KR102408645B1 - 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 이중코팅정 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 이중코팅정 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정은 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어, 상기 나정코어를 둘러싸고 배치되고, 수용성 고분자를 포함하는 제1코팅층, 및 상기 제1코팅층을 상에 배치되고, 장용성 고분자를 포함하는 제2코팅층을 포함함에 따라, 에스오메프라졸의 제형화를 용이하게 하고 안정성을 개선시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 이중코팅정 조성물 및 이의 제조방법 {Improved stability double-coated tablet Composition including S-omeprazole and manufacturing method thereof}
본 발명은 안정성이 증가된 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
에스오메프라졸 및 그의 알칼리성 염은 아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 개발된 프로톤 펌프 저해제이다. 그들은 위산 분비의 효과적인 저해제이며, 따라서 위산-관련 장애 및 염증성 위장 질환(예로 위궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 및 위염)의 예방 및 치료에 유용하다.
미국등록특허 제5,693,818호와 미국등록특허 제5,948,78호에는 에스오메프라졸의 제조방법이 개시되어 있으며, 미국등록특허 제5,714,504호와 유럽등록특허 제124,495호에는 오메프라졸의 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 광학적으로 순수한 염에 대해서 개시하고 있다. 그리고 국제공개특허 WO94/27988호에는 오메프라졸의 이성질체 중 (S)-이성질체가 약물학적으로 우수한 치료효과를 가지고 있다고 개시하고 있다.
하지만, 에스오메프라졸은 산성 및 중성 환경에서 빠르게 분해되며, 이에 의해 제제물이 퇴색되고, 에스오메프라졸의 함량은 시간이 지남에 따라 감소된다. 또한, 에스오메프라졸 유리염기는 용융점이 약 45 ℃로 낮은 용융점을 갖는다. 이에, 제형화가 매우 어려우며, 가속-가혹 보관조건에서 유연물질의 양이 늘어나 장기간 보관이 어려운 단점이 있다.
이를 극복하기 위해서 미국등록특허 제6,162,816호는 에스오메프라졸에 대해서 부분적 결정형 A (partly crystalline form A)와 본질적 결정형 B(substantially crystalline form B)에 대해서 개시하고 있다. 그리고, 국제공개특허 WO02/98423호와 미국 공개특허 제2006-0247277호는 에스오메프라졸의 삼수화물에 대해서 개시하고 있으나, 여전히 안정성 및 제형화의 용이성이 제한적인 단점이 있다. 이에, 정제로 제조시 용출률을 포함하여 약동학적 파라미터가 기존의 정제 수준보다 미달되는 단점이 있다.
따라서, 제형화가 용이하고 안정성이 개선된 에스오메프라졸 함유 약제학적 조성물에 대한 개발이 시급하다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 제형화가 용이하고 안정성이 개선됨에 따라, 용출률을 포함하여 목적하는 약동학적 파라미터를 나타내는 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정 및 이의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 제형화가 용이하고 안정성이 개선됨에 따라, 용출률을 포함하여 목적하는 약동학적 파라미터를 나타내는 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정 을 제공한다. 상기 이중코팅정어느 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어, 상기 나정코어를 둘러싸고 배치되고, 폴리비닐알코올 포함하는 제1코팅층, 및 상기 제1코팅층을 상에 배치되고, 아크릴릭엑시드 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 제2코팅층을 포함한다.
상기 알칼리화제는 L-아르기닌이고, 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 L-아르기닌의 질량비는 1 : 5 ~ 1 : 10일 수 있다.
또한, 상기 이중코팅정은 pH6.8 용출시험액 900mL에서 100rpm의 회전속도로 15분 동안 회전시켰을 때, 에스오메프라졸의 용출률이 5.0 ~ 20.0중량%일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 이중코팅정의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어를 형성하는 단계, 상기 나정코어 표면 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계, 및 상기 제1코팅층을 상에 아크릴릭엑시드 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명에 의한 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정 및 이의 제조방법을 따르면 에스오메프라졸의 제형화를 용이하게 하고 안정성을 개선시킬 수 있음에 따라, 용출률을 포함하여 목적하는 약동학적 파라미터를 나타내는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 비교제조예 2 및 제조예 1의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되어지는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정의 제조방법은 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어를 형성하는 단계, 상기 나정코어 표면 상에 수용성 고분자를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계, 및 상기 제1코팅층을 상에 장용성 고분자를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 나정코어를 형성하는 단계에서, 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 오메프라졸 유리염기(free base) 또는 이의 금속염 또는 이의 금속염 수화물을 모두 포함하며, 이의 선택에 대해서는 특별한 제한을 두지 않는다. 이때, 금속염은 오메프라졸과 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염을 일컫는 것이다. 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등이 포함될 수 있다. 오메프라졸의 금속염 수화물은 오메프라졸의 금속염에 대해 물이 수화되어 제조된 것을 일컫는 것이다. 금속염 또는 금속염 수화물의 제조방법은 당업계에 널리 알려진 공지 방법에 해당되며, 공지된 방법 한도 내에서 변형이 가능하다.
상기 알칼리화제는 산성 또는 중성 분위기 하에서 에스오메프라졸이 분해되는 것을 방지한다. 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 알칼리화제의 질량비는 1 : 5 ~ 1 : 10일 수 있다. 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 알칼리화제의 질량비가 1 : 5 미만일 경우 에스오메프라졸이 산 또는 중성 분위기 하에서 분해될 수 있는 확률이 높아질 수 있고, 수분침투로 인한 성상 변화가 있을 수 있다. 또한, 상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 알칼리화제의 질량비가 1 : 10을 초과할 경우 에스오메프라졸의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어져 체내 흡수, 즉 생체이용률에 문제가 있을 수 있다.
상기 알칼리화제는L-아르기닌 및 산화마그네슘 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특히, 상기 알칼리화제는L-아르기닌 및 산화마그네슘을 포함할 경우, 수분 침투 차단효과가 있어 나정의 성상이 변화되는 것을 방지할 수 있고, 유연물질이 발생하는 것을 방지할 수 있으며, 목적하는 용출률을 가질 수 있는 효과가 있다.
상기 나정코어는 결합제를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제는 상기 나정코어 상에 배치되는 후술되는 제1 코팅층 및 제2코팅층의 결합력을 향상시킬 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 페이스트, 및 아라비아 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 나정코어는 콜로이드성이산화규소를 더 포함할 수 있다. 상기 콜로이드성이산화규소는 나정코어 제조시 덩어리짐 현상이 발생하는 것을 방지할 수 있다.
또한, 정제로 제조하기 위한 통상적인 붕해제, 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 나정코어는 시드(seed)물질, 예컨대 Non-pareils™와 같은 당구체로부터, 통상적인 기술 또는 원심 과립기/로토 과립기 (roto granulator)를 사용하여 상기 시드 물질 상에 상기 활성성분을 적층시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기 활성성분 및 상기 알칼리화제를 균질화한 뒤 압출 및 구형화, 또는 압축 방법에 의해 제조될 수 있으나 이에 한정되지 않고, 통상적인 해당 기술 분야에 알려진 코어 물질을 제조하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
다음으로, 상기 나정코어 표면 상에 수용성 고분자를 포함하는 제1코팅층을 형성한다. 상기 제1코팅층은 수용성 고분자를 포함함에 따라, 용출액에 접하게 되면 상기 나정코어로부터 활성 성분의 용출을 유도한다.
상기 수용성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다
상기 수용성 고분자는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분,히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 당류; 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에칠메칠셀룰로오스 중에서 선택된 셀룰로오스 유도체; 구아검, 로커스트빈 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검 및 젤란검 중에서 선택된 검류; 젤라틴, 카제인 및 제인 중에서 선택된 단백질류; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에칠아미노아세테이트 중에서 선택된 폴리비닐 유도체; 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 폴리메타크릴레이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에칠렌 옥사이드 중에서 선택된 폴리에칠렌 유도체; 및 카르복시비닐폴리머로서 카보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
이때, 상기 제1코팅층을 형성시키는 방법은 당업계에 널리 알려진 공지된 방법을 이용할 수 있고, 공지된 방법 한도 내에서 변형이 가능하다. 일 예로, 상기 제1코팅층 물질 및 적정 용매를 포함하는 혼합용액을 고속 분산시킨 뒤, 스프레이 건을 사용한 분무 공정을 통해 상기 제1코팅층을 형성할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 제1코팅층의 질량은 상기 나정코어의 질량의 10 중량% ~ 25중량%일 수 있다. 상기 범위를 만족하지 않을 경우 정제의 활성 물질 용출 특성이 저하될 수 있다.
다음으로, 상기 제1코팅층 상에 장용성 고분자를 포함하는 제2코팅층을 형성한다. 상기 제2코팅층이 장용성 고분자를 포함함에 따라 나정코어에 포함된 에스오메프라졸의 용출을 제어한다. 이에, 상기 제2코팅층이 상기 제1코팅층 상에 형성되어 적정 용출률을 나타낼 수 있는 것이다. 상기 장용성 고분자는 카르복실릭 엑시드 단량체 및 에스터 단량체의 공중합체를 포함할 수 있고, 상기 공중합체는 아크릴릭에시드-메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
이때, 상기 제2코팅층을 형성시키는 방법은 상기 제1코팅층과 마찬가지로 당업계에 알려진 나정 코어 상에 코팅층을 형성하는 공정은 사용이 가능하다. 또한, 일 예로, 상기 제2코팅층 형성 물질 및 용매를 고속분산시켜 혼합한 뒤 스프레이 건을 이용한 분산 공정을 통해 형성될 수 있다. 또한, 상기 제2코팅층의 질량은 상기 나정코어의 질량의 10 중량% ~ 20중량%일 수 있다. 상기 범위를 만족하지 않을 경우 정제의 활성 물질 용출 특성이 저하될 수 있다.
이와 같이 제조된 에스오메프라졸을 포함하는 이중코팅정은 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어, 상기 나정코어를 둘러싸고 배치되고, 수용성 고분자를 포함하는 제1코팅층, 및 상기 제1코팅층을 상에 배치되고, 장용성 고분자를 포함하는 제2코팅층을 포함한다. 이때, 나정코어는 알칼리화제를 포함함에 따라, 산 또는 중성 분위기 하에서 안정성이 우수하고, 수분 침투율이 낮아 안정성이 우수하며, 목적하는 범위 내의 용출 특성을 갖는다. 또한, 상기 제1 코팅층 및 제2코팅층을 포함함에 따라 수분 침투율을 더 낮게 하여 안정성을 더 향상시키고, 용출률이 목적하는 수준으로 제어될 수 있는 효과가 있다. 또한, 상기 나정코어, 제1코팅층, 및 제2코팅층에 대한 설명은 전술된 내용을 참고하기로 한다.
상세하게, 상기 이중코팅정은 pH6.8 용출시험액 900mL에서 100rpm의 회전속도로 15분 동안 회전시켰을 때, 에스오메프라졸의 용출률이 5.0 ~ 20.0중량%일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 : 에스오메프라졸을 포함하는 나정코어의 제조
실시예 1
에스오메프라졸마그네슘이수화물 43.38mg(에스오메프라졸 40mg), 산화마그네슘 25mg, 미결정셀룰로오스 101 360.12mg을 혼합하고, 이후 포비돈 30mg을 에탄올 60mg에 용해시킨 용액과 혼합하고 건조시키고, 건조물과 크로스포비돈 20mg, 미결정셀룰로오스 102 8mg, 콜로이드성이산화규소 5mg, 푸마르산스테아릴나트륨 9mg을 혼합하고 타정하여 500.5mg을 가지는 나정코어를 제조하였다.
실시예 2 ~ 6
상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하되, 아래 표 1과 같이 L-아르기닌의 양을 조절하여 실시예 1과 동일한 양을 가지는 나정코어를 제조하였다.
　 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
에스오메프라졸 마그네슘이수화물(mg) 43.38 43.38 43.38 43.38 43.38 43.38
산화마그네슘(mg) 25 25 25 25 25 25
L-아르기닌(mg) - 50.12 100.12 200.12 275.12 300.12
미결정셀룰로오스 101(mg) 360.12 310 260 160 85 60
포비돈(mg) 30 30 30 30 30 30
크로스포비돈(mg) 20 20 20 20 20 20
미결정셀룰로오스 102(mg) 8 8 8 8 8 8
콜로이드성이산화규소(mg) 5 5 5 5 5 5
푸마르산스테아릴나트륨(mg) 9 9 9 9 9 9
합계(mg) 500.5 500.5 500.5 500.5 500.5 500.5
실험예
(1) 에스오메프라졸의 안정성 평가
60℃/75% RH 조건에서의 나정 무게 증가율 (중량 %)을 측정했다. 상세하게는, 실시예 1 내지 실시예 6의 나정을 각각 평평한 플라스틱 용기에 올려놓고, 60/75% RH 조건에서 3개월간 보관하였다. 이후, 나정에서 투습 효과를 비교하기 위해서 각 정제의 무게변화 및 성상 변화를 관찰하였으며, 그 결과는 아래 표 2와 같다.
　 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
무게증가율 (중량%) 5.28 4.56 4.17 3.69 2.94 2.93
성상 변화 +++++ +++++ +++++ +++ + +
성상평가기준 : + 양호 , +++ 약간 변형, +++++ 불량
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 5 및 실시예 6의 나정에서 다른 실시예에 비하여 수분 침투 차단효과가 있었으며, 나정의 성상 변화도 적음을 알 수 있었다.
제조예 1: 이중코팅정의 제조
상기 실시예 5에서 제조된 나정 코어를 준비했다. 이후, 400ml의 정제수에 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 탤크, 산화티탄을 투입하여 호모게나이져로 고속 분산시켜 제1코팅층 형성 조성물을 제조했다. 이후, 상기 제1코팅층 형성 조성물을 상기 실시예 5에서 제조된 나정코어에 스프레이 건으로 분사하여, 나정 무게에 대하여 5중량%가 되도록 수용성 코팅피막을 형성시켰다.
이후, 500mL 정제수에 탄산수소나트륨, 소디움라우릴설페이트, 시트르산트리에틸을 용해시킨 후, 유드라짓 L100-55를 분산시킨 다음, 탤크와 산화티탄을 투입하여 호모게나이져로 고속 분산 시켜 장용성 필름코팅액을 제조하였다. 이후, 상기 제조된 실시예 5 나정코어에 제조된 제2코팅층 형성 조성물을 스프레이 건으로 분사하여, 나정 무게에 대하여 15 중량 %가 되도록 장용성 코팅피막을 형성 시켜 이중코팅정을 제조했다.
이때, 상기 제1코팅층 형성 조성물 및 제2코팅층 형성 조성물의 구체적인 함량은 하기 표 3과 같다.
비교제조예 1
상기 제조예 1과 동일한 조건 하에서 제조하되, 제1코팅층을 형성하지 않은 것을 제외하곤 동일한 방법을 통해 이중코팅정을 제조했다.
비교제조예 2
시판제제인 넥시움정 40mg(Lot No 60012217, 아스트라제네카)을 구입하하여 비교제조예 2로 사용했다.
구성 성분 실시예 7 실시예 8
제1코팅층 폴리비닐알콜 (mg) 　 10
폴리에틸렌글리콜 (mg) 　 5
탤크 (mg) 　 3.8
산화티탄 (mg) 　 6.2
제2코팅층 탄산수소나트륨 (mg) 0.7 0.7
소디움라우릴설페이트 (mg) 0.3 0.3
유드라짓 L100-55 (mg) 44.9 44.9
탤크 (mg) 12.6 12.6
산화티탄 (mg) 9.5 9.5
시트르산트리에틸 (mg) 7.0 7.0
코팅 피막층 중량 (mg) 75.0 100
필름코팅율 (나정 무게에 대하여 중량 %) 15% 20%
(2) 60℃/75% RH 조건에서의 코팅구성별 무게 증가율 (중량 % )
상기 제조예 1 및 비교제조예 1의 이중코팅정을 각각 평평한 플라스틱 용기에 올려놓고, 60℃/75% RH 조건에서 3개월간 보관하였다. 이후, 나정에서 투습 효과를 비교하기 위해서 각 정제의 무게변화를 관찰하였으며, 그 결과는 아래 표 4와 같다.
　 비교제조예 1 제조예 1
무게증가율 (중량%) 1.52 0.02
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조예 1은 비교제조예 1에 비해 수분 침투 차단효과가 우수함을 알 수 있다.
(3) 60℃/ RH75% 조건에서의 유연물질 생성 확인
상기 제조된 실시예 1 내지 실시예 6의 나정코어, 제조예 1의 이중코팅정, 및 비교제조예 1의 이중코팅정을 60℃/RH75%에 3개월간 보관 후 유연물질의 변화를 하기 HPLC 조건으로 측정하고 유연물질의 변화량 결과를 아래 표 5에 나타냈다.
<HPLC 조건>
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 302nm)
컬럼 : Zorbax Eclipse XDB C18, 5㎛, 4.6×150mm
이동상 : Gradient
A - 아세토니트릴 : 인산완충액 (pH7.6) : 물 = 1:1:8 (v/v%)
B - 아세토니트릴 : 인산완충액 (pH7.3) : 물 = 8:1:1.9 (v/v%)
유속 : 1mL/min
주입량 : 20㎕
유연물질 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교제조예 1 제조예 1
오메프라졸 엔-옥사이드 4.8% 3.6% 3.1% 2.8% 2.6% 2.5% 3.86 0.1%
오메프라졸 유연물질 A 17.3% 10.3% 5.4% 5.0% 4.9% 4.8% 18.64% 0.1%
개개 미지유연물질 5.2% 3.0% 2.4% 2.1% 1.9% 1.9% 9.33% 0.1%
총 유연물질 27.3% 16.9% 10.9% 9.9% 9.4% 9.2% 37.83% 0.3%
상기 표 5의 결과에 나타나는 바와 같이, L-아르기닌의 양이 증가함에 따라 에스오메프라졸의 유연물질이 억제되는 것을 확인 할 수 있었다. 또한, 실시예 8과 같이 폴리비닐알콜이 함유된 수용성 코팅피막층(제1코팅층)과 장용성 코팅피막층(제2코팅층)이 형성되어야만 수분 침투 차단효과에 의해 유연물질의 발생양을 현저히 감소시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
(4) 용출시험
비교제조예 2의 시판제제와 제조예 1의 이중코팅정을 대한민국약전 제10개정 일반시험법 중 용출시험법 제2법에 준하여 시험하였다.
회전수 100rpm으로 하였으며, 시험액은 0.2M 인산이수소칼륨시액 250mL에 0.2M수산화나트륨시액 118mL 및 물을 넣어 1L로 한 pH6.8완충액을 사용하였다.
용출시험을 개시하여 5, 10, 15, 30분 때에 용출액 1.5mL를 정취하고 즉시 시험액을 37±0.5℃ 1.5mL를 용출조에 가하였다.
용출액 1.5mL를 정취한 액은 0.45㎛ 실린지 필터를 한 후 HPLC로 분석하였다.
HPLC 분석조건은 다음과 같다.
이동상 : 아세토니트릴 : 인산완충액(pH7.3) : 물 (35:50:15, v/v%)
유속 : 1mL/min
주입량 : 20㎕
측정파장 : 302nm
도 1은 본 발명의 비교제조예 2 및 제조예 1의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1을 참조하면, 본 발명의 이중코팅정이 더욱 안정한 용출 특성을 나타냄을 알 수 있다.
(5) 생물학적 동등성 시험
2×2 교차시험법에 따라 건강한 성인 지원자 60명을 대상으로 비교제조예 2와 제조예 1 에 대한 생물학적 동등성시험을 진행하여 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
　 비교제조예 2 제조예 1
Cmax 1379.7 1638.5
AUC 4069.3 4031.4
표 6 같이 본 발명에 따른 이중코팅정은 시판 제제와 생물학적으로 동등하다는 것을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (4)

  1. 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어;
    상기 나정코어를 둘러싸고 배치되고, 폴리비닐알코올 포함하는 제1코팅층; 및
    상기 제1코팅층을 상에 배치되고, 아크릴릭엑시드 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 제2코팅층;을 포함하는 이중코팅정으로서,
    상기 알칼리화제는 L-아르기닌인 것인, 이중코팅정.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 L-아르기닌의 질량비는 1 : 5 ~ 1 : 10인 이중코팅정.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 이중코팅정은 pH6.8 용출시험액 900mL에서 100rpm의 회전속도로 15분 동안 회전시켰을 때, 에스오메프라졸의 용출률이 5.0 ~ 20.0중량%인 이중코팅정.
  4. 활성성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 나정코어를 형성하는 단계;
    상기 나정코어 표면 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및
    상기 제1코팅층을 상에 아크릴릭엑시드 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는 이중코팅정의 제조방법으로서,
    상기 알칼리화제는 L-아르기닌인 것인, 이중코팅정의 제조방법.
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