KR102146395B1 - 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 - Google Patents

에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 탄산수소나트륨이 먼저 붕해되어 pH를 상승시킨 후, 오메프라졸이 용출되도록 함으로써, 유효성분의 방출특성을 개선하여 약물의 용출패턴 및 생체이용율을 향상시킨 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING ESOMEPRAZOLE AND SODIUM BICARBONATE HAVING IMPROVED DRUG RELEASE PROPERTIES}
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 탄산수소나트륨이 먼저 용해되어 pH를 상승시킨 후, 에스오메프라졸이 용출되도록 함으로써, 유효성분의 방출특성을 개선하여 약물의 용출패턴 및 생체이용율을 향상시킨 약제학적 제제에 관한 것이다.
오메프라졸(Omeprazole)의 화학명은 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 오메프라졸은 두 개의 이성질체, 즉 R-이성질체 및 S-이성질체로 존재하며, S-이성질체가 R-이성질체에 비하여, 치료효과 및 부작용의 면에서 월등하게 우수한 것으로 알려져 있다. 상기 S-이성질체는 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸이며, 일반적으로 에스오메프라졸(esomeprazole)이라고 불린다.
에스오메프라졸은 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)이다.
오메프라졸, 특히 에스오메프라졸은 산성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉽다는 것이 당업계에 잘 알려져 있으며, 더 구체적으로 pH 값이 3 이하인 수용액 중에서 에스오메프라졸의 분해 반감기는 10분 미만인 것으로 알려져 있다. 따라서, 에스오메프라졸의 분해는 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 수분, 열, 유기 용매 및 빛에 의해서도 영향을 받는다. 따라서, 안정한 에스오메프라졸 제제에 관한 많은 요구가 있었으며, 안정성 문제점을 해결하기 위하여 대한민국특허 제10-0384960호에는 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 펠렛을 제조한 다음, 이를 장용 코팅한 후 부형제를 첨가하여 정제로 제제화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에 의해 제조된 제제는 넥시움　(Nexium)이라는 상품명으로 현재 시판 중에 있다.
그러나, 넥시움과 같은 장용 코팅정의 경우 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고, 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.
대한민국특허 제10-1104349호에는 산화마그네슘과 포비돈으로 고체 분산체 제형을 제조함으로써 오메프라졸의 안정성 및 물성의 문제점을 개선한 장용 코팅정 및 캡슐제가 개시되어 있다.
대한민국특허공고 제10-1996-0003605호에는 오메프라졸을 유효성분으로 하고, 안정화 성분으로 베타-시클로덱스트린 및 수산화나트륨을 첨가하여 고체 분산체 제형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 인체에 유해한 수산화나트륨을 사용하는 문제점이 있다. 고체 분산체를 제조하는 과정은 유효성분인 오메프라졸을 용매에 용해시키는 과정을 포함하므로 이 과정 동안 오메프라졸을 안정화시키기 위해 수산화나트륨과 같은 특수한 안정화제를 필요로 한다.
이러한 문제점들을 해결하기 위해서, 대한민국특허 제10-0679767호는 오메프라졸에 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)과 같은 완충제를 사용하는 방법을 개시한다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 오메프라졸과 완충제로 탄산수소나트륨을 동시에 포함하는 복합제제를 개시할 뿐, 이들 복합제제에서 오메프라졸이 위액에서 붕해 및 용출되어 나올 때 오메프라졸이 분해되는 문제를 해결하지 못한다.
(선행문헌 1) 대한민국 등록특허 제10-0384960호 (선행문헌 2) 대한민국 등록특허 제10-1104349호 (선행문헌 3) 대한민국 공개특허공보 제10-1996-0003605호 (선행문헌 4) 대한민국 등록특허 제10-0679767호
본 발명자들은 오메프라졸이 낮은 pH에서 불안정한 문제점을 해결하면서 동시에 위액에서 즉각적으로 용출되어 신속한 효과를 나타내는 약제학적 제제를 제공하고자 하였다.
따라서, 본 발명자들은 오메프라졸과 탄산수소나트륨을 포함하는 복합제제에 있어서, 이들 유효성분의 용출패턴을 조절하여 산성인 위액의 pH가 중화된 이후 오메프라졸이 즉각적으로 용출되어 나오는 제제를 개발하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 펠렛 또는 과립의 형태이고, 상기 제제를 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에서 "펠렛"은 구형백당에 활성성분 또는 부형제를 포함하는 코팅액을 분무하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 "과립"은 결합액을 이용한 습식 과립법을 사용하거나 또는 결합액을 사용하지 않는 건식 과립법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 펠렛 또는 과립은, 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30% 이하의 탄산수소나트륨을 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게는, 오메프라졸이 과립 형태로 존재하며, 습식 과립법으로 제조되는 경우, 상기 오메프라졸 과립은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30% 이하의 탄산수소나트륨을 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 펠렛 또는 과립은 코팅제로 코팅되고, 탄산수소나트륨을 포함하지 않을 수 있다.
또다른 실시태양에서, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제제를 flow through cell (FTC) 용출시험법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만인 약제학적 제제를 제공한다.
구체적으로, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 pH 5.0, 바람직하게는 pH 6.0, 더욱 바람직하게는 pH 6.5 이상의 환경에서 안정하기 때문에, 용액이 pH 6.5에 도달한 이후 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도가 최고에 도달하는 것이 바람직하다.
본 발명의 flow through cell 용출시험법은 USP apparatus 4 고형제제의 용출시험법으로 규정되어 있으며, 약물이 셀(cell) 내에 고정되고 시험액이 셀(cell)을 통과하는 용출시험법으로 시험액의 즉각적인 pH 변경이 가능하여 생체 내(in-vivo) 조건과 유사한 싱크 조건(sink condition)을 유지하면서 약물의 방출속도를 확인할 수 있는 용출시험법을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 제제를 flow through cell 용출시험법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 20분 이내인 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 5분 내지 15분 사이일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제제를 단회 투여 후 50분 이내 위내 pH가 증가하는 약제학적 제제를 제공한다. 바람직하게는, 단회 투여 후 45분 이내 위내 pH가 증가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘염일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물일 수 있다.
본 발명은 (a) 코어에 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하여 1차 코팅물을 제조하는 단계;
(b) 상기 1차 코팅물을 코팅제를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하여 2차 코팅물을 제조하는 단계;
(c) 상기 2차 코팅물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(e) 상기 나정을 3차 코팅액으로 코팅한 후 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다. 일 실시태양에서, 단계 (c)의 탄산수소나트륨은 습식과립화한 후 코팅물과 혼합된다. 또다른 실시태양에서, 상기 코어는 구형 백당일 수 있다.
본 발명의 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 혼합물에 결합액과 연합하여 연합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 연합물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 최종 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(e) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
를 포함하며, 상기 단계 (a)에 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 0 내지 75 중량% 이하인, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 단계 (a)에 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30 중량% 이하이다.
본 발명은 또한 (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 강타하여 강타물을 수득하는 단계;
(c) 상기 강타물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 최종 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
(e) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제제를 flow through cell 용출시험법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만인 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제제를 flow through cell 용출시험법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 20분 이내인 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 5 내지 15분일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제제를 단회 투여 후 50분 이내 위내 pH가 증가하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는, 단회 투여 후 45분 이내 위내 pH가 증가할 수 있다.
본 발명은 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 탄산수소나트륨이 먼저 용해되어 오메프라졸의 분해를 방지하도록 방출패턴이 조절된 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 오메프라졸과 탄산수소나트륨의 복합제제에서, 용액에서 탄산수소나트륨이 먼저 용해되어 용액의 pH를 상승시킨 후 오메프라졸이 용출되어 나오도록 함으로써, 오메프라졸의 분해를 방지하여 약물의 생체이용률을 높이고, 투여후 20분 이내에 오메프라졸이 최대 용출률을 나타냄으로써 즉각적인 효과를 나타낼 수 있는 약제학적 제제를 제공한다.
도 1은 실시예 1의 시간 경과에 따른 용출률 및 pH 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 3의 시간 경과에 따른 용출률 및 pH 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 4의 시간 경과에 따른 용출률 및 pH 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4은 시험약 및 대조약의 단회 투여 후 pH 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 5은 시험약 및 대조약의 반복 투여 후 pH 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 6은 에스오메프라졸 과립 내 탄산수소나트륨 함량에 따른 용출율 비율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 에스오메프라졸 과립 내 탄산수소나트륨 함량에 따른 용출률 AUC(곡선하 면적) 비율을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 복합 정제의 제조 (펠렛)
하기의 제조방법에 따라 실시예 1의 정제를 제조하였다.
1. 1차 펠렛코팅
정제수와 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해시킨 후, 아르기닌, 시메티콘, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물(에스오메프라졸로서 20mg 내지 40mg), 산화마그네슘 및 탤크를 넣어 분산시켜 1차 코팅액을 조제하였다. 유동층 코팅기에 구형백당을 넣고, 1차 코팅액을 분무하여 1차 펠렛 코팅 공정을 진행하였다(1차 코팅물).
2. 2차 펠렛코팅
조제탱크에 정제수, 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨을 넣고 분산시켜 2차 코팅액을 조제하였다. 유동층 코팅기에 상기 1차 코팅물을 넣고, 2차 코팅액을 분무하여 2차 펠렛 코팅공정을 진행하였다(2차 코팅물).
3. 후혼합 (단순혼합법)
상기 2차 코팅물을 혼합기에 넣고 탄산수소나트륨(800 mg)을 넣는다. 이 때, 수분 함유량에 따라 정제수를 포함할 수 있다. 여기에 추가로 코포비돈, 크로스포비돈 및 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하였다(최종 혼합물).
4. 타정
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정).
5. 3차 코팅
조제탱크에 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 적색산화철, 흑색산화철, 황색산화철 및 정제수를 넣고 용해시켜 3차 코탱액을 조제하였다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 3차 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 2]
에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 복합 정제의 제조 (펠렛)
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 실시예 2의 정제를 제조하였으며, 상기 제조방법에서 3 단계의 후혼합 공정에서 단순혼합 대신 습식과립 공정을 사용하였다.
3. 후혼합 (습식과립법)
별도 용기에 코포비돈과 물로 결합액을 조제한 후, 탄산수소나트륨(800 mg)과 연합하고 건조하여 연합물을 제조하였다. 이후 혼합기에 상기 연합물과 2차 코팅물을 넣고 코포비돈, 크로스포비돈, 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하였다(최종 혼합물).
[실시예 3]
에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 복합 정제의 제조 (습식과립)
하기의 제조방법에 따라 실시예 3의 정제(에스오메프라졸 20mg 내지 40mg, 탄산수소나트륨 800 mg)을 제조하였다.
1. 혼합
에스오메프라졸마그네슘삼수화물, 미결정셀룰로오스 및 탄산수소나트륨을 넣어 High Speed Mixer로 혼합하였다.
2. 연합
정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해시켜 결합액을 조제하였다. 상기 혼합물에 결합액을 넣어 연합하였다.
3. 최종 혼합 및 활택
혼합기에 상기 연합물, 탄산수소나트륨, 코포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨을 넣고 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하여 최종 혼합물을 제조하였다.
4. 타정 및 코팅
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정). 조제탱크에 폴리비닐알코올, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탤크 및 정제수를 넣어 용해시켰다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[실시예 4]
에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 복합 정제의 제조 (건식과립)
하기의 제조방법에 따라 실시예 4의 정제(에스오메프라졸 20mg 내지 40mg, 탄산수소나트륨 800 mg)를 제조하였다.
1. 혼합 및 활택
에스오메프라졸마그네슘삼수화물, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘 및 크로스포비돈을 넣고 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택한 혼합물을 수득하였다.
2. 강타
상기 혼합물을 강타기로 강타하였다.
3. 최종 혼합 및 활택
상기 강타물, 탄산수소나트륨, 코포비돈 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 다음 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 활택하여 최종 혼합물을 제조하였다.
4. 타정 및 코팅
최종 혼합물을 타정기로 타정하였다(나정). 조제탱크에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 및 정제수를 넣어 용해시켰다. 코팅기에 상기 나정을 넣고 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하였다.
[시험예 1]
정제의 비교 용출 시험
상기에서 제조된 실시예 1, 3 및 4의 정제(에스오메프라졸 20mg/탄산수소나트륨 800 mg)에 대하여 용출 시험을 수행하였으며, 용출시험 및 분석 조건은 다음과 같다.
<용출시험 조건>
1) 용 출 법 : 대한민국약전 제3법(Flow Through Cell법)
2) 용 출 액 : pH 1.2 → pH 4.0 → pH 6.8
3) 용출온도 : 37 ± 0.5℃
4) 유 속 : 2 mL/min
5) 시험 시간 : pH 1.2 (15분) → pH 4.0 (15분) → pH 6.8 (30분)
6) cell 크기 : 22.4 mm
<HPLC 분석조건>
1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
2) 칼 럼 : Capcell Pak C18(4.6 × 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 주 입 량 : 20 μL
4) 유 량 : 1.0 mL/분
5) 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정 온도
6) 샘플온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
7) 이 동 상 : 아세토니트릴, pH 7.3 완충액* 및 물의 혼합액 (350 : 500 : 150)
* pH 7.3 완충액은 1 mol/L 인산이수소나트륨 용액 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 용액 60 mL를 각각 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 액임
상기 용출시험 결과, 에스오메프라졸 농도(ng/mL) 및 용액의 pH 변화 결과를 하기 표 1 및 도 1 내지 3에 나타내었다.
Figure 112019077270052-pat00001
상기 표 1 및 도 1 내지 3에서 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 3 및 4의 정제에서 에스오메프라졸의 최고 농도에 도달하는 시간은 각각 약 10분(실시예 1), 약 5분(실시예 3), 약 5분(실시예 4)이었고, pH 6.5에 도달하는 시간은 모두 5분 미만으로 확인되었다. 따라서 실시예 1, 3 및 4의 정제에 있어서, 오메프라졸의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비는 모두 1 미만인 것으로 확인되었다.
다만, 최대 에스오메프라졸 농도가 실시예 1에서 가장 높은 것을 확인하였는데, 이는 산성조건에 쉽게 분해되는 에스오메프라졸의 특성상, 탄산수소나트륨이 먼저 방출되어 위산이 중화된 이후에 에스오메프라졸이 신속하게 방출되어 나오는 방출패턴이 가장 우수한 약효를 나타낼 것임을 알 수 있다. 따라서, 실시예 1의 정제는 투여후 2.5-5.0분 사이에 가장 먼저 pH 6.5에 이르고, 10분후 최대 에스오메프라졸 농도에 이르기 때문에, 가장 우수한 방출 패턴을 나타내는 것을 알 수 있다.
결국, 탄산수소나트륨은 신속하게 붕해되어야 하며, 이 경우에도 탄산수소나트륨이 붕해되고 일정한 시간 이후에 에스오메프라졸이 방출되어 최대 농도에 도달하도록 함으로써, 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
[시험예 2]
에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 임상시험 결과
실시예 1의 정제(에스오메프라졸 20mg/탄산수소나트륨 800 mg)와 넥시움정(D027 20mg)을, 건강 성인을 대상으로 단회투여 및 반복투여한 후 약동학 및 약력학적 특성과 안전성을 비교 평가하기 위하여 무작위배정, 공개, 반복투여, 2x2 교차설계로 하기 표 2과 같이 진행하였다.
그룹 대상 수 Period 1 Period 2 Washout
A 20 T R 최소 7일 이상
B 20 R T 최소 7일 이상
T: 실시예 1 정제 1정, 공복 시 1일 1회씩 7일간 반복 경구투여
R: D027 20 mg 1정, 공복 시 1일 1회씩 7일간 반복 경구투여
모든 대상자는 오전 동일한 시간에 임상시험용 의약품(R 또는 T)을 복용하고, 약 1시간 후에 정해진 표준식사(700-800 kcal, 지방 5-25% 함유)를 시작하여 20분 이내에 식사를 종료하는 것으로 하였다.
대상자들은 제1기에 baseline 24시간 pH monitoring을 시행한 후, 제1기 1일째부터 각각 배정된 군에 따라 임상시험용 의약품을 1일 1회씩, 총 7일간 투여 받도록 하였다. 모든 대상자들은 임상시험용 의약품 투여 후 약 1시간 후에 정해진 표준식사를 시작하여 20분 이내에 종료하는 것으로 하였다.
단회 투여 후의 24시간 pH monitoring 및 약동학 채혈은 제1기의 1일째에, 반복투여 후의 24시간 pH monitoring 및 약동학 채혈은 제1기의 7일째에 수행하였으며, 8일째 모든 대상자들은 퇴원하였다. 이후 제1기 마지막 투약 후 7일 이상의 휴약기를 가진 후 다시 입원하여 제2기 임상시험을 수행하였다.
단회 투여 후 및 반복 투여 후, 분단위 pH 평균값을 도 4 및 5에 나타내었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 정제의 단회 투약 후 약 30분이 지난 시점부터 pH가 증가하였고, 반면 대조약의 단회 투약 후 1시간이 지난 시점부터 pH가 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 정제의 반복 투약 후 약 20분이 지난 시점부터 pH가 증가하였고, 반면 대조약의 반복 투약 후 30분이 지난 시점부터 pH가 서서히 증가하는 것을 확인하였다.
결국, 시험예 1에서 확인한 바와 같이, 실시예 1의 정제는 투약시 위내의 pH를 신속하게 상승시키는 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
에스오메프라졸 과립 내 탄산수소나트륨 함유량에 따른 비교 용출률 시험
에스오메프라졸 과립 내에 포함되는 탄산수소나트륨의 적절한 중량%를 확인하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
상기 실시예 3의 제조방법에 따라, 실시예 5 내지 10의 정제를 제조하되, 실시예 3의 단계 <1. 혼합>에서 탄산수소나트륨은 정제 전체의 탄산수소나트륨(800 mg) 중량 대비, 에스오메프라졸 과립의 제조시 0, 10, 30, 40, 50 및 75 중량%의 탄산수소나트륨을 포함하는 정제를 제조하였다. 상기 제조된 실시예 5 내지 10의 정제에 대한 용출 시험을 수행하였으며, 용출시험 및 분석 조건은 다음과 같다.
<용출시험 조건>
1) 용 출 법 : 대한민국약전 제 3법(Flow Through Cell법)
2) 용 출 액 : pH 1.2 → pH 4.0
3) 용출온도 : 37 ± 0.5℃
4) 유 속 : 2 mL/min
5) 시험 시간 : pH 1.2 (15분) → pH 4.0 (30분)
6) cell 크기 : 22.4 mm
<HPLC 분석조건>
1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
2) 칼럼 : Capcell Pak C18(4.6 × 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 주 입 량 : 20 μL
4) 유량 : 1.0 mL/분
5) 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정 온도
6) 샘플온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
7) 이 동 상 : 아세토니트릴, pH 7.3 완충액* 및 물의 혼합액 (350 : 500 : 150)
* pH 7.3 완충액은 1 mol/L 인산이수소나트륨 용액 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 용액 60 mL를 각각 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 액임
상기 용출시험 결과를 표 3, 도 6 및 도 7에 나타내었다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
과립내 탄산수소나트륨 중량% 0 10 30 40 50 75
후혼합 탄산수소나트륨 중량% 100 90 70 60 50 25
에스오메프라졸 농도* 5분 1.00 1.00 0.96 0.96 0.92 0.91
10분 0.80 0.79 0.70 0.79 0.60 0.64
15분 0.58 0.58 0.54 0.57 0.30 0.27
30분 0.14 0.14 0.19 0.11 0.02 0.02
45분 0.05 0.05 0.07 0.02 0.00 0.00
AUC 16.29 16.24 16.15 15.07 9.89 9.84
a/b** 1.00 1.00 0.99 0.93 0.61 0.61
*에스오메프라졸의 농도는 실시예 5 정제의 5분에서의 용출률(ng/mL) 대비 각 시점의 용출률(ng/mL)을 비율로 표시됨
**b는 실시예 5의 용출률 AUC(곡선하면적)이고, a은 각 실시예 5 내지 10의 AUC를 나타냄.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 정제 전체의 탄산수소나트륨 중량(800 mg) 대비, 30중량% 초과의 탄산수소나트륨을 과립 내에 포함하는 실시예 8 내지 10는 AUC가 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 정제 전체의 탄산수소나트륨 중량(800 mg) 대비, 30중량% 이하의 탄산수소나트륨을 과립 내부에 사용하는 것이 적합한 것을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 펠렛 또는 과립의 형태이고,
    상기 펠렛 또는 과립은, 제제에 포함되는 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30중량% 이하의 탄산수소나트륨을 포함하고,
    상기 제제를 Flow-through cell법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되고, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만이며, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 20분 이내인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 펠렛 또는 과립은 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 5분 내지 15분 사이인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘염인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. (a) 코어에 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하여 1차 코팅물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 1차 코팅물을 코팅제를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하여 2차 코팅물을 제조하는 단계;
    (c) 상기 2차 코팅물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
    (e) 상기 나정을 3차 코팅액으로 코팅한 후 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
    를 포함하는, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법이며,
    상기 제제를 Flow-through cell법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되고,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만이며,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간은 20분 이내인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 코팅제는 폴리비닐알콜, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계 (c)에서 탄산수소나트륨을 습식과립한 후 코팅물과 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  16. (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 혼합물에 결합액과 연합하여 연합물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 연합물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 최종 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
    (e) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
    를 포함하며, 상기 단계 (a)에 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30 중량% 이하인, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법이며,
    상기 제제를 Flow-through cell법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되고,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만이며,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간은 20분 이내인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조방법.
  17. 삭제
  18. (a) 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탄산수소나트륨과 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 강타하여 강타물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 강타물을 탄산수소나트륨과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 타정하여 나정을 수득하는 단계; 및
    (e) 상기 나정을 코팅액으로 코팅한 다음 건조시켜 코팅정을 수득하는 단계
    를 포함하며, 상기 단계 (a)에 혼합되는 탄산수소나트륨의 함량은 총 탄산수소나트륨 중량 대비 30 중량% 이하인, 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제의 제조방법이며,
    상기 제제를 Flow-through cell법으로 pH 1.2 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되고,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간에 대하여 상기 용액이 pH 6.5에 도달하는 시간의 비가 1 미만이며,
    상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간은 20분 이내인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제13항 내지 제16항, 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최고 농도 도달 시간이 5 내지 15분 사이인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
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