KR102573842B1 - 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 에스오메프라졸이 포함된 제1 혼합부에 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하의 탄산수소나트륨을 포함시켜 탄산수소나트륨이 먼저 용해되어 pH를 상승시킨 후, 에스오메프라졸이 용출되도록 함으로써, 유효성분의 방출특성을 개선하여 약물의 용출패턴 및 생체이용율을 향상시킨 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ESOMEPRAZOLE AND SODIUM BICARBONATE HAVING IMPROVED DRUG RELEASE PROPERTIES}
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 에스오메프라졸을 포함하는 제1 혼합부 및 탄산수소나트륨을 포함하는 제2 혼합부를 포함하는 제제에 있어서, 탄산수소나트륨이 먼저 용해되어 위 내 pH를 상승시킨 후 에스오메프라졸이 용출되도록 함으로써, 유효성분의 방출특성을 개선하여 약물의 용출패턴 및 생체이용율을 향상시킨 약제학적 제제에 관한 것이다.
오메프라졸(Omeprazole)의 화학명은 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 오메프라졸은 두 개의 이성질체, 즉 R-이성질체 및 S-이성질체로 존재하며, S-이성질체가 R-이성질체에 비하여, 치료효과 및 부작용의 면에서 월등하게 우수한 것으로 알려져 있다. 상기 S-이성질체는 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이며, 일반적으로 에스오메프라졸(esomeprazole)이라고 불린다.
에스오메프라졸은 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)이다.
오메프라졸, 특히 에스오메프라졸은 산성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉽다는 것이 당업계에 잘 알려져 있으며, 더 구체적으로 pH 값이 3 이하인 수용액 중에서 에스오메프라졸의 분해 반감기는 10분 미만인 것으로 알려져 있다. 따라서, 에스오메프라졸의 분해는 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 수분, 열, 유기 용매 및 빛에 의해서도 영향을 받는다. 이에 따라 안정한 에스오메프라졸 제제에 관한 많은 요구가 있었으며, 안정성 문제점을 해결하기 위하여 대한민국특허 제10-0384960호에는 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 펠렛을 제조한 다음, 이를 장용 코팅한 후 부형제를 첨가하여 정제로 제제화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에 의해 제조된 제제는 넥시움(Nexium)이라는 상품명으로 현재 시판 중에 있다.
그러나, 넥시움과 같은 장용 코팅정의 경우 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고, 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.
대한민국특허 제10-1104349호에는 산화마그네슘과 포비돈으로 고체 분산체 제형을 제조함으로써 오메프라졸의 안정성 및 물성의 문제점을 개선한 장용 코팅정 및 캡슐제가 개시되어 있다.
대한민국특허공고 제10-1996-0003605호에는 오메프라졸을 유효성분으로 하고, 안정화 성분으로 베타-시클로덱스트린 및 수산화나트륨을 첨가하여 고체 분산체 제형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 인체에 유해한 수산화나트륨을 사용하는 문제점이 있다. 고체 분산체를 제조하는 과정은 유효성분인 오메프라졸을 용매에 용해시키는 과정을 포함하므로 이 과정 동안 오메프라졸을 안정화시키기 위해 수산화나트륨과 같은 특수한 안정화제를 필요로 한다.
이러한 문제점들을 해결하기 위해서, 대한민국특허 제10-0679767호는 오메프라졸에 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)과 같은 완충제를 사용하는 방법을 개시한다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 오메프라졸과 완충제로 탄산수소나트륨을 동시에 포함하는 복합제제를 개시할 뿐, 이들 복합제제에서 오메프라졸이 위액에서 붕해 및 용출되어 나올 때 오메프라졸이 분해되는 문제를 해결하지 못한다.
대한민국 등록특허 제10-0384960호 대한민국 등록특허 제10-1104349호 대한민국 공개특허공보 제10-1996-0003605호 대한민국 등록특허 제10-0679767호
본 발명의 목적은 오메프라졸이 위내 산성 환경에서 분해되지 않도록 하여 높은 용출률 및 생체이용률을 달성하는 것이다.
따라서 본 발명은 오메프라졸이 분해되지 않도록 위내 산성 환경을 중화시킨 후 오메프라졸을 방출시키기 위하여 탄산수소나트륨이 오메프라졸 보다 먼저 용출되는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
또한 중성의 환경에서 오메프라졸이 방출되도록 탄산수소나트륨이 용출된 후 중화된 위내의 pH가 다시 감소하기 전에 오메프라졸이 즉각적으로 용출되는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 혼합부; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 제2 혼합부를 포함하며, 상기 제1 혼합부는 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하의 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 제제를 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 에스오메프라졸일 수 있고, 바람직하게는, 에스오메프라졸 마그네슘이며, 더욱 바람직하게는, 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물이다.
일 실시태양에서, 상기 제1 혼합부에 포함되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 30중량% 이하 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 20중량%일 수 있으며, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이하일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 제1 혼합부 및 제2 혼합부는 분말, 과립, 세립, 비드, 마이크로 캡슐, 펠렛, 정제, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 또한, 상기 약제학적 제제는 단일정, 다층정, 또는 유핵정의 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시태양에서, 상기 제1 혼합부 및 제2 혼합부는 서로 분리된 상태로 존재할 수 있으며, 상기 혼합부들이 분리된 상태로 존재하는 것은 반드시 오메프라졸 및 탄산수소나트륨이 분리되어 존재하는 것을 의미하지는 않는다.
일 실시태양에서, 상기 제1 혼합부는 코팅제로 코팅될 수 있다. 이 때, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 또는 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 제제는 물에서 용출시킬 때, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 80%가 1 시간 이내에 용출되는 것을 특징으로 하는, 속방형 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 90%가 1 시간 이내에 용출될 수 있고, 80%가 45분 이내에 용출될 수 있다.
본 발명의 flow through cell 용출시험법은 USP apparatus 4 고형제제의 용출시험법으로 규정되어 있으며, 약물이 셀(cell) 내에 고정되고 시험액이 셀(cell)을 통과하는 용출시험법으로 시험액의 즉각적인 pH 변경이 가능하여 생체 내(in-vivo) 조건과 유사한 싱크 조건(sink condition)을 유지하면서 약물의 방출속도를 확인할 수 있는 용출시험법을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 단회 투여 후 60분 이내에 위내 pH가 증가하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 제제의 단회 투여 후 45분 이내 위내 pH가 증가한다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 반복 투여 후 30분 이내에 위내 pH가 증가하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 제제의 반복 투여 후 25분 이내에 위내 pH가 증가한다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 단회 투여시 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간(Tmax)이 1.5시간 이내인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1시간 이내이고, 더욱 바람직하게는 0.75시간 이내이다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 반복 투여시 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1.25시간 이내인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1시간 이내이다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간이 30% 이상 감소된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다. 이 때, 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간이 30% 이상 감소된 것은, 상기 제제의 투여 전 24시간 중 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 분율과 상기 제제의 투여 후 24시간 중 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 분율의 차이(제제 투여 전 24시간 동안 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 분율 - 제제 투여 후 24시간 동안 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 분율)가 30% 이상인 것을 의미한다.
상기 제제 중 오메프라졸 20mg을 포함하는 제제의 단회 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 감소율은 30% 이상일 수 있고, 바람직하게는 35% 이상일 수 있다.
상기 제제 중 오메프라졸 40mg을 포함하는 제제의 단회 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 감소율은 30% 이상일 수 있고, 바람직하게는 40% 이상일 수 있고, 더욱 바람직하게는 50% 이상일 수 있다.
상기 제제 중 오메프라졸 20mg을 포함하는 제제의 반복 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 감소율은 30% 이상일 수 있고, 바람직하게는 40% 이상일 수 있고, 더욱 바람직하게는 45% 이상일 수 있다.
상기 제제 중 오메프라졸 40mg을 포함하는 제제의 반복 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간의 감소율은 30% 이상일 수 있고, 바람직하게는 40% 이상일 수 있고, 더욱 바람직하게는 50% 이상일 수 있으며, 더욱더 바람직하게는 60% 이상일 수 있다.
본 발명은 (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 혼합부를 제조하는 단계;
(b) 탄산수소나트륨을 포함하는 제2 혼합부를 제조하는 단계;
(c) 제1 혼합부와 제2 혼합부를 타정기로 타정하는 단계; 및
(d) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 후 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 단계 (a)에서 탄산수소나트륨을 추가로 혼합하여 제1 혼합부에 탄산수소나트륨이 포함된 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 상기 단계 (a)에서 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이하일 수 있다.
본 발명은 (a) 코어에 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
(b) 상기 제1 혼합부를 코팅제를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하여 코팅물을 제조하는 단계;
(c) 상기 코팅물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(e) 상기 나정을 3차 코팅액으로 코팅한 후 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 단계 (c)의 탄산수소나트륨은 습식과립으로 제조된 후 코팅물과 혼합될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 단계 (a)에서 탄산수소나트륨을 추가로 혼합하여 제1 혼합부에 탄산수소나트륨이 포함된 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 상기 단계 (a)에서 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이하일 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 결합액과 연합하여 제1 혼합부를 수득하는 단계;
(b) 상기 제1 혼합부를 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 최종 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(d) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 단계 (a)에서 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탄산수소나트륨과 혼합한 후 결합액과 연합하여 탄산수소나트륨이 포함된 제1 혼합부를 수득할 수 있다. 상기 단계 (a)에서 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이하일 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탄산수소나트륨과 혼합 후 강타하여 제1 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 제1 혼합물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 최종 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(d) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다. 상기 단계 (a)에서 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이하일 수 있다.
본 발명은 탄산수소나트륨이 오메프라졸 보다 먼저 용출되어 위내 산성 환경을 중화시킴으로써 오메프라졸이 분해되지 않도록 한다.
또한, 탄산수소나트륨이 용출된 후 중화된 위내의 pH가 다시 감소하기 전에 오메프라졸이 즉각적으로 용출되도록 하여 오메프라졸이 분해되지 않도록 한다.
이로써 오메프라졸이 위내 산성 환경에서 분해되지 않도록 하여 본 발명의 약제학적 제제는 오메프라졸의 높은 용출률 및 생체이용률을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 제형과 무관하게 상기 효과를 달성할 수 있다.
도 1은 실시예 1 제제 및 대조약의 단회 투여 후 위내 pH 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 제제 및 대조약의 반복 투여 후 위내 pH 평균값을 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "다층정"이란 층이 여러 개로 구성되어 있는 제제를 의미하는 것으로, 하나의 층의 한 면에 다른 층의 한 면이 접촉하여 적층되어 있는 구조 및 하나의 층의 모든 면에 다른 층이 접촉하여 둘러싼 구조를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 다층정에는 하나의 성분이 반드시 하나의 층에만 포함되어야 하는 것은 아니며, 각 층은 평평한 형태 또는 구형의 형태로 2층, 3층 또는 그 이상의 층으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유핵정"이란 제제의 주변을 다른 제제가 둘러싼 형태의 제제를 의미한다. 이 때, 하나의 성분이 반드시 하나의 층에만 포함되어야 하는 것은 아니다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 내지 11: 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨의 복합 제제의 제조
[실시예 1]
하기의 제조방법에 따라 실시예 1의 제제를 제조하였다.
1. 제1 혼합부의 제조(펠렛)
정제수와 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해시킨 후, 아르기닌, 시메티콘, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물(에스오메프라졸로서 20mg 내지 40mg), 산화마그네슘 및 탤크를 넣어 분산시켜 1차 코팅액을 조제하였다. 유동층 코팅기에 구형백당을 넣고, 1차 코팅액을 분무하여 제1 혼합부를 제조하였다.
2. 제1 혼합부 코팅
조제탱크에 정제수, 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨을 넣고 분산시켜 2차 코팅액을 조제하였다. 유동층 코팅기에 상기 제1 혼합부의 코팅물을 넣고, 2차 코팅액을 분무하여 제1 혼합부를 코팅하였다.
3. 제2 혼합부의 제조(단순혼합)
상기 코팅된 제1 혼합부를 혼합기에 넣고 탄산수소나트륨(800 mg)을 넣었다. 이 때, 수분 함유량에 따라 정제수를 포함할 수 있다. 추가로 코포비돈, 크로스포비돈 및 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하여, 상기 탄산수소나트륨과 함께 제2 혼합부(제1 혼합부를 제외한 부분)를 형성함으로써 최종 혼합물을 수득하였다.
4. 타정
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정).
5. 코팅
조제탱크에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 적색산화철, 흑색산화철, 황색산화철 및 정제수를 넣고 용해시켜 3차 코팅액을 조제하였다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 3차 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 2]
상기 실시예 1의 제조방법 3 단계의 제2 혼합부 제조공정에서, 단순혼합 대신 하기의 습식과립 공정을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2의 제제를 제조하였다.
3. 제2 혼합부의 제조(습식과립) 및 혼합
별도 용기에 코포비돈과 물로 결합액을 조제한 후, 탄산수소나트륨(800 mg)과 연합하고 건조하여 제2 혼합부의 습식과립을 제조하였다. 이후 혼합기에 상기 제1 혼합부와 제2 혼합부를 넣고, 코포비돈, 크로스포비돈, 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하였다(최종 혼합물).
[실시예 3]
하기의 제조방법에 따라 실시예 3의 제제(에스오메프라졸 20mg 내지 40mg, 탄산수소나트륨 800 mg)을 제조하였다.
1. 혼합
에스오메프라졸마그네슘삼수화물 및 미결정셀룰로오스를 넣어 High Speed Mixer로 혼합하였다.
2. 제1 혼합부의 제조(습식과립)
정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해시켜 결합액을 조제하였다. 상기 혼합물에 결합액을 넣고 연합 및 건조하여 제1 혼합부의 습식과립을 제조하였다.
3. 제2 혼합부의 제조, 혼합 및 활택
혼합기에 상기 제1 혼합부의 습식과립, 탄산수소나트륨, 코포비돈 및 크로스카르멜로오스나트륨을 넣고 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하여 최종 혼합물을 제조하였다. 이 때 상기 제1 혼합부를 제외한 부분이 제2 혼합부를 형성한다.
4. 타정 및 코팅
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정). 조제탱크에 폴리비닐알코올, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탤크 및 정제수를 넣어 용해시켰다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 4]
하기의 제조방법에 따라 실시예 4의 제제(에스오메프라졸 20mg 내지 40mg, 탄산수소나트륨 800 mg)를 제조하였다.
1. 혼합 및 활택
에스오메프라졸마그네슘삼수화물, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘 및 크로스포비돈을 넣고 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택한 혼합물을 수득하였다.
2. 제1 혼합부의 제조(건식과립)
상기 혼합물을 강타기로 강타하여 제1 혼합부를 제조하였다.
3. 제2 혼합부의 제조, 혼합, 및 활택
상기 제1 혼합부, 탄산수소나트륨, 코포비돈 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하여 최종 혼합물을 제조하였다. 이 때 제1 혼합부를 제외한 부분이 제2 혼합부를 형성한다.
4. 타정 및 코팅
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정). 조제탱크에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 및 정제수를 넣어 용해시켰다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 5]
1. 제1 혼합부의 제조
에스오메프라졸마그네슘삼수화물, 만니톨, 코포비돈, 크로스포비돈 및 스테아릴푸마르산나트륨을 균일하게 혼합하여 제1 혼합부를 제조하였다.
2. 제2 혼합부의 제조
탄산수소나트륨, 코포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘 및 스테아릴푸마르산나트륨을 균일하게 혼합하여 제2 혼합부를 제조하였다.
3. 타정
제1 혼합부 및 제2 혼합부를 타정기로 타정하였다(나정)
4. 코팅
조제탱크에 폴리비닐알코올, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탤크 및 정제수를 넣어 용해시켰다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 6 및 7]
상기 실시예 5의 제조방법에 따라 실시예 6 및 7의 제제를 제조하되, 상기 제조방법 1 단계의 제1 혼합부 제조공정에서 탄산수소나트륨을 추가로 혼합하여, 탄산수소나트륨이 제1 혼합부 및 제2 혼합부에 포함되도록 하였다. 실시예 6 및 7의 제1 혼합부에는 각각 제제 전체의 탄산수소나트륨(800mg) 중량 대비 5 및 10 중량%의 탄산수소나트륨이 포함되었다.
[실시예 8 내지 12]
상기 실시예 3의 제조방법에 따라, 실시예 8 내지 12의 제제를 제조하되, 상기 제조방법 1 단계의 혼합 공정에서 탄산수소나트륨을 추가로 혼합하여, 탄산수소나트륨이 제1 혼합부 및 제2 혼합부에 포함되도록 하였다. 실시예 8 내지 12의 제제의 제1 혼합부에는 각각 제제 전체의 탄산수소나트륨(800mg) 중량 대비 10, 30, 40, 50 및 75 중량%의 탄산수소나트륨이 포함되었다.
[시험예 1]
제1 혼합부 내 탄산수소나트륨 함유량에 따른 비교 용출률 시험
제형에 따른 제제의 용출률 및 AUC의 변화를 확인하고, 우수한 용출률 및 AUC를 나타내는 제1 혼합부 내의 탄산수소나트륨 함유량을 확인하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
상기에서 제조된 실시예 1, 3 및 8 내지 12의 제제(에스오메프라졸 20mg/탄산수소나트륨 800 mg)에 대하여 용출 시험을 수행하였으며, 용출시험 및 분석 조건은 다음과 같다.
<용출시험 조건>
1) 용 출 법 : 대한민국약전 제3법(Flow Through Cell법)
2) 용 출 액 : pH 1.2 → pH 4.0
3) 용출온도 : 37 ± 0.5℃
4) 유 속 : 2 mL/min
5) 시험 시간 : pH 1.2 (15분) → pH 4.0(15분)
6) cell 크기 : 22.4 mm
<HPLC 분석조건>
1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
2) 칼 럼 : Capcell Pak C18(4.6 Х 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 주 입 량 : 20 μL
4) 유 량 : 1.0 mL/분
5) 칼럼온도 : 30℃부근의 일정 온도
6) 샘플온도 : 10℃부근의 일정 온도
7) 이 동 상 : 아세토니트릴, pH 7.3 완충액* 및 물의 혼합액 (350 : 500 : 150)
* pH 7.3 완충액은 1 mol/L 인산이수소나트륨 용액 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 용액 60 mL를 각각 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 액임
상기 용출시험 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1 3 8 9 10 11 12
제1 혼합부의 탄산수소나트륨 중량% 0 0 10 30 40 50 75
제2 혼합부의 탄산수소나트륨 중량% 100 100 90 70 60 50 25
*에스오메프라졸 농도 5분 0.52 1.00 1.00 0.96 0.96 0.92 0.91
10분 1 0.80 0.79 0.70 0.79 0.60 0.64
15분 0.75 0.58 0.58 0.54 0.57 0.30 0.27
30분 0.21 0.14 0.14 0.19 0.11 0.02 0.02
AUC 15.76 15.05 15.00 14.63 14.33 9.76 9.70
T/R ** 1 0.95 0.95 0.93 0.91 0.62 0.62
*에스오메프라졸의 농도는 실시예 1 제제의 10분에서의 용출률(ng/mL) 대비 각 시점의 용출률(ng/mL)을 비율로 표시함
** R은 실시예 1 제제의 AUC이고, T는 각 실시예 제제의 AUC를 나타냄.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 제1 혼합부에 제제 전체의 탄산수소나트륨 중량(800 mg) 대비 탄산수소나트륨의 함량이 증가할수록 AUC 및 용출률이 감소하는 것을 확인하였다.
특히, 제1 혼합부에 제제 전체의 탄산수소나트륨 중량(800 mg) 대비 탄산수소나트륨을 50% 및 75% 각각 포함하는 실시예 11 및 12에서 AUC 및 용출률이 급격하게 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 제제 전체의 탄산수소나트륨 중량(800 mg) 대비, 40중량% 이하의 탄산수소나트륨을 제1 혼합부에 사용하는 것이 적합한 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 임상시험 - Tmax 측정
건강 성인을 대상으로 실시예 1의 제제(에스오메프라졸 20mg 또는 40mg/탄산수소나트륨 800 mg)와 대조약으로서 넥시움정(D027 20mg 또는 40mg)을 단회투여 및 반복투여한 후, 약동학 및 약력학적 특성과 안전성을 비교 평가하기 위하여 무작위배정, 공개, 반복투여, 2x2 교차설계로 하기 표 2와 같이 임상시험을 진행하였다.
그룹 대상 수 제1기 제2기 Washout
A 20 T R 최소 7일 이상
B 20 R T 최소 7일 이상
T: 실시예 1 제제1정, 공복 시 1일 1회씩 7일간 반복 경구투여
R: D027 1정, 공복 시 1일 1회씩 7일간 반복 경구투여
에스오메프라졸 20mg의 실시예 1 제제 및 20mg의 대조약에 대한 임상시험은 에스오메프라졸 40mg의 실시예 1 제제 및 40mg의 대조약과 별도로 임상시험을 진행하였다.
모든 대상자는 오전 동일한 시간에 임상시험용 의약품(R 또는 T)을 복용하고, 약 1시간 후에 정해진 표준식사(700-800 kcal, 지방 5-25% 함유)를 시작하여 20분 이내에 식사를 종료하는 것으로 하였다.
대상자들은 제1기에 baseline 24시간 pH monitoring을 시행한 후, 제1기 1일째부터 각각 배정된 군에 따라 임상시험용 의약품을 1일 1회씩, 총 7일간 투여 받도록 하였다. 모든 대상자들은 임상시험용 의약품 투여 후 약 1시간 후에 정해진 표준식사를 시작하여 20분 이내에 종료하는 것으로 하였다.
제1기 마지막 투약 후 7일 이상의 휴약기를 가진 후 다시 입원하여 제2기 임상시험을 수행하였다. 제2기 임상시험은 제1기와 동일하게 baseline 24시간 pH monitoring을 시행한 후 제2기 1일째부터 배정된 군에 따라 임상시험용 의약품을 1일 1회씩, 총 7일간 투여 받도록 하였다. 그러나, 제1기와 다르게 그룹 A의 대상자들은 대조약을, 그룹 B의 대상자들은 실시예 1 제제를 일정한 시간에 투여받았고, 투약 후 약 1시간 후에 정해진 표준식사를 시작하여 20분 이내에 종료하는 것으로 하였다.
실시예 1 제제와 대조약의 약동학적 특성을 비교하기 위해 단회 투여 후의 약동학 채혈은 제1기 및 제2기 각각의 1일째에, 반복 투여 후의 약동학 채혈은 제1기 및 제2기 각각의 7일째에, 투여 직전과 투여 후 0.17(=10 min), 0.33(=20 min), 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12 h(각 기별 18회씩)에 실시하였다. 채혈한 혈액으로부터 분리한 혈장에서 에스오메프라졸의 농도를 측정하여 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)의 중앙값(최소값, 최대값)을 분석하여 하기 표 3에 나타내었다.
Tmax (h)
용량 단회 반복
실시예 1 D026 실시예 1 D026
20/800 mg 0.50
(0.33 , 1.25)		 1.50
(1.00 , 4.00)		 0.75
(0.33 , 1.50)		 1.25
(0.75 , 5.00)
40/800 mg 0.50
(0.33 , 1.25)		 1.50
(1.25 , 4.83)		 0.75
(0.33 , 2)		 1.25
(0.75 , 4.83)
20mg 및 40mg 용량의 단회 투여시 및 반복 투여시 모두 실시예 1 제제의 최고 혈중 농도 도달시간이 대조약과 비교하여 훨씬 더 짧았다. 이로써 실시예 1 제제는 신속하게 에스오메프라졸을 방출함으로써 빠른 약효를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
[시험예 3]
에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 임상시험 결과 - 위내 pH 측정
상기 임상시험에서 24시간 pH monitoring을 통해 위내 pH를 측정하였다. 단회 투여 후의 24시간 pH monitoring은 제1기 및 제2기 각각의 1일째에, 반복투여 후의 24시간 pH monitoring은 제1기 및 제2기 각각의 7일째에 수행하였으며 위내 pH 측정은 MMS Ohmega R pH를 사용하였다. pH meter 카테터를 표준용액을 이용하여 calibration을 실시하였고, calibration이 성공적으로 완료된 카테터와 pH 검사기기만 24시간 위내 pH 검사에 사용하도록 준비하였다. 이후 카테터에 윤활용 겔 또는 물을 충분히 묻혀 이물감을 줄이도록 한 후 비강을 통해 위내에 삽입하여 pH를 측정하였다.
단회 투여 후 및 반복 투여 후, 분단위 pH 평균값을 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 제제는 단회 투약 후 약 30분이 지난 시점부터 pH가 증가하였고, 반면 대조약은 단회 투약 후 1시간이 지난 시점부터 pH가 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 제제는 반복 투약 후 약 20분이 지난 시점부터 pH가 증가하였고, 반면 대조약은 반복 투약 후 30분이 지난 시점부터 pH가 서서히 증가하는 것을 확인하였다.
결국, 실시예 1의 제제는 투약시 위내의 pH를 신속하게 상승시키는 것을 알 수 있다.
[시험예 4]
에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 임상시험 결과 - 위내 pH 측정
상기 시험예 3에 따라 각 임상시험용 의약품 투여 후 24시간 동안 관찰된 위내 pH 중 pH≤4를 유지하는 시간 분율(%)을 측정하고, 의약품 투여 전 24시간 동안 관찰된 위내 pH 중 pH≤4를 유지하는 시간 분율(%)과 대비하여 차이를 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
용량 단회 반복
20/800 mg 36.85% 49.98%
40/800 mg 54.36% 65.81%
실시예 1의 제제 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간이 감소하는 것을 확인하였다.
[시험예 5]
에스오메프라졸 용출시험
실시예 1의 정제에 대하여, 대한민국 약전 용출 제2법 패들법(50rpm, 900mL)에 따라 물에서 용출 시험을 수행하였으며, 분석 조건은 다음과 같다.
<분석조건>
1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
2) 칼 럼 : Waters BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
3) 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정 온도
4) 샘플온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
5) 주 입 량 : 5 μL
6) 유 량 : 0.3 mL/분
7) 이 동 상 : pH 7.3 완충액*과 아세토니트릴의 혼액(60 : 40)
* pH 7.3 완충액은 1 mol/L 인산이수소나트륨 용액 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 용액 60 mL를 각각 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 액임
상기 용출시험 결과를 표 5에 나타내었다.
시험액 시험군 평균 용출률(%) (평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
물 실시예1 3.1±0.8 17.6±3.5 38.7±8.4 75.2±7.4 87.8±4 93.3±1.8
상기와 같이, 실시예 1의 제제는 물에서도 에스오메프라졸을 1시간 이내에 90% 이상, 45분 이내에 80% 이상 용출하여 속방형의 용출패턴을 보이므로, 신속하게 에스오메프라졸을 방출함으로써 빠른 약효를 나타낼 수 있음을 확인하였다.

Claims (20)

  1. 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 에스오메프라졸로서 20 내지 40mg 포함하는 제1 혼합부; 및
    탄산수소나트륨을 포함하는 제2 혼합부를 포함하며,
    상기 제1 혼합부는 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 40중량% 이하의 탄산수소나트륨을 포함하며, 상기 제제를 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되며,
    상기 제제는 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 에스오메프라졸로서 20 내지 40mg 포함하고, 탄산수소나트륨을 800mg 포함하는 것인, 속방형 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 혼합부는 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30중량% 이하의 탄산수소나트륨을 포함하는 것인, 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 혼합부 및 제2 혼합부는 분말, 과립, 세립, 비드, 마이크로 캡슐, 펠렛, 정제, 또는 이들의 임의의 조합인 것인, 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제를 물에서 용출시킬 때, 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 80%가 1 시간 이내에 용출되는 것인, 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 90%가 1 시간 이내에 용출되는 것인, 약제학적 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 80%가 45분 이내에 용출되는 것인, 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제의 단회 투여 후 60분 이내에 위내 pH가 증가하는 것인, 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제제의 단회 투여 후 45분 이내에 위내 pH가 증가하는 것인, 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제제의 반복 투여 후 30분 이내에 위내 pH가 증가하는 것인, 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제의 반복 투여 후 25분 이내에 위내 pH가 증가하는 것인, 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제의 단회 투여시 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1.5시간 이내인 것인, 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제제의 단회 투여시 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1시간 이내인 것인, 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제제의 반복 투여시 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1.25시간 이내인 것인, 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제제의 반복 투여시 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 1시간 이내인 것인, 약제학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 제제의 투여시 위내 pH가 4 이하를 유지하는 시간이 30 % 이상 감소된 것인, 약제학적 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘염인 것인, 약제학적 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물인 것인, 약제학적 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 제1혼합부는 코팅제로 코팅되는 것인, 약제학적 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제1혼합부는 코팅제로 코팅되며, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 또는 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체를 포함하는 것인, 약제학적 제제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제1혼합부는 코팅제로 코팅되며, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜을 포함하는 것인, 약제학적 제제.
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