JP6666254B2 - アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、製薬業界の分野に属し、アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物及びその製造方法に関する。前記固体医薬組成物は前立腺癌の治療において有用である。

エンザルタミド（化学名：４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）及びＡＲＮ−５０（化学名：４−［７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）は、転移性去勢抵抗性前立腺癌にかかっている男性患者の治療のために適応されているアンドロゲン受容体アンタゴニストである。以下に示すこれらのＡＰＩの構造は密接に関連している。

エンザルタミドの処方物の一般的開示のみがＷＯ２００６／１２４１１８Ａ１に見られ、その製造は実施例５６（エンザルタミド、その後ＲＤ１６２’と称される）に開示されており、医薬組成物及び剤形が概説されている。

再び一般的であるが、ＡＲＮ−５０９の処方物の開示がＷＯ２００７／１２６７６５Ａ１に見られ、その製造はパラグラフ［００５５］に開示されている（ＡＲＮ−５０９はその後Ａ５２と称された）。例示されているＤＭＳＯ含有懸濁液の形態の経口試験処方物を含めた医薬組成物及び剤形が概説されている。高いＤＭＳＯ含量及び不安定な懸濁液のために、試験処方物は医薬用に適さない。

ＷＯ ２０１３／１８４６８１ Ａ１は、ＡＲＮ−５０９の結晶形態に関し、純粋な結晶質ＡＰＩを含有しているカプセル剤を開示している（４３ページ）。

エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９は溶解しにくい。特に、これらは無水エタノール中には僅かにしか溶解せず、ｐＨ１〜１１の水には実際不溶性である。これらはアセトン及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に可溶性である。更に、これらは生理学的ｐＨ範囲でイオン化されないままである非吸湿性結晶質固体である。これらは生物薬剤学分類システムを用いてクラス２薬物に属している。しかしながら、乏しい薬物溶解性は溶出の障害を生じ、薬物バイオアベイラビリティーに決定的な影響を与える。

溶出及びバイオアベイラビリティーの上記した制約のために、現在市販されているエンザルタミドの処方物（Ｘｔａｎｄｉ（Ｒ））は、軟ゼラチンカプセル剤内にカプリロカプロイルポリオキシグリセリド（ラブラゾル（Ｒ））、抗酸化剤のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物中の溶液として４０ｍｇのエンザルタミドを含有している。他の不活性成分はゼラチン、ソルビトールソルビタン溶液、グリセリン、精製水、二酸化チタン及び黒色酸化鉄である。すべての不活性成分のために、軟ゼラチンカプセル剤は非常に大きい（重量１４６０ｍｇ、容量約１．３ｃｍ^３）。

上記処方物の場合、投与するとカプリロカプロイルポリオキシグリセリド（ラブラゾル（Ｒ））中に既に溶解しているエンザルタミドは胃腸管に進入するので、溶出ステップはインビボで完全に迂回する。

推奨されている用量では１６０ｍｇを１日１回服用し、これは各々４０ｍｇのエンザルタミドを含有しているカプセル剤×４個に相当する。カプセル剤が開いて、液体が出てくると、エンザルタミドそれ自体がカプセル剤に触れている患者または他人に対するリスクとなるので、患者はカプセル剤を飲み込む前に噛み砕いたり、溶解させたり、または開いたりしてはならず、全カプセル剤を飲み込まなければならない。

従って、Ｘｔａｎｄｉの患者のコンプライアンスは多くの理由で疑問である。患者はかなりの大きさのカプセル剤を複数飲み込まなければならず、胃腸管に達する前にカプセルがダメージを受けず、その結果として漏れが生じないように保証されなければならない。このことは、病気及びその治療の副作用を被っている（多くの高齢者）患者にとって特に困難である。

別の患者の安全性の懸念は、現在市販されているエンザルタミド処方物中の表面活性物質の含量が非常に高いことから生じている。推奨されている１日用量（１６０ｍｇ）を１回服用すると、７０ｍｇ／日というＦＤＡの不活性成分ガイド（ＩＩＧ；ｓｔａｔｕｓ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３）の１日上限量の５０倍を超える約３６００ｍｇのカプリロカプロイルポリオキシグリセリド（ラブラゾル（Ｒ））を消化することになる。加えて、Ｘｔａｎｄｉはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の２つの抗酸化剤を含む。推奨されている１日量中のＢＨＡの量は約３．７ｍｇであり、１ｍｇ／日のＩＩＧの１日上限量を大きく超えている。推奨されている１日量中のＢＨＴの量は約０．２２ｍｇであり、軟ゼラチンカプセル剤の場合０．２ｍｇ／日のＩＩＧの１日上限量と同等である。すべてのこれらの成分は治療中患者に対して非常に大きなバイオバーデンを与え、結局疾患の負担及びエンザルタミドそれ自体の副作用となる。

ＡＲＮ−５０９はエンザルタミドに非常に類似している分子である。溶出のような物性はエンザルタミドの物性に類似しているが、最初の臨床トライアルからこの分子は同様の１日量でエンザルタミドよりもより有効である。

よって要望があり、本発明の目的は、比較的早い溶出を含めた改善された医薬属性を有するエンザルタミド、ＡＲＮ−５０９及び密接に関連するアンドロゲン受容体アンタゴニストの組成物または処方物を提供することである。更に改善された好ましい医薬属性として達成可能であろう更なる望ましい目的には、単独で、好ましくは組み合わせて
−基本的に得られる迅速な溶出に加えて、より好ましくは更に人工胃液または腸液のような生物関連媒体中で比較的低レベルまたは低速の沈殿を達成する高いバイオアベイラビリティーを確保すること；
−患者コンプライアンスを高めるために、患者が容易に飲み込ことができ、推奨されている１日量あたり少数の単位で、好ましくは１回投与単位で処方されるように重量及び物理的容量の小さい剤形を提供すること；
−剤形と触れている患者または他人を開封時の漏れまたは活性成分、例えば固体を含有している錠剤（好ましくは、フィルムコーティング錠）またはカプセル剤のような完全に固体の処方物との物理的接触から保護すること；
−表面活性物質、抗酸化剤、及び薬物治療を受けている患者に対するバイオバーデンを大きく高める他の成分の含量が低いこと；
−化学的に安定であること；
が含まれる。

更なる目的は、アンドロゲン受容体アンタゴニストの組成物または処方物を一般的な製薬技術を用いることにより比較的低コストで効率的に製造できる、例えば混合、顆粒化、錠剤化、ペレット化、カプセル化、コーティング等を用いて簡単に加工され得る方法を提供することである。

これらの目的及び本発明の以下の記載から明らかになるであろう他の好ましい目的は独立クレームの主題により達成され得る。本発明の好ましい実施形態の幾つかは独立クレームにより規定される。

国際公開第２００６／１２４１１８号 国際公開第２００７／１２６７６５号 国際公開第２０１３／１８４６８１号

本発明は、以下の項目に記載されているように各種態様、主題及び好ましい実施形態を提供し、これらはそれぞれ単独でまたは組み合わせて本発明の目的及び別の目的の解決に寄与する。
(１） (ａ）式Ｉ

（式中、ＸはＣまたはＮであり、Ｙ_１及びＹ_２はそれぞれＣＨ_３を表すか、またはＹ_１及びＹ_２は相互連結してシクロブタン環を形成する）
の化合物、
（ｂ）担体、及び
（ｃ）界面活性剤
を含み、式１の化合物は主に非晶質である固体医薬組成物。
(２） 界面活性剤の量は１０：１以下、好ましくは５：１以下、より好ましくは２：１以下の界面活性剤：式１の化合物の重量比により限定される項目（１）に記載の固体医薬組成物。
(３） 界面活性剤：式１の化合物の重量比は５：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：５、より好ましくは２：１〜１：２の範囲である項目（１）または（２）に記載の固体医薬組成物。
(４） 式１の化合物の規定されている重量比を満たしているならば、全組成物中の界面活性剤の量は少なくとも０．５ｗｔ％である項目（１）〜（３）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(５） 医薬組成物をＵＳＰ装置２（パドル法）を用いて１００ｒｐｍで空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）ｐＨ６．５媒体中４５分間の溶出試験にかけたとき、３５％以上（ＮＬＴ）の式１の化合物の溶出率を有している項目（１）〜（４）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(６） ＦａＳＳＩＦ溶出試験にかけたとき４０％以上（ＮＬＴ）の式１の化合物の溶出率を有している項目（５）に記載の固体医薬組成物。
(７） 全組成物中の式１の化合物の量は５％より多く、好ましくは１０％より多く、より好ましくは１５％より多い項目（１）〜（６）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(８） 式１の化合物は実質的に非晶質であり、好ましくは完全に非晶質である項目（１）〜（７）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(９） 界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；約２０００〜１００００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール；ポリソルベート；脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルＰＧ−８、カプリオール９０；グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート（カプムルＭＣＭ）；ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、ヒマシ油エトキシレート（グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート）からなる群から選択される項目（１）〜（８）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１０） 界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、より好ましくはＰＥＧ ６０００；トゥイーン２０またはトゥイーン８０；及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択され、最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである項目（１）〜（９）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１１） 式１の化合物は、Ｘ＝Ｃ、Ｙ_１＝Ｙ_２＝ＣＨ_３である次式：

で表されるエンザルタミドである項目（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１２） 式１の化合物は、Ｘ＝Ｎ、Ｙ_１及びＹ_２は相互連結してシクロブタン環を形成している次式：

で表されるＡＲＮ−５０９である項目（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１３） 式１の化合物及び担体は両者を分離することなく相互に結合している項目（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１４） 成分（ａ）及び（ｂ）は、式１の化合物が担体の表面上に吸着されている固体吸着体の形態で組み合わされている項目（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１５） 担体は少なくとも１０ｍ^２／ｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍ^２／ｇ、より好ましくは少なくとも２５０ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を有している粒状担体である項目（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１６） 担体はアルミノシリケート及び二酸化ケイ素からなる群から選択され、好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び多孔質シリカから選択され、最も好ましくはサイロイドまたはアエロジルタイプのシリカ、またはノイシリンである項目（１）〜（１５）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１７） 吸着体中の式１の化合物の量は、それぞれ全吸着体に対する重量％で約２〜約３５ｗｔ％の範囲、好ましくは約３〜約３０ｗｔ％の範囲、より好ましくは約５〜約２５ｗｔ％の範囲、さらにより好ましくは約１０〜約２０ｗｔ％の範囲である項目（１４）〜（１６）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１８） 成分（ａ）及び（ｂ）は式１の化合物とポリマーの固体分散体または固溶体の形態で組み合わされている項目（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(１９） ポリマー及び式１の化合物の固体分散体は実質的に均質である項目（１８）に記載の固体医薬組成物。
(２０） 担体はポリマーにより形成されている項目（１８）または（１９）に記載の固体医薬組成物。
(２１） 固体分散体は親水性ポリマーを用いて形成され、好ましくは親水性ポリマーは水溶性であり、より好ましくは親水性ポリマーはセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から選択される項目（１８）〜（２０）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２２） 固体分散体はヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリアクリレート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを用いて形成され、好ましくは少なくとも１つのポリマーは好ましくはＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＣ、ＰＶＰ及びＰＶＡからなる群から選択され、特にＨＰＭＣまたはＨＰＭＣ−ＡＳである項目（１８）〜（２１）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２３） 固体分散体中の式１の化合物：少なくとも１つのポリマーの重量比は約５：１〜約１：４０、好ましくは約４：１〜約１：２０、より好ましくは約２：１〜約１：１０である項目（１８）〜（２２）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２４） 少なくとも１つの追加賦形剤と混合した式１の化合物とポリマーの固体分散体を含む項目（１）〜（１３）及び（１８）〜（２３）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２５） 固体分散体と混合した追加賦形剤により、好ましくは追加賦形剤上にコーティング、注入または他の方法で適用し、顆粒が形成されるまで混合した固体分散体により顆粒が形成される項目（２４）に記載の固体医薬組成物。
(２６） 追加賦形剤は水不溶性ポリマー；無機塩及び金属シリケート材料、例えばアルミノケイ酸塩、好ましくはメタケイ酸アルミン酸塩、より好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、例えばノイシリン（Ｒ）；粒状糖、好ましくはラクトース；セルロース及びセルロース誘導体；澱粉；糖アルコール；無機酸化物；好ましくは糖、例えばラクトース（一水和物または無水物）；セルロース、例えば結晶セルロース、例えばアビセル（Ｒ）、及びケイ酸化結晶セルロース、例えばプロソルブ（Ｒ）からなる群から選択される項目（２４）または（２５）に記載の固体医薬組成物。
(２７） 界面活性剤及び／またはポリマーは式１の化合物の沈殿を抑制し得る物質である項目（１）〜（２６）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２８） 更に１つ以上の他の医薬賦形剤を含み、賦形剤は増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、フィルム形成剤及びコーティング材、甘味料、着香料及び着色剤からなる群から選択される項目（１）〜（２７）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(２９） すべての成分（ａ）〜（ｃ）、好ましくはすべての不活性成分が元々固体材料である項目（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(３０） ＩＩＧ（ｓｔａｔｕｓ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３）により予見される最大１日摂取上限量以下の含量の抗酸化剤を有し、好ましくは抗酸化剤のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシチルエン（ＢＨＴ）を含まず、より好ましくは抗酸化剤を含まない項目（１）〜（２９）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(３１） 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤、好ましくはフィルムコーティング錠の形態である項目（１）〜（３０）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
(３２） 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤の１回量単位は式１の化合物を１０ｍｇ〜４８０ｍｇの含量で含有しており、好ましくは式１の化合物を４０ｍｇまたは１６０ｍｇの含量で含有している項目（３１）に記載の固体医薬組成物。
(３３） 式Ｉの化合物、担体及び界面活性剤を混合する１つ以上のステップを含む項目（１）に記載の固体医薬組成物の製造方法。
(３４） １つ以上の混合ステップは、
ａ）式１の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し；
ｂ）ａ）の溶液を固体吸着体担体と混合し；
ｃ）ｂ）の混合物を乾燥して、式１の化合物が固体吸着体担体の表面上に吸着されている該化合物の固体吸着体を生成し；
ｄ）場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する；
ことを含み、界面活性剤はステップａ）〜ｄ）のいずれか１つで添加される項目（３３）に記載の方法。
(３５） 乾燥ステップｃ）を実施する前に、ステップａ）及びｂ）は式１の化合物を１つ以上の第１溶媒、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルム中に溶解した後、固体吸着体担体を添加し、次いで場合により第１溶媒よりも低い極性を有する別の第２溶媒、好ましくはアルカン、特にｎ−ヘキサンを添加することを含む項目（３４）に記載の方法。
(３６） １つ以上の混合ステップは、
ａ’）式１の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、更に該ポリマーを含有している溶液または分散液を得；
ｂ’）場合により、ａ’）の溶液または分散液を１つ以上の追加賦形剤と混合し；
ｃ’）ａ’）またはｂ’）の混合物を乾燥して、式１の化合物と前記ポリマーの固体分散体または固溶体の組成物を生成し；
ｄ）場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する；
ことを含み、界面活性剤はステップａ’）〜ｄ）のいずれか１つで添加することを含む項目（３３）に記載の方法。
(３７） ステップａ’）のために使用される溶媒はケトン及びアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアセトンである項目（３６）に記載の方法。
(３８） 乾燥ステップｃ）を真空乾燥、回転蒸発、凍結乾燥、流動床乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、マイクロ波乾燥、または溶媒蒸発をもたらす他の方法のいずれか１つにより実施する項目（３４）〜（３７）のいずれか１項に記載の方法。
(３９） 項目（２）〜（４）、（７）〜（３２）に記載されている特徴または状態のいずれか１つを観察する項目（３３）〜（３８）のいずれか１項に記載の方法。
(４０） 前立腺癌の治療、特に転移性去勢抵抗性前立腺癌にかかっている男性患者の治療において使用するための項目（１）〜（３２）のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。

定義
本明細書中で使用されている用語「式１の化合物」は、具体的にはエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９、並びにアンドロゲン受容体アンタゴニストとしての活性を含めた同一の特性を有すると予想される非常に密接に関連している化合物を含む。活性化合物は本明細書において「ＡＰＩ」または「ＡＰＩ化合物」とも称され得る。

好ましくは、本明細書中に開示されているすべての態様、実施形態及び説明において意味している式１の化合物は、次式：

（ここで、式１中、Ｘ＝Ｃ、Ｙ_１＝Ｙ_２＝ＣＨ_３）
で表されるエンザルタミド、または次式：

（ここで、式１中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ_１及びＹ_２は相互連結してシクロブタン環化合物を形成する）
で表されるＡＲＮ−５０９である。

本発明の関連で、用語「式１の非晶質化合物」、「非晶質エンザルタミド」、または「非晶質ＡＲＮ−５０９」は、各化合物が組成物またはその一部（すなわち、医薬組成物、固体分散体または吸着体）中に主に非晶質状態、好ましくは実質的に非晶質状態で存在していることを示す。「主に」非晶質は「５０％以上」を示し、「実質的に」非晶質は各化合物の少なくとも９０％、好ましくは９５％または９７％、より好ましくはすべてが非晶質であることを示す。換言すると、「非晶質」は、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析で測定し得る各化合物の結晶質部分が少量、好ましくは実質的ではない量、より好ましくは顕著でない量であることを意味する。本発明の全体的最終ＡＰＩ含有組成物が非晶質ＡＰＩを単独でまたは実質的に単独で含んでいるかどうかを評価するために、所与の組成物のＸＲＰＤパターンをプラセボ組成物、すなわち活性ＡＰＩ化合物を含有していない組成物のＸＲＰＤパターンと比較し得る。次いで、ＡＰＩ含有組成物及びプラセボ組成物の両方がＸＲＰＤにおいて相互に対応しているならば、ＡＰＩは非晶質形態でのみ存在していなければならない。具体的には、ＸＲＤ測定は、まず対照として結晶質対応形態を用い、第２に対照として他の適切な成分のみ（吸着体基体、または固体分散体のために使用するポリマー）を用い、第３に当該サンプルを用いて実施し、次いで測定結果を比較する。サンプル測定及びＸＲＰＤ結果が第１対照の「結晶質」ピークの存在なしに第２対照に対応しているならば、非晶質形態が確認される。非晶質比は当該サンプル中の「結晶質」ピークの程度／大きさに応じて求められる。

本明細書中で使用されている用語「界面活性剤」は、当業者が一般的に理解しているように、それ自体２つの液体間または液体と固体間の表面張力（または、界面張力）を下げることができる物質である。好ましくは、本明細書中で使用されている用語「界面活性剤」は、湿潤剤として、乳化剤として、洗浄剤として、及び分散剤として作用し得る物質、より好ましくは湿潤剤として作用し得る物質を意味する。界面活性剤である物質の一般的機能は典型的には当業者により予め公知であり得る。より具体的には、使用しようとする界面活性剤の上記能力は、所与組成物または処方物中の式１の化合物の溶出が溶出媒体、温度及び攪拌条件のような同一規定条件下で界面活性剤を含有していない以外同一の組成物または処方物と比べて強化され得るかどうかの簡単な測定により、例えばＵＳＰ装置２（パドル法）を用いて１００ｒｐｍで空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）ｐＨ６．５媒体中４５分間の本発明において好ましい溶出試験を用いて調べられ得る。本発明で使用しようとする適当な、好ましい、最も好ましい界面活性剤は本明細書中の他のところで更に説明する。

本発明の意義の範囲内の「担体」は、本明細書において「担体の粒子」または「粒子担体」とも称され得る。他のところで更に記載されている具体的実施形態では、「吸着体」用担体は固体吸着体支持体材料であり、固溶体または固体分散体用担体は適当なポリマーである。３つの列挙されている成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の定義から自明に理解されるように、不活性成分（ｂ）及び（ｃ）は各々それぞれ活性成分（ａ）に対する添加剤である。すなわち、担体は本発明において界面活性剤に付け加えて使用される。各物質はそのそれぞれの機能を達成するために異なる。他のところで更に記載されている増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤等のような追加の慣用賦形剤をこれらと混合してもよい。

本明細書中で使用されている表現「吸着体」は、式１の化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９が粒状基体（時に、吸着体基体と称される）の内及び／または外表面上に好ましくは均一に、好ましくは均質に分布されていることを特定する。基体の表面上のＡＰＩの存在及び分布は例えばラマンイメージング、ＸＰＳまたはＥＳＣＡにより分析され得る。ＡＰＩが基体に対してその（外、及び場合により内）表面上に層状に吸着され得ることが好ましい。層の厚さは単層、またはｎｍ及びμｍ範囲、例えば最高約５０μｍのより厚い層厚さに及ぶ分子レベルの層の範囲であり得る。これは基体のタイプにも依存し得る。更に、界面活性剤やポリマーのような不活性賦形剤を基体上に吸着されるＡＰＩの層の中に配合し得、対応して層厚さが厚くなり得る。吸着体の好ましい実施形態では、ＡＰＩは適当な基体の内及び／または外表面上にその遊離形態で沈着しており、及び／またはＡＰＩ粒子もＡＰＩ沈殿物も基体上に形成されていない。吸着体を製造するとき、式１の化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９が特定溶媒または溶媒の混合物中に溶解している溶液、好ましくは完全に溶解している溶液を固体支持体上に適用し、次いで溶媒または溶媒の混合物を典型的には蒸発により除去する。式１の化合物を固体支持体（吸着体担体）上に適用する可能性は、式１の化合物を１つ以上の第１溶媒中に溶解した後、固体吸着体担体を添加し、次いで溶媒蒸発／乾燥させることを含む。溶媒蒸発／乾燥の前の更なる好ましい方法として、第１溶媒よりも低い極性を有する別の第２溶媒を添加する。最後に挙げた好ましい実施形態では、低い極性を有する溶媒系に交換すると、式１の化合物は固体支持体の表面へ効果的に固着される。さらにより好ましくは、第２溶媒の添加は制御的吸着プロセスを促進させるためにゆっくりなされ、これにより高量の式１の化合物を非晶質形態で存在させる。制御的吸着プロセスは式１の化合物が吸着体形態で安定化されることをも助ける。

本発明の意義の範囲内で、用語「固体分散体」（または、「固溶体」）は、固体分散体中に存在する化合物のほとんど、好ましくは９０％、９５％、またはすべてが担体として作用する固体ポリマー中に分子的に分散し、典型的にはポリマーマトリックスと均質の１相系を形成している式１の化合物、すなわちエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の状態を表す。好ましくは、活性化合物は固体分散体または固溶体中でその分子サイズに、または多くともｎｍサイズのＡＰＩ粒子に縮小されている。本発明の好ましい実施形態では、固体分散体は固溶体である。

固体分散体の物理的性質を特徴づけるために、熱分析（例えば、冷却曲線、解凍／溶融、熱顕微鏡法及びＤＴＡ方法）、Ｘ線回折、顕微鏡法、分光法、溶出率及び熱力学的方法のような技術を使用し得る。必要とあれば、固体分散体系の全体像を得るために上にリストした方法の２つ（または、それ以上）の方法を使用することもできる。

固体分散体／固溶体を追加賦形剤上に担持させるかまたは他の成分と混合する本発明の好ましい実施形態の場合、上記定義は真の固体分散体／固溶体部分に関する。固体分散体／固溶体の状態を特徴づけのために全医薬組成物中に場合により存在する他の成分または他の賦形剤を無視してもよい。

本発明の関連における用語「約」または「実質的に」は、当業者が当該特徴の技術的効果をなお確保すると理解している精度の区間を表す。用語「約」は典型的には指定されている数値から±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。

Ｘｔａｎｄｉ（参考例１）、並びに実施例５、６及び１３の組成物からのエンザルタミド溶出の比較を示す。 参考例３〜６からのエンザルタミド溶出の比較を示す。 実施例３及び４、並びに参考例８からのエンザルタミド溶出の比較を示す。 実施例１２及び参考例１０からのエンザルタミド溶出の比較を示す。 吸着体中の完全に非晶質のエンザルタミド（実施例１ａ；図５Ａ）、エンザルタミドの固体分散体（参考例９；図５Ｂ）、及び吸着体中のＡＲＮ−５０９（実施例１０；図５Ｃ）を示すためのＸＲＤ回折図を示す。 Ｘｔａｎｄｉ（参考例１）、並びに実施例５、６及び１３についてエンザルタミド１回量摂取後のエンザルタミド血漿濃度のシミュレートした時間プロフィールを示す。

以下、本発明を好ましい実施形態及び実施例によりより詳細に説明する。しかしながら、これらの実施形態及び実施例は例示の目的のみで提示されており、本発明の範囲を限定すると決して理解されない。

本発明は、そこからＡＰＩ化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９が迅速に溶出するかまたは放出され、それにより特に人工胃液または腸液を用いて試験したような生体関連媒体中での高いバイオアベイラビリティー及び有効性が確保される医薬組成物の完全に固体のバージョンを提供することにより、高量のラブラゾル（Ｒ）を必要とする市販のカプセル剤中に充填されている液体エンザルタミド組成物（Ｘｔａｎｄｉ（Ｒ））、またはＷＯ ２０１３／１８４６８１ Ａ１から公知のＡＰＩ溶解度が低い結晶質ＡＲＮ−５０９充填カプセル剤組成物の従来処方物の欠点を克服する。溶出性能を犠牲にすることなく上記固体剤形を得ることができることにより、本発明は剤形と触れている患者または他人を砕いたときの漏出または活性成分との他の物理的接触から保護する。更に、式１の化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の医薬組成物は患者が容易に飲み込むことができ、推奨されている１日用量あたり少数の単位で、好ましくは１回量単位で処方ように所望により物理的容量を小さくすることができ、これにより患者のコンプライアンスを向上させることができる。さらにより驚くことに、これらの作用効果は式１の化合物に対する界面活性剤の低い含量比率で達成することができ、これにより例えば市販品Ｘｔａｎｄｉ（Ｒ）と比較してバイオバーデンを著しく低下させる。更に、薬物療法を受けている患者に対するバイオバーデンを大きく高める恐れがある抗酸化剤及び／または他の成分を含有させずに、または低含量で含有させて本発明の医薬組成物の作用効果を達成させ得ることも可能である。よって、本発明の固体医薬組成物は著しく改善された全医薬属性を有している。

更に、関与するＡＰＩ化合物の溶出性及び安定性の問題があるにもかかわらず、驚くことに、本発明の医薬組成物は手頃なコストでロバストな方法で処方され得ること、すなわち混合、顆粒化、錠剤化、ペレット化、カプセル化、コーティング等のような一般的な製薬技術で加工され得ることが知見された。

式１の化合物に対する界面活性剤の比較的低い比率、具体的には１０：１以下、好ましくは５：１以下、より好ましくは２：１以下、例えば５：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：５、より好ましくは２：１〜１：２の有利な範囲で本発明の作用効果が達成され得ることが特に有利である。この限定した比率により、式１の化合物の所望の用量に基づいて、全組成物中の界面活性剤の全量は比較的低く保たれ得、ＡＰＩ化合物の上記比を観察しながら少なくとも０．５ｗｔ％の有利な範囲にあり得る。

成分（ｃ）として特に適当な界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは約２０００〜１００００の範囲の分子量を有するＰＥＧ、より好ましくはＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００；ポリソルベート、好ましくはトゥイーン２０、トゥイーン８０またはスパン８０；脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルＰＧ−８、カプリオール９０；グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート（カプムルＭＣＭ）；ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、例えばラブラゾル及びソルトール；ヒマシ油エトキシレート（グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート）、例えばクレモフォールＥＬ及びクレモフォールＲＨ ４０からなる群から選択され得る。より好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、好ましくはＰＥＧ ６０００；トゥイーン２０またはトゥイーン８０；及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択され、最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ ６０００であり、特にラウリル硫酸ナトリウムである。

更に、それ自体固体物質である界面活性剤を使用し、たとえそれ自体液体であっても界面活性剤の量を限定すると、完全に乾燥している固体医薬組成物の製造に寄与することにより作用効果が得られる。適当なそれ自体固体の界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、上記した界面活性剤物質の乾燥型脂肪エステル等が挙げられる。

本発明に従うＡＰＩ化合物、担体及び界面活性剤の固体配合物の好ましい実施形態では、式１の化合物及び担体は両者を分離することなく相互に結合している。これは、ＡＰＩ化合物の非晶質相の割合が増加し得、またはＡＰＩの溶解を助けるだけでなく、加えて式１の化合物の安定化を助け得る主に、好ましくは実質的に、または完全に非晶質の相を形成し、維持することができることを意味する。更に、溶出特性のために、特に更に下記する吸着体及び固体分散体の実施形態を用いることによる適切な密接な結合が化合物１が組成物中に粒子（少なくとも粗い粒子）の形態でも、沈殿物の形態でも、及び／または（少なくとも実質的に）結晶質形態でも存在していないことが起こり得ることが好ましい。

式１の化合物と担体間の特に有効及び有利な結合は、成分（ａ）及び（ｂ）を活性化合物が担体の表面上に吸着している固体吸着体の形態で組み合わせることにより実現され得ることを見出した。より驚くことに、吸着体を界面活性剤と組み合わせることにより、特に式１の化合物を吸着体担体上に吸着されていない以外同一の界面活性剤と組み合わせたときに得られる非常に低い溶出率と比較して、式１の化合物の溶出が大きく向上することが知見された。

従って、吸着体（ｉ）用の担体は、その上に式１の化合物を吸着させ得る外及び／または内表面を有している。好ましい選択として最初多孔質であれば、吸着体担体の気孔には少なくとも部分的に吸着方法により式１の化合物が充填される。更に、本発明に従って使用される吸着体中の担体のモルホロジーは式１の化合物の吸着中及びその後に少なくとも非本質的に変化しないことがある。すなわち、吸着体の物理的形状及び外側構造は基体のみの物理的形状及び外側構造に対応するか少なくとも本質的に対応する。この基準は、化合物の溶出に有利な単層〜層厚さがより厚い薄層が基体の外及び／または内表面上に形成されている証拠である。更に、ＡＰＩ化合物のより溶出しにくい粗い粒子、沈殿及び／または結晶が少ないかまたは存在しないことを示し得る。

望ましい多孔度はＤＩＮ ＥＮ ６２３−２に従って測定され得、多孔度は好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、または６０％である。好ましくは、多孔度は１０〜７０％、更に好ましくは２０〜７０％、さらにより好ましくは３０〜７０％、または４０〜７０％の範囲である。本明細書中で使用されている用語「多孔度」は、上記した方法を用いて測定され得る開気孔度を指す。基体の開気孔は、典型的には吸着体の製造方法中にＡＰＩを含有している溶媒に接近し得る。

基体が高いＢＥＴ表面積を有していることが更に好ましい。当業者は各基体が有し得るＢＥＴ表面積に基づいてＢＥＴ表面積が「高い」ものを知っている。例えば、ＢＥＴ表面積は少なくとも１０ｍ^２／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ^２／ｇ、より好ましくは少なくとも２５０ｍ^２／ｇである。基体のＢＥＴ表面積の測定は、例えば文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，３０９（１９３８）に記載されている公知方法に従って実施され得る。加えて、規定されているＢＥＴ表面積を有している基体は上記した多孔度を有し得る。ＡＰＩ吸着方法の前及び後を比較したＢＥＴ表面積の低下は、基体の表面層にはＡＰＩが効果的に充填され得、その結果その多孔度及び比表面積が対応して低下し得る証拠であり得る。得られた吸着体は、例えばＳＥＭ（倍率、例えば１００倍または１００００倍）またはラマンイメージングにより分析され得る。

吸着体用の担体の物質は、適当には粒状及び／または多孔質基体無機酸化物、及び粒状及び／または多孔質基体水不溶性ポリマーから選択され得る。粒状無機酸化物のための物質はＳｉＯ_２、ＴｉＯ_２、ＺｎＯ_２、ＺｎＯ、Ａｌ_２Ｏ_３、ＣａＣＯ_３、Ｃａ_２（ＰＯ_４）_２及びゼオライトからなる群から選択され得る。好ましくは、無機酸化物は粒状ＳｉＯ_２、より好ましくはコロイドまたはヒュームド二酸化ケイ素、または多孔質シリカである。適当な担体用に市販されている例はアエロジル（Ｒ）９０、１３０、１５０、２００または３８０、アエロジル（Ｒ）ＯＸ ５０、ＥＧ ５０またはＴＴ ６００（Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ，ドイツ）；サイロイドシリーズ、例えばサイロイド２４４またはサイロイドＡＬ−１（Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ，米国）；ＨＤＫ発熱性シリカシリーズ、例えばＨＤＫ Ｎ２０（Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ，ドイツ）であり、ポラシル及びリクロソルブを使用し得る。好ましくは、アエロジル（Ｒ）２００またはサイロイド２４４を使用し得、より好ましくはサイロイドＡＬ−１を使用し得る。水不溶性ポリマータイプの担体として、ケイ化結晶セルロース、例えばＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから入手可能な商品名ＰＲＯＳＯＬＶ（Ｒ）ＳＭＣＣで販売されている物質が挙げられ得る。

吸着体中のＡＰＩ化合物の含量を溶離及び／または安定化に有利な方法で調節することができる。例えば、吸着体中の式１の化合物の適当な量は、それぞれ全吸着体に対する重量％で約２〜約３５ｗｔ％の範囲、好ましくは約３〜約３０ｗｔ％の範囲、より好ましくは約５〜約２５ｗｔ％の範囲、さらにより好ましくは約１０〜約２０ｗｔ％の範囲である。

単独で、または本明細書中に記載されている他の実施形態と組み合わせて使用しようとする本発明の更なる好ましい実施形態によれば、固体医薬組成物は式Ｉの化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９を具体的にはポリマーとの固体分散体の形態で含む。固体分散体に対するポリマーは適当には親水性ポリマー、好ましくは水溶性ポリマーから選択される。好ましいポリマーは、固体医薬組成物中に式１の化合物を主に、好ましくは本質的に、最も好ましくは完全に非晶質形態で存在させ、有利にはその形態を長時間保つことができるものである。従って、固体分散体は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリアクリケート、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカンタ、アカシア、カラゲーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギネート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを用いて形成され得る。好ましくは、少なくとも１つのポリマーはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰ及びＰＶＡからなる群から選択され、特にＨＰＭＣまたはＨＰＭＣ−ＡＳである。

ポリマーを適切な親水性セルロース誘導体及びＰＶＡから選択した場合、これは固体分散体に対する適当なマトリックスポリマーとして役立ち得るだけでなく、同時に更に湿潤性強化剤として作用し得る。

特に好ましい実施形態では、式１の化合物が固溶体の形態で含まれ、及び／またはポリマー及び式１の化合物の固体分散体が実質的に均質であるようにポリマーが選択される。水溶性ポリマーが式１の化合物を共溶解させる可能性は高いポリマー−化合物相互作用及び／またはポリマー中への化合物の埋め込みで強化され得る。

ポリマーと混合した式１の化合物の固体分散体中の式１の化合物：少なくとも１つのポリマーの重量比は適当には約５：１〜約１：４０、好ましくは約４：１〜約１：２０、より好ましくは約２：１〜約１：１０の範囲である。

固体分散体、好ましくは固溶体を得るためには、望ましい最小比率の式１の化合物を固体分散体の製造中の少なくとも１時点で該化合物を溶解させるための適当な溶媒または溶媒混合物中に溶解させる。溶液を調製し、ポリマーを添加した後、溶媒を除去し、混合物を乾燥させる。こうして、本発明の意義の範囲内の固体分散体または固溶体が製造され得る。「望ましい最小比率の式１の化合物」は、元々使用した化合物の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％が適当な溶媒中に溶解していなければならないことを意味する。更に、ポリマーは溶媒中に分散されなければならない。好ましくは、固体分散体を製造するときに使用した化合物のすべて及びポリマーのすべてを完全に分散させる。

好ましい実施形態において固体分散体を好ましくは追加の粒状物質である追加賦形剤と混合すると、固体分散体または固溶体が粒状物質上に少なくとも部分的に存在している顆粒が形成され得、これにより有用な製品または中間生成物が得られる。前記顆粒を得るための適当な方法は、ＡＰＩ化合物を溶媒中に溶解し、適切な溶媒中にポリマーを添加し、得られた混合物を１つ以上の増量剤のような追加賦形剤と接触させ、得られた混合物を顆粒化し、場合により更に崩壊剤のような追加賦形剤と混合し、最後に溶媒を溶媒蒸発により除去し、場合により乾燥することを含み得る。

固体分散体と混合させるのに特に適している賦形剤は、水不溶性ポリマー；無機塩及び金属シリケート物質、例えばアルミノケイ酸マグネシウム、例えばノイシリン（Ｒ）；糖及び糖アルコールからなる群から選択され得る。水不溶性ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン、架橋セルロースアセテートフタレート、架橋ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、結晶セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリドンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム及び架橋スチレンジビニルベンゼンからなる群から選択され得る。好ましくは、水不溶性ポリマーは澱粉及び澱粉誘導体、水不溶性セルロース誘導体及び結晶セルロース（例えば、アビセル（Ｒ））である。好ましい糖はラクトース（一水和物または無水物）である。

有利には、適切に選択した場合、例えば適切な粒状糖及び糖アルコール、例えばラクトース、及び／または適切な粒状無機物質、例えばノイシリン（Ｒ）を使用したとき、追加賦形剤は全組成物の湿潤性を更に高めるようにも作用し得る。

他の実施形態と同様に、上記した固体分散体を用いる固体医薬組成物も式１の化合物を主に非晶質形態で、好ましくは実質的に非晶質形態で含有しており、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定で測定されるような式１の化合物の結晶質部分を大量、好ましくは顕著または測定可能な量で含有していない。式１の化合物が固体分散体中で非晶質であるかどうかを調べるための別の適当な方法として、有意な溶融ピークがないことが微量（通常＜２％）の結晶質比率の化合物も存在していないことを示すＤＳＣを使用し得る。

更に、溶出特性を支持して、化合物１は固体分散体中に粒子の形態でも、及び／または沈殿の形態でも存在していない。式１の化合物の粒子または沈殿の存在（または、不在）は当業者に公知の適当な方法により、例えばラマンイメージングにより、電子顕微鏡観察（例えば、走査型電子顕微鏡法，ＳＥＭ）等により評価され得る。

エンザルタミドのＢＣＳ分類に基づいて、溶出はエンザルタミドのバイオアベイラビリティーにとって重要なファクターである。一方、生理学的に基づく薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルに基づいて、エンザルタミドのバイオアベイラビリティーは剤形からの短時間溶出により大きく影響されないことが結論づけられ得る。ＰＢＰＫモデルは、公開されているインビボデータ（“ＮＤＡ ２０３４１５ Ｒｅｖｉｅｗ ＸｔａｎｄｉＴＭ −Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ），ＦＤＡ”）及びＦＡＳＳＩＦ媒体中の溶解性に基づいてＧａｓｔｒｏＰｌｕｓＴＭ ８．０ソフトウェア（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐｉｌｕｓ，Ｉｎｃ．）を用いて構築される。開発されているモデルを使用して、エンザルタミドを１回量摂取した後のエンザルタミド血漿濃度の時間プロフィールをＸｔａｎｄｉ、及び実施例５、６及び１３について計算した（図６を参照されたい）。

モデルはＸｔａｎｄｉのインビボ沈殿、及び実施例５、６及び１３からのサンプルの段階的なインビボ溶出を確認する。Ｘｔａｎｄｉ及び他の実施例からの吸着エンザルタミドの率及び量の違いは治療上有意でなく、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ比は８０％を超えている。モデルを用いるシミューレーションに基づいて、Ｘｔａｎｄｉに匹敵するバイオアベイラビリティーを得るための溶出閾値は、５００ｍｌのＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５媒体中に４５分間でエンザルタミドのＮＬＴ ３５％が溶出されると設定された。

式１の化合物の溶解性は人工胃液または腸液中で試験するような生体関連媒体中で驚くほど改善されたことが本発明により可能になった。よって、本発明に従う固体医薬組成物は、医薬組成物をＵＳＰ装置２（パドル法）を用いて１００ｒｐｍで空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）ｐＨ６．５媒体中４５分間の溶出試験にかけたとき３５％以上（ＮＬＴ）、より好ましくはＮＬＴ ４０％、さらにはより高い閾値の式１の化合物の望ましい最小溶出率を達成することができる。

好ましくは、本発明に従う固体医薬組成物は式１の化合物の沈殿を抑制し得る物質を含む。より好ましくは、界面活性剤及び／またはポリマーは式１の化合物の沈殿を抑制し得る物質としても作用するように選択される。物質がそのような能力を有しているかどうかは、最終組成物に配合する前に該物質を選択するときに簡単な参照試験により調べられ得る。この目的のために、式１の所望化合物（例えば、１２ｍｇのエンザルタミド）の飽和溶液を限定容量の適当な溶媒（例えば、０．２７ｍｌのトゥイーン８０）中に適量の選択した試験物質と一緒に完全に溶解させることにより調製する。次いで、この溶液を生理学的ｐＨ値で異なる試験物質を十分に区別することができる大量の媒体（例えば、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液）に移す。媒体の量は、約２５０ｍｌの生理学的容量中での十分量の式１の化合物の溶出を反映するように選択される。例えば、１２ｍｇのエンザルタミドをまず０．２７ｍｌのトゥイーン８０中に溶解して飽和溶液を形成する。この溶液に０．１５ｍｇの試験物質（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を添加する。次いで、この溶液を１５ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液に移す。これは２５０ｍｌの媒体中約２００ｍｇのエンザルタミドの溶出に相当する。この移動はゼロポイントに相当し、この時点から進んでなお溶解している化合物の濃度を測定し、１０〜３６０分間の時点で溶解した濃度の測定を繰り返す。ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中の濃度の時間依存性低下は化合物の沈殿の指標である。試験物質または溶媒について各時点で試験媒体中に最高濃度の式１の化合物をデリバリーする最良の沈殿抑制能力を同定する。

更にこの特徴を観察することにより、式１の化合物、特にエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９は一旦溶解すると、全くまたはほとんど沈殿することなく溶解し続けることができる。式１の化合物の沈殿を抑制し得る物質は適切なポリマー、適当には親水性水溶性ポリマーから選択され得る。組成物中に存在させるように適切な界面活性剤及び／または沈殿抑制性ポリマー、例えばＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、ＰＶＰまたはＰＥＧを選択するならば、更に好ましい沈殿抑制が同時に達成され得る。ＡＰＩ化合物を界面活性剤及び親水性水溶性ポリマー、例えばＨＰＭＣと組み合わせることにより特に有利な沈殿抑制が生じ、それぞれの界面活性剤単独と比較して著しく高い溶液安定性が得られることが認められる。

本発明の組成物の安定性は、いずれの成分も液体形態で残っていない固体処方物で特に確保される。これにより、各種成分の粒子間の接触が大きく減り、活性成分の分解を誘発する反応の可能性がより小さくなる。従って、好ましくはすべての成分（ａ）〜（ｃ）、より好ましくはすべての不活性成分が元々固体物質である。

本発明に従う固体医薬組成物は更に１つ以上の他の医薬賦形剤を含み得る。これら以外の有用な賦形剤、または追加量の上の有利な機能を発揮し、加えて１つ以上の更なる機能を示す同一の先に挙げた物質は典型的な増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、フィルム形成剤及びコーティング材、甘味料、着香料、可塑剤、及び顔料のような着色剤からなる群から選択され得る。医薬組成物の分野で公知の他の賦形剤も使用し得る。

（場合により、既に記載されている機能に加えて）使用する場合、増量剤は各種グレードの澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉、小麦澱粉、アルファ澱粉、完全アルファ澱粉；セルロース誘導体、例えば結晶セルロースまたはケイ化結晶セルロース；糖アルコール、例えばマンニトール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール；単糖類、例えばグルコース；オリゴ糖、例えばスクロース、及びラクトース一水和物、ラクトース無水物、噴霧乾燥ラクトースまたは無水ラクトースのようなラクトース；カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウムからなる群から選択され得る。特に好ましくは、増量剤は結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース及び無水ラクトースからなる群から選択される。

（場合により、既に記載されている機能に加えて）使用する場合、崩壊剤はカルメロースカルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩，架橋）、澱粉、化工澱粉、例えばアルファ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムのような澱粉誘導体、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び崩壊助剤、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びイオン交換樹脂、例えばポラクリリンカリウムからなる群から選択され得る。特に好ましくは、崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選択される。

使用する場合、滑沢剤はステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され得る。特に好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムである。

（場合により、既に記載されている機能に加えて）使用する場合、結合剤はポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、グアーガム、カルボポールのようなカルボマー、ポリメタクリレート及びアルファ澱粉からなる群から選択され得る。

使用する場合、希釈剤は上にリストした増量剤に相当し得る。

使用する場合、流動促進剤はコロイドシリカ、疎水性コロイドシリカ、及びタルクのような三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択され得る。特に好ましくは、流動促進剤はコロイドシリカ及び疎水性コロイドシリカからなる群から選択される。

適当な甘味料はアスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリアム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等からなる群から選択され得る。

好ましくは、（場合により、既に記載されている機能に加えて）使用する場合、追加使用される賦形剤は結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムである。

使用する場合、例えばＡＰＩ含有錠剤上にフィルムコーティングを作成するために適当なフィルム形成剤及びコーティング材には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース，ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、例えばコリドン（Ｒ）ＶＡ６４ ＢＡＳＦ、アクリル酸及び／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸と中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリルエチルエステルとメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、及びアクリル酸とアクリル酸メチルエステルのコポリマーが含まれ得るが、これらに限定されない。

使用する場合、可塑剤には、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれ得るが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールが好ましい。

使用する場合、適当な顔料には、顔料、無機顔料、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ 赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ 黄色６号、ＦＤ＆Ｃ 青色２号、Ｄ＆Ｃ 緑色５号、Ｄ＆Ｃ 橙色５号、Ｄ＆Ｃ 赤色８号、カラメル、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄及び二酸化チタンが含まれ得るが、これらに限定されない。

具体的には、本発明に従う固体医薬組成物により達成され得る特に有利な特徴はコンパクトなサイズである。従って、所望されるまたは推奨される１日用量、例えば４×４０ｍｇ用量単位／日を満たすために、好ましくはエンザルタミドの推奨されている全１日用量（１６０ｍｇ）を単一剤形で、または少数の用量単位で処方することが本発明に従えば可能となる。これを達成するために、更なる好ましい実施形態によれば、混成または多数の機能を有する賦形剤をうまく選択すると、上記した有用な問題を解決する賦形剤機能ができるだけ多く達成されることが知見された。

Ｘｔａｎｄｉの場合、患者はエンザルタミドの全１日用量（１６０ｍｇ）のために各々が約１．３ｃｍ^３の容量の軟ゼラチンカプセル剤を４個摂取する。本発明の組成物の場合、望ましい溶出基準に適合させつつ、個々の用量単位（４０ｍｇのエンザルタミド）の容量を０．６ｃｍ^３以下、さらには０．１７ｃｍ^３以下くらいの少量まで減ずることができる。後者の値は現在市販されている処方物に比して７倍以上の改善に相当し、エンザルタミドの推奨されている最高１日用量（１６０ｍｇ）を６８０ｍｇくらいの少ない重量の単一錠剤として処方することができる。

よって、本発明に従う固体医薬組成物は、従来技術と比較した作用効果として高い薬物充填量を有している。全組成物中の式１の化合物の量は好ましくは５％より多く、より好ましくは１０％多く、さらには１５％より多い。

更に好ましくは、本発明に従う固体医薬組成物により達成され得る許容できる乃至さらに良好な安定性性能のおかげで、市販されているＸｔａｎｄｉ製品の場合に必要であった抗酸化剤を比較的少量しか使用しないですむこと、または組成物は抗酸化剤、好ましくは人工の抗酸化剤、特に抗酸化剤ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有させないことができる。

適当な剤形として、本発明に従う固体医薬組成物はカプセル剤または錠剤、好ましくはカプセル剤またはフィルムコーティング錠の形態を有する。例えば、ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤には上記した固体分散体または吸着体を用いて形成される顆粒が充填され得、または錠剤は前記顆粒を用いて圧縮され、場合によりそれぞれ更にフィルムコーティングされ、場合により前記技術のために有用な慣用の賦形剤を用いる。

本発明に従う固体医薬組成物は医療において、具体的には前立腺癌の治療において、特に転移性去勢抵抗性前立腺癌にかかっている男性患者の治療において特に有用である。

更に、本発明の別の態様によれば、式１の化合物、特にエンザルタミド及びＡＲＮ−５０９の固体組成物または処方物は簡単でロバストな方法で製造され得、一般的な医薬技術を比較的低コストで使用することができることが判明した。

この他の態様によれば、製造方法は単に式Ｉの化合物、担体及び界面活性剤を混合する１つ以上のステップを含み得る。

特に、式１の化合物、例えばエンザルタミド及びＡＲＮ−５０９の固体製剤の製造方法は、
ａ）式１の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルムを用いて、該化合物を含む溶液を用意するステップ；
ｂ）ａ）の溶液を固体吸着体担体と混合するステップ、好ましくはステップａ）で使用した溶媒よりも低い極性を有する別の第２溶媒、より好ましくはアルカンを添加することを含み；
ｃ）ｂ）の混合物を乾燥して、式１の化合物が固体吸着体担体の表面上に吸着されている該化合物の固体吸着体を生成するステップ；
ｄ）場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施するステップ；
を含み得、界面活性剤はステップａ）〜ｄ）のいずれか１つで添加される。
または、
ａ’）式１の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、更に該ポリマーを担体として含有している溶液または分散液を得るステップ、好ましくはステップａ’）のために使用される溶媒はケトン及びアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアセトンであり；
ｂ’）場合により、ａ’）の溶液または分散液を１つ以上の追加賦形剤と混合するステップ；
ｃ）ａ’）またはｂ’）の混合物を乾燥して、式１の化合物とポリマーの固体分散体または固溶体を含む組成物を生成するステップ；
ｄ）場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施するステップ；
を含み得、前記界面活性剤はステップａ）〜ｄ）のいずれかで添加される。

先に記載されているように、乾燥ステップｃ）は溶媒を蒸発させるために役立ち、真空乾燥、回転蒸発（好ましくは、真空下で）、凍結乾燥（凍結乾燥）、流動床乾燥、スプレー乾燥、トレー乾燥、マイクロ波乾燥、または溶媒蒸発をもたらす他の方法の１つにより実施され得、それぞれの乾燥ステップで溶媒を比較的低速で蒸発させることが好ましい。

ステップａ）、ａ’）、ｂ）またはｂ’）のための溶媒は状況に従って適当に選択され得る。好ましくは、ａ）及びｂ）の混合ステップは、式１の化合物を１つ以上の第１溶媒、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルム中に完全に溶解させた後、（場合により、ただし好ましくは）固体吸着体担体を添加し、次いで（場合により）第１溶媒よりも低い極性を有する別の第２溶媒、好ましくはアルカン、特にｎ−ヘキサンを添加することを含む。ステップａ’）の場合、固体分散体／固溶体を製造するときには溶媒は適当にはケトン及びアルコールからなる群から選択され得、好ましくはアセトンである。

更に、それぞれの適切なステップで、上に詳記した有用な物質及び／または賦形剤を更に添加してもよい。

本発明の経口固体剤形は好ましくは圧縮または非圧縮剤形である。好ましくは、本発明の経口固体剤形は顆粒剤、顆粒を充填したカプセル剤のようなカプセル剤、サッシェ剤、ペレット剤、糖衣錠、薬用キャンディー、トローチ錠、香錠、または非コーティング錠、コーティング錠、発泡錠、可溶性錠剤、分散性錠剤、または押出物のような錠剤である。より好ましい剤形はＡＰＩ含有顆粒を充填したカプセル剤、または錠剤のような圧縮剤形である。錠剤は均一容量の粒子、粒子凝集物、または好ましくは顆粒化方法により生成される顆粒を圧縮することにより製造され得る。最も好ましくは、医薬組成物は速放錠である。式１の化合物、特にエンザルタミド及びＡＲＮ−５０９が製造される医薬組成物中に純粋な非晶質形態で存在していることも最も好ましい。

溶出試験法及び安定性試験法を説明した後、次いで実験、実施例及び参考例を説明する。

薬物放出試験
製造した実施例のバイオアベイラビリティーを評価するために、我々はｐＨ６．５のＦａＳＳＩ（空腹時人工腸液）中のＡＰＩの溶出率を調べた。この媒体は、胃腸条件に模倣させた胆汁塩を含有している。よって、ＦａＳＳＩＦ中でのインビトロ溶出試験はバイオアベイラビリティーを予測するために適用し得る。製造したサンプルの溶出性能をＸｔａｎｄｉまたは／及びエンザルタミドＡＰＩと比較した。必要レベルのバイオアベイラビリティーを確保する許容できる溶出に対する閾値をＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５中に４５分間で溶出した用量のＮＬＴ ３５％として設定した。装置２（パドル法）；１００ｒｐｍ及び５００ｍｌの溶出媒体を使用した。

安定性試験
エンザルタミド分解産物を以下のクロマトグラフィー方法を用いて高速液体クロマトグラフィーにより追跡した。

処方物を水中５０ｗ／ｗ％ アセトニトリルの混合物中に溶解させて、約０．４ｍｇ／ｍｌのエンザルタミドの濃度とした。サンプル溶液を二元勾配溶離を用いてＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８カラム（１．７μｍ粒子）を備えたＨＰＬＣシステムに注入した。移動相Ａは水中０．０５％ トリフルオロ酢酸から構成し、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０５％ トリフルオロ酢酸から構成した。以下のプログラムに従って勾配溶離を実施した：移動相Ａ（％）／時間（分）：８０％／０分；２０％／５分；８０％／５．５分。検出器を２７０ｎｍの波長に設定し、レスポンスファクターを適用せずに不純物をエンザルタミドの外部標準と比較して定量した。

処方物を開放ガラスバイアル中で高温（５０℃，相対湿度３０％）に１４日間曝すことにより該処方物の安定性をモニターした。保存後、処方物を分析し、分解産物の量をＨＰＬＣにより測定した。ストレスを受けたサンプルの分解の全量から非ストレス（対照）サンプルの分解産物の全量を減ずることにより分解の程度を調べた。

参考例１及び２：抗酸化剤を含む及び含まない市販製品
現在市販されている製品Ｘｔａｎｄｉ（参考例１）を抗酸化剤（ＢＨＡ及びＢＨＴ）を添加した界面活性剤のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ラブラゾル（Ｒ））中に溶解させたエンザルタミドの飽和溶液として処方し、軟ゼラチンカプセル中に充填する。

Ｘｔａｎｄｉからのエンザルタミドの溶出を図１に示す。この図では、軟ゼラチンカプセルを崩壊させるために必要な約５〜１０分間のラグがある。エンザルタミド濃度は沈殿のために＞１５分で大きく低下する。

参考例１及び２の重要な性能属性を表１にまとめる。参考例１は、大きな用量単位サイズ及び高含量の患者に対するバイオバーデンを高める成分（表面活性分子，酸化剤）を犠牲にして迅速な溶出及び良好な安定性により特徴づけられる。ラブラゾル（Ｒ）単独中のエンザルタミド溶液（参考例２）は非常に不安定なので、抗酸化剤の添加が必要である。

参考例３：増量剤を含む一般的な処方物中の結晶質エンザルタミド
Ｘｔａｎｄｉの液体処方物（参考例１）とは対照的に、結晶質エンザルタミド及びラクトースを１：２０の比で含む完全に固体の処方物を製造した（以下の表を参照されたい）。この処方物は図２及び図１の比較から分かるようにＸｔａｎｄｉと比較して遅い溶出により特徴づけられる。５００ｍｌのＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５中に４５分間で用量の３．６％しか溶出しなかった。

参考例４：界面活性剤を含む結晶質エンザルタミド
結晶質エンザルタミド及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を１：５の比で含む完全に固体の処方物を製造した（以下の表を参照されたい）。この処方物は図２及び図１の比較から分かるようにＸｔａｎｄｉと比較して遅い溶出により特徴づけられる。５００ｍｌのＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５中に４５分間で用量の８．６％しか溶出しなかった。

参考例５及び６：懸濁物安定化剤を添加した小さい粒度を有する結晶質エンザルタミド
参考例５及び６は、懸濁物安定化剤の存在下で湿式粉砕することにより粒度を縮小させたにもかかわらずエンザルタミド溶出に対する効果が不十分であることを示す。成分を下表に示す。懸濁物安定化剤として、参考例５では界面活性剤を使用し、参考例６ではポリマーを使用する。懸濁物にスクロースを添加した後、凍結乾燥し、カプセルに充填した。ナノ懸濁物を次のように製造した。安定化剤を水中に溶解させ、エンザルタミド（粒度ｄ０５＝３５μｍを有する）を添加し、溶液中に均質に懸濁させ、酸化ジルコニウム粉砕ボールを装入した。両懸濁物を遊星形ボールミルを用いて５００ｒｐｍで３時間粉砕した。生じたナノ懸濁物をレーザー回折方法で分析した。メディアン粒度（ｄ０５）は参考例４の場合０．３７μｍ、参考例５の場合湿式粉砕の実用限界に近いとみなされる０．１２μｍと測定される。

表から明らかなように、粒子のサイジングは溶出を顕著に改善する。

図２には、参考例３、４、５及び６の処方物からのエンザルタミドの溶出の結果を示す。参考例３は粒度パラメーターｄ０５が４０ｕｍ以下のラクトースと結晶質エンザルタミドの混合物である。参考例４は参考例３からのＡＰＩとラウリル硫酸ナトリウムの混合物である。参考例５及び６は粒度ｄ０５をＡＰＩ湿式粉砕のほぼ実用限界である約０．１ｕｍまで縮小させたエンザルタミドを含む。参考例５及び６の処方物は更にそれぞれ微粒子化ＡＰＩ粒子の懸濁物の安定化を確保する界面活性剤及びポリマーを含有している。

図２に示す溶出の結果から、微粒子化ＡＰＩを含有している処方物及び大量の界面活性剤を含有している処方物の場合溶出率の増加がみられる。にもかかわらず、これらすべての３つの改善された処方物（参考例４、５及び６）はたとえ界面活性剤及び沈殿抑制剤を含有していても、約４倍の溶出基準（生体関連媒体中でＮＬＴ ３５％）を満たせない。これらの結果から、懸濁物安定化剤及び／または沈殿抑制剤の役割において界面活性剤またはポリマーと併用したにも関わらず、結晶質ＡＰＩ粒度を工業的に適用可能な湿式粉砕の実用限界まで縮小させても溶出の向上が不十分であることが明らかとなる。

参考例７：ＡＲＮ−５０９
４０．００ｍｇのＡＲＮ−５０９を硬ゼラチンカプセル中に充填した。５００ｍｌのＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５中に４５分間で用量の１２．２％しか溶出しなかった。

実施例１ａ：サイロイド上１０％ エンザルタミド吸着体の製造手順
１ｇのエンザルタミドを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの（元々７５０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有している）乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドＡＬ１を添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例１ｂ：サイロイド上５％ エンザルタミド吸着体の製造手順
０．５ｇのエンザルタミドを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドＡＬ１を添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例１ｃ：サイロイド上２０％ エンザルタミド吸着体の製造手順
２ｇのエンザルタミドを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドＡＬ１を添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例１ｄ：ノイシリン上１０％ エンザルタミド吸着体の製造手順
１ｇのエンザルタミドを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの乾燥ノイシリンを添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例２ａ：サイロイド上１０％ ＡＲＮ−５０９吸着体の製造手順
１ｇのＡＲＮ−５０９を２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの乾燥サイロイドを添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例２ｂ：ノイシリン上１０％ ＡＲＮ−５０９吸着体の製造手順
１ｇのＡＲＮ−５０９を２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に１０ｇの乾燥ノイシリンを添加し、撹拌した。この溶液に１００ｍｌのｎ−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で１時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に５０℃及び１０ｍｂａｒで８時間除去した。

実施例３及び４、及び参考例８：エンザルタミド吸着体及び界面活性剤の最終剤形
以下の成分リストに示すように、実施例１ｂに従って作成した５％ エンザルタミド吸着体及び湿潤を強化する各種成分、すなわち親水性物質としてのラクトース及び／または表面活性物質（固体界面活性剤）としてのＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて各種組成物を製造した。

エンザルタミド吸着体、ラクトース及び／またはＳＬＳを一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。生じた顆粒をカプセル／錠剤あたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。

結果を下表及び図３に示す。すべてのサンプルが許容できる安定性を示す。吸着体（実施例３及び４）を使用すると、参考例３〜６と比較して溶出が数倍大きく向上する。親水性物質（ラクトース）及び親水性物質（ラクトース）は共に湿潤向上剤として作用するが、界面活性剤（ＳＬＳ）を使用すると、親水性物質（ラクトース）の使用と比較してより高い溶出率が生じた。界面活性剤を含むサンプルの場合、４５分間でＮＬＴ ３５％の閾値溶出を満たしている。

実施例５及び６：エンザルタミド吸着体及び界面活性剤の最終剤形
我々は、実施例１ｃに従う２０％ エンザルタミド吸着体をラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ ６０００）である各種表面活性分子及びポリマーを用いて各種組成物を製造した。

エンザルタミド吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。生じた顆粒をカプセル／錠剤あたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。

すべてのサンプルが許容できる安定性を示す。高濃度の吸着体（２０％）を使用すると、たとえ表面活性成分の量を１回量のエンザルタミド（４０．００ｍｇ）あたり２０．００ｍｇくらいの少量に減じたとしても、Ｘｔａｎｄｉ（図１を参照されたい）と比較して許容できる溶出が生ずる。これはＸｔａｎｄｉに比して４４倍の改善に相当する。エンザルタミドの１回量（４０．００ｍｇ）及び２回量（８０．００ｍｇ）の場合、このような低いレベルでＳＬＳに関する現在のＩＩＧ１日摂取上限（５１．７ｍｇ）を完全に満たしており、エンザルタミドの推奨されている最大１日用量（１６０．００ｍｇ）の場合でも満たしている。ＰＥＧ ６０００についての現在のＩＩＧ１日摂取上限（３７５ｍｇ）はエンザルタミドの推奨されている最大１日用量の場合でも実施例６において十分満たしている。更に、すべてのサンプルが用量単位サイズの著しい減少を示している。０．１７ｃｍ^３で、剤形サイズはＸｔａｎｄｉよりも７倍以上改善されており、エンザルタミドの推奨されている最高１日量（１６０．００ｍｇ）の場合６８０ｍｇくらいの少ない重量を有する単一錠剤として処方することができる。

実施例７及び８：エンザルタミド吸着体及び界面活性剤の最終剤形
組成物を実施例１ｄ）からのノイシリン上１０％ エンザルタミド吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を用いて製造した。エンザルタミド吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及びステアリン酸マグネシウムを添加した。生じた顆粒をカプセル／錠剤あたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した（以下の成分表を参照されたい）。

両実施例は許容できる安定性を示す。たとえ１回量のエンザルタミド（４０．００ｍｇ）あたり２０．００ｍｇくらいの少ない表面活性成分含量でも、両サンプルは４５分間でＮＬＴ ３５％の閾値溶出を満たしている。

実施例９及び１０：ＡＲＮ−５０９吸着体及び界面活性剤の最終剤形
組成物を実施例２ａ）からのサイロイド上１０％ ＡＲＮ−５０９吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を用いて製造した。ＡＲＮ−５０９吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及びステアリン酸マグネシウムを添加した。生じた顆粒をカプセル／錠剤あたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。

両実施例の溶出は参考例６（従来技術）の溶出を大きく５〜７倍超えている。更に、剤形容量を小さく、表面活性物質の含量を少なくすることができることにより非常に有利である。

実施例１１及び参考例９：ＡＲＮ−５０９吸着体及び界面活性剤の最終剤形
組成物を実施例２ｂ）からのノイシリン上１０％ ＡＲＮ−５０９吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を用いて製造した。ＡＲＮ−５０９吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。生じた顆粒をカプセル／錠剤あたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。

両実施例の溶出は参考例６（純粋ＡＲＮ−５０９）の溶出を３〜４倍超えており、かなり小さい剤形容量でＸｔａｎｄｉに匹敵するかまたはそれ以上である。１回量のＡＲＮ−５０９（４０．００ｍｇ）あたり１３．００ｍｇくらいの少ない量の表面活性物質を添加すると溶出が有意に改善される。これはＸｔａｎｄｉに比してほぼ７０倍の改善に相当する。このような低レベルで、１６０．００ｍｇのＡＲＮ−５０９の１日量に対するＳＬＳのＩＩＧ１日摂取上限（５１．７ｍｇ）を満たしている。

参考例１０及び実施例１２：エンザルタミド固体分散体の最終剤形
エンザルタミドをアセトン中に完全に溶解させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を添加し、分散させた。この混合物を結晶セルロース（アビセル）である固体担体上に注ぎ、顆粒が形成されるまで混合した。次いで、顆粒を真空ドライヤーを用いて４０℃で２時間乾燥させた。乾燥させた顆粒をカプセルあたり４０ｍｇのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填した。

すべてのサンプルが許容できる安定性を示す。両実施例中、エンザルタミドは非晶質形態でのみ存在していることが判明した（図５Ｂ）。両実施例の場合４５分間でのＮＬＴ ３５％の閾値溶出を満たしている。界面活性剤を導入すると溶出が顕著に改善する。４５分間で実施例１２の溶出レベル（図４）は２２倍少ない界面活性剤含量でＸｔａｎｄｉより優れている。

実施例１３：非晶質形態の確認
Ｘ線回折図により、図５Ａ〜５Ｃに示す対応する結果で確認されるように、吸着体（図５Ａに示す実施例１ａのエンザルタミドサンプル、及び図５Ｃに示す実施例１０のＡＲＮ−５０９サンプル）内の分子の沈着及び本発明に従う固体分散体（図５Ｂに示す参考例９のエンザルタミドサンプル）内の分子の分散は再結晶化を予防するようである。すなわち、完全に非晶質の活性成分が生ずる。

本発明に従う錠剤のＸＲＰ回折図はプラセボピークのみを示し、よってサンプル中には非晶質エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９のみが存在していることが確認される。

実施例１４：沈殿抑制
一旦液体中に溶解している状態であると、可能であるか、可能ならばどのタイプの物質が式１の化合物の安定化に対して影響を及ぼし得るどうかを更に研究するために更なる実験を計画した。

この目的のために、組成物中に表面活性物質（界面活性剤）または適当なポリマーの導入を調べた。下表に示すように、３つの異なる液体処方物からのエンザルタミドの沈殿のためにｐＨ６．８のリン酸緩衝液中のエンザルタミド濃度の時間依存性減少を示す。

第１参照試験処方物では、１２ｍｇのエンザルタミドを０．２７ｍｌのラブラゾル中に完全に溶解させた。第２試験処方物では、１２ｍｇのエンザルタミドを０．２７ｍｌのトゥイーン８０中に完全に溶解させる。第３試験処方物では、１２ｍｇのエンザルタミドを０．２７ｍｌのトゥイーン８０中に完全に溶解させ、０．１５ｍｇのＨＰＭＣを添加した。エンザルタミドの溶解度がトゥイーン中及びラブラゾル中でほぼ同一である（１ｍｌのトゥイーン８０またはラブラゾルあたり約３６ｍｇのエンザルタミド）ことに注目すべきである。３つの試験処方物を１５ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液中に溶解し、エンザルタミド濃度を１０〜３６０分間の時点で測定した。

３つ参照試験処方物について各時点でのエンザルタミド濃度を比較することにより（下表を参照されたい）、トゥイーン８０がエンザルタミドの沈殿をラブラゾルよりも非常にうまく抑制することが分かり得る。また、エンザルタミドに対して１％くらいの少ない量のＨＰＭＣを添加すると媒体中に溶解している有意に高い濃度のエンザルタミドを安定的に維持していることも分かり得る。比較において、これは２以上の追加ファクターによる増加である。特に、ＨＰＭＣのような追加親水性ポリマーを添加すると、Ｘｔａｎｄｉ中のラブラゾルよりも沈殿抑制が有意に改善される。

よって、本実験は、式１の化合物の沈殿を抑制する賦形剤、例えば対応して選択される適当な親水性水溶性ポリマーを導入すると、改善された溶出性能（化合物を全くまたは殆ど沈殿させることのない溶出安定性）の点で本発明の固体医薬組成物を改善することを立証している。

Claims (8)

1. （ａ）次式：
   

   

   
   で表されるエンザルタミド、または
   次式：
   

   

   
   で表されるＡＲＮ−５０９、
   （ｂ）担体、及び
   （ｃ）界面活性剤
   を含み、
   エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９は主に非晶質であり、
   前記成分（ａ）及び（ｂ）は、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９が担体の表面上に吸着している固体吸着体の形態で組み合わされており、
   ここで、成分（ｂ）の固体吸着体用の担体は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び多孔質シリカからなる群から選択され、または
   前記成分（ａ）及び（ｂ）は、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９とポリマーの固体分散体または固溶体の形態で組み合わされており、
   ここで、成分（ｂ）のポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）であり、
   前記成分（ｃ）が、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＥＧ ６０００、トゥイーン８０及びそれらの混合物からなる群から選択される
   固体医薬組成物。
2. 前記界面活性剤の量が、１０：１以下の界面活性剤：エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の重量比により限定される、請求項１に記載の固体医薬組成物。
3. 医薬組成物を、ＵＳＰ装置２（パドル法）を用いて、１００ｒｐｍで空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）ｐＨ６．５媒体中４５分間の溶出試験にかけたとき、３５％以上（ＮＬＴ）のエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の溶出率を有している、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
4. 全組成物中のエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の量が、５％より多い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
5. 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
6. 請求項１に記載の固体医薬組成物の製造方法であって、
   ａ）次式：
   

   

   
   で表されるエンザルタミド、または
   次式：
   

   

   
   で表されるＡＲＮ−５０９を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９を含む溶液を用意し；
   ｂ）ａ）の溶液を固体吸着体用の担体と混合し、
   ここで、固体吸着体用の担体は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び多孔質シリカからなる群から選択され；
   ｃ）ｂ）の混合物を乾燥して、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９が前記固体吸着体用の担体の表面上に吸着されているエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９の固体吸着体を生成し；
   ｄ）任意に、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを実施する；
   ことを含み、
   ステップａ）〜ｄ）のいずれか１つで、界面活性剤が添加され、該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＥＧ ６０００、トゥイーン８０及びそれらの混合物からなる群から選択される、方法。
7. 請求項１に記載の固体医薬組成物の製造方法であって、
   ａ’）次式：
   

   

   
   で表されるエンザルタミド、または
   次式：
   

   

   
   で表されるＡＲＮ−５０９を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、該ポリマーを担体として追加的に含有している溶液または分散液を得、
   ここで、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）であり；
   ｂ’）任意に、ａ’）の溶液または分散液を１つ以上の追加賦形剤と混合し；
   ｃ’）ａ’）またはｂ’）の混合物を乾燥して、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９と前記ポリマーの固体分散体または固溶体の組成物を生成し；
   ｄ’）任意に、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを実施する；
   ことを含み、
   ステップａ’）〜ｄ’）のいずれか１つで、界面活性剤が添加され、該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＥＧ ６０００、トゥイーン８０及びそれらの混合物からなる群から選択される、方法。
8. 前立腺癌の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。

Images