプラゾールナトリウムは不溶性を保ちそれによって安定性が向上する。
【０３１５】
【表３６】
Figure 2004521955
【０３１６】
粉末を完全に混合し、使用時に１５ｍＬの蒸留水で再構成する。
別法として、２部製品を使用してもよく、約５〜約１５ｍＬの蒸留水と低濃度のセカンダリ・エッセンシャル・バッファー（例えばリン酸３ナトリウム（１００ｍｇ）または水酸化ナトリウム（５０ｍｇ））を用いてラベプラゾール腸溶コート錠を溶解して作った、安定した溶液／懸濁液をパート１とする。低中和能でラベプラゾールナトリウムを含有するこの高度にアルカリ性の懸濁液を中和能の大きいプライマリ・エッセンシャル・バッファーを含有するパート２に添加する。所望により、その他のセカンダリ・エッセンシャル・バッファーをプライマリ・エッセンシャル・バッファーに加えてもよい。この製剤は市販されているラベプラゾールの腸溶コート錠剤をＰＰＩの原料として使用することができるように設計されている。この錠剤は液体製剤としての使用に先立ち崩壊することが必要である。パート１（低濃度のセカンダリ・エッセンシャルバッファー）は、遅効性錠剤を急速に溶解し、液体形でのラベプラゾールナトリウムの安定性を向上するする。これにより、製剤は投与に先立って調製しておき、使用前にただプライマリ・エッセンシャル・バッファー（パート２）を加えるだけですむようになる。
【０３１７】
【表３７】
Figure 2004521955
【０３１８】
粉末を完全に混合する。使用時に１０ｍＬのグリセロールと１０ｍＬの蒸留水を含有する液体部分で粉末を再構成する。別法として、再構成用の液体は水（例えば蒸留水）のみであってもよく、またバッファーをいくらか含有してもよい。再構成用の液体は、ラベプラゾールナトリウム遅効性錠剤（これがラベプラゾールナトリウム源として用いられる場合）を溶解するためのバッファー化された製品（ｐＨ９〜１１）として供給してもよい。
【０３１９】
【表３８】
Figure 2004521955
【０３２０】
粉末を完全に混合する。使用時に１０ｍＬの蒸留水を含有する液体部分で粉末を再構成する。再構成用の液体は、エソメプラゾールマグネシウム遅効性錠剤（これがエソメプラゾールマグネシウム源として用いられる場合）を溶解するためのバッファー化された製品（ｐＨ８〜１１）として供給してもよい。
【０３２１】
【表３９】
Figure 2004521955
【０３２２】
内核用の粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２２０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。粉末混合物は従来の製薬手法に従い小さな錠剤の形に製剤化する。繰り返してさらに５錠製造し、これらの小さな内部錠を取り置く。
【０３２３】
ＰＰＩ錠を取り巻く外層はｐＨバッファーゾーンとして作用する。６錠に十分な量の重炭酸ナトリウム、１錠あたり約２８０ｍｇ、全１６８０ｍｇの米国薬局方重炭酸ナトリウムを秤量する。ついで得られた配合物の約２８０ｍｇを秤量して１／２インチ径の押し出しダイに入れる。フルモーションで粉末を錠剤に圧縮する。錠剤を１／２インチのダイにもどし、径の小さい３／８インチの（内部錠）を１／２インチ錠の上に置き、中心をあわせる。約３８０ｍｇの重炭酸ナトリウムを１／２インチ錠と３／８インチ錠の上にのせる。フルモーションで圧縮し、これらの材料を１つの錠剤に圧縮する。２０ｍｇのオメプラゾールを含有する各錠剤のおよその重量は８１５ｍｇ〜８９０ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤およびα化デンプンなどの崩壊剤を添加してもよい。外層には製薬的に許容される錠剤賦形剤を加えてもよい。例えば軽いフィルムコートや紫外線遮断コートなど当該分野で知られているどのようなコーティングを用いてもよい。
【０３２４】
酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを重炭酸ナトリウム外層の代わりに用いてもよい。６錠に十分な量の酸化マグネシウム、１錠あたり約２８０ｍｇ、全１６８０ｍｇの米国薬局方酸化マグネシウムを秤量する。ついで得られた配合物の約２８０ｍｇを秤量して１／２インチ径のダイに入れる。フルモーションで粉末を錠剤に圧縮する。錠剤を１／２インチの押し出しダイにもどし、３／８インチの（内部錠）を１／２インチ錠の上に置き、中心をあわせる。約３８０ｍｇの酸化マグネシウムを１／２インチ錠と３／８インチ錠の上にのせる。フルモーションで圧縮し、これらの材料を１つの錠剤に圧縮する。２０ｍｇのオメプラゾールを含有する各錠剤のおよその重量は８１５ｍｇ〜８９０ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤およびα化デンプン、クロスカーメローズナトリウム、または微結晶セルロース（ＭＣＣ）やコロイド状ニ酸化ケイ素（ＣＳＤ）などの崩壊剤を添加してもよい。外層はまた製薬的に許容できる錠剤賦形剤を含有してもよい。例えば軽いフィルムコートや紫外線遮断コートなど当該分野で知られているどのようなコーティングを用いてもよい。
【０３２５】
外層は別法として重炭酸ナトリウムと酸化マグネシウムを組み合わせたものを含有してもよい。
【０３２６】
【表４０】
Figure 2004521955
【０３２７】
内核用粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２３０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。内部錠および外部錠を製剤２８の項で記載したように形成する。各錠剤のおよその重量は８２５ｍｇ〜９００ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤およびα化デンプンなどの崩壊剤を添加してもよい。
【０３２８】
【表４１】
Figure 2004521955
【０３２９】
内核用の粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２２０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。内部および外部錠剤を製剤２８の項で記載したように形成する。各錠剤のおよその重量は８３５ｍｇ〜９１０ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤およびα化デンプンあるいはクロスカーメローズナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。
【０３３０】
【表４２】
Figure 2004521955
【０３３１】
内核用の粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２２０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。内部および外部錠を製剤２８の項で記載したように形成する。各錠剤のおよその重量は８１５ｍｇ〜８９０ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤および先にのべた崩壊剤を添加してもよい。中和能を強化するためにリン酸３ナトリウム、リン酸３カリウムまたは炭酸ナトリウムやその他のセカンダリ・エッセンシャル・バッファーを添加してもよい。
【０３３２】
【表４３】
Figure 2004521955
【０３３３】
内核用の粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２３０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。内部および外部錠を製剤２８の項で記載したように形成する。各錠剤のおよその重量は８２５ｍｇ〜９００ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤および崩壊剤を添加してもよい。中和能を強化するためにリン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム、炭酸ナトリウムやその他のセカンダリ・エッセンシャル・バッファーを添加してもよい。
【０３３４】
【表４４】
Figure 2004521955
【０３３５】
内核用の粉末を完全に混合し、得られた配合物を約２２０ｍｇ秤量し、３／８インチ径の押し出しダイに入れる。内部および外部錠を製剤２８の項で記載したように形成する。各錠剤のおよその重量は８３５ｍｇ〜９１０ｍｇである。タピオカまたはＰＶＰなどの結合剤および崩壊剤を添加してもよい。中和能を強化するためにリン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム、炭酸ナトリウムやその他のセカンダリ・エッセンシャル・バッファーを添加してもよい。
【０３３６】
【表４５】
Figure 2004521955
【０３３７】
顆粒上の腸溶コートが実質的に無傷で残るように内核を当該分野で知られている方法で形成する。外層を製剤２８の項で記載したように内核に結合する。この錠剤の他の変形例としては個々の腸溶コート顆粒の代わりに、内核のＰＰＩを均一な腸溶コートで取り巻くものなどがある。
【０３３８】
【表４６】
Figure 2004521955
【０３３９】
この有核錠剤は製剤３４と同様に製剤化する。
【０３４０】
【表４７】
Figure 2004521955
【０３４１】
この有核錠剤は製剤３４と同様に製剤化する。
【０３４２】
【表４８】
Figure 2004521955
【０３４３】
内核のオメプラゾールと重炭酸ナトリウムを均一に混合し、製剤２８と同様に形成する。外層は製剤２８と同様に内核と結合する。
【０３４４】
【表４９】
Figure 2004521955
【０３４５】
上記の成分は腸溶コートが破砕されないよう注意しながら混合する。さもないと障害が起きる。得られた混合物を製剤業界で知られている様に、圧縮錠剤に形成するかまたはカプセルに入れる。腸溶コート顆粒剤を使用する場合、これらは一般に錠剤またはカプセル全体に分散されるが、これは必要要件ではない。別法として腸溶コート錠を用いる場合は、これが中心核を形成し、圧縮錠剤、またはより大きなカプセル中で炭酸カルシウムによって均一に取り巻かれる。もう１つの実施態様において、ＰＰＩの腸溶コート顆粒剤を含有するカプセルを炭酸カルシウムを含有するより大きなカプセル中に入れてもよい。
【０３４６】
炭酸カルシウムの代わりにまたはこれと組み合わせてその他の緩衝剤を使用してもよいことに注意されたい。使用されるバッファーは１投与量の組成物あたり少なくとも約５ｍＥｑの量で用いられるが、好ましくは７．５〜１５ｍＥｑで用いられる。例えば重炭酸ナトリウムは多くの場合、胃内ｐＨをより速やかに引き上げるため、炭酸カルシウムや他の制酸薬（例えばマグネシウムやアルミニウム塩）よりも好ましいことがある。
【０３４７】
【表５０】
Figure 2004521955
【０３４８】
外層の成分を均一に混合する。内核は当該分野で知られているように、顆粒または錠剤上の腸溶コート実質的に傷がつかないようにして生成する。ここに記載し、当該分野で公知のように、外層を内核に結合する。
【０３４９】
製剤４０：やわらかい咀しゃく用ＰＰＩ-バッファー製剤
オメプラゾール１０または２０ｍｇ（または他のＰＰＩを当量）を炭酸カルシウム５００または１０００ｍｇ、コーンシロップ、砂糖、チョコレート無脂肪乳、カカオバター、塩、大豆レシチン、モノステアリン酸グリセリン、香味剤（例えばキャラメル）、カラギーナン、およびリン酸ナトリウムを含有する、柔らかい制酸薬咀しゃく錠（例えばＶｉａｃｔｉｖ（商標））の成分と混合する。ビタミンＤ３および／またはＫ１を加えてもよい。最終的に得られた咀しゃく錠を胃酸関連疾病用に患者に１日１〜３回投与する。
【０３５０】
ここに述べるすべての配合に対し、当該分野で知られているようにして多数回投与用の配合は比例配分により行うことができる。
本発明は説明する形で記載されており、使用した用語は解説的性質のものであり、制限的性質のものではないことを理解されたい。ここに引用したすべての特許および参照文献はその全文をここに参照として援用する。上記の教示に照らし、本発明の修正例、同等物、および変形例が多数可能であることは明らかである。したがって本発明が添付の特許請求の範囲内において、ここに詳しく解説された以外の方法で実施できることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【０３５１】
【図１】図１はストレス関連粘膜損傷から上部消化管出血のおそれのある患者の胃内ｐＨに本発明のオメプラゾール溶液が及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】図２は患者登録スキームを示すフローチャートである。
【図３】図３は本発明にしたがうオメプラゾール溶液の投与前後の胃内のｐＨを示す棒グラフである。
【図４】図４はＣｈｏｃｏＢａｓｅとランソプラゾールの両方、およびランソプラゾールのみを経口投与した後の胃のｐＨ値を示すグラフである。
【図５】図５はＧＥＲＤのｐＨプローブによる確認を示すグラフである。
【図６】図６はＧＥＲＤの内視鏡による確認を示すグラフである
【図７】図７は過去に何らかの逆流療法をおこなった患者のパーセントを示すグラフである。
【図８】図８はＣｈｏｃｏ-Ｂａｓｅ製剤１の有効性を示すグラフである。
【図９】図９はＰＰＩ／バッファー製剤の投与後の環境ｐＨ値を示すグラフである。

Claims (37)

  1. ａ）約５ｍｇ〜約３００ｍｇのオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾール、またはそのエナンチオマー、異性体、誘導体、遊離塩基または塩からなる群から選択される、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と必要によりプライマリ・エッセンシャル・バッファーとを含んでなる腸溶コートしていない内核と、
    ｂ）プライマリ・エッセンシャル・バッファーと必要によりセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとを含有する、前記内核を取り巻く外層とを含んでなり、
    前記内核のプライマリ・エッセンシャル・バッファーと外層のプライマリ・エッセンシャル・バッファーとセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとの合計がプロトンポンプ阻害剤１ｍｇ当たり約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑである、腸溶コートされていない有核錠剤からなる、患者に経口投与するための固形組成物。
  2. 前記プロトンポンプ阻害剤の量が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１の組成物。
  3. 前記プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールである、請求項１の組成物。
  4. 前記プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールである、請求項１の組成物。
  5. 前記プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾールである、請求項１の組成物。
  6. 前記プロトンポンプ阻害剤がラベプラゾールである、請求項１の組成物。
  7. 前記プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールである、請求項１の組成物。
  8. 前記プロトンポンプ阻害剤がパリプラゾールである、請求項１の組成物。
  9. 前記プロトンポンプ阻害剤がレミノプラゾールである、請求項１の組成物。
  10. 前記内核のプライマリ・エッセンシャル・バッファーと外部を取り巻いている層のプライマリ・エッセンシャル・バッファーが、独立して重炭酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、ニ塩基性リン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸４ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸２カリウム、ピロリン酸４カリウム、重炭酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを含有する、請求項１の組成物。
  11. 前記プライマリ・エッセンシャル・バッファーが重炭酸ナトリウムを含有する、請求項１０の組成物。
  12. 前記重炭酸ナトリウムの量が約４００ｍｇ〜約４０００ｍｇである、請求項１１の組成物。
  13. 前記重炭酸ナトリウムの量が少なくとも約７００ｍｇである、請求項１１の組成物。
  14. 前記プライマリ・エッセンシャル・バッファーが炭酸カルシウムを含んでなる、請求項１０の組成物。
  15. 前記炭酸カルシウムの量が約４００ｍｇ〜約４０００ｍｇである、請求項１４の組成物。
  16. 前記炭酸カルシウムの量が約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項１４の組成物。
  17. 前記炭酸カルシウムの量が少なくとも約７００ｍｇである、請求項１４の組成物。
  18. 前記内核のプライマリ・エッセンシャル・バッファーが重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとを含んでなる、請求項１０の組成物。
  19. 前記外部取巻き層のプライマリ・エッセンシャル・バッファーが重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとを含んでなる、請求項１０の組成物。
  20. 前記セカンダリ・エッセンシャル・バッファーが炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化ナトリウムを包含する、請求項１の組成物。
  21. 患者に経口投与すると胃液により溶解可能で、溶解するとプライマリ・エッセンシャル・バッファー、セカンダリ・エッセンシャル・バッファーおよびプロトンポンプ阻害剤を胃液中に放出する、請求項１の組成物。
  22. 前記プライマリ・エッセンシャル・バッファーの量が、プロトンポンプ阻害剤が胃酸と接触した時点から滞留時間中にわたり、患者の胃液のｐＨを少なくとも３．７に引き上げるのに十分な量である請求項１の組成物。
  23. 前記患者の胃液のｐＨが少なくとも４．６である、請求項２２の組成物。
  24. 前記患者の胃液のｐＨが少なくとも４．８である、請求項２２の組成物。
  25. 前記患者の胃液のｐＨが少なくとも５．６である、請求項２２の組成物。
  26. 前記患者の胃液のｐＨが少なくとも６．５である、請求項２２の組成物。
  27. 前記滞留時間が約３０分以下である、請求項２２の組成物。
  28. さらに少なくとも１つの香味剤を含有する、請求項１の組成物。
  29. 前記香味剤がアスパルテーム、チョコレート、ルートビア、ペパーミント、スペアミント、またはスイカあるいはこれらのうちのいずれかを組み合わせたものを含有する、請求項２８の組成物。
  30. さらに消泡剤を含有する、請求項１の組成物。
  31. さらに崩壊剤、流動助剤、潤滑剤、補助剤、賦形剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、保存剤または製薬的に適合性の担体を含有する、請求項１の組成物。
  32. 前記組成物が複数の内核を含んでなる、請求項１の組成物。
  33. ａ）約５ｍｇ〜約３００ｍｇのオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾール、またはそのエナンチオマー、異性体、誘導体、遊離塩基または塩からなる群から選択される、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と必要によりプライマリ・エッセンシャル・バッファーとを含んでなる、腸溶コートしていない内核と、
    ｂ）プライマリ・エッセンシャル・バッファーと必要によりセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとを含んでなる、前記内核を取り巻く外層とを含有し、
    前記内核のエッセンシャル・バッファーと外層のプライマリ・エッセンシャル・バッファーとが独立して重炭酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、ニ塩基性リン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸４ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸２カリウム、ピロリン酸４カリウム、重炭酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選択され、
    前記セカンダリ・エッセンシャル・バッファーが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択され、
    前記内核のプライマリ・エッセンシャル・バッファーと外層のプライマリ・エッセンシャル・バッファーとセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとの合計がプロトンポンプ阻害剤１ｍｇ当たり約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑである、腸溶コートされていない有核錠剤からなる、患者に経口投与するための固形組成物。
  34. ａ）前記内核のプロトンポンプ阻害剤と必要によりプライマリ・エッセンシャル・バッファーとを混合するステップと、
    ｂ）前記内核のプロトンポンプ阻害剤と必要によりプライマリ・エッセンシャル・バッファーとを錠剤に圧縮するステップと、
    ｃ）前記内核を取り巻く外層用のプライマリ・エッセンシャル・バッファーとセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとを圧縮して、該内核の錠剤よりも大きい径の錠剤にするステップと、
    ｄ）前記内核錠を、該内核を取り巻く前記外層錠に接触させて配置するステップと、さらに
    ｅ）プライマリ・エッセンシャル・バッファーと必要によりセカンダリ・エッセンシャル・バッファーとをさらに添加して、前記内核錠と前記プライマリ・エッセンシャル・バッファーおよびセカンダリ・エッセンシャル・バッファーからなる錠剤を有核錠剤へと圧縮するステップとを含んでなる、
    この有核錠剤が患者への経口投与に適したものである、請求項１〜３３のいずれかの固形組成物の製造方法。
  35. 患者の胃腸障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３３のいずれかの固形組成物の使用。
  36. 経口投与製剤の製造のための、請求項１〜３３のいずれかの固形組成物の使用。
  37. 請求項１〜３３のいずれかの固形組成物を治療有効量患者に投与することを有する、胃腸障害治療を要する患者における胃腸障害の治療法。
JP2003515238A 2001-07-09 2002-07-08 新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法 Pending JP2004521955A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/901,942 US6645988B2 (en) 1996-01-04 2001-07-09 Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
PCT/US2002/021368 WO2003009846A1 (en) 2001-07-09 2002-07-08 Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004521955A true JP2004521955A (ja) 2004-07-22
JP2004521955A5 JP2004521955A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=25415102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003515238A Pending JP2004521955A (ja) 2001-07-09 2002-07-08 新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6645988B2 (ja)
EP (2) EP1414452A4 (ja)
JP (1) JP2004521955A (ja)
KR (1) KR20040047771A (ja)
CN (1) CN1551768A (ja)
AU (1) AU2002330863B2 (ja)
BR (1) BR0210971A (ja)
CA (1) CA2453117C (ja)
EA (1) EA200400154A1 (ja)
IL (1) IL159725A0 (ja)
MX (1) MXPA04000223A (ja)
NO (1) NO20040072L (ja)
PL (1) PL367272A1 (ja)
WO (1) WO2003009846A1 (ja)
ZA (1) ZA200400241B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519901A (ja) * 2002-01-19 2005-07-07 ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ 新規の置換ベンゾイミダゾール剤形とそれを使用する方法
WO2007074910A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御固形製剤
WO2007074909A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御固形製剤
JP2008511585A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 アリストコン フェアヴァルツングス−ゲーエムベーハー 食事と共にするａｐｉ投与時に遅延効果を果たす経口投与調剤
JP2008512453A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
JP2009534441A (ja) * 2006-04-24 2009-09-24 メファ・アクチェンゲゼルシャフト ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールのための経口速放医薬製剤
JP2011512416A (ja) * 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6537525B1 (en) * 1997-01-29 2003-03-25 Douglas H. West Medicated chewing-gum
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
EP1222922B1 (en) 1999-10-20 2007-08-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing benzimidazole compounds
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
WO2002002081A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
IL152289A0 (en) * 2002-10-14 2003-05-29 Vectabiotics Ltd Method and composition for inhibiting h.pylori infection in a mammalian tissue
US20060135406A1 (en) * 2002-10-14 2006-06-22 Sabina Glozman Compositions and methods for treating pathologies that necessitate suppression of gastric acid secretion
ES2534713T3 (es) * 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
CA2529984C (en) * 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
ES2338009T3 (es) * 2003-07-11 2010-05-03 Astrazeneca Ab Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
WO2005021056A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Cns, Inc. Effervescent delivery system
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
AU2003272081A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-11 Natco Pharma Limited Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CA2544843A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Chewable tablet
EP1736156A4 (en) * 2004-04-15 2010-06-16 Eisai R&D Man Co Ltd COMPOSITION CONTAINING 4-AMINO-5-CHLORO-N-¬ (1R, 3R, 5S) -8-METHYL-8-AZABICYCLO-3.2.1 OCT-3-YL-2-β-methyl-2-ynyloxy BENZAMIDE STABILIZED
AU2005331781C1 (en) * 2004-05-25 2013-04-04 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06013585A (es) * 2004-05-25 2009-07-22 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para hacer y utilizar las mismas.
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
WO2006011159A2 (en) * 2004-06-21 2006-02-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Stabilized pharmaceutical composition containing rabeprazole sodium with improved bioavailability
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006026337A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Fairfield Clinical Trials, Llc Combination of a proton pump inhibitor and a h2 antagonist for the treatment of gastroesophageal reflux disease
WO2006037763A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
WO2006116582A2 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical compositions comprising a substituted benzimidazole, buffering agent and vitamin b12
WO2006118534A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Astrazeneca Ab Proton pump inhibitors in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
FR2885526B1 (fr) * 2005-05-13 2007-07-27 Flamel Technologies Sa Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons
US20100086572A1 (en) * 2005-05-13 2010-04-08 Rajneesh Taneja Rational ppi dosage forms
CN101309917B (zh) * 2005-10-06 2013-09-11 奥斯拜客斯制药有限公司 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂
JP2009517346A (ja) 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
JP5457830B2 (ja) * 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2008002529A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Capricorn Pharma, Inc. Orally disintegrating layered compositions
WO2008002567A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Alza Corporation Methods of treating conditions by sustained release administration of benzimidazole derivatives
AU2007278986B2 (en) 2006-07-25 2010-09-16 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
MY149863A (en) 2006-08-03 2013-10-31 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
CN101134036B (zh) * 2006-08-29 2013-05-01 信谊药厂 含有雷贝拉唑和碳酸氢钠的制剂及其制备方法
EP2068841B1 (en) * 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080166423A1 (en) * 2007-01-06 2008-07-10 Renjit Sundharadas Combination Medication for Treating the Effects of Stomach Acid Reduction Medication on Bone Integrity
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US20110046079A1 (en) * 2008-01-16 2011-02-24 Mullin James M Use of Proton Pump Inhibitors as Drug Delivery Adjuvants
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
AU2010207740B2 (en) * 2009-01-26 2016-06-16 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
CN101836983A (zh) * 2009-03-17 2010-09-22 北京利乐生制药科技有限公司 一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法
CN101843600A (zh) * 2009-03-23 2010-09-29 杭州锐思医药科技有限公司 质子泵抑制剂速释胶囊
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
AU2010279575B2 (en) 2009-08-03 2016-05-05 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
CN101711753B (zh) * 2009-10-16 2013-06-19 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 兰索拉唑固体制剂的制备方法
GB2475291B (en) 2009-11-12 2012-03-28 Kraft Foods R & D Inc Beverage preparation machines
CN102821766A (zh) * 2009-11-20 2012-12-12 汉达医药有限责任公司 右兰索拉唑的口服配方
US8721620B2 (en) 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
AU2010347732A1 (en) * 2010-03-10 2012-10-04 Incube Labs, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
BR112012026860A2 (pt) 2010-04-23 2018-06-05 S Biotek Holding Aps composição farmacêutica sólida para neutralizar ácido estomacal
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8764733B2 (en) 2010-12-23 2014-07-01 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9149617B2 (en) 2010-12-23 2015-10-06 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN102532610B (zh) * 2011-12-23 2014-03-12 中山市康乃欣生物医疗科技有限公司 一种病理包埋剂及其制备方法和应用
US9539214B2 (en) 2011-12-28 2017-01-10 Pozen Inc. Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN102688196B (zh) * 2012-05-21 2014-02-19 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法
RU2501549C1 (ru) 2012-08-30 2013-12-20 Авва Девелопмент Лтд Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
US9623047B2 (en) 2012-12-27 2017-04-18 Photo Finish Supplements, Llc Composition and method for improving gastrointestinal health of equine
WO2015115586A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016092387A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Jagadeesh Induru Powder combinations to get in-situ sponge/patch -gel/sol formulations
US11590165B2 (en) * 2014-12-17 2023-02-28 Bausch Health Companies Inc. Formulations of calcium and phosphate for oral inflammation
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN108472262A (zh) * 2015-11-27 2018-08-31 西姆莱斯有限公司 具有奥美拉唑或泮托拉唑的口服配制品
CN109906079B (zh) 2016-06-16 2022-09-30 库蒂斯制药公司 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CA3033065A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
EP3720844A4 (en) 2017-12-08 2021-08-11 Adamis Pharmaceuticals Corporation MEDICINAL COMPOSITIONS
CN108159059A (zh) * 2017-12-15 2018-06-15 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种包含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) * 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2019-07-16 Шмуэль Борис Левит Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
US11633478B2 (en) 2019-07-16 2023-04-25 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Compositions and kits for Omeprazole suspension
US10751333B1 (en) 2019-07-16 2020-08-25 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for omeprazole suspension
US20220288045A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Stable Pharmaceutical Composition Comprising Esomeprazole And Sodium Bicarbonate
TW202126301A (zh) 2019-10-04 2021-07-16 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 小兒懸浮調配物
KR102573842B1 (ko) * 2020-02-21 2023-09-01 주식회사 종근당 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물
KR102276547B1 (ko) * 2020-09-04 2021-07-13 주식회사유한양행 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US399700A (en) * 1889-03-19 Twine-holder
US192299A (en) 1877-06-19 Improvement in copying-presses
US4045564A (en) 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4252790A (en) * 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
IN148930B (ja) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6043064B2 (ja) 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
JPS57212180A (en) 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4472409A (en) 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8204879D0 (sv) 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4613497A (en) * 1984-02-29 1986-09-23 Health Products Development, Inc. Dry, water-foamable pharmaceutical compositions
RO88351A3 (ro) 1984-04-26 1986-04-30 Intreprinderea De Medicamente"Terapia",Ro Compozitie pentru tratamentul afectiunilor gastroduodenale
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
AU619444B2 (en) * 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5215974A (en) 1986-11-21 1993-06-01 Aktiebolaget Hassle Certain pyridyl[(methylthio- or methyl sulfinyl)-2 benzimidazol-2-yl]N-methyl phosphonates useful for treating gastric-acid secretion related diseases
WO1988007533A1 (en) 1987-03-25 1988-10-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienocinnoline compounds and their medicinal application
NZ224252A (en) 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
EP0315964B1 (en) 1987-11-11 1993-01-07 Laboratoires Pharmascience A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
AU3683889A (en) 1988-06-30 1990-01-23 Upjohn Company, The Transdermal antisecretory agents for gastrointestinal disease
US5075323A (en) 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
EP0394471A4 (en) 1988-09-21 1991-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof
NZ230747A (en) 1988-09-30 1992-05-26 Bror Morein Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
EG19302A (en) 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
EP0382489B1 (en) 1989-02-10 1994-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of benzimidazole derivatives as antibacterial agents
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
DE3931843A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-oxa(thia)diazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung der bekaempfung von endoparasiten
SE8903563D0 (sv) 1989-10-26 1989-10-26 Haessle Ab A novel dissolution system
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5039132A (en) * 1990-01-25 1991-08-13 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method and form used for ordering custom printed products
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
CA2038716A1 (en) 1990-03-28 1991-09-29 Yoshio Ueda Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide-containing preparation, stabilizing method thereof and drug stabilized thereby
US6004989A (en) * 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
SE9002043D0 (sv) 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
CA2083606C (en) 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
DE69123090D1 (de) 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5232706A (en) 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
ES2024993A6 (es) 1990-12-31 1992-03-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol.
EP0567643A4 (en) 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
US5244670A (en) 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
NZ244301A (en) 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
US5339700A (en) 1991-12-16 1994-08-23 Isco, Inc. Sample collector
TW224049B (ja) 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
IS3990A (is) 1992-04-24 1993-10-25 Ab Astra Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi
US5504082A (en) 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
FR2692146B1 (fr) 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
CZ284249B6 (cs) 1992-07-28 1998-10-14 Astra Aktiebolag Injekce a injekční souprava obsahující omeprazol a jeho analogy
JPH05194224A (ja) * 1992-09-17 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5965162A (en) 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
ES2179079T3 (es) 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
US5762962A (en) * 1994-10-05 1998-06-09 Warner-Lambert Company Antacid pharmaceutical composition
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
US5714505A (en) 1994-01-05 1998-02-03 Astra Aktiebolag Method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
KR100232297B1 (ko) * 1994-05-06 1999-12-01 디. 제이. 우드 아지트로마이신의 제어된 방출 투여형 제제
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
CN1138534C (zh) 1994-07-08 2004-02-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 多单元片剂
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9503102D0 (sv) 1995-09-08 1995-09-08 Astra Ab Aseptic transfer
PL326353A1 (en) 1995-10-17 1998-09-14 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active quinozolinic compounds
SE521100C2 (sv) 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US5766622A (en) 1996-08-14 1998-06-16 The Procter & Gamble Company Inhibiting undesirable taste in oral compositions
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
US5885594A (en) 1997-03-27 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Oral compositions having enhanced mouth-feel
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
EE04576B1 (et) * 1997-12-08 2006-02-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Suposiit happes ebapüsivate toimeainete tarbeks, selle valmistamismeetod, toimeaineühik ja selle valmistamismeetod ning preparaat
US6780852B2 (en) * 1997-12-09 2004-08-24 Bo E. Hedlund Modified polysaccharides exhibiting altered biological recognition
US5955107A (en) 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
US20020039597A1 (en) 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
US6166213A (en) 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
AU1907100A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Curators Of The University Of Missouri, The Omeprazole solution and method of using same
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
KR100299562B1 (ko) * 1998-12-29 2001-11-22 우재영 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립
JP2000212180A (ja) 1999-01-21 2000-08-02 Welfide Corp キノリン化合物
US6239962B1 (en) * 1999-02-09 2001-05-29 General Electric Company ARC fault circuit breaker
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE60020967T2 (de) * 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
EP1210091A4 (en) * 1999-07-12 2009-07-29 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF STOMACH BREEDERS
US6268385B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
JP2004501919A (ja) * 2000-06-26 2004-01-22 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化学化合物
KR100473433B1 (ko) * 2000-07-17 2005-03-08 마쯔시다덴기산교 가부시키가이샤 비수전해액 및 그것을 포함하는 비수전해액전지 및 전해콘덴서
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020192299A1 (en) 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6684276B2 (en) * 2001-03-28 2004-01-27 Thomas M. Walker Patient encounter electronic medical record system, method, and computer product
US6608091B2 (en) * 2001-04-20 2003-08-19 Linda B. Whittall Process for purifying 6-methoxy omeprazole
KR20040093187A (ko) * 2002-03-27 2004-11-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 란소프라졸 다형 및 그것의 제조 방법

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519901A (ja) * 2002-01-19 2005-07-07 ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ 新規の置換ベンゾイミダゾール剤形とそれを使用する方法
JP2008511585A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 アリストコン フェアヴァルツングス−ゲーエムベーハー 食事と共にするａｐｉ投与時に遅延効果を果たす経口投与調剤
JP2008512453A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
WO2007074910A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御固形製剤
WO2007074909A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御固形製剤
JPWO2007074909A1 (ja) * 2005-12-28 2009-06-04 武田薬品工業株式会社 放出制御固形製剤
JPWO2007074910A1 (ja) * 2005-12-28 2009-06-04 武田薬品工業株式会社 放出制御固形製剤
JP2009534441A (ja) * 2006-04-24 2009-09-24 メファ・アクチェンゲゼルシャフト ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールのための経口速放医薬製剤
JP2011512416A (ja) * 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2201952A1 (en) 2010-06-30
CN1551768A (zh) 2004-12-01
NO20040072L (no) 2005-03-08
PL367272A1 (en) 2005-02-21
IL159725A0 (en) 2004-06-20
EP1414452A1 (en) 2004-05-06
EA200400154A1 (ru) 2004-06-24
KR20040047771A (ko) 2004-06-05
AU2002330863B9 (en) 2003-02-17
EP1414452A4 (en) 2005-07-20
US6645988B2 (en) 2003-11-11
BR0210971A (pt) 2004-08-24
ZA200400241B (en) 2004-10-29
MXPA04000223A (es) 2005-04-19
US20040048896A1 (en) 2004-03-11
AU2002330863B2 (en) 2007-05-31
CA2453117A1 (en) 2003-02-06
US20020045646A1 (en) 2002-04-18
WO2003009846A1 (en) 2003-02-06
CA2453117C (en) 2010-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5944943B2 (ja) 新規な置換ベンズイミダゾール投与形態およびそれらの使用方法
JP2004521955A (ja) 新規置換ベンズイミダゾール製剤およびその使用方法
US6699885B2 (en) Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
AU2002330863A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
TWI309168B (en) A solid pharmaceutical composition of proton pump inhibitor
AU2003214858B8 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CA2594185C (en) Solid dosage forms comprising a substituted benzimidazole derivative and a buffer
AU2003214858A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050601

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090106

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090403

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090410

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090917