KR20160020625A - 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 포함하는 내부 캡슐; 및 상기 내부 캡슐을 둘러싸며, 알칼리성 완충제를 포함하는 외부 캡슐로 이루어진, 경구용 속방 조성물에 관한 것으로써, 본 발명의 조성물은 알칼리성 완충제로 외부를 둘러싼 이중 캡슐 형태로 구성됨으로써 위 내 환경의 pH를 조절하여 pH 의존성 약물의 용해도를 증가시키고, 약물의 결정형 형태를 무정형 형태로 전환함으로써 약물의 용해도 및 용출을 향상시킬 수 있으므로, pH의 영향을 받지 않는 속방성 조성물로써 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법{Immediate release oral composition comprising non-steroidal anti-inflammatory drug and proton pump inhibitor, and method for preparing the same}
본 발명은 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방성 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통제 약물(NSAIDs)들은 대부분 골관절염과 두통, 편두통, 생리통, 근육통을 포함한 경도와 중등도 사이의 통증에 사용되는 약물이지만 다양한 부작용을 가지고 있다. NSAID 사용자의 20~40%에서 발생되는 부작용은 대부분 위장과 소장에서 발생하며, 대표적으로 소화불량(위통, 가슴쓰림, 고장증 또는 메스꺼움), 미란, 위염/십이지장염 및 궤양 등의 증상, 및 과다 출혈로 인한 빈혈이 유발될 수 있고, 심한 경우에는 생명의 위협까지 이를 수 있다(비특허문헌1 참고). 이런 부작용을 방지할 수 있는 가장 좋은 대안은 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitors ,PPIs)와 같은 위산억제제를 복용하는 것이다.
한편, NSAID 및 프로톤 펌프 저해제의 복합 조성물의 대표적인 예는 시판품인 비모보(Vimovo )이다. 비모보는 나프록센의 장용 정제에 에스메프라졸 마그네슘을 코팅시킨 제형이다(특허문헌1 참고). 하지만 비모보는 대규모 스케일의 생산 작업시 정확한 양의 약물을 코팅하기 힘들고 액중 안정성이 좋지 않은 에스메프라졸 마그네슘을 코팅하기 위하여 최소 하나 이상의 용매에 녹여야 한다는 단점이 있다.
1. 미국특허 제6,926,907호
1. Henry DA 등, Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Nov 14, 295(6608):1227-9
따라서, 본 발명의 목적은 위 내 환경에서 NSAID과 PPI의 수용해도와 용출속도를 증가시킨 경구용 속방성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 속방성 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 포함하는 내부 캡슐; 및 상기 내부 캡슐을 둘러싸며, 알칼리성 완충제를 포함하는 외부 캡슐로 이루어진, 경구용 속방 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 포함하는 내부 캡슐을 제조하는 단계; 알칼리성 완충제를 포함하는 외부 캡슐을 제조하는 단계; 및 상기 외부 캡슐 상에 상기 내부 캡슐을 봉입시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 속방 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물은 알칼리성 완충제로 외부를 둘러싼 이중 캡슐 형태로 구성됨으로써 위 내 환경의 pH를 조절하여 pH 의존성 약물의 용해도를 증가시키고, 약물의 결정형 형태를 무정형 형태로 전환함으로써 약물의 용해도 및 용출을 향상시키므로, pH의 영향을 받지 않는 속방성 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 구성과 작용을 모식화한 것이다.
도 2는 친수성 고분자 함량의 변화에 따른 플로비프로펜과 에스메프라졸을 함유한 고체분산체의 수용해도에 관한 그래프이다.
도 3 중 A는 플로비프로펜 분말의 이미지이고, B는 에스메프라졸 분말의 이미지이고, C는 폴리비닐리돈(PVPK-30)의 이미지이고, D는 (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물의 이미지이고, E는 실시예 1 중 표 1의 고체분산체(F8)의 이미지이다.
도 4는 열 분석을 통한 온도기록결과이며, A는 플로비프로펜 분말이고, B는 에스메프라졸 분말이고, C는 PVPK-30이고, D는 (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물이고, E는 실시예 1 중 표 1의 고체분산체(F8)이다.
도 5는 분말 X선 회절(Powder X-ray diffraction, P-XRD)을 통해 형태변화를 측정한 그래프이며, A는 플로비프로펜 분말이고, B는 에스메프라졸 분말이고, C는 PVPK-30이고, D는 (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물이고, E는 실시예 1 중 표 1의 고체분산체(F8)이다.
도 6 중 A는 수용성 또는 비수용성 알칼리화제의 산중화 용량을 조사한 그래프이고, B는 수용성 또는 비수용성 알칼리화제 혼합물의 최적화 비율을 조사한 그래프이다.
도 7은 인공 위액과 정제수의 조건 하에서, 플로비프로펜/에스메프라졸 분말혼합물과 플로비프로펜/에스메프라졸 함유 고체분산체의 용출을 측정한 그래프이다.
이하에서 본 발명의 경구용 속방성 조성물을 보다 상세하게 기술한다.
본 발명자들은 약물을 결정형에서 무정형으로 전환시켜 용해도를 증가시키는 분무건조 기술을 이용하여 플로비프로펜과 같은 NSAIDs와 에스메프라졸과 같은 PPI의 고체분산 복합체를 포함한 내부 캡슐을 제조하고, 이를 고농도의 완충액을 포함한 외부 캡슐로 둘러싸서 조성물의 동시적인 즉시 용출과 더불어 수용성을 향상시킨 경구용 속방성 조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)를 함유할 수 있다.
상기 NSAID는 플로비프로펜, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 케토로락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 술린닥, 디플루니살, 티아프로펜산, 아세메타신, 아세클로페낙, 드록시캄, 옥사프로진, 플록타페닌, 페닐부타존, 프로글루메타신, 톨메틴, 펜부펜, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 전구체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 플로비프로펜을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 상기 NSAID를 단위 제형 당 10 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 100 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 NSAID의 함량이 상기 범위를 벗어나게 되면 NSAID에 의한 위장장애 및 기대치 이하의 낮은 약효의 문제를 야기할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 함유할 수 있다.
상기 PPI는 에스메프라졸, 덱스란소프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 전구체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에스메프라졸을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 상기 PPI를 단위 제형 당 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 20 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 PPI의 함량이 상기 범위를 벗어나게 되면 NSAID에 따른 위장관 자극을 억제하지 못하거나, 소화에 영향을 주는 문제를 야기할 수 있다.
본 발명에서 상기 NSAID와 PPI의 용해에는 에탄올, 물, 메탄올 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용액을 사용할 수 있으며, 에탄올이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, NASID로서 플로비프로펜은 관절염의 통증과 염증 치료에 사용되는 강력한 비스테로이드성 소염진통제이며, 경구 투여시 강력한 소염진통 효과를 나타내지만, 위장관 자극과 다른 전신 부작용과 같은 부작용을 가질 뿐 아니라, 위산과 같은 낮은 pH에서는 낮은 용해도를 나타내며, PPI로서 에스메프라졸(esmeprazole)은 위산분비를 억제하는 물질이며, 낮은 pH에서는 빠르게 분해되며, 빛과 열에 민감한 문제가 있어 플로비프로펜과 에스메프라졸의 복합 제형에 대한 필요성이 제기된 바, 본 발명의 일실시예로서, NASID로 플로비프로펜을, PPI로 에스메프라졸(esmeprazole)을 사용한 내부캡슐을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 친수성 고분자와 알칼리화제를 더 함유할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 본 발명에서 약물의 수용해도를 높이는 역할을 수행하며, 예를 들어폴리비닐피롤리돈(PVPK-30), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP K-30)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 상기 친수성 고분자를 단위 제형 당 10 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 200 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 친수성 고분자의 함량이 상기 범위를 벗어나게 되면 수용해도가 감소하는 문제를 야기할 수 있다.
상기 알칼리화제는 본 발명에서 용해시 pH를 조절하여 PPI의 분해를 억제하는 역할을 하며, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼슘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탄산나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 친수성 고분자의 용해에는 물, 에탄올, 메탄올 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용액을 사용할 수 있으며, 물이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 상기 알칼리화제를 단위 제형 당 5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 50 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 알칼리화제의 함량이 상기 범위를 벗어나게 되면 약물이 분해되거나 침전이 생기는 문제를 야기할 수 있다.
본 발명에서 상기 알칼리화제의 용해에는 물, 글리세롤 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용액을 사용할 수 있으며, 물이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 내부 캡슐은 NSAID 및 PPI를 에탄올에 용해시켜 약물 혼합물을 제조하는 단계; 친수성 고분자와 알칼리화제를 물에 용해시켜 안정화제를 제조하는 단계; 상기 약물 혼합물과 안정화제를 혼합하는 단계; 상기 혼합된 혼합물을 분무 건조하는 단계; 상기 분무 건조된 혼합물을 분말화하는 단계; 및 상기 분말화된 혼합물을 캡슐화하는 단계를 통해 제조할 수 있다.
상기 분무 건조는 분무압은 1 ~ 6 kg/cm2 이고, 건조공기의 세립화는 흡기기 설정을 흡입관의 압력이 -25 mbar인 10인 조건에서 수행하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 상기 조건을 벗어나면 균일하게 분무가 되지 않는 문제가 야기될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 외부 캡슐은 수용성 알칼리화제, 비수용성 알칼리화 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 수용성 알칼리화제는 본 발명에서 조성물의 용해시 pH를 조절하는 역할을 수행하며 예를 들어, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 제3인산나트륨으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 비수용성 알칼리화제는 본 발명에서 조성물의 용해시 pH를 조절하는 역할을 수행하며, 예를 들어 수산화마그네슘, 탄산칼슘 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수용성 알칼리화제는 탄산수소나트륨을 사용할 수 있고, 비수용성 알칼리화제는 수산화마그네슘을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 수용성 알칼리화제와 비수용성 알칼리화제는 2 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 바람직하게는 1 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물의 외부 캡슐은 상기 수용성 알칼리화제와 비수용성 알칼리화제의 혼합물을 단위 제형 당 100 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 200 mg 내지 250 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 알칼리화제의 함량이 상기 범위를 벗어나게 되면 용해시 pH의 조절이 잘 되지 않아 약물의 안정성이 낮아져 분해와 같은 문제가 야기될 수 있다.
본 발명의 경구용 속방성 조성물은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 널리 알려진 봉입 방법에 따라 상기 내부 캡슐을 외부 캡슐 상에 봉입하여 제조된다.
상기 내부 캡슐 및 외부 캡슐로 구성된 경구용 속방 조성물은 pH 6 내지 8에서 불용성이고, pH 0 내지 3에서 용해되므로, pH 1.2인 위에서 작용하는 약물에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 알칼리화제의 함량 변화에 따른 고체분산제의 용해
첨가된 알칼리화제 함량 변화에 따른 고체분산제의 용해를 조사하기 위해, 미니 분무건조기(Flawil, Switzerlane)를 이용하여 플로비프로펜/에스메프라졸 함유 고체분산체를 제조하였다. 체로 걸러진 플로비프로펜 1g과 에스메프라졸 0.1g을 100mL의 에탄올에 용해시킨 1액을 제조한 후 0.5g의 PVPK-30과 탄산나트륨을 100mL의 물에 용해시킨 2액을 제조하였다. 그런 후, 1액과 2액을 혼합하였다. 이때 표 1과 같이, 맑고 균질한 투명한 용액을 얻을 때까지 탄산나트륨의 양을 변화시켰다.
표 1의 F1 내지 F3과 같이, 탄산나트륨이 없거나 0.1 또는 0.2g의 소량이 첨가된 경우, 용액의 색이 어두운 핑크색에서 밝은 노란색으로 변하는, 에스메프라졸의 분해를 의미하는 결과를 확인할 수 있었다. 반면에, F5와 같이, 0.5g의 많은 양의 탄산나트륨을 첨가한 경우, 약물의 침전이 관찰되었다.
F4 내지 F5와 같이, 0.3g 또는 0.4g의 탄산나트륨을 첨가한 경우, 투명한 균일 용액을 얻을 수 있었으며, 이를 바탕으로 F4와 F5의 조성을 따른 조성물을 분무 건조시켰다. 분무압은 4 kg/cm2 였고 건조공기의 세립화는 흡기기 설정을 흡입관의 압력이 -25 mbar인 10으로 하여 유지하였다.
Figure pat00001
< 실시예 2> 친수성 고분자의 함량 변화에 따른 조성물의 수용해도 평가
첨가된 친수성 고분자의 함량 변화에 따른 고체분산제의 용해도를 조사하기 위해, 다양한 양의 수송체에 의해 만들어진 과량의 고체분산체를 1mL의 물에 가하였다. 그런 후, 모든 샘플들을 25℃ 등온수조에서 5일 동안 100rpm으로 골고루 혼합시켰고 10,000 ×g 의 조건에서 10분 동안 원심분리를 하여 상층액을 0.45 μm 멤브레인 필터로 걸렀다. 걸러진 샘플은 플로비프로펜와 에스메프로졸의 정량을 위한 적당한 농도를 얻기 위해 HPLC 방법을 통해 이동상으로 희석되었다.
최적의 친수성 고분자의 양을 찾기 위해서 각각 0.5g, 1g, 1.5g의 PVPK-30으로 구성된 상기 표 1의 F4, F7, F8의 용액을 준비하여 분무건조하였다.
도 2와 같이, 각각의 플로비프로펜과 에스메프라졸 분말과 비교하였을 때, 두 약물 모두 고체분산체에서 친수성 고분자의 양이 증가함에 따라 수용성이 증가하는 것을 나타내었다. 특히, F8의 고체분산체는 약물 분말과 비교하면 각각 플로비프로펜은 3600배, 에스메프라졸은 15배로 용해도가 증가하였다.
< 실시예 3> 형태학적 분석
형태학적 분석을 위해 S-4100 주사전자현미경 (SEM, Hitachi, Tokyo, Japan)을 사용하였다. 플로비프로펜 분말, 에스메프라졸 분말, PVPK-30, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물 그리고 상기 표 1의 고체분산체(F8)의 형태를 서로 비교하였다. 샘플들은 양면테이프를 사용하여 놋쇠토막에 고정하였고 이온 증착기(Hitachi Ion Sputter(E-1030))로 진공(6 Pa)에서 150mA에서 120초 동안 백금(6 nm/min)으로 코팅하여 전기전도성을 가지게 만들었다. SEM 사진은 이미지 분석 시스템(ImageInside Ver 2.32)을 이용하여 분석되었다.
도 3 중 A 내지 B와 같이, 플로비프로펜 분말, 에스메프라졸 분말의 경우, 부드러운 표면과 불규칙적인 결정형의 입자모양을 나타내었다. 반면 C와 같이, PVPK-30의 경우, 무정형의 구형입자가 관찰되었다. 또한 D와 같이, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물은 약간의 플로비프로펜 분말과 에스메프라졸 분말의 불규칙적인 결정입자가 PVPK-30에 부착되어 있는 것과 같은 형상을 나타내었다. 이와 다르게 E와 같이, 분무 건조된 상기 표 1의 고체분산체(F8)은 부드러운 표면의 구형 무정형 입자를 보였다.
< 실시예 4> 열의 흐름 분석
형태의 변화를 분석하기 위해, 플로비프로펜 분말, 에스메프라졸 분말, PVPK-30, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물, 그리고 상기 표 1의 고체분산체(F8)의 열의 흐름을 시차주사열량측정법(DSC Q200 v24.2 build 107, TA Instruments, New Castle, DE, USA)을 이용하여 측정하였다.
1.5 mg의 샘플들을 알루미늄 팬에 두고 건조 질소를 유출가스로 사용하였다. 모든 샘플들은 40℃에서 350℃까지 10 ℃/min의 온도 램프 속도로 스캔되었다.
도 4 중 A와 같이, 플로비프로펜 분말은 115℃에서 특징적으로 녹는점 및 결정성질과 일치하는 하나의 날카로운 흡열 피크를 보여주었다. 또한 B와 같이, 에스메프라졸 분말은 180℃에서 발열 피크를 보여주었다. 반면 C와 같이, PVPK-30은 뚜렷한 피크가 없었지만 50-110℃의 범위에서 작고 광범위한 흡열피크를 보였다. D와 같이, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물은 플로비프로펜 및 에스메프라졸의 흡열피크와 발열피크가 모두 나타났으나 약물과 수송체 간의 약한 상호작용으로 인해 강도의 감소가 보였다. 반면에 E와 같이, 상기 표 1의 고체분산체(F8)의 경우에는 PVPK-30과 유사한 피크를 보여주었다.
< 실시예 5> 형태 변화 분석( Powder X- ray diffraction , P- XRD )
플로비프로펜 분말, 에스메프라졸 분말, PVPK-30, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물, 그리고 상기 표 1의 고체분산체(F8)의 P-XRD 패턴은 X선 회절장치(X’Pert PRO diffractometer, PAN analytical, Netherlands)를 이용하여 실시하였다. 실온에서 0.02°/s의 각도 증가속도로 2θ 범위 내 10°에서 60°까지 30 mA 와 40 kV에서 Cu Kα-방사선(radiation) 단색광(γ = 1.5406Å)을 사용하여 측정하였다.
도 6 중 A 내지 B와 같이, 플로비프로펜, 에스메프라졸의 회절 패턴은 40°까지 물질의 결정형 성질과 일치하는 다양한 각도에서 수많은 고유의 피크들을 나타냈다. 반면 C와 같이, PVPK-30은 고분자의 무정형 성질 때문에 확실한 고유의 피크는 보이지 않았다. D와 같이, (플로비프로펜, 에스메프라졸 및 PVPK-30)의 물리적 혼합물의 회절 곡선에는 낮은 강도의 플로비프로펜 및 에스메프라졸의 피크로 인해 결정형태가 여전히 존재하는 것을 알 수 있었다. 하지만 E와 같이, 상기 표 1의 고체분산체(F8)의 경우에는 PVPK-30과 유사한 피크를 보여주었으며, 이는 플로비프로펜, 에스메프라졸, PVPK-30 간의 완벽한 상호작용, 그리고 이어지는 분자의 분산, 고체분산체에서 소수성(결정형)에서 친수성(무정형) 형태로의 전환이 일어났다는 것을 의미한다.
따라서 SEM, DSC 및 P-XRD의 결과들은 약물의 수용체 내로의 분산과 소수성(결정형)에서 친수성(무정형)형태로의 전환을 통해 플로비프로펜 및 에스메프라졸의 수용성 용해도를 증가시켰다는 것을 증명해 주었다.
< 실시예 6> 알칼리제에 따른 pH 변화 분석
수용성 또는 비수용성 알칼리화제의 산중화 용량을 조사하기 위해, 다양한 알칼리화제들 혹은 그 혼합물들을 250ml의 인공위액(40 mL of 0.1 N HCl+ 210 mL 정제수; pH 1.70)에 용해시키고 pH 변화를 측정하였다.
도 6 중 A와 같이, 탄산수소나트륨 (sodium bicarbonate)과 수산화마그네슘(magnesium hydroxide)이 가장 높은 pH의 상승을 나타내었다. 또한 B와 같이, 1:1의 비율로 혼합했을 때 초기 pH 상승정도가 더 증가함을 보였는데 이는 버퍼들의 효과를 합한 것과 일치하였다. 탄산수소나트륨과 수산화마그네슘의 혼합은 총량 250mg에서 pH를 7.6까지 상승시켰다. 총량을 250mg에서 300mg으로 증가시키면 pH는 매우 작은 상승을 보이는데 이는 버퍼들의 산성 중화용량이 포화되었기 때문이다. 이러한 이유로 알칼리성 완충제의 최적화된 양은 탄산수소나트륨과 수산화마그네슘이 1:1 비율로 구성된 250mg로 판단되었다.
< 실시예 7> 용출도 분석
실시예 1을 통해 제조한 경구용 속방성 조성물의 용출도를 분석하기 위해, 플로비프로펜/에스메프라졸 분말혼합물과 플로비프로펜/에스메프라졸을 함유한 표 1의 고체분산체(F8)를 이용하여 인공위액과 정제수에서 용출실험을 하였다. 모두 동일하게 플로비프로펜 50mg, 에스메프라졸 5mg 함량으로 1호 캡슐에 넣고, 알칼리화제 (탄산수소나트륨:수산화마그네슘=1:1)를 함유하는 0호 캡슐에 넣었다. 용출실험은 36.5도에서 제1법(회전검체통법)을 사용하여 50rpm의 회전속도로 정제수와 인공위액에서 평가하였다.
그 결과 도 7과 같이, 인공 위액과 물의 조건에서 모두, 고체분산체에서 플로비프로펜, 에스메프라졸이 30분에 80% 이상 방출되었고, 이는 약물 분말의 용출 결과보다 현저하게 높았다(p<0.05). 용매에서 2-3분 동안 외부 캡슐의 붕해를 통해 버퍼에 초기 노출되고, 이어지는 내부 캡슐의 붕해를 통해 용매의 중화가 일어나 용출 용매의 pH가 증가하여 에스메프라졸이 분해되지 않았다. 이를 통해 본 발명에 따른 경구용 속방성 조성물은 용매의 염기 환경을 만들어 에스메프라졸의 분해를 억제한다는 것을 확인하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (10)

  1. 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 포함하는 내부 캡슐; 및
    상기 내부 캡슐을 둘러싸며, 알칼리성 완충제를 포함하는 외부 캡슐로 이루어진, 경구용 속방 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비스테로이드성 항염증약물이 플로비프로펜, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 케토로락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 술린닥, 디플루니살, 티아프로펜산, 아세메타신, 아세클로페낙, 드록시캄, 옥사프로진, 플록타페닌, 페닐부타존, 프로글루메타신, 톨메틴, 펜부펜, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 전구체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로톤 펌프 저해제가 에스메프라졸(Esomeprazole), 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 전구체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 비스테로이드성 항염증약물이 플로비프로펜이고, 프로톤 펌프 저해제가 에스메프라졸인 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 내부 캡슐에 친수성 고분자 또는 알칼리화제에서 선택된 하나 이상을 더 포함하며, 상기 친수성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVPK-30), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 알칼리화제는 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리성 완충제는 수용성 알칼리화제 또는 비수용성 알칼리화제에서 선택된 하나 이상이며, 상기 수용성 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 제3인산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 비수용성 알칼리화제는 수산화마그네슘, 탄산칼슘 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 알칼리성 완충제는 탄산수소나트륨 및 수산화마그네슘을 포함한 혼합물인 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 속방 조성물은 pH 6 내지 8에서 불용성이고, pH 0 내지 3에서 용해되는 것을 특징으로 하는, 경구용 속방 조성물.
  9. 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)를 포함하는 내부 캡슐을 제조하는 단계;
    알칼리성 완충제를 포함하는 외부 캡슐을 제조하는 단계; 및
    상기 외부 캡슐 상에 상기 내부 캡슐을 봉입시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 속방 조성물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 내부 캡슐은 비스테로이드성 항염증약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI)을 용해시켜 약물 혼합물을 제조하는 단계; 친수성 고분자와 알칼리화제를 용해시켜 안정화제를 제조하는 단계; 상기 약물 혼합물과 안정화제를 혼합하는 단계; 상기 혼합된 혼합물을 분무 건조하는 단계; 상기 분무 건조된 혼합물을 분말화하는 단계; 및 상기 분말화된 혼합물을 캡슐화하는 단계를 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 경구용 속방 조성물의 제조방법.














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