CN101843600A - 质子泵抑制剂速释胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发提供的质子泵抑制剂速释胶囊,由大胶囊和小胶囊两个胶囊组成,大胶囊和小胶囊均为胃溶胶囊,小胶囊装在大胶囊内,大胶囊内除小胶囊外还含有足够量的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐;小胶囊包含碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、没有肠溶衣隔离的质子泵抑制剂5mg至300mg;大胶囊内和小胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的总摩尔数为0.005摩尔至0.02摩尔。有益效果在于迅速中和胃酸,质子泵抑制剂随之释放并稳定较长时间得以被充分吸收,制备工艺简单,成本低廉。
Description
所属技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域,具体涉及苯并咪唑类质子泵抑制剂的速释胶囊。
背景技术
消化系统疾病是人们日常生活中常见的一种多发病,随着人们学习、工作、生活的日益忙碌以及心理压力的不断增大,中国消化系统疾病的发病率也呈逐年递增的趋势,在经济较发达、竞争较激烈、工作压力较大的大城市,消化系统疾病的发病率更高达31%。其中消化性溃疡类疾病占50%之多,而治疗该类疾病的药物中质子泵抑制剂占59%的市场份额,且具有逐年递增的趋势。
质子泵抑制剂通过在胃酸分泌途径的最后步骤控制胃酸分泌,用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌,用于十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管逆流病、侵蚀性食管炎、卓一艾综合症、烧心、食管病等疾病的治疗。
但是质子泵抑制剂在奥美拉唑在酸性环境中极不稳定,在中性和碱性环境中较稳定,且因其见光极易分解。其在pH11,pH6.5和pH<4时的半衰期分别约为300d,18h和短于10min。为了使奥美拉唑口服后经过胃部不被分解,通常将其制成肠衣颗粒以确保药物在pH>6的环境中释放。现有技术采用包裹肠溶衣来避免与酸性胃液接触,这些质子泵抑制剂给药系统均是在到达肠部以后才开始释放药物,这样虽然能够保护质子泵抑制剂免受酸性胃液破坏,但药物的起效时间也被推迟。使得给药后吸收较差,并且个体间的最大血药浓度、达峰时间、AUC差异较大。
发明内容
因此,本发明所要解决的技术问题是提供一种方便服用、在胃中快速释放的质子泵制剂胶囊,不含有肠溶衣膜,避免质子泵抑制剂被胃酸破坏。
为此,本发明提供如下技术方案:
质子泵抑制剂速释胶囊,由大胶囊和小胶囊两个胶囊组成,大胶囊和小胶囊均为为胃溶胶囊,小胶囊装在大胶囊内,大胶囊内除小胶囊外还含有足够量的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐;小胶囊包含碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、没有肠溶衣隔离的质子泵抑制剂5mg至300mg;质子泵抑制剂选自奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷米拉唑(leminoprazole)、替那拉唑(tenatoprazole)、艾沙拉唑(esaprozole)、二硫拉唑(disuprazole)或对映体、同分异构体、衍生物、游离碱和盐;大胶囊内和小胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的总摩尔数为0.005摩尔至0.02摩尔。
如未特别说明,本发明中所述胶囊的囊壳材料均为普通明胶,不含肠溶材料。
速释胶囊外部的大胶囊接触胃液后溶解破裂,大胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐可以迅速中和胃酸,使得胃部环境pH>4并维持一段时间;在胃液的pH值从1变至4这短时间内,小胶囊还没溶解破损,大致3-5分钟时,小胶囊破裂,其内的质子泵抑制剂开始溶出,而其内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐则继续中和胃壁不断产生的胃酸,维持稳定的pH值大于4.质子泵抑制剂在pH>4的环境中比较稳定,可以有充分的时间被吸收。上述机理表明服用质子泵抑制剂速释胶囊后3-5分钟,质子泵抑制剂即开始释放、吸收,因而起效迅速。而肠溶制剂一般需要2小时才能到达小肠,开始溶解释放、吸收,起效缓慢。
质子泵抑制剂速释胶囊,优选小胶囊内还包括有选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙纤维素中的一种或其组合的崩解剂。
优选的质子泵抑制剂速释胶囊,质子泵抑制剂优选为奥美拉唑,剂量为5mg、10mg、20mg或40mg。
所述大胶囊内和小胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠等,其量至少应当能中和溃疡患者空腹时的胃酸,大致为50-100ml即约0.005摩尔,优选为能与胃酸迅速反应的碳酸氢钠,总摩尔数为0.005摩尔至0.02摩尔,即420mg至1680mg。如果采用优选剂量的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的自然数N分之一,而在单次服用自然数N个剂量单位,也在本发明的保护范围内。
所述大胶囊内的碳酸氢钠摩尔数大于0.005摩尔,95%以上能通过200目不锈钢筛。足够量的碳酸氢钠可以保证胃酸中和充分,足够细的碳酸氢钠保证胃酸中和迅速,这样可以使得速释胶囊的小胶囊在溶出之前,胃内环境pH>4。如果碳酸氢钠量不够,胃酸未被中和充分,胃内环境pH<4,质子泵抑制剂将迅速降解;同样如果碳酸氢钠颗粒较大,不能迅速反应完全,当小胶囊开始溶出时,胃内环境pH<4,质子泵抑制剂将迅速降解。
优选的质子泵抑制剂速释胶囊,大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为450mg和100mg,小胶囊内的奥美拉唑为10mg。该胶囊的大胶囊适用于0#胶囊,小胶囊适用于5#胶囊。
优选的的质子泵抑制剂速释胶囊,大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为450mg和100mg,小胶囊内的奥美拉唑为20mg。该胶囊的大胶囊适用于0#胶囊,小胶囊适用于5#胶囊。
优选的质子泵抑制剂速释胶囊,大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为950mg和150mg,小胶囊内的奥美拉唑为20mg。该胶囊的大胶囊适用于00#胶囊,小胶囊适用于4#胶囊。
优选的质子泵抑制剂速释胶囊,大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为950mg和150mg,小胶囊内的奥美拉唑为40mg。该胶囊的大胶囊适用于00#胶囊,小胶囊适用于4#胶囊。
优选的质子泵抑制剂速释胶囊,小胶囊内的质子泵抑制剂为兰索拉唑15mg或30mg,碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐为碳酸镁或碳素钙100mg,还包括羧甲淀粉钠0mg或50mg,而大胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐为过200目筛的碳酸氢钠450mg或950mg。
为了模拟本发明所述胶囊在人体内的释放特性,制定如下溶出度试验方法。以奥美拉唑为例。
溶出度取本品,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法),以盐酸溶液(9→1000)100ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经5、10、15、20、25、30和45分钟时,取溶液3ml滤过,同时立即补加3ml新鲜介质,精密移取续滤液1ml至已加入5ml 0.1mol/l氢氧化钠溶液的20ml(20mg规格)棕色量瓶中,用0.1mol/l氢氧化钠溶液定容,摇匀,作为供试品溶液;另精密称取奥美拉唑对照品约20mg,置100ml量瓶中,加乙醇10ml溶解后,加0.1mol/l氢氧化钠溶液,稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置100ml量瓶中,加0.1mol/l氢氧化钠溶液稀释至刻度,摇匀作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液,照含量测定(高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(系统适应性用磷酸调节pH值至7.6)-乙腈(75∶25)为流动相,检测波长为302nm。理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000。)项下的方法测定,计算每粒胶囊的累积溶出量。限度30分钟时为60%,45分钟时为75%,应符合规定。
溶出方法说明,介质采用盐酸溶液(9→1000)100ml为溶剂,模拟患者体内初始胃酸量;前30分钟每5分钟取样3ml模拟胃酸不断分泌,考察是否降解,45分钟考察溶出溶出是否完全;奥美拉唑对光敏感,应避光操作;对酸敏感,量瓶中预加0.1mol/l氢氧化钠溶液避免降解;溶出检测采用液相而不用紫外,因为奥美拉唑降解产物与奥美拉唑有相近的吸收峰,必须分离后才能准确测定,因此采用液相色谱法。
本发明的有益效果在于,迅速中和胃酸,质子泵抑制剂随之释放并稳定较长时间得以被充分吸收,制备工艺简单,成本低廉。
具体实施方式
实施例1
组分 | 重量(g) |
奥美拉唑 | 10 |
碳酸氢钠 | 550 |
将碳酸氢钠过200目筛,取100g与奥美拉唑10g混合均匀,填充5#胶囊;将1粒装有奥美拉唑和碳酸氢钠的5#胶囊和450mg碳酸氢钠装入1粒0#号胶囊。溶出介质为50ml,其余一致,30分钟和45分钟的溶出度分别为72.4%和92.8%。溶液颜色从无色到白色(气泡),末了时仍无明显变色。
实施例2
组分 | 重量(g) |
奥美拉唑 | 40 |
碳酸氢钠 | 1100 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
将碳酸氢钠过200目筛,取150g与奥美拉唑20g、交联羧甲基纤维素钠20g混合均匀,填充4#胶囊;将1粒装有奥美拉唑和碳酸氢钠的4#胶囊和950mg碳酸氢钠装入1粒00#号胶囊。30分钟和45分钟的溶出度分别为81.5%和98.2%。溶液颜色从无色到白色(气泡),末了时仍无明显变色。
实施例3
组分 | 重量(g) |
奥美拉唑 | 20 |
碳酸氢钠 | 1100 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
将碳酸氢钠过100目筛,取1100g与奥美拉唑20g、交联羧甲基纤维素钠20g混合均匀,填充00#号胶囊。30分钟和45分钟的溶出度分别为31.9%和30.6%。溶液颜色从无色、黄绿、粉红、至棕色,表明奥美拉唑被降解
实施例4
组分 | 重量(g) |
兰索拉唑 | 15 |
组分 | 重量(g) |
碳酸氢钠 | 450 |
碳酸钙 | 100 |
取100g碳酸钙与兰索拉唑15g混合均匀,填充5#胶囊;将1粒装有兰索拉唑和碳酸钙的5#胶囊和450mg过200目筛的碳酸氢钠装入1粒0#号胶囊。
溶出介质为50ml,液相条件系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5),用磷酸溶液(1→10)调节PH值至7.3为流动相;检测波长为284nm。理论塔板数按兰索拉唑峰计算,应不低于1500,其余一致,30分钟和45分钟的溶出度分别为84.9%和97.1%。溶液颜色从无色到白色(气泡),末了时仍无明显变色。
实施例5
组分 | 重量(g) |
兰索拉唑 | 30 |
碳酸氢钠 | 950 |
碳酸镁 | 100 |
预胶化淀粉 | 50 |
取100g碳酸镁与兰索拉唑30g、预胶化淀粉50g混合均匀,填充4#胶囊;将1粒4#胶囊和950mg过200目筛的碳酸氢钠装入1粒00#号胶囊。
溶出同实施例5,介质为100ml,30分钟和45分钟的溶出度分别为91.1%和94.8%。溶液颜色从无色到白色(气泡),末了时仍无明显变色。
Claims (10)
1.质子泵抑制剂速释胶囊,由大胶囊和小胶囊两个胶囊组成,大胶囊和小胶囊均为为胃溶胶囊,小胶囊装在大胶囊内,大胶囊内除小胶囊外还含有足够量的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐;小胶囊包含碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、没有肠溶衣隔离的质子泵抑制剂5mg至300mg;质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷米拉唑、替那拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑或对映体、同分异构体、衍生物、游离碱和盐;大胶囊内和小胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的总摩尔数为0.005摩尔至0.02摩尔。
2.如权利要求1所述的质子泵抑制剂速释胶囊,小胶囊内还包括有选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙纤维素中的一种或其组合的崩解剂。
3.如权利要求1所述的质子泵抑制剂速释胶囊,质子泵抑制剂为奥美拉唑,剂量为5mg、10mg、20mg或40mg。
4.如权利要求1、2或3任一项所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内和小胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐均为碳酸氢钠,总摩尔数为0.005摩尔至0.02摩尔。
5.如权利要求4所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内的碳酸氢钠摩尔数大于0.005摩尔,95%以上能通过200目不锈钢筛。
6.如权利要求5所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为450mg和100mg,小胶囊内的奥美拉唑为10mg。
7.如权利要求5所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为450mg和100mg,小胶囊内的奥美拉唑为20mg。
8.如权利要求5所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为950mg和150mg,小胶囊内的奥美拉唑为20mg。
9.如权利要求5所述的质子泵抑制剂速释胶囊,所述大胶囊内和小胶囊的碳酸氢钠分别为950mg和150mg,小胶囊内的奥美拉唑为40mg。
10.如权利要求1所述的质子泵抑制剂速释胶囊,小胶囊内的质子泵抑制剂为兰索拉唑15mg或30mg,碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐为碳酸镁或碳素钙100mg,还包括羧甲淀粉钠0mg或50mg,而大胶囊内的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐为过200目筛的碳酸氢钠450mg或950mg。
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