JP7328153B2

JP7328153B2 - 胆汁酸性下痢、小腸切除又は胆嚢除去及び短腸症候群に関連する下痢を治療するための方法及び組成物

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Publication number: JP7328153B2
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Inventors: リサエー．コンテ; プラヴィンアール．チャトゥルヴェディ; チャールズコンテ
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Description

本発明は、クロフェレマー（crofelemer）などのＣ．レクレリ（C.lechleri）由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を使用して、胆汁酸性下痢、又は短腸症候群（ＳＢＳ、short bowel syndrome）若しくは胆嚢除去に関連する分泌性下痢を予防する、寛解させる（ameliorating）及び／又は治療する方法を対象とする。

胆汁酸性下痢
胆汁酸は肝臓においてコレステロールから合成され、抱合型の形態で胆管に輸送される。次に、胆嚢に蓄積及び貯蔵され、食事刺激性胆嚢収縮の後に十二指腸へ流入する。腸管腔に送達された後、大部分が遠位回腸から門脈循環へ再吸収され、肝臓に戻される。肝細胞の特定の輸送系による胆汁酸の取り込みが起こり、再び胆汁の中に分泌される。この再利用の過程は、腸肝循環と呼ばれる。大部分の胆汁酸は、この再利用過程において回腸に再吸収される。通常、１０％未満の腸内胆汁酸が再吸収を逃れ、糞便の中に排除される。（Pattni et al., British Medical Bulletin, Volume 92, Issue 1, 1 December 2009, Pages 79-93）。

大量の胆汁酸が大腸に入ると、結腸において水分分泌及び腸運動を刺激し、そのことが、胆汁酸性下痢又は胆汁酸吸収不良としても知られている慢性下痢の症状を引き起こす。胆汁酸性下痢は、胃腸障害に対して二次性（続発性）でありうる、又は胆汁酸の過剰産生若しくは胆汁吸収不良に関連した一次性障害でありうる。状態についての現在の理解に基づいて、胆汁酸性下痢は、３つのタイプに分類される。タイプ１は、回腸切除又は回腸炎症（例えば、クローン病）に対して二次性（続発性）である胆汁酸吸収不良に関する。タイプ２は、一次性形態であり、突発性胆汁酸吸収不良又は過剰産生に関する。タイプ３は、胆嚢摘出術（胆嚢除去）、迷走神経切離術、小腸内細菌異常増殖、放射線性腸疾患、セリアック病、慢性膵炎及び嚢胞性線維症（Pattni、表２）が挙げられる様々な胃腸疾患に対する二次性（続発性）の形態である。

回腸は、胆汁塩の糖質及びタウリン抱合形態の吸収に非常に効率的であり、それは、特別の胆汁酸輸送体が回腸内で大いに発現するからである。（Dawson et al., J. Lipid Research, 2009; 50 (12): 2340-57）。これらの特別の輸送体の発現が低減すると、腸は胆汁酸の再吸収の効率が悪くなる（タイプ１の胆汁酸吸収不良）。腸運動が胃腸手術によって影響を受けると又は胆汁酸が小腸内細菌異常増殖によって脱抱合されると、吸収の効率が悪くなる（タイプ３の胆汁酸吸収不良）。非常に少ない割合の患者が明白な基礎疾患／状態を有さず（タイプ２の胆汁酸吸収不良）、胆汁酸輸送体遺伝子に変異を有していることがある。（Oelkers et al., J. of Clinical Investigation, 199; 99 (8): 1880-7）。

胆汁酸抑制剤は、胆汁酸吸収不良を治療する主な薬剤である。コレスチラミン、水酸化アルミニウム及びコレスチポールは、粉末形態も、長年にわたって使用されてきた。残念なことに、多くの患者は、これらを耐容することが難しく、下痢を改善することもあるが、疼痛及び膨満などの他の症状が悪化することもある。

短腸症候群
短腸症候群（ＳＢＳ）は、先天性欠損、早産又は小腸分節の外科的切除に起因する、体液及び栄養素の吸収不良によって特徴付けられる複雑な状態である。したがって、患者は、下痢、栄養不良、脱水状態及び体液塩平衡失調などの症状を患う。特定の症状及び疾患の重症度は、患者の年齢、切除された小腸の特定の分節及び切除の程度に応じて患者毎に異なっている。乳幼児では、小腸切除は、壊死性腸炎、腸管の異常及び中腸軸捻転などの徴候を治療するために実施される。年長の小児及び成人では、クローン病、血管性疾患、悪性腫瘍、放射線腸炎、外傷及び粘着性閉塞が、切除に関連する原因徴候である（Vanderhoof et al., Gastroenterology. 1997;113(5):1767-1778）。腸の損失及び腸の損なわれた適応性が、不適切な水分及び栄養素の吸収をもたらす（Schalamon et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17(6):931-942）。大多数のＳＢＳ患者は、健康転帰及び生活の質を著しく妨げる衰弱性下痢を経験している。（Kumpf, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):38S-44S）。ＳＢＳに関連する下痢は、いくつかの病因を有することがあり、したがって、これらの患者における下痢の管理は困難であり、改善された療法が必要となる。ＳＢＳに関連する下痢に関する具体的な下痢止め薬は、研究及び認可されていない。

ＳＢＳは、小腸の相当な部分の物理的又は機能的損失により引き起こされる吸収不良状態を指す。小児のＳＢＳの主な原因としては、腸閉鎖（腸の一部の狭小化又は非存在）、腹壁欠陥、異常回転（腹部の外側への腸の回転）、軸捻転（腸のねじれにより引き起こされる閉塞）及び長い分節のヒルシュスプルング病（糞便堆積をもたらす結腸神経細胞の損傷）などの先天性又は周産期の疾患が挙げられる（Wales, Semin Pediatr Surg. 2010;19(1):3-9）。しかし、最も一般的な原因は壊死性腸炎（ＮＥＣ）であり、乳幼児ＳＢＳの原因の４０～５０％を占めている。（Thompson, Viszeralmedizin. 2014;30(3):174-178）。ＮＥＣは、多くは早産の乳幼児に影響を与える壊滅的な疾患であり、炎症性応答を引き起こす細菌が腸に侵入して、最終的に腸の壁を破壊する。（Terrin et al., Biomed Res Int. 2014;2014:543765）。

ＳＢＳは、通常、正常な腸の長さの３０％未満と解剖学的に定義され、小児では７５ｃｍ未満であり、成人では２００ｃｍ未満である。（Schalamon et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003; 17(6):931-942）。腸の長さの低減は、栄養素の吸収のための表面積の低減をもたらし、腸内容物のより素早い移行をもたらす。栄養素の不十分な処理能力は、吸収不良誘発性下痢、脱水状態、電解質障害及び栄養不良をもたらす。ＳＢＳの症状及び重症度は、著しく異なり、切除された腸の解剖学的区分、残りの腸の長さ及び吸収能力、並びに活性一次疾患の存在に依存する。（Tappenden, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014; 38(1 Suppl):14S-22S）。

分泌性下痢は、細菌感染、ジヒドロキシ胆汁酸、ヒドロキシル化脂肪酸又は炎症性媒介物質などの多数のＳＢＳ関連刺激によって引き起こされる可能性がある。ＳＢＳ患者は、回腸終末部及び／又は回盲弁の切除に起因する細菌異常増殖に罹患していることがあり、そのことは嫌気性細菌の小腸への遊走を容認することになる。更に、腸運動抑制剤及び酸抑制療法は、正常な細菌フローラを破壊することによって細菌異常増殖を引き起こす。（Kumpf, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):38S-44S）。細菌異常増殖は、細菌毒素の放出をもたらし、細胞内環状ヌクレオチドのレベルを増加させ、頂端側ＣＦＴＲＣｌ^－チャンネルを活性化し、それによってＣｌ^－の分泌を引き起こし、腸透過性を増加させる。（Thiagarajah et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(8):446-457）。胆汁酸は、通常、遠位回腸に再吸収され、非常に僅かしか結腸に到達しないが、回腸切除及び連続性の結腸（colon-in-continuity）を有するＳＢＳ患者は、結腸への胆汁塩の溢流を有することもある。結腸細菌によるこれらの胆汁塩の脱抱合は、水分及びＣｌ^－の結腸への移動を刺激する。同様に、結腸に到達する脂肪酸は、結腸細菌によりヒドロキシル化され、それによって両親媒性になり、分泌を誘発する。プロスタグランジンなどの炎症性媒介物質は、結腸分泌を刺激し、サイトカインは、体液吸収機構を下降制御する。（Field, J Clin Invest. 2003;111(7):931-943）。

ＳＢＳ患者は、感染の危険性が増加し、栄養不良に起因して創傷治癒の減退を経験する。（Jeppesen, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):8S-13S）。ＳＢＳは、高血圧症及び早期腎不全をもたらす可能性がある。ＳＢＳに関連する多数の他の慢性合併症としては、肝臓及び胆道疾患、代謝性骨疾患、小腸内細菌異常増殖、腸溶性高シュウ酸尿症及びＤ型乳酸アシドーシスが挙げられる。（Tappenden et al., JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):14S-22S）。したがって、ＳＢＳに関連する下痢及び関連する合併症は、重篤であり、生命を脅かすことがある。

下痢の多様な病因に基づいて、ＳＢＳ患者は、腸運動抑制薬、抗分泌剤、抗生物質及びプロバイオティクス、胆汁酸結合樹脂、並びに膵酵素が挙げられる様々な下痢止め薬によって治療される。これらの患者における下痢の管理は困難であり、下痢止め治療レジメンは、個別化されなければならない。多くの場合において、療法は部分的にのみ有効であり重大な副作用を有し、嗜癖の可能性を有し、禁忌を有することがある。薬物間相互作用の可能性についてのレジメンの最適化及び注意深い考慮が必要である（Kumpf, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):38S-44S）。薬物間相互作用、薬物代謝に対する効果又は乱用可能性に関して低い可能性を有する、ＳＢＳ治療のための薬物の開発は、対象に重要な利益をもたらし、ＳＢＳ患者の全体的な健康及び生活の質に実質的な改善をもたらす。

したがって、胆汁酸性下痢、小腸切除、胆嚢摘出術及びＳＢＳに関連する下痢は、重要な未だ対処されていない臨床的な必要性を示し、より有効な管理が必要となる。

Pattni et al., British Medical Bulletin, Volume 92, Issue 1, 1 December 2009, Pages 79-93 Dawson et al., J. Lipid Research, 2009; 50 (12): 2340-57 Oelkers et al., J. of Clinical Investigation, 199; 99 (8): 1880-7) Vanderhoof et al., Gastroenterology. 1997;113(5):1767-1778 Schalamon et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17(6):931-942 Kumpf, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):38S-44S Wales, Semin Pediatr Surg. 2010;19(1):3-9 Thompson, Viszeralmedizin. 2014;30(3):174-178 Terrin et al., Biomed Res Int. 2014;2014:543765 Schalamon et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003; 17(6):931-942 Tappenden, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014; 38(1 Suppl):14S-22S Thiagarajah et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(8):446-45 Field, J Clin Invest. 2003;111(7):931-943 Jeppesen, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):8S-13S

本明細書に開示されているものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを使用して、胆汁酸性下痢、短腸症候群（ＳＢＳ）、小腸切除に関連する下痢又は胆嚢摘出術後の下痢を患っている対象において下痢を予防する、寛解させる及び／又は治療する方法及び組成物である。

一態様において、本明細書に提供されるものは、対象の胆汁酸性下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療又は寛解させる（ameliorate）ことを含む方法である。他の実施形態において、胆汁酸性下痢の治療方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、胆汁酸性下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。他の実施形態において、対象の胆汁酸性下痢を治療することは、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む。他の実施形態において、それを必要とする患者の胆汁酸性下痢を治療するための組成物が提供され、組成物はプロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを含む。

ある特定の実施形態において、対象は、タイプ１の胆汁酸性下痢、タイプ２の胆汁酸性下痢又はタイプ３の胆汁酸性下痢を有する。ある特定の実施態様において、対象はＳＢＳを有する。ある特定の実施形態において、対象は、小腸内細菌異常増殖、放射線性腸疾患、セリアック病又は慢性膵炎を有する。ある特定の実施形態において、対象は、迷走神経切離術、胆嚢摘出術、回腸切除術、十二指腸切除術又は空腸切除術を受けている。ある特定の実施形態において、対象は、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群及びクローン病のいずれも有していない。

ある特定の実施形態において、対象は、糞便の中に正常な量を超える胆汁酸、摂取の数日後に体内で放射性標識セレニウムホモコール酸タウリンを測定することによって示された、正常レベルを下回る胆汁酸吸収、又は血中に正常なレベルを超える７－アルファ－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）を有する。

別の態様において、本明細書に提供されるものは、対象のＳＢＳを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、乳幼児、若年、青年又は成人のＳＢＳを治療する又は寛解させることを含む方法である。実施形態において、ＳＢＳの治療方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、ＳＢＳに罹患している対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。他の実施形態において、それを必要とする患者のＳＢＳを治療するための組成物が提供され、組成物はプロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを含む。

ＳＢＳは、外科的切除又は先天性異常に起因することがある。一実施形態において、治療される対象は乳幼児であり、小腸の切除は、壊死性腸炎、腸管異常又は中腸軸捻の治療の結果であった。特定の実施形態において、ＳＢＳは、腸閉鎖、腹壁欠陥、異常回転、軸捻転、長い分節のヒルシュスプルング病によって引き起こされた。別の特定の実施形態において、ＳＢＳは壊死性腸炎によって引き起こされた。ある特定の実施形態において、治療される対象は、生後１週間以内、生後２週間以内、生後１か月以内又は生後６か月以内の乳幼児である。ある特定の実施形態において、乳幼児は未熟児であるか、又は早産で生まれた。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年（non-infant juvenile）、青年（adolescent）又は成人（adult）であり、小腸切除は、クローン病、血管性疾患、悪性腫瘍、放射線腸炎、外傷又は粘着性閉塞を治療した結果であった。

特定の実施形態において、治療される対象は、正常な小腸長さの３０％未満、正常な小腸長さの２５％未満、正常な小腸長さの２０％未満又は正常な小腸長さの１５％未満を有し、ある特定の実施形態おいて、治療される対象には、正常な小腸長さの少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％又は少なくとも１０％が残っている。

特定の実施形態において、提供されるものは、ＳＢＳの症状を治療する、予防する又は寛解させる方法であり、対象は脱水状態、栄養不良及び／又は電解質平衡失調を呈する。特定の実施形態において、対象に、非経口栄養が投与される。他の実施形態において、対象は、肝臓又は胆道障害、例えば胆汁うっ滞を呈し、直接型ビリルビンは２ｍｇ／ｄＬを超える。

他の態様において、本明細書に提供されるものは、小腸切除を受けた対象の下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む方法である。他の実施形態において、小腸切除を受けた対象の下痢を治療する方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。ある特定の実施形態において、対象は、回腸切除、十二指腸切除又は空腸切除を受けている。ある特定の実施形態において、対象はクローン病を有していない。他の実施形態において、それを必要とする患者の小腸切除に関連する下痢を治療するための組成物が提供され、組成物はプロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを含む。

特定の実施形態において、治療される対象は、正常な小腸長さの７０％未満、正常な小腸長さの６０％未満、正常な小腸長さの５０％未満、正常な小腸長さの４０％未満、正常な小腸長さ３０％未満又は正常な小腸長さの２０％未満を有する。

なお別の態様において、本明細書に提供されるものは、対象の胆嚢摘出術関連下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む方法である。他の実施形態において、胆嚢摘出術関連下痢の治療方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、胆嚢摘出術関連下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。他の実施形態において、それを必要とする患者の胆嚢摘出術関連下痢を治療するための組成物が提供され、組成物はプロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを含む。

ある特定の実施形態において、クロフェレマーは腸溶保護製剤（enterically protected formulation）である。

ある特定の実施形態において、対象はNational Cancer InstituteによるCommon Toxicity Criteriaに従って又はNational Institutes of Healthにより定義された様々な下痢グレードに基づいて、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の下痢を呈する。

様々な実施形態において、投与は、それを必要とする対象に、経口投与用の錠剤として製剤化されたクロフェレマー、特に腸溶保護クロフェレマーの１日当たり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇを投与すること、１日当たり約１２５ｍｇを投与すること、１日当たり約２５０ｍｇを投与すること、１日当たり約５００ｍｇを投与すること、１日当たり約１０００ｍｇを投与すること、１日当たり約１２５ｍｇを２回投与すること、１日当たり約２５０ｍｇを２回投与すること又は１日当たり約５００ｍｇを２回投与することを含む。別の実施形態において、クロフェレマーは、経口投与にために製剤化されるが、腸溶保護されず、例えば、腸溶性コーティングを有さない。他の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物の投与量は、腸溶保護されたクロフェレマーの経口剤形の１日当たり約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり２回の約１２５ｍｇ、１日当たり２回の約２５０ｍｇ又は１日当たり２回の約５００ｍｇに生物学的に同等である。

ある特定の実施形態において、特に小児への使用では、投与は、１～１０ｍｇ／ｋｇ、具体的には約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのクロフェレマーを１日１回、より好ましくは１日２回、更には１日３回投与することを含む。クロフェレマーは、固体剤形に製剤化されうるが、より好ましくは乳幼児又は若年への投与の容易さのために液体形態に製剤化される。例えば、クロフェレマーは、２０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌのクロフェレマー濃度で溶解されうる。クロフェレマーは、腸溶性コーティング粉末剤又は顆粒剤であっても、腸溶性コーティングを有することなく水性製剤に溶解されてもよい。ある特定の実施形態において、クロフェレマー製剤は、栄養管を介して投与される。或いは、製剤は経口送達される。特定の実施形態において、クロフェレマーは２０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解され、腸溶性コーティングされておらず、経口又は栄養管のいずれかによって１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与される。

投与量は、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、例えばＳＢ３００を含有する組成物の量であり、クロフェレマーの腸溶保護製剤の用量と生物学的に同等である。

一実施形態において、対象が、１日当たりの便通の回数の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、毎日又は毎週の腹部の疼痛又は不快感スコアの改善、毎日の便の硬さ（consistency）の改善、便の硬さスコアの減少（水様から有形へ）、対象が切迫感を経験した１週間当たりの日数の減少、対象が大便失禁を経験した１週間当たりの日数の減少のうちの１又は２つ以上を示す場合、対象は治療されと考慮される。

他の実施形態は、下記に開示されている。

胆汁酸性下痢
胆汁酸性下痢は、胆汁酸の吸収の減少に関連する。大量の胆汁酸が大腸に入ると、胆汁酸は結腸において水分分泌及び腸運動を刺激し、そのことが下痢の症状を引き起こす。胆汁酸は小腸で吸収され、吸収が低減されると又は胆汁酸産生が多すぎると、胆汁酸は、そうでないときより大きな濃度で大腸に入る。胆汁酸は結腸で吸収されることがあり、結腸への水分及び塩化物イオンの分泌を刺激することがあり、そのことが分泌性下痢を引き起こすことがある。多数の状態又は疾患が、大腸に入る異常な量の胆汁酸をもたらすことがある。そのような状態としては、回腸切除、回腸炎症（例えば、クローン病）、突発性胆汁酸吸収不良又は過剰産生、胆嚢摘出術（胆嚢除去）、迷走神経切離術、小腸内細菌異常増殖、放射線性腸疾患、セリアック病及び慢性膵炎が挙げられる。胆汁酸抑制剤は、胆汁酸吸収不良又は過剰産生の治療に使用される主な薬剤である。本明細書に提供されるものは、吸収不良又は過剰産生に関連する分泌性下痢に対処する方法であり、そのような患者の栄養状態、水分補給、電解質平衡、健康、生活の質及び予後を改善する。

短腸症候群
ＳＢＳは、栄養素の吸収のための表面積の低減をもたらし、腸内容物のより素早い移行をもたらす。多くのＳＢＳ患者は、長期の非経口栄養を必要とし、肝臓及び胆道障害、感染の危険性の増加及び他の重篤で慢性の合併症が挙げられる重篤な代謝性合併症を経験することがある。分泌性下痢は、細菌感染、ジヒドロキシ胆汁酸、ヒドロキシル化脂肪酸又は炎症性媒介物質などの多数のＳＢＳ関連刺激によって引き起こされることがある。腸運動抑制及び酸抑制療法は、細菌異常増殖を引き起こす可能性があり、分泌性下痢を促進する。（Kumpf, JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(1 Suppl):38S-44S）。ＳＢＳ患者は、腸運動抑制薬、抗分泌剤及び抗生物質が挙げられる様々な下痢止め薬で治療される。全ての態様において、ＳＢＳは命を脅かす状態であり、高い死亡率又は生涯罹患率を伴っている。本明細書に提供されるものは、ＳＢＳに関連する分泌性下痢に対処する方法であり、ＳＢＳ患者の栄養状態、水分補給、電解質平衡、健康、生活の質及び予後を改善する。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年（１～１２歳）、青年（すなわち、思春期若しくは思春期直後、例えば、約１３～約１８歳）又は成人であり、胆汁酸性下痢に罹患している。

一実施形態において、治療される対象は乳幼児（１歳未満）であり、壊死性腸炎、腸管異常又は中腸軸捻の治療の結果として小腸の切除を受けている。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年（１～１２歳）、青年（すなわち、思春期若しくは思春期直後、例えば、約１３～約１８歳）又は成人であり、クローン病、血管性疾患、悪性腫瘍、放射線腸炎、外傷又は粘着性閉塞を治療した結果として小腸切除を受けている。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年（１～１２歳）、青年（すなわち、思春期若しくは思春期直後、例えば、約１３～約１８歳）又は成人であり、ＳＢＳと診断されている。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年（１～１２歳）、青年（すなわち、思春期若しくは思春期直後、例えば、約１３～約１８歳）又は成人であり、胆嚢摘出術を受けている。

Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、例えばクロフェレマー、とりわけ経口投与用に製剤化された腸溶性コーティングクロフェレマーは、対象のＳＢＳ症状又は胆汁酸性下痢を低減する、寛解させる、予防する又は排除するが、ＳＢ３００も同様である。

本明細書に開示されている方法は、有効量のプロアントシアニジンポリマー、例えばクロフェレマーを、ＳＢＳ又は胆汁酸吸収不良若しくは過剰産生に関連する分泌性下痢を有する対象に投与することを伴う。

Ｉ．定義
用語が単数形で提供される場合、本発明者たちは、その用語の複数形により記載される本発明の態様も考慮している。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含み、例えば、「１つの化合物（a compound）」は複数の化合物（a plurality of compounds）を含む。したがって、例えば、「方法」への言及は、本明細書に記載されている及び／又は本開示を読むことによって当業者に明白となる種類の１又は２つ以上の方法及び／又はステップを含む。

「寛解させる（ameliorate）」、「寛解（amelioration）」、「改善（improvement）」などは、例えば、対象において、又は少なくとも一部の対象において、例えば、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％又はこれらの値のいずれかの２つの間に関する範囲で生じる検出可能な改善又は改善と一致する検出可能な変化を指す。そのような改善又は変化は、クロフェレマーにより治療されない対象と比較した治療対象において観察することができ、未治療対象は、同じ又は類似した疾患、状態、症状などを有する又は発生しやすい。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターにおける寛解は、主観的又は客観的に、例えば、対象による自己評価により、臨床医の評価により又は適切なアッセイ若しくは測定を実施することにより決定することができる。寛解は、一時的、長期的若しくは永久的でありうる、或いはクロフェレマーが対象に投与された又は本明細書若しくは引用参考文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法に使用される間又は後の関連する時間で変わり、例えば、クロフェレマーの投与又は使用の以下に記載されている時間の枠内又は約１時間後から、対象がそのような治療を受けた約７日、２週間、２８日若しくは１、３、６、９か月又はそれ以上の後でありうる。

例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性などの「調節」は、例えば、症状又は活性などが検出可能に増加又は減少することを指す。そのような増加又は減少は、クロフェレマーにより治療されない対象と比較した治療対象において観察することができ、未治療対象は、同じ又は類似した疾患、状態、症状などを有する又は発生しやすい。そのような増加又は減少は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、１０００％若しくはそれ以上又はこれらの値のいずれかの２つの間のいずれかの範囲内でありうる。調節は、主観的又は客観的に決定することができる。調節は、一時的、長期的若しくは永久的でありうる、或いはクロフェレマーが対象に投与された又は本明細書若しくは引用参考文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法に使用される間又は後の関連する時間で変わり、例えば、クロフェレマーの投与又は使用の下記に記載されている時間の範囲内又は約１時間後から、対象がクロフェレマーを受けた約２週間、２８日若しくは３、６、９か月又はそれ以上の後でありうる。

本明細書で使用されるとき、「対象」は、動物、例えば成人又は小児などのヒトを含む。

化合物の「治療有効量」という言葉は、対象に単回又は多回用量で投与されると有効であるクロフェレマーの量を指す。

化合物の「予防有効量」という言葉は、対象に単回又は多回用量で投与されると症状の発症を防止又は遅延するのに有効であるクロフェレマーの量を指す。

用語「投与」又は「投与する」は、クロフェレマーを対象に導入して、その意図される機能を実施する経路を含む。使用されうる投与経路の例としては、経口、注射、吸入、膣内、直腸内、局所及び経皮が挙げられる。薬学的調合剤を、それぞれの投与経路に適した形態で与えることができる。例えば、これらの調合剤は、錠剤若しくはカプセル剤の形態、注射、吸入、軟膏剤又は坐剤により投与される。投与は、また、注射、注入又は吸入によるもの、ローション剤又は軟膏剤による局所的なもの、坐剤による直腸内のものでありうる。経口投与が好ましい。投与経路に応じて、クロフェレマーは、その意図される機能を実施する能力に有害な影響を与えうる天然の条件から保護するために選択された材料にコーティング又は配置されうる。クロフェレマーを単独で、或いは上に記載されている別の薬剤若しくは薬学的に許容される担体のいずれか又は両方と一緒に投与することができる。例示的な腸溶性コーティング形態のクロフェレマーは、例えば、米国特許第７，５５６，８３１号明細書に記載されている。

１又は２つ以上の更なる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時（同時発生的）及びいずれかの順番での連続投与を含む。

語句「薬学的に許容される」は、健全な医療判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を有することなく人間及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当する、本明細書に記載されているクロフェレマー、クロフェレマーを含有する組成物及び／又は剤形を指す。

語句「薬学的に許容される担体」は、主題の化学薬品を１つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部へ運搬する又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。

用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、状態又は状態の１若しくは２つ以上の症状、例えば、胆汁酸性下痢又はＳＢＳの進行、重症度及び／又は持続期間を低減する又は寛解させることを含む。

例えば、胆汁酸性下痢又はＳＢＳの治療は、以下の胆汁酸性下痢又はＳＢＳの症状の改善を含み、例えば、１日当たりの便通の回数（毎日の便頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数（毎日の異常便の頻度）の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少、栄養状態、水分補給及び／若しくは電解質平衡の改善、肝臓若しくは胆道疾患の改善、又は罹患率若しくは死亡の危険性の低減を含む。

「クロフェレマーを得る」における用語「得る」は、クロフェレマーを購入する、合成する、単離する、抽出する又は別の方法で取得することを含むことが意図される。

II．活性化合物
Ａ．プロアントシアニジン
プロアントシアニジンは、一群の縮合タンニンである。薬用植物、例えば、ピカンタスアンゴレニス（Pycanthus angolenis）及びバフィアニチダ（Baphia nitida）からの粗抽出物は、動物試験において下痢止めの特質を有することが示されている（Onwukaeme and Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme and Lot, 1991, Phytotherapy Res., 5:254）。タンニンを含有する粗抽出物、特にイナゴマメのさや及びヨーロッパグリの木からの抽出物が治療又は予防のために提案されている（米国特許第５，０４３，１６０号明細書、欧州特許第４８１，３９６号明細書）。

プロアントシアニジンは、同じ又は異なるモノマー構造でありうる少なくとも２又は３つ以上のモノマー単位から構成される。モノマー単位（一般に「ロイコアントシアニジン」と呼ばれる）は、一般にモノマーフラボノイドであり、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、フラバノール、フラボノール及びフラバン－３，４－ジオール、ロイコシアニジン及びアントシアニジンが挙げられる。したがって、ポリマー鎖は異なる構造単位に基づいており、このことは、多種多様なポリマープロアントシアニジン及び多数の可能な異性体を作り出す（Hemingway et al., 1982, J. C. S. Perkin, 1:1217）。より大きなポリマーのフラボノイド３－オール単位は、大部分の植物において優性であり、２，０００ダルトンを超える平均分子量を有し、６又は７つ以上の単位を含有することが見出される（Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118）。

プロアントシアニジンポリマーは、多種多様な植物、特に森林生育習性を有するもの（例えば、クロトン（Croton）種及びカロフィルム（Calophyllum）種）において見出される。南アメリカにおいて見出されるクロトン・サクタリス（Croton sakutaris）、クロトン・ゴッシピホリウス（Croton gossypifolius）、クロトン・パラノスチマ（Croton palanostima）、クロトン・レクレリ（Croton lechleri）、クロトン・エリトロキルス（Croton erythrochilus）及びクロトン・ドラコノイデス（Croton draconoides）が挙げられる多数の異なるクロトン樹種は、サングレデドラーゴ（Sangre de Drago）又は「龍の血」と呼ばれる赤色の粘性ラテックス樹液を生じる。米国特許第５，２１１，９４４号明細書は、クロトン種からの水溶性プロアントシアニジンポリマー組成物の単離及び抗ウイルス剤としての組成物の使用を最初に記載した（Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77も参照すること）。プロアントシアニジンポリマー組成物は、呼吸器合胞体、インフルエンザ、パラインフルエンザ及びヘルペスのウイルスが挙げられる多様なウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが示された。米国特許第５，２１１，９４４号明細書は、カロフィルムイノフィルム（Calophyllum inophylum）からの水溶性プロアントシアニジンポリマー組成物の単離及び抗ウイルス剤としてのこの組成物の使用も記載した。

本明細書に提示される方法に有用な例示的なプロアントシアニジンポリマー組成物は、好ましくは、当該技術において公知の任意の方法によりクロトン種又はカロフィルム種から単離される。例えば、プロアントシアニジンポリマー組成物は、米国特許第５，２１１，９４４号明細書又はUbillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77-106に開示された方法により、クロトン種又はカロフィルム種から単離することができる。

特定の一実施形態において、本明細書に提示される方法に有用なプロアントシアニジンポリマー組成物は、クロフェレマーである。

クロフェレマーは、トウダイグサ（Euphorbiaceae）科のクロトン・レクレリ（Croton lechleri）植物の赤色粘性ラテックスから抽出及び精製されたオリゴマープロアントシアニジンである。植物は、熱帯中央アメリカ及び南アメリカの全体に広く分布しており、下痢の治療が挙げられるその医学的特性が、民族植物学者及び地元の治療者により広く認識されている（McRae 1988）。クロフェレマーは、管腔遮断及び／又はＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩化物（Ｃｌ－）チャンネルの調節を介して下痢止め効果を発揮すると考えられる。クロフェレマーは、ＣＦＴＲ塩化物チャンネルへの効果を介して、CT処理マウスにおいてコレラ毒素、フォルスコリン、大腸菌（E coli）LT及びSTa毒素媒介Ｃｌ－分泌に対する、並びに電解質及び体液蓄積を正常化する、インビトロ活性を示している（Gabriel 1999, Fischer 2004, Adam 2005）。クロフェレマーは、毒素原性大腸菌に起因するヒトの分泌性下痢も有意に改善し（DiCesare 2002）、毒素原性大腸菌は、ＣＦＴＲの活性化を介して分泌性下痢を誘起するとも考えられる（Kunzelmann 2002）。ＣＦＴＲチャンネルの遮断又は阻害的調節は、ヒトにおいて否定的な結果を有し、嚢胞性線維症さえも模倣すると予測することができる。しかし、クロフェレマーはヒトにおいて全身的な生物学的利用能を実質的に有さない。研究すると、結果は、GI管からのクロフェレマーの吸収がほとんど又は全くないこと及びクロフェレマーが正常な男性対象により十分に耐容されたことを示した。したがって、クロフェレマーの作用部位は、胃腸管において局所的である

クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科の龍の血クロトン・レクレリから誘導された、多様な鎖長さのオリゴマープロアントシアニジンである。クロフェレマーは、およそ１５００ダルトン～およそ２９００ダルトン範囲の平均分子量を有する。クロフェレマーを含むモノマーは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンを含む。クロフェレマーの鎖長さは、約３～約３０単位の範囲であり、平均鎖長さは約７～８単位である。クロフェレマーの構造を下記に示す。

ここで、平均してｎ＝６である。

クロフェレマーを単離する別の方法は、米国特許公開第２００５／００１９３８９号明細書において見出すことができ、その内容は本明細書に明確に組み込まれる。

加えて、プロアントシアニジンポリマー組成物はＳＢ３００であってもよく、例えば、Fischer, H. et al.,(2004, J. Ethnopharmacol., 93(2-3):351-357)に記載されている。ＳＢ３００は、腸溶性コーティング又は保護されていない製剤及び組成物の使用にとって使用が特に容易である天然の抽出生成物である。実施形態において、クロトン・レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を含み、かつ本発明の治療方法に用いられる薬学的に許容される組成物は、例えば、Shaman Pharmaceuticals, Inc.の国際公開第００／４７０６２号パンフレット（その内容は本明細書に組み込まれる）に記載されているようにＣ．レクレリから得ることができ、食品又は栄養補助食品又は機能性食品として、とりわけ非腸溶性コーティング製剤として製剤化される。

他の実施形態において、クロトン種若しくはカロフィルム種から得た生ラテックス、又はクロトン種若しくはカロフィルム種から得た抽出物は、本明細書に提示される方法に有用である。例示的な抽出物は、Persinos et al., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124及びSethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7に記載されている。

III．治療方法
本明細書に提供されるものは、胆汁酸性下痢の症状を治療する、予防する又は寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマー、特にクロフェレマーの腸溶性保護形態を投与して、胆汁酸性下痢の症状を治療する、予防する又は寛解させることを含む方法である。対象は、好ましくはヒトである。

一態様において、本明細書に提供されるものは、対象の胆汁酸性下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む方法である。他の実施形態において、胆汁酸性下痢の治療方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、胆汁酸性下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給、及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。

ある特定の実施形態において、対象は、タイプ１、タイプ２又はタイプ３の胆汁酸性下痢を有する。ある特定の実施態様において、対象はＳＢＳを有する。ある特定の実施形態において、対象は、小腸内細菌異常増殖、放射線性腸疾患、セリアック病、嚢胞性線維症又は慢性膵炎を有する。ある特定の実施形態において、対象は、迷走神経切離術、胆嚢摘出術、十二指腸切除、回腸切除又は空腸切除を受けている。ある特定の実施形態において、対象は、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群又はクローン病を有していない。

ある特定の実施形態において、対象は、糞便の中に正常な量を超える胆汁酸、摂取の数日後に体内で放射性標識セレニウムホモコール酸タウリンを測定すること（^７５ＳｅＨＣＡＴスキャンとしても知られている）によって示された、正常レベルを下回る胆汁酸吸収、又は血中に正常なレベルを超える７ａ－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）を有する。^７５ＳｅＨＣＡＴスキャンでは、いくつかの実施形態において、１５％、２０％又は２５％を超える７日間の⁷⁵SeHCAT保持値は、正常と考慮され、１５％、２０％又は２５％未満の値は、異常又は過剰な胆汁酸の損失と考慮される。Ｃ４血液検査では、一部の実施形態において、Ｃ４の血清レベルは、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ又は７５ｎｇ／ｍＬを超える。

一実施形態において、胆汁酸性下痢の治療とは改善を意味し、例えば、１日当たりの便通の回数（頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、又は水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少である。

また、本明細書に提示されるものは、ＳＢＳの症状、特に、ＳＢＳにより引き起こされ、ＳＢＳに関連する分泌性下痢及び胃腸の症状を治療する、予防する又は寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマー、特にクロフェレマーの腸溶保護形態を投与して、ＳＢＳの症状を治療する、予防する又は寛解させることを含む方法である。対象は、好ましくはヒトである。

一実施形態において、治療される対象は乳幼児であり、小腸の切除は、壊死性腸炎、腸管異常又は中腸軸捻の治療の結果であった。特定の実施形態において、ＳＢＳは、腸閉鎖、腹壁欠陥、異常回転又は長い分節のヒルシュスプルング病によって引き起こされた。ある特定の実施形態において、乳幼児は壊死性腸炎に罹患しており、腸切除を受けている。ある特定の実施形態において、治療は、誕生時、生後１週間以内、生後２週間以内、生後１か月以内、生後２か月以内、生後６か月以内又は生後１年以内に始まる。ある特定の実施形態において、乳幼児は未熟児であるか、又は早産で生まれ、少なくとも２週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１０週間の早産である。

一実施形態において、治療される対象は、非乳幼児の若年、青年又は成人であり、クローン病、血管性疾患、悪性腫瘍、放射線腸炎、外傷又は粘着性閉塞を治療した結果として小腸切除を受けている。

特定の実施形態において、対象は、小腸若しくは正常な腸の長さの３０％未満、小腸若しくは正常な腸の長さの２５％未満、小腸若しくは正常な腸の長さの２０％未満、又は小腸若しくは正常な腸の長さの１５％未満が残っている小腸の切除を受けており、ある特定の実施形態おいて、正常な腸の長さの少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％又は少なくとも１０％が残っている。ある特定の実施形態において、大腸又は結腸の一部も切除されている。ある特定の実施形態において、切除は、十二指腸、空腸若しくは回腸の全て若しくは一部、又は十二指腸及び空腸の全て若しくは一部の組合せ、空腸及び回腸の全て若しくは一部の組合せ、又は十二指腸の全て若しくは一部、空腸の全て及び回腸の全て若しくは一部の組合せを除去する。

特定の実施形態において、対象に、非経口栄養及びクロフェレマーが投与される。ある特定の実施形態において、対象に、対象の栄養要求を満たすため外科的切除の直後にクロフェレマーと共に非経口栄養を投与して、ＳＢＳに関連する分泌性下痢に対処する。非経口栄養を外科的切除後の最初の７～１０日間にわたって又は１５、２０若しくは３０日間など更に長期間にわたって投与することができ、対象が全ての栄養又は対象の栄養要求の一部を非経口栄養により受ける場合が挙げられる。腸が適応すると、非経口栄養の必要性は低減されることがあり、ある特定の場合では、対象には非経口栄養の必要性がなくなることがある。特定の実施形態において、対象に、手術後の期間にわたってクロフェレマーが投与されることがあり、この期間中は非経口栄養が投与される。クロフェレマーは、慢性的に又は対象が短くなった小腸に適応して非経口栄養が低減された若しくは完全に停止された後であっても、非経口栄養と一緒に投与されうる。

特定の実施形態において、対象は、長期間又は一生にわたって非経口栄養を必要とし、クロフェレマーも長期間、慢性的又は生涯にわたって投与される。長期間の非経口栄養は、重症の代謝性合併症をもたらす可能性があり、脂肪症、線維症及び胆汁うっ滞などの肝臓及び胆道障害が挙げられ、劇症肝不全に進行しうる。したがって、方法は、肝臓及び／又は胆道障害を有する、ＳＢＳに罹患している対象の分泌性下痢を治療するために提供される。ある特定の実施形態において、クロフェレマーの投与は、脂肪症、線維症及び胆汁うっ滞が挙げられる肝臓又は胆道障害の重症度又は影響を低減し、肝不全の危険性又は発生を低減する。

特定の実施形態において、提供されるものは、患っている対象にクロフェレマーを投与することによって、ＳＢＳに関連する分泌性下痢を治療する又は寛解させる方法であり、分泌性下痢は、腸運動の増加、胃液分泌過多、小腸内細菌異常増殖又は脂肪便の１つ又は組合せによって引き起こされる。提供される方法は、ＳＢＳの１又は２つ以上の症状を治療する又は寛解させることができる１又は２つ以上の他の医薬品と共に、クロフェレマーを投与することを含む。組み合わせる薬剤は、分泌性下痢の原因に応じて選択されうる。例えば、原因が腸運動の増加の場合、対象に、ロペラミド、ジフェノキシレート及び／若しくはアトロピン、コデイン又はアヘンチンキと組み合わせてクロフェレマーが投与されてもよく、原因が胃液分泌過多の場合、クロフェレマーは、プロトンポンプ阻害剤及び／若しくはＨ_２アンタゴニスト又はα_２－アドレナリン作動性受容体アゴニストの１又は２つ以上と共に投与されてもよく、原因が小腸内細菌異常増殖の場合、クロフェレマーは、リファキシミン及び／又はプロバイオティクスなどの抗生物質と共に投与され（この場合、治療は、ある特定の実施形態において、腸運動抑制又は酸低減剤との組合せを含まない）、原因が脂肪便の場合、クロフェレマーは、膵酵素補充及び／又は胆汁酸補充療法と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、提供されるものは、ＳＢＳに関連する分泌性下痢の症状を治療する又は寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）非経口栄養、（ii）治療有効量のクロフェレマー、並びに（iii）治療有効量のロペラミド、ジフェノキシレート、アトロピン、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ_２アンタゴニスト、α_２－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗生物質（リファキシミンなど）、プロバイオティクス、膵酵素補充療法、胆汁酸補充療法、及び／又はオクトレオチドうちの１又は２つ以上を投与することを含む方法である。

一実施形態において、ＳＢＳの治療としては、ＳＢＳに関連する分泌性下痢の以下の症状の改善が挙げられ、例えば、１日当たりの便通の回数（頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、又は水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少が挙げられる。

他の実施形態において、ＳＢＳ及びＳＢＳに関連する分泌性下痢の治療としては、対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善、特に乳幼児及び小児の体重の増加、成長及び発育の改善、並びに栄養不良に関連する神経認知性、筋骨格性及び／又は心血管性の症状の改善が挙げられる。ある特定の実施形態において、ＳＢＳ及び関連する分泌性下痢の治療としては、高血圧及びＳＢＳに関連する腎不全の改善、肝疾患の改善、並びにＳＢＳに関連する肝不全の危険性の低減が挙げられる。ある特定の実施形態において、ＳＢＳ及び関連する分泌性下痢の治療としては、肝臓及び胆道疾患、代謝性骨疾患、小腸内細菌異常増殖、腸溶性高シュウ酸尿及び／又はＤ型乳酸アシドーシスが挙げられる、ＳＢＳに関連する慢性合併症の改善が挙げられる。ある特定の実施形態において、ＳＢＳ及び関連する分泌性下痢の治療としては、感染の危険性の低減及び創傷治癒の改善が挙げられる。

ＳＢＳに関連する分泌性下痢に関連する１又は２つ以上の症状の改善は、ベースラインから測定することができる。ベースラインは、クロフェレマーによる治療の数日から１週間前に決定することができる。

他の態様において、提供されるものは、小腸切除を受けた対象の下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む方法である。他の実施形態において、小腸切除を受けた対象の下痢を治療する方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。ある特定の実施形態において、対象は、回腸切除、空腸切除又は十二指腸切除を受けている。ある特定の実施形態において、対象はクローン病を有していない。

一実施形態において、小腸切除に関連する分泌性下痢の治療とは改善を意味し、例えば、１日当たりの便通の回数（頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、又は水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少である。

なお別の態様において、本明細書に提供されるものは、対象の胆嚢摘出術関連下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、対象の下痢を治療する又は寛解させることを含む方法である。他の実施形態において、胆嚢摘出術関連下痢の治療方法は、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーを、胆嚢摘出術関連下痢を患っている対象、好ましくはヒトに投与することによって提供され、この投与は対象の栄養状態、水分補給及び／又は電解質平衡の改善をもたらす。

一実施形態において、胆嚢摘出術に関連する分泌性下痢の治療とは改善を意味し、例えば、１日当たりの便通の回数（頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、又は水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少である。

特定の実施形態において、クロフェレマーは腸溶性コーティングされた経口剤形である。他の実施形態において、クロフェレマーは腸溶保護されていない経口剤形である。小児科の治療では、投与量は対象の体重に基づいて調整される。

ある特定の実施形態において、クロフェレマーは、ＳＢＳ又は下痢の症状が寛解されるまで投与され、次いでクロフェレマーが中止される。

当業者に容易に認められるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与様式は、年齢、体重及び治療される哺乳類種、用いられる特定の化合物、並びに／又はこれらの化合物が用いられる特定の使用に応じて変わりうる。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである有効投与量の決定は、日常的な薬理学的な方法を使用し、本明細書に提示されているデータを参照して、当業者により行うことができる。

クロフェレマーは、例えば、１日１回、１日２回、１日３回若しくは１日４回又は必要に応じてより多くの回数により投与することができる。クロフェレマーは、例えば、２５ｍｇＢＩＤ～約３０００ｍＴＩＤの用量で投与されてもよく、好ましくは、クロフェレマーは、１日当たり約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、症状に応じて、１２５ｍＢＩＤ～約５００ｍｇＢＩＤで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、１２５ｍｇが１日１回投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、１２５ｍｇＢＩＤで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、５００ｍｇＢＩＤで投与される。クロフェレマーを、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態又はカプセル剤で経口投与することができる。好ましい実施形態において、クロフェレマーは、腸溶性コーティングされた経口剤形として製剤化される。他の実施形態において、クロフェレマーは腸溶コーティングされていない経口剤形である。

ある特定の実施形態において、特に小児科での使用では、クロフェレマーは、１～１０ｍｇ／ｋｇ、具体的には約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを１日１回、より好ましくは１日２回、更には１日３回投与される。クロフェレマーは、固体剤形に製剤化されうるが、より好ましくは乳幼児又は若年への投与の容易さのために液体形態に製剤化される。例えば、クロフェレマーは、２０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌのクロフェレマー濃度で、所望の投与量の約１～１０ｍｇ／ｋｇが投与される適切な容量に溶解されうる。クロフェレマーは、腸溶性コーティング粉末剤又は顆粒剤であっても、腸溶性コーティングを有することなく水性製剤に溶解されてもよい。ある特定の実施形態において、クロフェレマー製剤は、栄養管を介して投与される。或いは、製剤は経口送達される。特定の実施形態において、クロフェレマーは２０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解され、腸溶性コーティングされておらず、経口又は栄養管のいずれかによって１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与される。

例示的な実施形態において、対象に、１２５、２５０、５００若しくは１０００ｍｇ／日の腸溶保護クロフェレマーが経口投与される、又は１２５、２５０、５００若しくは１０００ｍｇ／日で投与される腸溶性コーティングクロフェレマーの経口剤形に生物学的に同等である、クロフェレマーが挙げられるプロアントシアニジンポリマー組成物の用量が投与される。

特定の実施形態において、対象に、１２５ｍｇの１日１回、若しくは１２５、２５０若しくは５００ｍｇｐ．ｏ．ｂ．ｉ．ｄ（経口で１日２回）の腸溶性コーティングクロフェレマー、又は１２５ｍｇの１日１回、若しくは１２５、２５０若しくは５００ｍｇｐ．ｏ．ｂ．ｉ．ｄの腸溶性コーティングクロフェレマーに生物学的に同等なプロアントシアニジンポリマー組成物の投与量が投与される。

特定の実施形態において、対象に、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの１日２回の腸溶性コーティングクロフェレマーの用量、又は経口投与用に製剤化された２ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇの１日２回の腸溶性コーティングクロフェレマーに生物学的に同等なプロアントシアニジンポリマー組成物の投与量が投与される。

方法に適切な他の投与量は、医療専門家又は対象により決定することができる。毎日投与されるクロフェレマーの量を、対象の体重、年齢、健康、性別又は医学的状態に応じて増加又は減少させることができる。当業者は、本開示及び以下の実施例に提示されているデータに基づいて、対象にとって適正な用量を決定することができる。

他の実施形態において、対象は、クロフェレマーにより、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４若しくは２５週間以上、又は２６若しくは２７週間以上にわたって治療される、或いは慢性的に又は対象が分泌性下痢若しくは慢性分泌性下痢を有する限り投与されうる。

一部の実施形態において、対象は、初期治療期（例えば、下痢が治療されるまでの期間）ではクロフェレマーの第１の１日用量で治療され、維持期では低い第２の１日用量で治療される。第１の１日用量は、第２の１日用量の少なくとも２倍多くてもよい。例えば、一部の実施形態において、第１の１日用量は２５０ｍｇのクロフェレマーであり、第２の１日用量は１２５ｍｇのクロフェレマーである。一部の実施形態において、第１の治療期は２，４、６、８、１０又は１２週間にわたる。一部の態様において、維持期は、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６又は２７週間以上にわたる。

クロフェレマーとの共同療法としては、胆汁酸抑制剤（例えば、コレスチラミン、水酸化アルミニウム及びコレスチポール）、ロペラミド、ジフェノキシレート、アトロピン、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、α２－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗生物質（リファキシミン若しくはアジスロマイシンなど）、プロバイオティクス、膵酵素補充療法及び／若しくは胆汁酸補充療法、又はオクトレオチドの投与を挙げることができる。

それを必要とする対象としては、ＳＢＳ、小腸切除、胆嚢摘出術又は胆汁酸性下痢を有している、又はこれらに罹りやすい、又はこれらを有する対象が挙げられる。

IV．医薬品（Pharmaceutical Preparations）
また本明細書に提供されるものは、有効量の本明細書に記載されているクロフェレマーと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。更なる実施形態において、有効量は、ＳＢＳ、胆汁酸性下痢、又は胆嚢摘出術若しくは小腸切除に関連する下痢の治療に有効なものである。

クロフェレマーの調製及び使用の例は、米国特許第７，５５６，８３１号明細書、米国特許公開第２００７０２５４０５０号明細書及び米国特許公開第２００８００３１９８４号明細書に記載されており、それらの全体が全て参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態には、クロフェレマーと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が挙げられる。好ましい実施形態において、医薬組成物は腸溶保護経口剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤である。或いは、医薬組成物は腸溶保護されていない経口剤形である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、クロフェレマー、又はＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物を、液体製剤の中に腸溶性コーティングビーズ、顆粒若しくは粉末として含む、又は薬学的に許容される水性担体の中に非腸溶性コーティング製剤として含む。

本明細書に記載されている医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、風味剤又は甘味剤の１又は２つ以上を更に含むことができる。組成物は、選択されたコーティング及び非コーティング錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ剤、ウエハシート剤、ペレット剤、並びに密封パケット中の粉末剤に製剤化することができる。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏剤、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤及びローション剤に製剤化することができる。

ある特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適している。他の実施形態において、以下に詳細に記載されているように、医薬組成物は、固体又は液体形態による投与のために特別に製剤化することができ、以下のように適合されたものが挙げられる。（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、粉末剤、顆粒剤、ペースト剤、（２）非経口投与、例えば滅菌液剤又は懸濁剤による、例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射、（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤又は噴霧剤、（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤又はフォーム剤、或いは（５）エアゾール剤、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調合剤又は固体粒子。

医薬担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者に有害ではないという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤ロウなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質無含有水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。

ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤と共に、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味及び芳香剤、防腐剤、並びに酸化防止剤も組成物に存在することができる。

薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

クロフェレマーを含有する組成物としては、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、エアゾール及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。組成物は単位剤形で都合よく存在することができ、薬学の技術において公知のいずれかの方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変わる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生成する化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約０．０１％～約９９％の活性成分、例えば約５％～約７０％又は約１０％～約３０％の範囲である。

クロフェレマーの経口又は直腸内投与用の液体剤形としては、例えば、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を挙げることができる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒などの当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにこれらの混合物を含有することができる。

懸濁剤は、クロフェレマーに加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天（agar-agar）及びトラガカント、並びにこれらの混合物を懸濁化剤として含有することができる。クロフェレマーの局所又は経皮投与用の剤形としては、例えば、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を挙げることができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、クロフェレマーに加えて、動物及び植物脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。粉末剤及び噴霧剤は、クロフェレマーに加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用の噴射剤を追加的に含有することができる。

医薬組成物に用いてもよい適切な水性及び非水性担体の例としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを挙げることができる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合では要求される粒径の維持により及び界面活性剤の使用により維持することができる。

一実施形態において、クロフェレマーは、胃の酸性条件による分解から及び／又は胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護するために腸溶性コーティングされており、例えば腸溶保護製剤である。特定の実施形態において、クロフェレマーは錠剤の形態である。なお別の実施形態において、錠剤は腸溶性コーティングされており、例えばEudragit（登録商標）である。一実施形態において、クロフェレマーは、腸溶性コーティングビーズとして又は腸溶性コーティングカプセルシェル内の顆粒として製剤化される。別の実施形態において、クロフェレマーは、遅延放出組成物に製剤化される。

ある特定の実施形態において、組成物は、胃酸を中和する化合物と共に製剤化される。或いは、クロフェレマーを含有する医薬組成物は、胃酸を中和する医薬組成物の投与と同時発生的に、又は投与に続いて、又は投与の後に投与される。胃酸の中和に有用である制酸薬などの化合物としては、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びこれらの混合物が挙げられる、これらに限定されない。胃酸の分泌を低減することができる及び／又は胃液の酸性度を低減することができる化合物は、当該技術において周知であり、制酸薬（水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、グリシン酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム）、胃酸遮断薬及び前記のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、関連する政府機関により販売が承認されており、かつ胃酸の産生を低減する及び／又は胃液の酸性度を低減することができるいずれかの薬物を、本明細書に提示されている方法に従ってクロフェレマーなどの阻害剤分子と組み合わせて投与することができる。

クロフェレマーが腸溶性コーティングされていない特定の実施形態において、クロフェレマーは、胃酸の分泌を低減することができる及び／又は胃液の酸性度を低減することができる１又は２つ以上の化合物と共に製剤化される。例示的な実施形態において、クロフェレマーは、Merck GEM、Alza OROS、ロウマトリックスなどの制御放出（遅延放出）組成物に製剤化される（放出は、主に、製剤が胃を通過して腸の中に入るまで遅延される）。

また本明細書に提供されるものは、ＳＢＳ、胆汁酸性下痢、又は胆嚢摘出術若しくは小腸切除に関連する下痢の治療に治療上有効である用量で組成物を薬学的に許容される担体と共に含む、クロフェレマーの医薬製剤である。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムなどであるが、これに限定されない滑沢剤を用いて錠剤に圧縮されてもよい直接圧縮可能なクロフェレマー（例えば、薬学的に許容される硬度及び破砕性の錠剤に賦形剤なしで直接圧縮されうるクロフェレマー）は、腸溶性コーティングされる。これらの製剤は、当該技術に公知の方法により調製することができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990に記載されている方法を参照すること。

特定の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物はクロフェレマー（CAS 148465-45-6）を含む。

更に別の実施態様において、組成物は腸溶性コーティングされる。腸溶性コーティングは、胃の中では無傷のままであるが、小腸に到達すると、溶解し、剤形の内容物を放出するコーティングである。多数の腸溶性コーティングは、胃の中に存在する非常に低いｐＨすなわちｐＨ１．５～２．５で酸性基がイオン化されず、かつコーティングが非解離の不溶性形態のままであるように、酸性基を有する成分により調製される。腸の環境などのより高いｐＨレベルでは、腸溶性コーティングは、イオン化形態に変換され、これは溶解して阻害剤分子を放出することができる。他の腸溶性コーティングは、小腸内の酵素により分解されるまで無傷のままであり、他は、コーティングが通過して小腸内に入るまで無傷のままであるように、水分への規定の曝露後に分裂する。

腸溶性コーティングの調製に有用なポリマーとしては、シェラック、デンプン及びアミロースアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（銘柄HP-50及びHP-55）、エチルセルロース、脂肪、ブチルステアレート及び酸性イオン化基を有するメタクリル酸－メタクリル酸エステルコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、医薬組成物は、ポリマープロアントシアニジン組成物と、腸溶性コーティングポリマーのEudragit（登録商標）L 30D（２５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのアニオン性コポリマー）とを含有する。別の実施形態において、腸溶性コーティングポリマーはEudragit（登録商標）L 30D-55である。クロフェレマー組成物への腸溶性コーティングの適用は、腸溶性コーティングを適用する当該技術において公知のいずれかの方法により達成することができる。例えば、限定することなく、腸溶性ポリマーは、噴霧適用では５～１０％ｗ／ｗのポリマー、パンコーティングでは３０％ｗ／ｗまでのポリマーを含有する有機溶媒型溶液を使用して適用することができる。一般的に使用される溶媒としては、アセトン、アセトン／酢酸エチル混合物、塩化メチレン／メタノール混合物及びこれらの溶媒を含有する三次混合物が挙げられるが、これらに限定されない。メタクリル酸－メタクリル酸エステルコポリマーなどの一部の腸溶性ポリマーは、分散剤として水を使用して適用することができる。溶媒系の揮発性を適合させて、粘着性に起因する固着を防止しなければならず、早期噴霧乾燥又は溶媒蒸発によるポリマーの沈殿に起因するコーティングの高い多孔性を防止しなければならない。

別の実施形態において、クロフェレマーを含有する医薬組成物は、硬シェルゼラチンカプセル剤に提供される又は小児科投与用の経口液剤に懸濁される、腸溶性コーティング顆粒剤又は粉末剤（例えば３００～５００１の直径を有する微小球）として製剤化される。腸溶性コーティング粉末剤又は顆粒剤を、特に小児科投与用に食物と混合することもできる。

顆粒剤及び粉末剤は、結晶化、噴霧乾燥又は例えば高速混合機／造粒機を使用したいずれかの微粉砕方法などであるが、これらに限定されない当該技術に公知のいずれかの方法を使用して調製することができる。例示的な製剤は、例えば以下の米国特許及び出願において見出すことができ、米国特許第７，３４１，７４４号明細書、米国特許出願第１１／５１０，１５２号明細書及び米国特許出願第１２／１７５，１３１号明細書である。

他の実施形態において、クロフェレマーを含む医薬組成物は、いずれかの腸溶性コーティング又は保護を薬学的に許容される水性ビヒクルに有さないクロフェレマーの水性製剤である。

選択された投与経路にかかわらず、クロフェレマーは、当業者に公知の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。

併用療法の治療では、化合物及び他の薬剤は、両方とも、当該技術に公知の方法により哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は単一の剤形又は別々の剤形で投与されてもよい。他の治療剤の有効量は、当業者周知である。しかし、他の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の理解の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される一実施形態において、化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の実施形態において、薬剤の有効量は、化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用が最小限になりうる。他の潜在的な利点（投与レジメンの改善及び／又は薬物費用の低減が限定されることなく挙げられる）は、当業者に明白である。

様々な実施形態において、療法（例えば、予防又は治療剤）は、５分間未満の間隔を空けて、３０分間未満の間隔を空けて、１時間の間隔を空けて、約１時間の間隔を空けて、約１時間～約２時間の間隔を空けて、約２時間～約３時間の間隔を空けて、約３時間～約４時間の間隔を空けて、約４時間～約５時間の間隔を空けて、約５時間～約６時間の間隔を空けて、約６時間～約７時間の間隔を空けて、約７時間～約８時間の間隔を空けて、約８時間～約９時間の間隔を空けて、約９時間～約１０時間の間隔を空けて、約１０時間～約１１時間の間隔を空けて、約１１時間～約１２時間の間隔を空けて、約１２時間～１８時間の間隔を空けて、１８時間～２４時間の間隔を空けて、２４時間～３６時間の間隔を空けて、３６時間～４８時間の間隔を空けて、４８時間～５２時間の間隔を空けて、５２時間～６０時間の間隔を空けて、６０時間～７２時間の間隔を空けて、７２時間～８４時間の間隔を空けて、８４時間～９６時間の間隔を空けて又は９６時間～１２０時間の間隔を空けて投与される。１又は２つ以上の実施形態において、２又は３つ以上の療法は同じ患者が来診したときに投与される。

Ｖ．キット
キットも本明細書において提供され、例えば、対象のＳＢＳ、胆汁酸性下痢、又は胆嚢摘出術若しくは小腸切除に関連する下痢を治療するためのキットである。キットは、例えば、クロフェレマー又はクロフェレマーを含む医薬組成物及び使用説明書を含有することができる。使用説明書は、処方情報、投与量情報、保管情報などを含有することができる。

ラベルの使用説明書は、例えば、ＳＢＳ、胆汁酸性下痢、又は胆嚢摘出術若しくは小腸切除に関連する下痢の治療のためにクロフェレマーを少なくとも３日間摂取する使用説明書を含む。使用説明書から、例えば、毎日１２５ｍｇ又は１２５ｍｇＢＩＤ（１日２回）～５００ｍｇＢＩＤのクロフェレマーを、症状の消散まで摂取することを読み取ることもできる。説明書から、例えば、５００ｍｇＢＩＤのクロフェレマーを、ＳＢＳ、胆汁酸性下痢、又は胆嚢摘出術若しくは小腸切除に関連する下痢の症状の消散まで摂取することを読み取ることもできる。
VI．［実施例］

６７歳の女性患者は、切除不能な類腱腫を後腹膜に有し、結腸及び小腸の腸間膜に浸潤していた。このことによって小腸瘻の形成が必要になり、ＳＢＳの発生をもたらした。

その結果、患者は慢性の下痢を患うことになった。１２年間にわたって、患者はロペラミド、ジフェノキシレート及び／若しくはアトロピン、コデイン又はアヘンチンキにより下痢を治療しようと試みた。これらのうちのどれも症状の軽減に有効なものはなかった。

患者はクロフェレマーの１２５ｍｇＢＩＤの摂取を開始し、症状が改善した。患者は、クロフェレマーの１２５ｍｇＢＩＤを１年間にわたって摂取し続け、同じレベルの有効性があった。患者はクロフェレマーの摂取を短期間中止し、下痢の症状が再発した。

５７歳の女性患者は、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受け、処置の直後に、１週間当たり約１０～１２回の水様下痢便通の頻度で水様下痢を経験した。プロバイオティクス及びOTC下痢止め投薬の投与は効果がなかった。

手術のおよそ３年後、患者は、依然として１週間当たり約１０～１２回の水様下痢便通の頻度で水様下痢を経験していたので、患者はクロフェレマーの摂取を始めた。患者は、便通が正常化するまで１２５ｍｇＢＩＤのクロフェレマーを数週間にわたって受け、その後、毎日１２５ｍｇのクロフェレマーの摂取を始めた。最初の６週間にわたる毎日１２５ｍｇのクロフェレマーによって、患者は正常な便通を報告し、下痢の発症はなかった。

本明細書で引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

それを必要とする対象の短腸症候群（ＳＢＳ）に関連する分泌性下痢の治療に使用するための組成物であって、ＳＢＳに関連する前記分泌性下痢を治療するのに有効な量のクロフェレマーを含む、前記組成物。
ＳＢＳが腸の外科的切除の結果である、請求項１に記載の組成物。
ＳＢＳが先天性欠損に起因する、請求項１に記載の組成物。
対象が乳幼児である、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
対象が壊死性腸炎に罹患している、請求項４に記載の組成物。
対象が、腸管異常、中腸軸捻、腸閉鎖、腹壁欠陥、異常回転、又は長いセグメントのヒルシュスプルング病に罹患している、請求項４に記載の組成物。
対象には、その小腸の３０％未満が残っている、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
対象には、その小腸の２０％未満が残っている、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
対象が、大腸又は結腸の一部も切除されている、請求項７又は８に記載の組成物。
対象に、非経口栄養が投与される、請求項１～９のいずれかに記載の組成物。
対象に、非経口栄養、並びにロペラミド、ジフェノキシレート、アトロピン、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、α２－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗生物質、プロバイオティクス、膵酵素補充療法、及び／若しくは胆汁酸補充療法、又はオクトレオチドうちの１又は２以上が投与される、請求項１～９のいずれかに記載の組成物。
組成物の投与が、ＳＢＳに関連する肝臓及び／若しくは胆道障害の改善をもたらし、並びに／又は肝不全の危険性若しくは発生の低減をもたらす、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
それを必要とする対象の、胆嚢摘出術に起因する胆汁酸性下痢を治療するための組成物であって、胆汁酸性下痢を治療するのに有効な量のクロフェレマーを含み、前記対象が、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、及びクローン病のいずれも有していない、前記組成物。
対象が、タイプ１の胆汁酸性下痢を有する、請求項１３に記載の組成物。
対象が、回腸切除術、十二指腸切除術、若しくは空腸切除術を受けている、請求項１３に記載の組成物。
小腸切除術を受けた対象の下痢を治療するための組成物であって、前記対象の下痢を治療するのに有効な量のクロフェレマーを含む、前記組成物。
対象が、その糞便中に正常な量を超える胆汁酸、体内に吸収された正常レベルを下回る放射性標識セレニウムホモコール酸タウリン、又は血中に正常なレベルを超える７ａ－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オンを有する、請求項１～１６のいずれかに記載の組成物。
外科手術後の少なくとも最初の７日間にわたって投与される、請求項２～１７のいずれかに記載の組成物。
約１～１０ｍｇ／ｋｇのクロフェレマーが１日２回投与される、請求項１～１８のいずれかに記載の組成物であって、前記クロフェレマーが、初期治療期では第１の１日量により投与され、続く維持期では第２の１日量により投与され、前記第１の１日量が前記第２の１日量よりも多い、前記組成物。
前記第１の１日量が前記第２の１日量より少なくとも２倍大きい、請求項１９に記載の組成物。
前記第１の１日量が２５０ｍｇのクロフェレマーであり、前記第２の１日量が１２５ｍｇのクロフェレマーである、請求項１９又は２０に記載の組成物。
投与が、栄養状態、水分補給又は電解質平衡の改善をもたらす、請求項１～２１のいずれかに記載の組成物。
対象に、ロペラミド又は胆汁酸抑制剤が投与される、請求項１～２２のいずれかに記載の組成物。