ES2644698T3 - Formulación de liberación modificada - Google Patents

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ES2644698T3 ES14741382.7T ES14741382T ES2644698T3 ES 2644698 T3 ES2644698 T3 ES 2644698T3 ES 14741382 T ES14741382 T ES 14741382T ES 2644698 T3 ES2644698 T3 ES 2644698T3
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Hubert Thoma
Arnaud Grandeury
Dirk Spickermann
Karsten PUTZBACH
Klaus-Peter MOLL
Mike UFER
Jean-Marie GLANTZMANN
Martin MUELLER-ZSIGMONDY
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Novartis AG
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Description

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DESCRIPCION
Formulation de liberation modificada Antecedentes de la invencion
El principio activo AFQ056 es un antagonista no competitivo selectivo de subtipo en el receptor metabotropico de glutamato 5 (mGluR5). El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso y como tal esta implicado en una diversidad de funciones fisiologicas y fisiopatologicas. Se ha demostrado que la transmision glutamatergica excesiva desempena un papel tanto en trastornos del movimiento como en trastornos psiquiatricos y el uso farmacologico de los antagonistas del receptor de glutamato ha demostrado eficacia en estas indicaciones.
El nombre qufmico sistemico para AFQ056 es ester metflico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-Octahidro-4-hidroxi-4-[(3- metilfenil)etinil]-1 H-indol-1 -carboxflico y tambien se conoce como ester metflico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi- 4m-toliletinil-octahidro-indol-1-carboxflico. AFQ056 tiene la formula molecular C19H23NO3 y la siguiente formula estructural:
imagen1
El principio activo AFQ056 es un polvo de blanco a practicamente blanco, que es diffcilmente hidrosoluble pero soluble en disolventes organicos (el coeficiente de distribution es Log P = 4,7). AFQ056 es una molecula quiral con 3 atomos de carbono asimetricos y tiene un punto de fusion de aproximadamente 115 °C. Se ha identificado un unico polimorfo.
El documento WO 03/047581 describe la preparation de AFQ056 y su uso como producto farmaceutico, especialmente en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso incluyendo la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo del movimiento que afecta a aproximadamente 100-250 casos por cada 100.000 personas. El tratamiento con L-dopa, un precursor de la dopamina, constituye el pilar y el tratamiento de referencia en el tratamiento de la EP. Uno de los principales problemas asociados al tratamiento con L-dopa a largo plazo es el desarrollo de complicaciones motoras inducidas por L-dopa tales como discinesias (DIL).
El AFQ056 se ha formulado anteriormente en forma de una capsula de gelatina dura y en forma de un polvo para la suspension oral, ambos con propiedades de liberation inmediata (LI). Los resultados en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con demuestran una reduction de las discinesias inducidas por L-dopa sin inducir ningun empeoramiento clfnico o estadfsticamente significativo de los sfntomas motores parkinsonianos subyacentes. Los acontecimientos adversos mas frecuentes observados en los pacientes son en el sistema nervioso y los organos del sistema psiquiatrico, incluyendo mareos, discinesia, nauseas, fatiga y alucinaciones. Los resultados tambien revelaron que una proportion significativa de pacientes con consiguieron ni mantuvieron la dosis objetivo durante todo el estudio, presumiblemente debido a problemas de tolerabilidad tales como mareos. La formulation de LI utilizada en estos estudios requerfa la dosificacion dos veces al dfa.
Las ventajas de las formulaciones de liberation modificada son los niveles en plasma sangufneo prolongados de farmaco en comparacion con una formulation de liberation inmediata. Las formulaciones de liberation modificada contienen generalmente mas farmaco que la dosis unica administrada en una forma de dosificacion de liberation inmediata. Si la formulation libera el farmaco a una velocidad que es mas rapida que la velocidad de liberation controlada prevista (con frecuencia denominado descarga de la dosis), existe el riesgo de una sobredosis con posibles consecuencias graves para el paciente.
Puede producirse una preocupacion de seguridad adicional cuando el farmaco puede interactuar con alcohol (etanol) y conducir a cambios en el patron farmacocinetico. Las formulaciones orales con frecuencia se toman con una bebida habitualmente disponible, tales como agua, bebidas carbonatadas, etc. o de vez en cuando con una bebida que contiene alcohol (que contiene etanol). La descarga de la dosis debe evitarse tambien cuando el paciente consume bebidas alcoholicas horas despues de la ingestion de la formulation de liberation modificada. La descarga
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de la dosis debe evitarse tambien cuando los pacientes desean abusar de un farmaco debido a sus efectos secundarios inherentes, como alucinaciones etc.
El documento US 2003/0118641 se refiere a formulaciones de opioides de liberacion sostenida resistentes al abuso usando una resina de intercambio ionico. El documento WO 2008/086804 describe la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden poliglicoles que reducen el riesgo de descarga de la dosis inducida por el alcohol y que reducen el riesgo de abuso de farmacos. El documento US 2008/0085305 se refiere a formulaciones de liberacion sostenida robustas basadas en gomas hidrofilas que resisten la descarga de la dosis cuando se ingieren con alcohol. Roberts et al. (Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37) describen la influencia del etanol sobre una forma de dosificacion oral que comprende matrices de hipromelosa y aspirina. Segun el conocimiento de los inventores no se ha desarrollado ninguna formulacion de liberacion modificada que tenga en cuenta las especificidades de AFQ056 y que al mismo tiempo elimine el riesgo de descarga de la dosis inducida por el alcohol despues de la coingestion.
Por tanto, existe una necesidad de una formulacion de liberacion modificada segura, preferentemente una dosis de una vez al dla, con una relacion Cmax/ABC reducida relevante para la tolerabilidad, la eficacia y el cumplimiento, permitiendo de este modo que se traten mas pacientes con dosis cllnicamente eficaces de AFQ056. Ademas, existe una necesidad de una formulacion farmaceutica que prevenga el abuso de farmacos, en particular con respecto a un consumo concomitante de bebidas alcoholicas.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona medicamentos que comprenden AFQ056 que tienen propiedades de liberacion modificada del principio activo. En una realizacion de la invencion, se proporciona una formulacion de liberacion modificada que comprende ester metllico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletiniloctahidro-indol-1- carboxllico en forma de base libre y un agente de liberacion modificada, preferentemente hidroxi propil metilcelulosa (tambien conocida como hipromelosa), junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion de la invencion, se proporciona una formulacion de liberacion modificada que comprende ester metllico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletiniloctahidro-indol-1-carboxllico en forma de base libre como principio farmaceutico activo y un agente de liberacion modificada, preferentemente hidroxi propil metilcelulosa, de manera que el principio farmaceutico activo se libera de la formulacion de una manera controlada durante un perlodo de 6 horas o durante un perlodo de 7 horas, de modo que al menos el 80 % del principio farmaceutico activo se ha liberado al final de este perlodo.
Los medicamentos en forma de formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion liberan AFQ056 en un intervalo de aproximadamente el 14 % a aproximadamente el 20 % despues de 60 minutos; de aproximadamente el 51 % a aproximadamente el 61 % despues de 180 minutos; de aproximadamente el 67 % a aproximadamente el 77 % despues de 240 minutos; de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 95 % despues de 360 minutos; y de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 99 % despues de 420 minutos.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona una formulacion de liberacion modificada que comprende ester metllico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletiniloctahidro-indol-1-carboxllico en forma de base libre que presenta una velocidad de liberacion similar o reducida en el medio que contiene etanol en comparacion con un medio puramente acuoso.
El principio activo tiene una distribucion de tamano de partlcula de x10 < 50 pm, x50 < 100 pm y x90 < 200 pm.
En una realizacion de la invencion, los productos farmaceuticos de la presente invencion son formas de dosificacion unitarias individuales con AFQ056 presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg. En una realizacion preferida, AFQ056 esta presente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 75 a 150 mg, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 100 mg.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende un recubrimiento.
En una realizacion adicional se proporciona una forma de dosificacion unitaria individual que comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg de AFQ056, de aproximadamente 69 mg a aproximadamente 135 mg de hipromelosa (de tipo 2208 caracterizado por viscosidades de entre aproximadamente 80 a aproximadamente 120 cP (al 2 % en agua a 20 °C)) de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 160 mg de monohidrato de lactosa, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 38 mg de glicolato de sodio de almidon, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4,5 mg de estearato de magnesio y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,2 mg de dioxido de silicio coloidal.
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En otra realizacion, el medicamento es una composicion farmaceutica que comprende ester metliico del acido (-)- (3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletiniloctahidro-indol-1-carboxllico en forma de una forma de dosificacion unitaria individual que comprende mas o menos de 100 mg de AFQ056 comprimido en comprimidos redondos con un diametro de aproximadamente 8 mm. En otra realizacion mas, el medicamento que comprende AFQ056 esta en forma de una forma de dosificacion unitaria individual que comprende mas de 100 mg de AFQ056 comprimido en comprimidos redondos con un diametro de aproximadamente 11 mm.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un proceso para la produccion de una composicion que comprende AFQ056 y que tiene propiedades de liberacion modificada. El proceso comprende
(i) mezclar AFQ056 con carga, aglutinante y disgregante en un granulador de alta cizalla
(ii) anadir agua purificada con mezcla
(iii) amasar la mezcla en un granulador de alta cizalla
(iv) hacer pasar el granulado a traves de un tamiz usando un molino de cribado
(v) secar el granulado en un secador de lecho fluido
(vi) mezclar el granulado seco con un agente de liberacion modificada, una carga y una sustancia de deslizamiento en un mezclador de difusion seguido de la tamizacion y la mezcla consecutivas
(vii) tamizar un lubricante y anadir a la mezcla de la etapa (vi)
(viii) mezcla final de la mezcla de la etapa (vii) en un mezclador de difusion.
(ix) formar la composicion.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona el uso de una formulacion de liberacion modificada en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la discinesia inducida por L-dopa de la enfermedad de Parkinson, el slndrome de X fragil (slndrome de Martin-Bell), la discinesia en el slndrome de X fragil, los trastornos obsesivos compulsivos, el autismo, la cistitis, y para el tratamiento, la prevencion o el retraso de la progresion de procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, enfermedades tales como la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor, el picor y el abuso de farmacos tal como los trastornos por el abuso de alcohol y nicotina y el uso de cocalna.
Tambien se proporciona un metodo de tratamiento de un paciente con enfermedad de Parkinson y que presenta discinesia inducida por L-dopa, mediante la administration de una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporciona un metodo de tratamiento de un paciente con enfermedad de Parkinson y que presenta discinesia inducida por L-dopa, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz del medicamento que comprende AFQ056 con un perfil de liberacion modificada de Cmax/ABC de aproximadamente 0,08 a aproximadamente 0,18 y un Tmax de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los perfiles de disolucion y la correlation in vivo - in vitro (CIVIV) de dos formulaciones de liberacion modificada y de una formulacion para una capsula (forma de liberacion inmediata 50 mg). Los perfiles calculados estan en llnea con las concentraciones plasmaticas humanas medidas. La Figura 1 muestra la validez del modelo de prediction utilizado. Los perfiles in vitro medidos junto con el modelo (no mostrado) permiten predecir los perfiles humanos derivados de los datos de disolucion de la formulacion de liberacion modificada y de liberacion inmediata in-vitro.
La Figura 2 representa graficamente la solubilidad de AFQ056 a 37 °C en diferentes medios acuosos. La Figura 2 muestra que el aumento de los niveles de etanol en la solution acuosa pura conduce a un aumento constante de la solubilidad de AFQ056. Hasta la cantidad de aproximadamente el 20 % de etanol en las soluciones, el LDAO (N-oxido de laurildimetilamina) en solucion acuosa y la solucion de agua-etanol muestran un patron de solubilidad de AFQ056 diferente. En presencia de aproximadamente el 40 % de etanol en las soluciones, tanto el LDAO en solucion acuosa como la solucion de agua-etanol muestran una solubilidad similar para AFQ056.
La Figura 3 muestra la velocidad de disolucion de la forma de liberacion modificada. Todas las concentraciones de dosificacion de liberacion modificadas muestran sistematicamente una velocidad de disolucion inferior en presencia de etanol al 20 %.
La Figura 4 representa graficamente las velocidades de disolucion de la forma de liberacion modificada y de la forma de liberacion inmediata en presencia de etanol, esta ultima muestra sistematicamente una tendencia a la tasa de disolucion mas rapida en presencia de etanol al 20 % y al 40 % que se espera a partir de la solubilidad a las concentraciones etanolicas respectivas.
La Figura 5 muestra el perfil de disolucion de la forma de liberacion inmediata (capsula) que comprende 50 mg de AFQ056. Despues de unos 30 minutos en el LDAO al 0,5 % en solucion acuosa que contiene etanol al 40 %, se consigue una disolucion del 100 %. La Figura 5 muestra tambien que en la simulation de parametros farmacocineticos humanos (simulacion de farmacocinetica humana aplicando el modelo de correlacion in-vitro in- vivo) el valor de Tmax en la solucion que contiene etanol se consigue mas rapido y la Cmax y el ABC48 h son los
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La Figura 6 representa graficamente el perfil de disolucion de la forma de liberation inmediata (capsula) que comprende 400 mg de AFQ. Despues de unos 30 minutos en el LDAO en solution acuosa que contiene etanol al 40 %, se consigue una disolucion de casi el 100 %. En la simulation de parametros farmacocineticos humanos (simulation de farmacocinetica humana aplicando el modelo de correlation in-vitro in-vivo) el valor de Tmax en la solucion que contiene etanol se consigue mas rapido y la Cmax y el ABC48 h son los dos mayores en comparacion con las concentraciones plasmaticas observadas en el estudio X2101.
La Figura 7 representa graficamente el perfil de disolucion de la forma de liberacion modificada que comprende 200 mg de AFQ056. Despues de 8 horas en el LDAO en solucion acuosa que contiene etanol al 40 %, se observo una disolucion de menos del 80 %. En la simulacion de parametros farmacocineticos humanos (simulacion de farmacocinetica humana aplicando el modelo de correlacion in-vitro in-vivo) el valor de Tmax en la solucion que contiene etanol es casi identico y la Cmax y el ABC48 h son los dos casi iguales a las concentraciones plasmaticas observadas en el estudio X2101.
La Figura 8 proporciona un perfil de disolucion comparativo de comprimidos de AFQ056 recubiertos con pellcula de liberacion modificada estudiados en un experimento en seres humanos. Se muestra que los comprimidos de liberacion modificada liberan el principio farmaceutico activo de una manera controlada casi linealmente durante varias horas. Al final de un perlodo de 6 horas o al final de un perlodo de 7 horas, al menos el 80 % del principio farmaceutico activo se ha liberado.
La Figura 9 representa graficamente los perfiles de concentration plasmatica media (DT)-tiempo de las formas de liberacion modificada en comparacion con una forma de liberacion inmediata en capsula, en condiciones de ayuno y de alimentation.
La Figura 10 representa graficamente el perfil de concentracion plasmatica media (DT)-tiempo de una formulation de liberacion modificada B seleccionada en condiciones de ayuno frente a de alimentacion.
La Figura 11 representa graficamente el porcentaje de principio activo AFQ056 disuelto despues de 45 minutos frente al valor de tamano de partlcula x90 del principio activo AFQ056 (el 90 % de las partlculas son mas pequenas o iguales).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona medicamentos en forma de formulaciones de liberacion modificada de AFQ056, que alteran el perfil farmacocinetico de AFQ056, dando como resultado la concentracion eficaz y sostenida de farmaco durante un perlodo de tiempo mas largo, reduciendo la relation pico a valle. Las formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion tienen un efecto de los alimentos positivo con una Cmax aumentada en comparacion con el estado de ayuno.
Una forma de liberacion modificada es una forma de dosificacion oral solida que permite la liberacion del principio activo durante un perlodo prolongado de tiempo para mantener los niveles plasmaticos terapeuticamente eficaces. La formulacion de liberacion modificada puede ser una formulacion de liberacion controlada, una que presenta una cinetica de liberacion sustancialmente de orden cero. Tambien puede ser una formulacion de liberacion sostenida, que presenta una cinetica de primer orden.
Una forma de liberacion inmediata es una forma de dosificacion oral solida que permite la liberacion de todo o de la mayor parte del principio activo durante un perlodo de tiempo corto, tal como 60 minutos o menos y hace posible la absorcion rapida del farmaco.
La descarga de la dosis es una liberacion de farmaco rapida, inintencionada, en un perlodo corto de tiempo de la cantidad total o de una fraction significativa del principio activo retenida en una forma de dosificacion de liberacion.
Se examino el patron de solubilidad de AFQ056 (Figura 1). AFQ056 es diflcilmente hidrosoluble pero soluble en disolventes organicos tales como etanol. En soluciones acuosas puras la solubilidad de AFQ056 aumenta de manera constante con concentraciones de etanol crecientes. El patron de solubilidad de AFQ056 en una solucion en agua-etanol de LDAO es distinto del patron de solubilidad de AFQ056 en una solucion acuosa pura solamente hasta una cantidad del 20 % de etanol presente en la solucion. Se observo que el aumento de la solubilidad de AFQ056 elevando la presencia de etanol es incluso mas pronunciado que la solubilidad de un farmaco comparable tal como la aspirina (Roberts et al.; Int. Journal of Pharmacy 2007, 332, p. 31-37). Las solubilidades de AFQ056 son de aproximadamente 0,02 mg/ml en agua y se elevan hasta aproximadamente 53 mg/ml (aumento de la solubilidad en un factor de 2500x) en etanol a temperatura ambiente. Esto contrasta con los 8,4 mg/ml para la aspirina en agua que se elevan hasta aproximadamente 237 mg/ml en etanol (aumento de la solubilidad en un factor de 28x). Se observo que las altas concentraciones de etanol aumentan significativamente la velocidad de disolucion y, por tanto, tienen un impacto en los parametros farmacocineticos. Las figuras 5 y 6 muestran que los parametros farmacocineticos previstos de formas de liberacion inmediata de AFQ056 (capsula de AFQ056 de 50 mg y capsula de AFQ056 de 400 mg) cambio drasticamente en presencia de etanol. El Tmax se alcanza mas rapidamente y tanto Cmax como ABC48 h son mas altos para una forma de liberacion inmediata en presencia de etanol. Las formas de liberacion inmediata de AFQ056 tienen, por tanto, el riesgo inherente de descarga de la dosis y pueden provocar consecuencias graves para el paciente si las bebidas que contienen etanol se consumen en paralelo. La distribution
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de tamano de partlcuia es tambien un factor importante que influye en la disolucion de un principio activo y se sabe que influye en la liberacion del farmaco desde comprimidos matriciaies.
La descripcion de la dinamica de conseguir AFQ056 en solucion finalmente se relaciona con diversos factores tales como las propiedades intrlnsecas de AFQ056, la composicion de los medios de disolucion descritos, las propiedades especlficas de la HPMC (hipromelosa) que influyen en la tasa de solubilidad/disolucion de AFQ056 y la viscosidad resultante en los alrededores de los solidos que se han de disolver.
A pesar de las caracterlsticas de solubilidad de AFQ056 (aumento de solubilidad en un factor de 2500x en etanol en comparacion con el agua) se descubrio sorprendentemente que la velocidad de liberacion de las formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion es similar o incluso mas lenta en etanol que en agua. La figura 3 y la figura 4 ilustran el patron de liberacion de las presentes formulaciones en soluciones que contienen etanol. Se especula que la combinacion de varios factores tales como la presencia de hipromelosa, el tamano de partlcula y la distribucion del tamano del principio activo da como resultado el patron de liberacion observado de las formulaciones de liberacion modificada de AFQ056. Sorprendentemente los parametros farmacocineticos previstos de la formulacion de liberacion modificada permanecen casi igual en presencia de etanol (figura 7). Por tanto, se demuestra que la forma de liberacion modificada es resistente la descarga de la dosis en presencia de etanol.
AFQ056 puede prepararse como se describe en el documento WO 03/047581, cuyo contenido se incorpora por referencia. En las formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion, AFQ056 esta presente en forma de base libre.
Los excipientes que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion son excipientes convencionales utilizados habitualmente para las formas de dosificacion en comprimidos e incluyen, pero no se limitan a cargas, agentes de liberacion modificada, disgregantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disolventes, agentes de viscosidad, emulsionantes, agentes aglutinantes, tampones, agentes formadores de volumen, agentes colorantes, agentes mejoradores del sabor, agentes de flujo, cargas, absorbentes y recubrimientos hidrosolubles.
Los ejemplos de cargas que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a lactosa monohidrato, fosfato de calcio dibasico, carbonato de calcio, alcoholes de azucar (por ejemplo, manitol), celulosa microcristalina y almidon. Preferentemente, se usa monohidrato de lactosa como carga.
Los ejemplos de agentes de liberacion modificada que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion sin ser resistentes a la descarga de dosis en presencia de etanol incluyen, pero no se limitan a hidroxi propil metilcelulosa (HPMC), tambien conocida como hipromelosa, (a) macromoleculas de hidratos de carbono hidrofilos (goma arabiga, agar, acido alglnico, carboximetilcelulosa, carragenanos, dextrina, goma gellan, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, maltodextrina, metilcelulosa, pectina, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, almidon, tragacanto y goma de xantano) y (b) macromoleculas hidrofilas que no son hidratos de carbono, incluyendo gelatina, carbomeros de povidona, oxido de polietileno y alcohol polivinllico. Los agentes de liberacion modificada que pueden utilizarse en formulaciones de la presente invencion que son resistentes a la descarga de la dosis en presencia de etanol son preferentemente, hipromelosa tal como la hipromelosa de tipo 2208 y de tipo 2910. Mas preferentemente, se usa Methocel K100 Premium LV CR, Methocel k4m Premium CR, Methocel K15M Premium Cr, Methocel K100M Premium CR, Methocel E4M Premium CR y Methocel E10M Premium CR, caracterizados en suma por viscosidades de entre aproximadamente 80 y aproximadamente 120.000 cP (20 °C).
Los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion incluyen pero no se limitan a derivados de celulosa (por ejemplo, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa), gelatina, polivinilpirrolidona, copovidona, almidon, sacarosa y polietilenglicol. En una realizacion preferida se usa hipromelosa, de tipo 2910.
Pueden usarse diversos agentes de deslizamiento en las formulaciones de la presente invencion e incluyen, por ejemplo, dioxido de silicio como sllice precipitada y como sllice coloidal, dioxido de silicio coloidal. Preferentemente se usa dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil®.
Pueden usarse diversos disgregantes en las formulaciones de la presente invencion, incluyendo, pero no limitados a, glicolato de sodio de almidon, carboximetilcelulosa de sodio/croscarmelosa de sodio, crospovidona/polivinilpirrolidona reticulada, almidones, celulosas y pululano. Preferentemente, se usa glicolato de sodio de almidon.
Los ejemplos de lubricantes que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion, incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, gliceridos (behenato y diestearato de glicerilo). En una realizacion preferida, el estearato de magnesio se usa como lubricante.
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Los recubrimientos que pueden usarse en las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a hipromelosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, povidona, alcohol polivimlico, copolimero injertado con poli(alcohol vimlico) Macrogol y almidones. En una realizacion preferida se usan hipromelosa, Macrogol 4000/polietilenglicol 4000, talco, oxido de hierro (rojo, amarillo, negro) y dioxido de titanio.
Las formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion pueden prepararse mediante etapas de mezcla, granulacion acuosa, cribado, secado, compresion de comprimidos y recubrimiento con pelicula, todas bien conocidas en la tecnica.
Por ejemplo, las formulaciones de liberacion modificada se fabrican mezclando AFQ056, carga, aglutinante y disgregante en un granulador de alta cizalla durante aproximadamente 5 minutos. Se anade agua purificada con mezcla y la mezcla se amasa en un granulador de alta cizalla. El granulado despues se hace pasar a traves de un tamiz usando un molino de cribado y se seca en un secador de lecho fluido.
Despues del secado, el granulado se mezcla con carga, agente de liberacion modificada y sustancia de deslizamiento, seguido de la tamizacion consecutiva usando un molino de cribado y la mezcla en un mezclador de difusion (tambor). Se tamiza un lubricante y despues se anade a la mezcla del mezclador de difusion. Despues, la composicion se forma mediante la mezcla final.
Los granulos de la composicion resultantes pueden tener un diametro de unos pocos micrometros a unos pocos cientos de micrometros; por ejemplo, diametros de como maximo aproximadamente 450 micrometros, por ejemplo, de 20 a 450 micrometros, preferentemente de 50-200 pm, mucho mas preferentemente, 100-200 pm.
Se prefiere una distribucion de tamano de particula estrecha. Por ejemplo, una distribucion de tamano de particula preferida es x10 < 50 pm, x50 < 100-150 pm y x90 < 200-450 pm, es decir, el 10 % de las particulas son mas pequenas de 50 pm, el 50 % de las particulas son mas pequenas de 150 pm y el 90 % de las particulas son mas pequenas de 450 pm.
La mezcla despues se comprime en nucleos de comprimidos usando una prensa de comprimidos rotatoria. Se dispersa una mezcla de recubrimiento en agua purificada y los nucleos de comprimidos se recubren con pelicula en una paila con sistema de recubrimiento perforado.
Preferentemente, las formulaciones de liberacion modificada se fabrican mezclando AFQ056, monohidrato de lactosa, hipromelosa (de tipo 2208) y glicolato de sodio de almidon en un granulador de alta cizalla durante aproximadamente 5 minutos. Se anade agua purificada con mezcla y la mezcla se amasa en un granulador de alta cizalla. Despues, el granulado se hace pasar a traves de un tamiz usando un molino de cribado y se seca en un secador de lecho fluido.
Despues del secado, el granulado se mezcla con hipromelosa (de tipo 2208), monohidrato de lactosa y dioxido de silicio coloidal seguido de la tamizacion consecutiva usando un molino de cribado y la mezcla en un mezclador de difusion (tambor). El estearato de magnesio se tamiza y despues se anade a la mezcla del mezclador de difusion. La composicion se forma mediante la mezcla final. Despues, la mezcla se comprime en nucleos de comprimidos usando una prensa de comprimidos rotatoria. Se dispersa una mezcla de recubrimiento en agua purificada y los nucleos de comprimidos se recubren con pelicula en una paila con sistema de recubrimiento perforado.
Las formulaciones de liberacion modificada de la presente invencion son utiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y se administran cantidades eficaces de dichas formulaciones a dichos pacientes.
Las frases "cantidad eficaz", "eficaz cantidad" o "cantidades eficaces" describen concentraciones o cantidades del principio activo de acuerdo con la presente invencion, que pueden usarse para producir un cambio favorable en complicaciones motoras inducidas por L-dopa tales como discinesias (DIL). La cantidad o cantidades eficaces diarias totales pueden administrarse en dosis divididas (por ejemplo, multiples capsulas o comprimidos).
Preferentemente, la cantidad eficaz diaria total se administra en una forma de dosificacion individual (por ejemplo, un comprimido), que en total, entrega una cantidad eficaz de AFQ056. Por tanto, los medicamentos de la presente invencion pueden administrarse multiples veces al dia, dos veces al dia o una vez al dia. Se prefiere una dosis una vez al dia, puesto que puede conducir un mayor cumplimiento del paciente.
De acuerdo con la presente invencion, una forma de dosificacion individual de la formulacion de liberacion modificada de la presente invencion proporciona AFQ056 en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg. Preferentemente, una forma de dosificacion individual de la formulacion de liberacion modificada de la presente invencion proporciona AFQ056 en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg.
Los medicamentos de la presente invencion pueden usarse para tratar trastornos del sistema nervioso mediados en su totalidad o en parte por mgluR5. Dichos trastornos incluyen la discinesia inducida por L-dopa de la enfermedad de Parkinson, el sindrome de X fragil (sindrome de Martin-Bell), la discinesia en el sindrome de X fragil, los trastornos obsesivos compulsivos, el autismo, la cistitis, las enfermedades degenerativas del sistema nervioso agudas, 5 traumaticas y cronicas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, enfermedades psiquiatricas tales como la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor, el picor y el abuso de farmacos, por ejemplo, trastornos por el abuso de alcohol y nicotina y el uso de cocaina.
Los medicamentos de la presente invencion pueden usarse en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento 10 de la discinesia inducida por L-dopa de la enfermedad de Parkinson, el sindrome de X fragil (sindrome de Martin- Bell), la discinesia en el sindrome de X fragil, los trastornos obsesivos compulsivos, el autismo, la cistitis, y para el tratamiento, la prevencion o el retraso de la progresion de procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, enfermedades psiquiatricas tales como 15 la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor, el picor y el abuso de farmacos, por ejemplo, trastornos por el abuso de alcohol y nicotina y el uso de cocaina.
En una realizacion preferida, los medicamentos de la presente invencion se usan para tratar la discinesia inducida por L-dopa de la enfermedad de Parkinson (DIL-EP).
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion y no tienen por objeto limitar de ninguna manera el 20 alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Se fabrican las siguientes formulaciones (composiciones de nucleos de comprimido) de AFQ056:
Tabla 1
Capsulas de LI Forma A Forma B Forma C
[mg/dosis] [mg/dosis] [mg/dosis] [mg/dosis]
AFQ056
100,00 100,00 100,00 99,00
Monohidrato de lactosa
100,00 22,00 22,00 21,78
Celulosa microcristalina
20,00 - - -
Glicolato de sodio de almidon
16,25 12,50 12,50 12,375
Hipromelosa
10,00 42,80 69,50 71,775
Dioxido de silicio coloidal
1,25 0,90 1,00 0,99
Estearato de magnesio
2,50 1,80 2,00 1,98
Total
250,00 180,00 207,00 207,90
[%] [%] [%] [%]
AFQ056
40,00 55,56 48,31 47,62
Hipromelosa
4,00 23,78 33,57 34,52
Monohidrato de lactosa
40,00 12,22 10,63 10,48
Celulosa microcristalina
8,40 - - -
Glicolato de sodio de almidon
6,50 6,94 6,04 5,95
Estearato de magnesio
1,00 1,00 0,97 0,95
Dioxido de silicio coloidal
0,50 0,50 0,48 0,48
Puesto que las formulaciones orales anteriores han presentado un aumento de la exposicion tras la ingesta 25 concomitante de una comida rica en grasas, cuyo alcance se ha descubierto que es dependiente de la formulacion, este estudio esta disenado para evaluar el efecto de los alimentos (mediante la administracion de un desayuno rico en grasas) en la farmacocinetica de las formas de liberacion modificada.
Se evalua el efecto de un desayuno rico en grasas sobre la farmacocinetica y la biodisponibilidad relativa de tres formulaciones de liberacion prolongada de AFQ056 en una dosis individual de - 100 mg (con referencia a la 30 farmacocinetica en estado de ayuno). Ademas, se somete a ensayo la tolerabilidad de tres formulaciones de liberacion prolongada de AFQ056 diferentes a una dosis individual de 100 mg en condiciones de ayuno y de alimentacion.
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Se realiza un estudio cruzado, abierto, aleatorizado, de cinco perlodos, siete tratamientos, en sujetos sanos. Se inscribe un total de cuarenta y cinco (45) sujetos para obtener datos de al menos 30 sujetos que completen el estudio. Cada sujeto recibe un total de 5 dosis individuales de AFQ056; tres dosis en condiciones de ayuno y dos dosis en condiciones de alimentacion.
El estudio consiste en un perlodo de cribado (hasta 27 dlas), 5 perlodos basales, 4 perlodos de reposo farmacologico de 7-2 dlas inclusive. 5 perlodos de tratamiento, seguidos de una Evaluacion de Finalizacion del Estudio de 5-10 dlas (inclusive) despues de la ultima administracion de farmaco.
Los sujetos que cumplen los criterios de elegibilidad en el cribado son admitidos en las evaluaciones basales para el perlodo de tratamiento 1. Los sujetos son admitidos en el sitio de estudio al menos 12 horas antes de la dosificacion en cada perlodo para las evaluaciones basales. Todos los resultados de la evaluacion de seguridad basal deben estar disponibles antes de la dosificacion. Despues de una noche de ayuno, los sujetos se asignan al azar a uno de las secuencias de tratamiento (Tabla 2).
• T ratamiento 1: Forma-A de 100 mg de AFQ056. en ayunas
• Tratamiento 2: Forma-A de 100 mg de AFQ056, alimentado
• Tratamiento 3: Forma-B de 100 mg de AFQ056. en ayunas
• Tratamiento 4: Forma-B de 100 mg de AFQ056. alimentado
• Tratamiento 5: Forma-C de 99 mg de AFQ056. en ayunas
• Tratamiento 6: Forma-C de 99 mg de AFQ056, alimentado
• Tratamiento7: Capsula de 50 mg de AFQ056, en ayunas
Tabla 2 Secuencias de tratamientos
Secuencia
Periodo1 Periodo 2 Periodo 3 Periodo 4 Periodo 5
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3 4 7 1
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3
4 7 1 2
4
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Secuencia
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2 5 6 7 1
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5 6 7 1 2
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Secuencia
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4 5 6 7 3
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5 6 7 3 4
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Despues de cada dosis individual de AFQ056, se hacen evaluaciones farmacocineticas hasta 72 h despues de la dosis. Un perlodo de reposo farmacologico de 7 ± 2 dlas inclusive separa cada perlodo de tratamiento. El perlodo de reposo farmacologico se calcula entre dosis y dosis y el valor basal del perlodo posterior puede solaparse con el 5° dla despues de la dosificacion.
La duracion total del estudio para cada sujeto tiene una duracion minima de 53 dlas y una duracion maxima de 70 dlas desde el cribado hasta la finalizacion del estudio. Los sujetos se domicilian durante aproximadamente 20 dlas en total (4 dlas para cada perlodo) para todas las secuencias.
El estudio tiene un diseno abierto de 3 cuadrados latinos, 5 secuencias x 5 perlodos que es adecuado para comparar la farmacocinetica incluyendo la biodisponibilidad relativa de tres formulaciones de liberation modificada de AFQ056. La formulation de capsula de liberacion inmediata (tamano O, LI) se usa como una referencia para permitir comparaciones con los datos obtenidos en los ensayos realizados previamente. Este diseno de estudio permite la comparacion del perfil farmacocinetico de AFQ056 a partir de tres formulaciones de liberacion modificada (LM) con respecto a la formulacion de LI en condiciones de ayuno y evaluar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinetica de las tres formas de LM. Se selecciona el diseno de cuadrado Latino ya que ofrece la maxima precision de comparacion entre los diferentes tratamientos con el numero mlnimo de sujetos de estudio. El diseno cruzado permite la investigation de las cinco condiciones de tratamiento dentro de cada sujeto y se usa para
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representar la variabilidad interindividual. Un perlodo de reposo farmacologico de al menos 5 dlas asegura el reposo farmacologico completo de AFQ056 basado en una semivida de 7 a 17 horas para dosis de 50 mg y para dosis de 100 mg. El muestreo durante 72 horas despues de la dosis se considera suficiente para la caracterizacion de los perfiles farmacocineticos de todas las formulaciones, incluyendo las formas de LM.
Las comparaciones del perfil de concentracion-tiempo para las condiciones de ayuno y de alimentacion para todas las formulaciones se proporcionan en la Figura 9.
El perfil de concentracion plasmatica media (DT)-tiempo de la formulacion de liberacion modificada seleccionada forma B, en ayunas frente a alimentado, se representa en la Figura 10. Los resultados del analisis farmacocinetico no compartimental se resumen en la Tabla 3. Para una mejor comparabilidad los parametros farmacocineticos se normalizaron a la dosis en caso necesario.
Tabla 3 Parametros farmacocineticos clave (promedio +/- DT) a partir del analisis preliminar para la formulacion de mercado (FM) de LI y formulacion de liberacion modificada (LM)
Estado de alimentacion n Tmax 1) [h] Cmax/dosis [ng/ml] ABC0-24h/dosis [ng * h/ml] Relacion de Cmax/ABC
LM Formulacion A
En ayunas 23 3,0 (2,0-6,0) 1,760 (0,754) 13,027 (4,950) 0,137 (0,33)
Alimentado 23 4,0 (1,5-10,0) 3,437 (1,777) 17,6129,919) 0,206 (0,054)
LM Formulacion B
En ayunas 21 4,0 (1,5-6,0) 1,076 (0,456) 12,165 (5,766) 0,092 (0,023)
Alimentado 21 6,0 (2,0-24,0) 2,555 (1,067) 16,070 (7,418) 0,168 (0,051)
LM Formulacion C
En ayunas 21 3,0 (2,0-8,0) 0,926 (0,281) 12,828 (6,989) 0,083 (0,036)
Alimentado 22 4,0 (2,0-8,0) 2,570 (0,868) 17,595 (7,600) 0,158 (0,047)
Capsula de LI
En ayunas 33 1,0 (0,5-6,0) 2,955 (1,340) 14,071 (6,956) 0,221 (0,070)
1) los valores de Tmax son la mediana (intervalo)
Los resultados indican que las formas de liberacion modificada (LM) muestran una disminucion de la Cmax (a Tmax) con muy poca perdida de ABC. Las relaciones de Cmax/ABC son favorables para todas las formas de liberacion modificada por sobre la forma de liberacion inmediata (LI) con la mejor relacion para la Forma B y la C. Todas las formas de LM tienen un efecto de los alimentos positivo con el aumento de la Cmax en comparacion con el estado de ayuno.
EJEMPLO 2
El nucleo de comprimido se formula usando excipientes habituales para dichas formas de dosificacion farmaceuticas. La liberacion del principio activo desde el nucleo del comprimido se produce a traves de un mecanismo de erosion y difusion y es controlado por el contenido de hipromelosa (de tipo 2208) del producto formulado. Se realiza un estudio farmacocinetico usando diferentes formulaciones de comprimido de liberacion modificada de 100 mg con el fin de evaluar el impacto de retrasar la liberacion del principio activo.
La misma relacion de excipientes en el nucleo de comprimido se 100 mg se usa para crear las concentraciones de dosificacion adicionales. Las concentraciones de dosificacion mas bajas, por ejemplo, 25 mg, 50 mg y 75 mg usan monohidrato de lactosa como compensacion para el principio activo con el fin de mantener el peso y el tamano del comprimido. Los nucleos de comprimidos de concentraciones de dosificacion inferiores o iguales a 100 mg se comprimen en comprimidos redondos que poseen un diametro de 8 mm.
Para las concentraciones de dosificacion mas altas, por ejemplo 150 mg, 200 mg y 250 mg, el peso y el tamano del comprimido aumentan. Se aplica el mismo principio de formulacion, es decir, usando monohidrato de lactosa como compensacion para el principio activo. Los nucleos de comprimidos de concentraciones de dosificacion superiores a 100 mg se comprimen en comprimidos redondos que poseen un diametro de 11 mm. La Tabla 4 resume la composicion del nucleo del comprimido de las diferentes concentraciones de dosificacion.
Tabla 4 Vision de conjunto de la composicion del nucleo de comprimido para CRP de LM de AFQ056
Cantidad por comprimido recubierto con pellcula (mg)
Ingrediente
25 mg 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg
AFQ056
25,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Cantidad por comprimido recubierto con pellcula (mg)
Ingrediente
25 mg 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg
Monohidrato de lactosa
96,30 71,20 22,00 152,00 100,50 55,00
Glicolato de sodio de almidon
3,13 6,25 12,50 18,75 25,00 31,25
Hipromelosa
79,48 76,35 69,5 120,75 115,90 105,25
Estearato de magnesio
2,00 2,00 2,00 4,50 4,40 4,50
Dioxido de silicio coloidal
1,00 1,00 1,00 2,00 2,20 2,00
Peso del nucleo de comprimido
206,9 206,8 207,0 448,0 448,0 448,0
La disolucion de comprimidos recubiertos con pellcula de liberacion modificada AFQ056 se produce a traves de un mecanismo de erosion y difusion, con un tiempo de liberacion objetivo de aproximadamente 6 a 7 horas para >80 % del principio activo (Tabla 5). El metodo de disolucion usa el aparato de disolucion 2 (paletas) a 100 rpm con 900 ml 5 de agua + LDAO al 0,5 %. Se proporcionan perfiles de disolucion comparativos para comprimidos recubiertos con pellcula de liberacion modificada de AFQ056 en la Figura 8.
TABLA 5 Resultados de la disolucion para comprimidos recubiertos con pellcula de LM de AFQ056
Cantidad de AFQ056 liberado (%) en:
Concentracion/Lote N.°
60 min 180 min 240 min 360 min 420 min
25 mg/X217 0911
13,9 51,4 67,3 90,1 95,6
50 mg/X218 0911
19,1 59,4 75,9 94,6 98,6
100 mg/X220 0911
16,1 58,2 73,8 95,3 98,6
150 mg/X221 0911
20,4 61,1 76,5 95,2 98,1
200 mg/X266 1111
20,0 57,4 71,5 90,8 95,4
EJEMPLO 3
10 La distribucion de tamano de partlcula es un factor importante en la disolucion de las formas de liberacion modificada de la presente invencion. Los siguientes experimentos se realizan con el fin de determinar como el tamano de partlcula afecta a la disolucion en diversos puntos temporales.
La Figura 11 representa graficamente el porcentaje de AFQ056 disuelto despues de 45 minutos frente a un tamano de partlcula a x90. Como puede discernirse a partir de la figura, la distribucion de tamano de partlcula es un factor 15 clave en la velocidad de disolucion y por tanto el rendimiento de la Forma de LM. El principio activo tiene una distribucion de tamano de partlcula de x10 < 50 pm, x50 < 100 pm y x90 < 200 pm.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion de liberacion modificada estable que comprende ester metliico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4- Hidroxi-4m-toliletinil-octahidro-indol-1-carboxllico en forma de base libre como principio farmaceutico activo y un agente de liberacion modificada, de manera que el principio farmaceutico activo se libera de la formulacion de una
    5 manera controlada durante un perlodo de 6 horas o durante un perlodo de 7 horas, de modo que al menos el 80 % del principio farmaceutico activo se ha liberado al final de este perlodo.
  2. 2. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene las siguientes caracterlsticas de liberacion en agua: de aproximadamente el 14 % a aproximadamente el 20 % despues de 60 minutos; de aproximadamente el 51 % a aproximadamente el 61 % despues de 180 minutos; de aproximadamente el 67 % a
    10 aproximadamente el 77 % despues de 240 minutos; de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 95 % despues de 360 minutos; y de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 99 % despues de 420 minutos. Las caracterlsticas de liberacion mencionadas anteriormente se obtienen mediante el uso de equipo de velocidad de disolucion convencional (paleta de acuerdo con, por ejemplo, la USP) a 100 rpm con 900 ml de agua + LDAO al 0,5 %.
    15 3. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que el agente de liberacion
    modificada es hidroxi propil metilcelulosa.
  3. 4. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 3 en la que el principio activo tiene una distribucion de tamano de partlcula de x10 < 50 pm, x50 < 100 pm y x90 < 200 pm.
  4. 5. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 4 que presenta una velocidad de 20 liberacion similar o reducida en medios que contienen etanol en comparacion con un medio acuoso con LDAO al
    0,5 %.
  5. 6. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente un recubrimiento.
  6. 7. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de 25 una forma de dosificacion unitaria individual que comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente
    250 mg de ester metllico del acido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletinil-octahidro-indol-1-carboxllico en forma de base libre, de aproximadamente 69 mg a aproximadamente 135 mg de hipromelosa (de tipo 2208 caracterizado por viscosidades de entre aproximadamente 80 a aproximadamente 120 cP (20 °C)), de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 160 mg de monohidrato de lactosa, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 38 mg de 30 glicolato de sodio de almidon, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4,5 mg de estearato de magnesio y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,2 mg de dioxido de silicio coloidal.
  7. 8. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 7 en la que el ester metllico del acido (-)- (3aR,4S,7aR)-4-Hidroxi-4m-toliletinil-octahidro-indol-1-carboxllico en forma de base libre esta presente en una cantidad de aproximadamente 25-250 mg.
    35 9. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de
    dosificacion unitaria individual que comprende igual o mas de 100 mg de AFQ056 comprimido en comprimidos redondos con un diametro de aproximadamente 8 mm.
  8. 10. La formulacion de liberacion modificada de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 en forma de dosificacion unitaria individual que comprende mas de 100 mg de AFQ056 comprimido en comprimidos redondos con un diametro de
    40 aproximadamente 11 mm.
  9. 11. Un proceso para la produccion de una formulacion de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende
    (i) mezclar AFQ056 con carga, aglutinante y disgregante en un granulador de alta cizalla
    (ii) anadir agua purificada con mezcla
    45 (iii) amasar la mezcla en un granulador de alta cizalla
    (iv) hacer pasar el granulado a traves de un tamiz usando un molino de cribado
    (v) secar el granulado en un secador de lecho fluido
    (vi) mezclar el granulado seco con un agente de liberacion modificada, una carga y una sustancia de deslizamiento seguido de la tamizacion consecutiva usando un molino de cribado y la mezcla en un mezclador
    50 de difusion
    (vii) tamizar un lubricante y anadir a la mezcla del mezclador de difusion
    (viii) formar la composicion
  10. 12. La formulation de liberation modificada de acuerdo con la revindication 1-10 para su uso en el tratamiento de la discinesia inducida por L-dopa de la enfermedad de Parkinson, el slndrome de X fragil (slndrome de Martin-Bell), la discinesia en el slndrome de X fragil, los trastornos obsesivos compulsivos, el autismo, la cistitis, y para el tratamiento, la prevention o el retraso de la progresion de los procesos degenerativos agudos, traumaticos y 5 cronicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, las enfermedades psiquiatricas tales como la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor, el picor y el abuso de farmacos tal como los trastornos por el abuso de alcohol y nicotina y el uso de cocalna.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102279993B1 (ko) 2015-09-23 2021-07-21 엑스더블유파마 리미티드 감마-하이드록시부티르산의 전구체 및 이의 조성물 및 용도
JP2020529978A (ja) * 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー アルコール使用の低減又はアルコール使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
JP2020529975A (ja) * 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
US20220175793A1 (en) 2019-01-29 2022-06-09 Novartis Ag The use of an mglur5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
KR20230041006A (ko) 2020-07-17 2023-03-23 노파르티스 아게 오피오이드 사용 감소 치료에 사용하기 위한 mglur5 길항제 마보글루란트
US20240050408A1 (en) 2020-12-11 2024-02-15 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating amphetamine addiction
AU2021404023A1 (en) 2020-12-14 2023-06-29 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating gambling disorder

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005018921A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Alpex Pharma Sa Tablet punches and method for tableting
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2007062338A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Astrazeneca Ab Solid formulations
US20070141148A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
US20080085305A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations of oxymorphone
AU2008207200B2 (en) 2007-01-16 2011-02-17 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2010048095A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
WO2012139876A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators

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