KR20230041006A - 오피오이드 사용 감소 치료에 사용하기 위한 mglur5 길항제 마보글루란트 - Google Patents

오피오이드 사용 감소 치료에 사용하기 위한 mglur5 길항제 마보글루란트 Download PDF

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KR20230041006A
KR20230041006A KR1020237003707A KR20237003707A KR20230041006A KR 20230041006 A KR20230041006 A KR 20230041006A KR 1020237003707 A KR1020237003707 A KR 1020237003707A KR 20237003707 A KR20237003707 A KR 20237003707A KR 20230041006 A KR20230041006 A KR 20230041006A
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리차드 칼 엘시아리오 돌메치
파브리지오 가스파리니
발타자르 고메즈-만실라
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소; 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방; 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진; 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 있어서 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

오피오이드 사용 감소 치료에 사용하기 위한 MGLUR5 길항제 마보글루란트
본 발명은 mGluR5 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소; 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방; 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진; 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 있어서 마보글루란트(mavoglurant)라는 mGluR5 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 오피오이드 사용 장애 환자에 의한, 오피오이드 사용의 감소/오피오이드 사용 재발의 예방에 있어서 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
오피오이드 사용 장애는 복잡한 정신 장애(예를 들어, DSM-5 기준을 참조하여 정의됨, 즉, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013]에 따름)로서, 의학적, 사회적 및 경제적으로 부정적인 영향을 미치는 전 세계적으로 중요한 건강 문제로 계속 성장하고 있다(Bahorilk et al J Addict Med. 2017; 11(1): 3-9). 오피오이드 사용과 관련된 사회 경제적 위험에는 증가된 범죄, 폭력 및 사망으로 이어지는 과다 복용이 포함된다.
mGlu5 수용체(mGluR5)는 다양한 약물 남용 및 약물 추구 행동의 보상 효과에 관련되어 있다. Van der Kam 등은 약물 의존성의 랫트 모델에서 mGluR5 길항제 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘(MPEP)이 케타민의 자가 투여(SA)를 용량 의존적으로 감소시키고(75%) 헤로인의 SA를 약간(20%) 감소시킴을 보여주었다(Van der Kam et al Behavioural Pharmacology 18 (2007) 717-724). Brown 등은 성체 CD1 마우스에서 선택적 음성 알로스테릭 조절제 3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘(MTEP)과 mGluR5의 길항작용이 모르핀의 조작적 자가 투여 및 신호 유발 약물 추구에 미치는 영향을 조사하였다. MTEP(20 mg/kg, i.p.)의 투여는 강제 삼가 기간 후 모르핀(0.1 mg/kg/주입) 및 신호 유발 모르핀 추구에 대한 조작적 반응을 약화시켰다.
본 발명은 다음에 있어서 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
- 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소;
- 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방;
- 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진;
- 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료.
도 1: 발 핥기 대기시간(foot licking latency)에 대한 화합물 III의 효과
도 2: 발 핥기 대기시간에 대한 화합물 I의 효과
도 3: 레미펜타닐 자가 투여에 대한 마보글루란트(3, 10, 30 mg/kg), MPEP(20 mg/kg) 및 부프레노르핀(0.2 mg/kg)의 효과. A) 레미펜타닐의 세션당 자가 투여된 주입 횟수에 대한 효과. B) 레버 누름 속도(반응/s/세션으로 기록된 레버 누름 속도)에 대한 효과.
도 4a: 레미펜타닐의 신호 유발 회복에 대한 마보글루란트의 효과. 10 mg/kg의 마보글루란트.
도 4b: 레미펜타닐의 신호 유발 회복에 대한 마보글루란트의 효과. 3 mg/kg의 마보글루란트.
도 4c: 레미펜타닐의 신호 유발 회복에 대한 MPEP의 효과. 20 mg/kg의 MPEP.
마보글루란트는 다음 중 하나 이상과 같은 상기 환자 집단에 대한 치료적 장점이 있는, 오피오이드 사용 장애로 진단된 환자 치료를 위한 이상적인 후보일 수 있다:
i) 예를 들어, 소변검사에 의해 (예를 들어, 소변 중 오피오이드 대사산물을 측정함으로써) 평가된 바와 같이 또는 시간선 추적 자가 보고[Sobell, L.C., Sobell, M.B. (1996) Timeline Followback User's Guide: A Calendar Method for Assessing Alcohol and Drug Use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400]와 같은 표준화된 도구를 이용한 자가 보고된 오피오이드 사용을 이용함으로써 평가된 바와 같이, 예를 들어, 삼가를 유지함으로써 또는 오피오이드 사용의 양 또는 빈도를 감소시킴으로써, 예를 들어, 위약과 비교하여, 오피오이드 삼가를 촉진한다;
ii) 예를 들어, 위약과 비교하여, 오피오이드 사용의 재발을 감소시킨다, 예를 들어, 마보글루란트는 치료 프로그램, 예컨대 임상 시험에서 재발 시간 또는 환자 재발 비율을 증가시킨다;
iii) 예를 들어, 위약과 비교하여, 다음으로부터 선택되는 오피오이드 사용 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 (예컨대 제거함으로써 또는 강도, 지속시간 또는 빈도를 감소시킴으로써) 완화한다:
a. 예를 들어, Beck의 우울 검사[Beck, A.T. et al., (1961) An inventory for measuring depression. Archives of General Psychiatry, 4, 561-571; Beck, A. T. et al., (1988) Psychometric properties of the Beck Depression Inventory: Twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology Review, 8(1), 77-100]로부터 평가된 바와 같은 우울 증상; 및
b. 예를 들어, 상태 기질 불안 검사[Spielberger, C. D. (1989). State-Trait Anxiety Inventory: Bibliography (2nd Ed.). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; Spielberger, C. D. et al., (1983). Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press]로부터 평가된 바와 같은 불안 증상.
iv) 예를 들어, 위약과 비교하여, 치료에서 환자의 보유를 증가시킨다, 예를 들어, 마보글루란트는 치료 프로그램, 예컨대, 임상 시험에서 (예컨대 예정된 진료소 방문에서의 환자 출석 및/또는 임상 프로토콜로부터의 중퇴 시간에 의해 측정된 바와 같은) 환자 보유 비율을 증가시킨다;
v) 마보글루란트는 예를 들어, 전반적 임상 인상 척도-심각도(Clinical Global Impression Scale-Severity, CGI-S) 및 호전도(CGI-I)(Psychiatry, 2007, 4(7): 28-37)로부터 평가된 바와 같은 전반적 기능을 개선한다; 또는
vi) 마보글루란트는 유리한 치료 프로파일, 예컨대 유리한 안전성 프로파일 또는 대사 프로파일, 예를 들어 정신과 유해 사례, 유전독성, 또는 심혈관 유해 사례(예컨대, 혈압, 심박수, 심전도 파라미터)와 관련하여 유리한 프로파일을 나타낸다; 예를 들어, 마보글루란트는 오피오이드 사용 장애 치료에서 사용되었던 공지된 치료제와 비교하여 더 나은 치료 프로파일(예컨대 더 적은 부작용, 감소된 탈표적 효과 또는 감소된 독성, 예컨대 감소된 유전독성)을 나타낸다.
본 발명의 구현예는 다음과 같다:
구현예 (a):
1a. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
2a. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3a. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4a. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5a. 구현예 1a 내지 4a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6a. 구현예 1a 내지 5a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7a. 구현예 1a 내지 6a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8a. 구현예 1a 내지 7a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9a. 구현예 8a에 따라 사용하기 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10a. 구현예 1a 내지 9a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11a. 구현예 1a 내지 10a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
12a. 구현예 11a에 따라 사용하기 위한 것으로, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13a. 구현예 1a 내지 12a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
14a. 구현예 1a 내지 13a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15a. 구현예 1a 내지 14a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
16a. 구현예 15a에 따라 사용하기 위한 것으로, 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
17a. 구현예 15a 또는 16a에 따라 사용하기 위한 것으로, 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
18a. 구현예 1a 내지 17a 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 (b):
1b. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
2b. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
3b. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
4b. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
5b. 구현예 1b 내지 4b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
6b. 구현예 1b 내지 5b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
7b. 구현예 1b 내지 6b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
8b. 구현예 1b 내지 7b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
9b. 구현예 8b에 따라 사용하기 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
10b. 구현예 1b 내지 9b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
11b. 구현예 1b 내지 10b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
12b. 구현예 11b에 따라 사용하기 위한 것으로, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
13b. 구현예 1b 내지 12b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
14b. 구현예 1b 내지 13b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
15b. 구현예 1b 내지 14b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
16b. 구현예 15b에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
17b. 구현예 15b 또는 16b에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
18b. 구현예 1b 내지 17b 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 (c):
1c. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
2c. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
3c. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
4c. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 사용하기 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
5c. 구현예 1c 내지 4c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
6c. 구현예 1c 내지 5c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
7c. 구현예 1c 내지 6c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
8c. 구현예 1c 내지 7c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
9c. 구현예 8c에 따라 사용하기 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
10c. 구현예 1c 내지 9c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
11c. 구현예 1c 내지 10c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
12c. 구현예 1c 내지 11c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
13c. 구현예 1c 내지 12c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
14c. 구현예 1c 내지 13c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
15c. 구현예 14c에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
16c. 구현예 14c 또는 15c에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
17c. 구현예 1c 내지 16c 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물.
구현예 (d):
1d. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소용 의약 제조를 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
2d. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방용 의약 제조를 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
3d. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가 촉진용 의약 제조를 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
4d. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료용 의약 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
5d. 구현예 1d 내지 4d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
6d. 구현예 1d 내지 5d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
7d. 구현예 1d 내지 6d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
8d. 구현예 1d 내지 7d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
9d. 구현예 8d에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
10d. 구현예 1d 내지 9d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
11d. 구현예 1d 내지 10d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
12d. 구현예 11d에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
13d. 구현예 1d 내지 12d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
14d. 구현예 1d 내지 13d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
15d. 구현예 1d 내지 14d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
16d. 구현예 15d에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
17d. 구현예 15d 또는 16d에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
18d. 구현예 1d 내지 17d 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 (e):
1e. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
2e. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
3e. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
4e. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
5e. 구현예 1e 내지 4e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
6e. 구현예 1e 내지 5e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
7e. 구현예 1e 내지 6e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
8e. 구현예 1e 내지 7e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
9e. 구현예 8e에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
10e. 구현예 1e 내지 9e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
11e. 구현예 1e 내지 10e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
12e. 구현예 11e에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
13e. 구현예 1e 내지 12e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
14e. 구현예 1e 내지 13e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
15e. 구현예 1e 내지 14e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
16e. 구현예 15e에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
17e. 구현예 15e 또는 16e에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
18e. 구현예 1e 내지 17e 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 (f):
1f. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
2f. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
3f. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
4f. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
5f. 구현예 1f 내지 4f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
6f. 구현예 1f 내지 5f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
7f. 구현예 1f 내지 6f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
8f. 구현예 1f 내지 7f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
9f. 구현예 8f에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
10f. 구현예 1f 내지 9f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
11f. 구현예 1f 내지 10f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
12f. 구현예 1f 내지 11f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
13f. 구현예 1f 내지 12f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
14f. 구현예 1c 내지 13c 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
15f. 구현예 14f에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
16f. 구현예 14f 또는 15f에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
17f. 구현예 1f 내지 16f 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 용도.
구현예 (g):
1g. 오피오이드 사용의 감소를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2g. 오피오이드 사용의 재발 예방을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 재발 예방 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3g. 오피오이드 삼가의 촉진을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
4g. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
5g. 구현예 1g 내지 4g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 방법.
6g. 구현예 1g 내지 5g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 방법.
7g. 구현예 1g 내지 6g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 방법.
8g. 구현예 1g 내지 7g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 방법.
9g. 구현예 8g에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 방법.
10g. 구현예 1g 내지 9g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 방법.
11g. 구현예 1g 내지 10g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 방법.
12g. 구현예 11g에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 방법.
13g. 구현예 1g 내지 12g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 방법.
14g. 구현예 1g 내지 13g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 방법.
15g. 구현예 1g 내지 14g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 방법.
16g. 구현예 15g에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 방법.
17g. 구현예 15g 또는 16g에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 방법.
18g. 구현예 1g 내지 17g 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 방법.
구현예 (h):
1h. 오피오이드 사용의 감소를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2h. 오피오이드 사용의 재발 예방을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 재발 예방 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3h. 오피오이드 삼가의 촉진을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
4h. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
5h. 구현예 1h 내지 4h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 방법.
6h. 구현예 1h 내지 5h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 방법.
7h. 구현예 1h 내지 6h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 투여는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 방법.
8h. 구현예 1h 내지 7h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 투여는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 방법.
9h. 구현예 8h에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 방법.
10h. 구현예 1h 내지 9h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 투여는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 방법.
11h. 구현예 1h 내지 10h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 방법.
12h. 구현예 11h에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 방법.
13h. 구현예 1h 내지 12h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 방법.
14h. 구현예 1h 내지 13h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태인 것인, 방법.
15h. 구현예 1h 내지 14h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 방법.
16h. 구현예 15h에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물은 음식과 함께 투여되는 것인, 방법.
17h. 구현예 15h 또는 16h에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 방법.
18h. 구현예 1h 내지 17h 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 방법.
구현예 (j):
1j. 오피오이드 사용의 감소를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2j. 오피오이드 사용의 재발 예방을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 재발 예방 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3j. 오피오이드 삼가의 촉진을 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
4j. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
5j. 구현예 1j 내지 4j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 방법.
6j. 구현예 1j 내지 5j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 방법.
7j. 구현예 1j 내지 6j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 투여는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 방법.
8j. 구현예 1j 내지 7j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 투여는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 방법.
9j. 구현예 8j에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 방법.
10j. 구현예 1j 내지 9j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물의 투여는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 방법.
11j. 구현예 10j에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 방법.
12j. 구현예 1j 내지 11j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 방법.
13j. 구현예 1j 내지 12j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태인 것인, 방법.
14j. 구현예 1j 내지 13j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 방법.
15j. 구현예 14j에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물은 음식과 함께 투여되는 것인, 방법.
16j. 구현예 14j 또는 15j에 있어서, 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 방법.
17j. 구현예 1j 내지 16j 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 방법.
구현예 (k):
구현예 1k: 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 2k: 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 3k: 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 4k: 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 5k: 구현예 1k 내지 4k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 6k: 구현예 1k 내지 5k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 7k: 구현예 1k 내지 6k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 8k: 구현예 1k 내지 7k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 9k: 구현예 8k에 따라 사용하기 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 10k: 구현예 1k 내지 9k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 11k: 구현예 1k 내지 10k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 12k: 구현예 1k 내지 11k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 13k: 구현예 1k 내지 12k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 14k: 구현예 1k 내지 13k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 15k: 구현예 1k 내지 14k 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 (m):
1m. 오피오이드 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
2m. 구현예 1m에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3m. 구현예 1m 또는 2m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4m. 구현예 1m 내지 3m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5m. 구현예 1m 내지 4m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6m. 구현예 5m에 따라 사용하기 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7m. 구현예 1m 내지 6m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 사용은 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8m. 구현예 1m 내지 7m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9m. 구현예 8m에 따라 사용하기 위한 것으로, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10m. 구현예 1m 내지 9m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11m. 구현예 1m 내지 10m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
12m. 구현예 1m 내지 11m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13m. 구현예 12m에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
14m. 구현예 12m 또는 13m에 따라 사용하기 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15m. 구현예 1m 내지 14m 중 임의의 한 구현예에 따라 사용하기 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 (n):
1n. 오피오이드 사용 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
2n. 구현예 1n에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
3n. 구현예 1n 또는 2n에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
4n. 구현예 1n 내지 3n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
5n. 구현예 1n 내지 4n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
6n. 구현예 5n에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
7n. 구현예 1n 내지 9n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 용도는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
8n. 구현예 1n 내지 7n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
9n. 구현예 8n에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
10n. 구현예 1n 내지 9n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
11n. 구현예 1n 내지 10n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
12n. 구현예 1n 내지 11n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
13n. 구현예 12n에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
14n. 구현예 12n 또는 13n에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
15n. 구현예 1n 내지 14n 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 (p):
1p. 오피오이드 사용 장애의 치료를 필요로 하는 오피오이드 사용 장애 환자의 오피오이드 사용 장애의 치료 방법으로, 상기 오피오이드 사용 장애 환자에게 유효량의 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2p. 구현예 1p에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 방법.
3p. 구현예 1p 또는 2p에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 방법.
4p. 구현예 1p 내지 3p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 방법.
5p. 구현예 1p 내지 4p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 방법.
6p. 구현예 5p에 있어서, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 방법.
7p. 구현예 1p 내지 6p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 방법.
8p. 구현예 1p 내지 7p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 방법.
9p. 구현예 8p에 있어서, 추가 활성제는 GABA 작용제(예컨대, 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 효현제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 방법.
10p. 구현예 1p 내지 9p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 방법.
11p. 구현예 1p 내지 10p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 방법.
12p. 구현예 1p 내지 11p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 방법.
13p. 구현예 12p에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 투여되는 것인, 방법.
14p. 구현예 12p 또는 13p에 있어서, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침 및 12시간 간격으로 분리된 저녁에 투여되는 것인, 방법.
15p. 구현예 1p 내지 14p 중 임의의 한 구현예에 있어서, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 방법.
일반 용어
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "오피오이드 사용 장애" 또는 "OUD"는 DSM-5 기준(즉, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013]에 따름)을 참고하여 정의되며, 이의 전문은 본원에서 참고로 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "오피오이드 사용 장애"라는 용어는 12개월의 기간 이내에 발생하는, 다음 중 적어도 두 가지에 의해 분명해지는, 임상적으로 유의미한 손상 또는 고통을 초래하는, 문제가 있는 오피오이드 사용 패턴으로 정의된다:
1) 종종 의도했던 것보다 더 많은 양 또는 더 오랜 기간 동안 오피오이드를 취함.
2) 오피오이드 사용을 줄이거나 통제하려는 지속적인 바람이나 성공하지 못한 노력이 있음.
3) 오피오이드 입수, 오피오이드 사용, 또는 오피오이드 효과로부터 회복하는 데 필요한 활동에 상당한 시간이 소요됨.
4) 오피오이드 사용에 대한 갈망, 또는 강한 바람 또는 충동.
5) 업무, 학업, 또는 가정에서의 중요한 역할 의무 수행 실패를 초래하는 반복적인 오피오이드 사용.
6) 오피오이드의 영향으로 인해 발생하거나 악화되는 지속적 또는 반복적 사회적 또는 대인관계 문제가 있음에도 불구하고 계속되는 오피오이드 사용.
7) 오피오이드 사용으로 인해 중요한 사회, 직업 또는 레크리에이션 활동이 포기되거나 감소됨.
8) 신체적으로 위험한 상황에서 반복적인 오피오이드 사용.
9) 오피오이드에 의해 유발되거나 악화되었을 수 있는 지속적 또는 반복적인 신체적 또는 심리적 문제가 있음을 인식하고 있음에도 불구하고 오피오이드 사용이 계속됨.
10) 다음 중 하나로 정의된 내약성: a) 중독 또는 원하는 효과를 달성하기 위하여 현저하게 증가된 양의 오피오이드의 필요성; b) 동일한 양의 오피오이드의 계속된 사용으로 현저하게 감소된 효과.
11) 다음 중 하나에 의해 분명해지는 금단:
a) 특징적인 오피오이드 금단 증상:
i) 장기적인 오피오이드 사용의 중단(또는 감소);
ii) 오피오이드 사용을 중단(또는 감소)한 후 몇 시간에서 며칠 내에 발생하는 불쾌 기분 및 다음 생리적 변화 중 두 가지(또는 그 이상): 피로; 생생하고 불쾌한 꿈; 불면증 또는 과다수면; 식욕 증가; 정신 운동 지연 또는 초조.
b) 금단 증상을 경감시키거나 회피하기 위하여 오피오이드를 취함.
"오피오이드 사용 장애"는 다음의 세 가지 범주로 구분될 수 있다: 경증(즉, DSM-5 기준과 관련하여 정의된 2 또는 3가지 증상의 존재), 중등도(즉, DSM-5 기준과 관련하여 정의된 4 또는 5가지 증상의 존재) 및 중증(즉, DSM-5 기준과 관련하여 정의된 6가지 이상의 증상의 존재). 일 구현예에서 본 명세서에 사용되는 "오피오이드 사용 장애"는 "경증 오피오이드 사용 장애", "중등도 오피오이드 사용 장애" 및 "중증 오피오이드 사용 장애"를 지칭한다. 추가 구현예에서 본 명세서에 사용되는 "오피오이드 사용 장애"는 "경증 오피오이드 사용 장애", "중등도 오피오이드 사용 장애" 또는 "중증 오피오이드 사용 장애"를 지칭한다.
용어 "오피오이드 사용 장애 환자"는 본 명세서에 정의되는 바와 같이, OUD로 진단된 환자를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "오피오이드 사용 장애 환자"는 예를 들어, 적어도 1일, 예컨대 3일 이상, 오피오이드 삼가 중인 OUD로 진단된 환자를 지칭한다. 용어 "오피오이드 삼가 중인 오피오이드 사용 장애 환자"는 일정 기간, 예를 들어, 적어도 1일 동안 오피오이드 삼가 중인 OUD로 진단된 환자를 지칭한다. 용어 "폭음과 관련이 있는 오피오이드 사용 장애"는 오피오이드 사용 장애로 진단되며 알코올 남용자(즉, 과음자)인 환자를 지칭한다. http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/에서 설명된 바와 같이, 알코올 남용자는 일관된 기준으로 음주하지 않을 수 있다. 예를 들어, 그들은 주 1회만 음주할 수 있지만, 음주 시, 과음할 수 있으며, 이는 알코올 중독으로 고통 받는 등의 문제를 유발할 것이다. 명확성을 위하여, 본 명세서에서, 알코올 남용자는 알코올 사용 장애 환자가 아니다(즉, DSM-5 기준과 관련하여 정의된 바와 같은 알코올 사용 장애 기준을 충족하지 않는다). 용어 "과음자"는 알코올 과다 사용 패턴을 가진 사람을 지칭한다. 미국 국립 알코올남용 및 알코올중독연구기관(National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA)에 따르면, 미국 약물중독 및 정신보건청(Substance Abuse and Mental Health Services Administration, SAMHSA)은 "알코올 과다 사용"을 지난 달 5일 이상 폭음으로 정의한다. NIAAA는 폭음을 혈중 알코올 농도(BAC) 수준을 0.08 g/dL까지 이르게 하는 음주 패턴으로 정의한다. 이는 일반적으로 약 2시간 내에 여성은 4잔의 알코올 음료, 남성은 5잔의 알코올 음료 후에 발생한다. 미국 약물중독 및 정신보건청(SAMHSA)은 "폭음"을 지난 달 적어도 하루에 동일한 기회에(즉, 동시에 또는 각각 몇 시간 이내에) 남성은 5잔 이상의 알코올 음료 또는 여성은 4잔 이상의 알코올 음료로 정의한다. 예를 들어, "술", "알코올 음료" 또는 "음주"와 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 "알코올"은 에틸 알코올(즉, 에탄올)을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "음주", "술(잔 수)" 또는 "주류(잔 수)"는 인간 섭취용의 증류주(잔 수) 또는 혼합주(잔 수)와 같은 "표준 잔 수(standard drinks)"의 맥락에서 이해되며, "표준 잔"은 12 g 에탄올이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "오피오이드"는 천연(오피에이트) 또는 합성(오피오이드) 형태뿐만 아니라 천연 또는 합성 혼합 오피오이드 효현제/길항제를 지칭하고, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 에틸모르핀, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, L-아세틸메타돌, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 모르핀, 니코모르핀, 노르메타돈, 노르옥시코돈, 노르모르핀, 노르레보르파놀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 페나조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 트라마돌, 테바인, 타펜타돌, 레보르파놀, 수펜타닐, 펜타조신, 카르펜타닐, 옴펜타닐, 노카인, 케토베미돈, 알릴프로딘, 프로딘, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 디피파논, 로페라미드, 디페녹실레이트, 날부핀, 레보메토르파, 데조신, 레페타민 및 틸딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, "오피오이드"는 모르핀, 하이드로코돈, 옥시코돈 및 코데인으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 오피오이드는 하이드로코돈 및 옥시코돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오피오이드는 하이드로코돈이다. 다른 구현예에서, 오피오이드는 옥시코돈이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 갈망"은 오피오이드를 소비하고자 하는 의식적인 바람 또는 충동을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 사용"은 오피오이드 소비를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 사용을 감소시키는 것" 또는 "오피오이드 사용 감소"는 예를 들어 소변검사에 의해 (예컨대, 소변 중 오피오이드 대사산물을 측정함으로써) 평가된 바와 같이 또는 시간선 추적 자가 보고(Sobell LC, Sobell MB, 1996, Timeline FollowBack user’s guide: A calendar method for assessing alcohol and drug use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400)와 같은 표준화된 도구를 이용한 자가 보고된 오피오이드 사용을 이용함으로써 평가된 바와 같이, 오피오이드 사용의 양 또는 빈도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 삼가" 또는 오피오이드 삼가 중인"은 오피오이드를 취하지 않는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 삼가를 촉진하는" 또는 "오피오이드 삼가의 촉진"은 특히 적어도 1일의 오피오이드 비소비 후에, 오피오이드 사용의 삼가를 유지하는 것, 예를 들어, 일정 기간, 예를 들어, 적어도 1주, 2주, 3주, 1개월, 3개월, 6개월 이상, 특히 적어도 1주 이상, 예컨대 2주 동안 오피오이드 사용의 삼가를 유지하는 것을 돕는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 사용의 재발" 또는 "오피오이드 소비의 재발"은 일정 기간 오피오이드 삼가 후, 예를 들어, 적어도 1일 이상, 예컨대 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 3개월, 6개월 이상의 일정 기간의 오피오이드 삼가 후 오피오이드 소비(즉, 오피오이드 복용)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "오피오이드 사용 재발을 예방하는" 또는 "오피오이드 소비 재발을 예방하는"은 환자가 오피오이드 소비를 중단한 후, 특히 오피오이드를 복용하지 않은 1일 이상 후, OUD 환자에 의한 오피오이드 소비의 예방을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이 용어는 오피오이드 소비의 영구적인 중단을 포함한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 대상체에 의한 재개까지의 시간과 비교하여 오피오이드 소비의 재개 지연을 포함한다. 재개 지연은 예컨대, 수 일(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7일), 수 주(예컨대, 1, 2, 3주), 수 개월(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6개월), 또는 그 이상일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "정신사회적 요법 또는 행동 요법"은 (예컨대, Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56:493-502에 기술된 바와 같은) 인지 행동 요법, (예컨대, Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174에 기술된 바와 같은) 대인요법, (예컨대, Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174; J. Consul. Clin. Psychol. 2005; 73(2): 354-59; 또는 Case Reports in Psychiatry, Vol. 2012, Article ID 731638에 기술된 바와 같은) 우발상황 관리 기반 요법, (예컨대, Drug Alcohol Depend 2004; 74:1-13에 기술된 바와 같은) 공동체 강화 접근법 기반 요법, (예컨대, J. Consul. Clin. Psychol. 2001; 69(5): 858-62에 기술된 바와 같은) 동기 면담 기반 요법, (예컨대, Drug Alcohol Depend 2007, 91:97-101에 기술된 바와 같은) 동기 강화 기반 요법 또는 (예컨대, Addiction 2004; 99(7):862-874 또는 J. Consul. Clin. Psychol. 2000; 68(3): 515-52에 기술된 바와 같은) 초월 명상 기반 요법과 같은 명상 기반 요법을 지칭하나, 이에 한정되지 않으며; 특히 우발상황 관리 기반 요법을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "표준화된 심리치료" 또는 "표준화된 심리 지원"은 예를 들어, 주 1회의, 표준 상담 세션, 특히 오피오이드 소비에 중점을 둔 상담을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식"의 용어 "컴퓨터 지원식"은 온라인 도구, 스마트폰, 무선 장치 또는 헬스 애플리케이션과 같은 전자적 도구의 사용을 포함하는 정신사회적 요법 또는 행동 요법을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 사용되는 표현 "정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식"의 용어 "컴퓨터 지원식"은 "컴퓨터 실행식"으로 이해된다(즉, 정신사회적 요법 또는 행동 요법이 컴퓨터 실행식이다).
용어 "음식과 함께 투여되는"은 예를 들어, 칼로리 함량을 갖는 고체 또는 액체의 임의의 식품을 지칭한다. 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 예를 들어, 음식 섭취 30분 전과 예를 들어, 섭취 후 1시간 사이에 대상체에게 투여될 수 있다. 특히, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 식품 섭취 직후에서 섭취 후 약 30분까지 일어난다.
용어 "유전적 변이"는 기준 서열(예컨대, 흔히 발견되고/발견되거나 야생형 서열)에 대한 유전자 서열의 변화를 지칭한다. 유전적 변이는 점 및 스플라이스 부위 돌연변이처럼 치환/결실/삽입 사건과 같은 재조합 사건 또는 돌연변이일 수 있다. 일 구현예에서, 유전적 변이는 mGluR5의 유전적 변이이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 또는 "치료법"은 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어 임상 결과를 얻는 것을 의미한다. 유익하거나 바라는 결과는 특히 본 명세서에 정의된 바와 같은 오피오이드 삼가 중인 오피오이드 사용 장애 환자에 의한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 오피오이드 사용 장애 환자의 1종 이상의 증상, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 불안 증상 또는 우울 증상의 완화를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 치료의 일 양태는 예를 들어, 상기 치료가 환자에 대해 최소한의 역효과를 나타내야 한다. 예컨대, 사용되는 작용제는 예를 들어, 이전에 공지된 치료 요법의 부작용을 초래하지 않고, 높은 수준의 안전성을 나타내야 한다는 점이다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 병태의 증상과 관련하여, 용어 "완화"는 환자의 병태의 증상의 빈도와 규모 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 지칭한다.
예를 들어, "메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는"과 관련하여, 본 명세서에 사용되는 용어 "수반되는"은 동시적 투여와 순차적 투여 둘 다를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물 유기체, 바람직하게는 인간(남성 또는 여성)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "환자"는 질병에 걸려 치료로부터 이익을 얻는 대상체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체(환자)가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
용어 "약학적 조성물"은 대상체에 영향을 미치는 특정 상태(즉, 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나)를 치료하기 위하여, 대상체에게 투여되는 적어도 1종의 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 당업자에게 공지된 바와 같이, 일체의 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이의 조합을 포함한다(예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22nd Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049-1070] 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 이를 치료 또는 약학적 조성물에서 사용하는 것이 고려된다.
용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "약학적 활성 성분", "활성 작용제" 또는 "치료제"는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태의 화합물, 특히 본 명세서에서 특정된 유형의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 명세서에 사용되는 바와 같이(예컨대, 본 명세서의 위에서 구현예 (a) 내지 (j) 중 임의의 구현예에서, 또는 본 명세서의 아래에서, 임의의 청구항에서) 추가 활성제와 조합한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 GABA 작용제(예컨대 토피라메이트, 티아가빈, 바클로펜 또는 비가바트린), 카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 이중 도파민-세로토닌 방출제(예컨대 PAL-287), 노르아드레날린 수용체(예컨대 독사조신, 다이설피람 또는 네피카스타트), 5-HT1A 수용체 부분 효현제(예컨대 부스피론), MU 아편 유사 작용제(부프레노로핀), NET 억제제(예컨대 데시프라민) 및 NMDA 수용체 길항제(예컨대 아만타딘); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 활성제와 조합한 마보글루란트를 지칭한다.
용어 "즉시 방출 형태"는 생체 내 투여 즉시 활성 물질을 방출하도록 설계된 약학적 조성물을 지칭한다.
용어 "변형 방출 형태"는 활성 성분을 즉시 방출하는 것이 아니라 지속적, 지연적, 연속적, 점진적, 장기적 또는 맥동적 방출을 제공하여 즉시 방출 형태에 대해 차이를 나타내게 약물 혈장 수준을 바꾸는 약학적 조성물을 지칭한다. 용어 "변형 방출 형태"는 제어 방출 형태, 지속 방출 형태, 연장 방출 형태, 및 지속 작용 형태로 기술되는 형태를 포함하며, 특히 지속 방출 형태이다.
용어 "조합물" 또는 "약학적 조합물"은 하나의 단위 투여량 형태(예컨대, 캡슐, 정제, 캐플렛 또는 입자성 물질)의 고정 조합물, 비고정 조합물, 또는 조합 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 조합 파트너(예컨대, 본 명세서에 특정된 바와 같은 또 다른 약물, 추가 "약학적 활성 성분", "치료제" 또는 "보조제"라고도 지칭됨)는 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있으며, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 상승 효과를 나타내도록 한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예컨대, 환자)에게 투여하는 것을 포괄하고자 한 것이며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 것인 치료 요법을 포함하고자 한 것이다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 조합 파트너가 둘 다 단일 엔티티 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 조합 파트너가 둘 다 개별 엔티티로서 동시에 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 2가지 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 작용제와 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 약학적 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 병용 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신 내에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 단수형 용어 및 본 발명의 맥락에서 사용된 유사한 용어(특히 청구항의 맥락에서)는 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
대안적으로 본 명세서의 위와 아래에서 사용되는 바와 같이 화합물 I이라 지칭되는, 본 명세서에 사용되는 본 발명의 화합물은 다음 화학식의 mGluR5 길항제인 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-하이드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타하이드로-인돌-1-카르복시산 메틸 에스테르이며, 이는 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-하이드록시-4-[2-(3-메틸페닐)에티닐]퍼하이드로인돌-1-카르복시산 메틸 에스테르라고도 지칭되며, 마보글루란트라고도 알려져 있으며,
Figure pct00001
예컨대, WO2003/047581, 예컨대, 실시예 1에서 기술된 바와 같이, 또는 WO2010/018154에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 명세서에 참조로 포함되는 WO2003/047581은 7페이지와 같이 이의 시험관 내 생물학적 데이터도 기술하고 있다. 본 명세서에 사용되는 "마보글루란트"는 유리 형태를 지칭하며, "이의 약학적으로 허용 가능한 염"에 대한 임의의 언급은 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 용어 "마보글루란트 또는 이의 염, 예컨대, 본 발명의 맥락에서 (특히 위 또는 아래의 임의의 구현예 및 청구항의 맥락에서) 사용되는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 유리 형태 및 이의 약학적으로 허용되는 염 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
일 구현예에서, 화합물 I은 또한 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 교체된 것을 제외하고는 위의 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소는 예를 들어, 수소의 동위원소를 포함한다. 즉, 화학식의 화합물:
Figure pct00002
(화학식에서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 H 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다. 다만, 화합물에는 적어도 하나의 중수소가 존재한다). 다른 구현예에서는 화합물에 다수의 중수소 원자가 존재한다.
또한, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 또는 투약 요건의 감소, 또는 치료지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 이 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로 간주된다고 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대하여 기술되는 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 중수소 이외의 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소, 산소의 동위원소, 및 불소의 동위원소, 예컨대, 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F를 포함한다. 따라서 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 전술한 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해 또는 적절한 동위원소 표지 시약을 이전에 이용된 비표지 시약 대신 사용하여 본 발명의 화합물의 기술된 제조와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "유리 형태" 또는 "유리 형태들"은 각각의 화합물, 예컨대 본 명세서에서 특정된 화합물(예컨대, 마보글루란트 또는 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 추가 약학적 활성 성분)의 염기 유리 형태 또는 산 유리 형태와 같은, 비-염 형태의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "염", "염들" 또는 "염 형태"는 각각의 화합물, 예컨대 본 명세서에서 특정된 화합물(예컨대, 마보글루란트 또는 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 추가 약학적 활성 성분)의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 지칭한다. 본 명세서에서 특정된 바와 같은 화합물(예컨대, 마보글루란트 또는 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 추가 약학적 활성 성분)은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있으며, 따라서 본 명세서에 사용되는 용어 마보글루란트의 약학적으로 허용 가능한 염은 마보글루란트의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염을 유도할 수 있는 무기산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염을 유도할 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII 열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나 또는 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중, 또는 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용은 실시 가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences”, 22nd edition, Mack Publishing Company (2013)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2nd edition)]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 특정된 화합물(예컨대, 마보글루란트 또는 예를 들어, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 추가 약학적 활성 성분)은 종래의 경로에 의해, 특히 경구로, 예컨대, 정제, 캡슐, 캐플렛 또는 입자성 물질의 형태로 투여될 수 있으며, 이들은 당해 분야(예를 들어, 문헌[“Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1st Edition, edited by Linda Felton, published by Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; 특히 Chapter 30)], 이때, 약학적 부형제는, 예를 들어, 문헌[“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook and Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5”]에 기술된 바와 같음)에 공지된 약학 기술에 따라 제조될 수 있다. 특히, WO2014/199316은 마보글루란트를 포함하는 제형, 특히 이의 변형 방출 제형을 기술하고 있으며, 이는 본 명세서에 참조로, 더욱 구체적으로는 본 명세서의 실시예, 바람직한 구현예 및 청구항에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합물은 1 mg 내지 300 mg, 특히 50 mg 내지 200 mg, 예컨대 50 mg 내지 100 mg 범위의 양, 더욱 구체적으로는 200 mg의 마보글루란트(유리 형태의 마보글루란트의 양을 지칭함, 이의 염이 사용되는 경우, 이 양은 이에 따라 조정될 것이다. 특히, 마보글루란트는 유리 형태이다)를 포함하는 단위 투여량 형태(예컨대, 정제, 캡슐, 캐플렛 또는 입자성 물질)일 수 있다. 위에 언급된 용도/치료 방법을 위하여, 적절한 투여량은 연령, 체중, 성별, 투여 경로 또는 사용되는 염과 같은 다양한 인자에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 50 내지 70 kg 체중의 환자에서, 지시된 1일 투여량은 예를 들어, 200 mg/b.i.d(유리 형태의 마보글루란트의 양을 지칭함, 이의 염이 사용되는 경우, 이 양은 이에 따라 조정될 것이다)이다.
약어
BE = 벤조일엑고닌
EtG = 에틸 글루쿠로니드
CM = 우발상황 관리
DSM 5 = 정신질환 진단 및 통계 편람 제5판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed.)
OUD = 오피오이드 사용 장애
PK = 약물동역학
TLFB = 시간선 추적(Timeline Follow-Back)
mg = 밀리그램
bid = b.i.d = 1일 2회(두 번)
mmHg = 수은의 밀리미터
msec = 밀리초
HIV = 인간 면역결핍 바이러스
ELISA = 효소 결합 면역흡착 분석
ECG = 심전도
QT = Q파 시작부터 T파 끝까지의 시간
T파 = 각각의 QRS 복합 이후 양성 편향
ST파 = S파 시작부터 T파 끝까지의 시간
QRS = Q파 시작부터 T파 끝까지의 시간
QTcF = 프리데리시아(Fridericia) QT 보정 공식
SoA = 표준 치료
SSRI = 선택적 세로토닌 재흡수 억제제
C-SSRS = 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
hCG = 인간 융모성 고나도트로핀
AST = 아스파르트산 아미노전달효소
ALT = 알라닌 아미노전달효소
ULN = 정상 상한
GGT = 감마-글루타밀 트랜스펩티다제
AV 차단 = 방실 차단
UDS = 소변 약물 스크리닝
MDMA = 3,4-메틸렌디옥시-메타암페타민
MDEA = 3,4-메틸렌디옥시-N-에틸암페타민
MDA = 3,4-메틸렌디옥시-암페타민
℃ = 섭씨도
cm = 센티미터
i.p. = 복강 내
p.o. = 구강, 경구
PEG = 통증 강도(P), 삶의 즐거움(E), 일반적 활성(G)의 평가
NRS = 수치적 등급 척도
TLFB-오피오이드 = 시간선 추적 오피오이드 자가 보고 일지
COWS = 임상 오피에이트 금단 척도
OCS = 오피오이드 갈망 척도
NOSE = 수치적 오피오이드 부작용
QTcF = 프리데리카 식(Fridericia’s formula)에 의해 보정된 QT 간격
QTcB = 바제트 식(Bazett’s formula)에 의해 보정된 QT 간격
GGT = 감마-글루타밀 전달효소
ULN = 정상 상한
hCG = 인간 융모성 고나도트로핀
FDA =미국 식품의약품국
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
실시예
실시예 1:
이들 실시예와 관련하여 사용되는 바와 같은 "화합물 I"(즉, 마보글루란트)이라는 용어는 유리 형태를 지칭한다. 용어 "화합물 III"은 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘(즉, MPEP)을 지칭하며, 이는 이들 실시예와 관련하여 사용되는 바와 같이 유리 형태를 지칭한다.
실시예 1a: 마우스에서 오피에이트 내약성 검사(핫 플레이트)
진통제 활성에 대한 내약성을 검출하는 방법은 Fernandes 등에 의해 기재된 것에 따른다(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 297, 53-60, 1977).
Plexiglas 실린더(높이: 13 cm; 직경: 19 cm)(Bioseb: 모델 PE34)로 둘러싸인, 54℃에서 유지한 뜨거운 금속 플레이트 상에 마우스를 두었다. 첫 번째 발 핥기에 대한 대기 시간을 측정하였다(최대값: 30초). 모르핀(32 mg/kg i.p.) 또는 비히클을 6일 동안 1일 2회(약 9:00 및 15:00) 투여하고, 그 다음에, 모르핀 내약성을 평가하기 위한 제7일의 시험 30분 전에 모르핀 8 mg/kg i.p.(또는 식염수)를 투여하였다.
화합물 I을 3가지의 용량(1, 3 및 10 mg/kg)으로 평가하였는데, 제7일의 시험의 60분 전에 모르핀 내약성 마우스에게 급성으로 p.o. 투여하였다. 실험은 모르핀 내약성에 대한 시험 물질의 잠재적 효과를 평가하기 위해 적절한 대조군을 포함하였다. 화합물 III은 1가지 용량(10 mg/kg)으로 평가하였는데, 동일한 실험 조건 하에 투여하였고 비교 물질로서 사용하였다.
군당 10마리 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검으로 수행하였다. 독립 스튜던트 t 검정을 이용하여 처리군을 적절한 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
결과:
제1일에서 제6일까지 1일 2회 비히클 p.o. 및 모르핀(32 mg/kg) i.p.을 투여 받는 동물에서 제7일의 시험 60분 전에 p.o.로 투여한 화합물 III(10 mg/kg)은 제1일에서 제6일까지 모르핀을 투여 받은 동물과 비교할 때 발 핥기 대기 시간을 유의하게 증가시켰다(+32%, p < 0.05)(도 1).
제1일에서 제6일까지 1일 2회 비히클 p.o. 및 모르핀(32 mg/kg) i.p.을 투여 받는 동물에서 제7일의 시험 60분 전에 p.o.로 투여한 화합물 I(1 mg/kg)은 제1일에서 제6일까지 모르핀을 투여 받은 동물과 비교할 때 발 핥기 대기 시간을 유의하게 증가시켰다(+44%, p < 0.01). 3 또는 10 mg/kg에서 유의미한 효과는 없었다(도 2).
결론:
이러한 결과는 p.o.로 급성으로 투여한 화합물 I(1 mg/kg) 및 화합물 III(10 mg/kg)이 모르핀 내약성의 발현을 유의하게 감소시킨다는 것을 시사한다.
실시예 1b:
Sprague-Dawley 랫트의 정맥 내 자가 투여 모델을 이용한 오피에이트 의존 회복에 대한 마보글루란트의 효과 평가
화합물의 남용 경향을 평가하고/하거나 약물 의존 치료에서의 효능을 평가하기 위해 여러 전임상 모델이 개발되었다. 정맥 내 자가 투여는 다양한 약물의 남용 경향을 평가하기 위한 타당한 모델로 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어, 이 모델을 사용하여 화합물이 오피에이트 자가 투여를 약화시키는 효능을 나타내는지를 평가할 수 있다. 이 모델을 사용하여, 오피에이트에 대한 조건 반응이 소멸된 후 재발을 방지하기 위해 화합물의 효능을 평가할 수도 있다.
방법:
수술 및 오피에이트 훈련: 랫트를 먹이를 위해 레버를 누르도록 훈련시킨 다음, 정맥 내 카테터를 준비한다. 레버 누름 반응을 획득한 후, 랫트는 약물 용액의 전달에 따라 이전에 먹이와 짝을 이룬 레버를 누름으로써(FR1~3, 즉, 각 오피에이트 주입에 대해 1~3의 레버 누름) 오피에이트(예를 들어, 모르핀, 헤로인, 레미펜타닐)를 자가 투여하게 된다.
시험 화합물
마보글루란트(유리 형태)를 0.5% 메틸셀룰로스(MC)에 1, 3 및 10 mg/kg으로 제형화하고, 시험 60분 전에 1 mg/kg의 용량 부피로 경구로 투여할 수 있다.
MPEP를 0.5% 메틸셀룰로스(MC)에 10 mg/kg으로 제형화하고, 시험 30분 전에 1 mg/kg의 용량 부피로 경구로 투여할 수 있다.
방법:
제1 단계: 랫트의 오피에이트 자가 투여에 대한 마보글루란트의 급성 효과
훈련 물질에 대한 안정적인 반응이 확립된 후 비히클, 마보글루란트(1, 3, 10 mg/kg), MPEP(20 mg/kg i.p. 30분)를 1회 시험 세션 동안 평가한다.
제2 단계: 자가 투여 반응의 신호 유발 회복에 대한 마보글루란트의 효과
먹이 훈련, 카테터 수술, 플러싱 및 주입 확인 방법은 제1 단계에서의 것과 동일하다.
소멸 및 신호 유발 회복
안정적인 오피에이트 자가 투여율이 달성된 후, 랫트는 소멸 절차를 거치는데, 소멸 절차는 활성 레버를 누르면 오피에이트 대신 식염수 주입이 초래된다는 점을 제외하고는 획득 훈련과 유사하다.
소멸이 달성되면(예를 들어, 활성 레버 누름의 유의미한 감소), 신호 회복 세션(톤 및 신호 라이트) 전에 랫트를 비히클, 시험 물질 또는 비교 물질로 전처리한다.
결론:
상기 실시예 1a에 나타낸 바와 같이, 마보글루란트는 오피오이드(모르핀)의 진통 효과에 대한 내약성을 감소시킨다. 오피오이드 약물의 만성 사용 또는 오용은 중독, 의존성 및 내약성의 발달과 밀접한 관련이 있다(Morgan & Christie Brit J Pharm 2011, 164:1322-1334). 내약성은 감소된 약물 효능 및 약물 용량 증가의 필요성을 특징으로 한다. 따라서, 이러한 지식 및 실시예 1a의 결과에 기초하여, 마보글루란트는 오피에이트 자가 투여 모델 및 오피에이트 재발 모델에서 효과적이라는 것은 타당하다.
실시예 2:
Sprague-Dawley 랫트의 레미펜타닐 정맥 내 자가 투여 모델을 이용한 오피오이드 의존에 대한 마보글루란트의 효과 평가
동물
Harlan Laboratory(미국 인디애나 주)의 성체 수컷 Sprague-Dawley 랫트(도착시 220~320 g)를 사용하였다. 도착 시부터 연구 종료 시까지, 랫트를 나무 깔짚 위의 macrolon 우리에 개별적으로 수용하였다(SAFE, 89290 Augy, 프랑스). 추가 환경 강화(둥지 재료, 설치(gnawing) 재료 및 수술 단계까지의 굴)가 제공되었다. 동물 우리는 22 ± 2℃의 제어된 주위 온도, 30~70% 사이의 상대 습도에서 7:00에서 19:00 사이에 인공 조명(12시간) 하에 유지되었다.
시험 화합물
레미펜타닐 염산염(Ultiva®)(3.2 μg/kg/주입)을 식염수에 용해시키고, 0.519 mL/kg(0.9% NaCl)의 용량 부피로 i.v. 투여하였다.
마보글루란트(유리 형태)를 0.5% 메틸셀룰로스(MC)에 3, 10 및 30 mg/kg으로 제형화하고, 시험 30분 전에 5 mg/kg의 용량 부피로 경구로 투여하였다.
MPEP 염산염[2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 HCl]을 0.5% 메틸셀룰로스(MC)에 20 mg/kg으로 제형화하고, 시험 30분 전에 5 ml/kg의 용량 부피로 경구 투여하였다
부프레노르핀 염산염(Buprecare® 또는 bupaq® 다중용량 0.3 mg/mL)은 생리 식염수에 희석하고 5 ml/kg의 용량으로 피하 투여하였다.
기기
실험은 25.5 x 29.5 x 19 cm 높이이고 방음 및 환기가 되는 칸막이실 내에 위치한 조작 챔버(MED Associates, Inc., 미국 버몬트 주 세인트 올반스 소재)에서 수행된다. 각 챔버에는 먹이 호퍼에서 먹이 펠릿을 전달하기 위한 5 x 5 cm 개구부의 오른쪽에 있는 단일 레버가 장착되어 있다. 2.5 cm의 반투명 자극등이 먹이 호퍼 위에 있다. 컴퓨터 시스템(MED-PCIV, MED Associates, Inc.) 및 관련 인터페이스(MED Associates, Inc.)에 의해 실험 이벤트를 제어 및 모니터링하고 데이터를 수집 및 저장한다.
방법
랫트의 레미펜타닐 자가 투여에 대한 마보글루란트의 급성 효과
먹이 훈련 및 수술
도착 시 랫트는 5~7일 동안 먹이에 대한 접근이 제한되고(15 g/랫트/일, 이어서 수술 후 18 g/랫트/일), 그 후 레버 훈련이 먹이 펠릿(AIN-76A 설치류 정제 45 mg, 케임브리지 대학교) 제시의 고정 비율 1(FR1) 일정에 따라 시작된다. 일일 세션은 45분 또는 20개의 먹이 제시 중 먼저 발생하는 것을 포함한다. 랫트가 FR1 일정(일반적으로 5일 이내)에 따라 단일 세션에서 20개의 먹이 펠릿을 받으면, 먹이 훈련이 중단되고 만성 유치 i.v. 대퇴부 카테터가 이식된다.
.레미펜타닐 자가 투여 반응의 획득
수술 후 적어도 3일 후, 랫트가 고정 비율(FR1) 일정 하에 최대 50회의 훈련 물질(레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입) i.v. 주입을 받는 일일 세션(일반적으로 최대 120분의 지속시간)을 수행하였다. 일일 세션이 시작되기 직전에, 랫트에게 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입의 1회 비우발적(즉, "프라이밍") 주입을 투여하였다. i.v. 주입이 이용 가능한 기간 동안 독특한 시각적 자극이 표시되었다. 각각의 주입 후 30초의 타임아웃이 뒤따랐는데, 그 동안 챔버는 어둡게 유지되었고 레버를 눌러도 프로그래밍된 결과가 없었다.
마보글루란트를 이용한 약리적 치료
훈련 물질(레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입)에 대한 반응이 안정화된 후(즉, 세션당 전달되는 주입 횟수의 가변성이 3회 연속 세션에 걸쳐 ± 30%를 초과하지 않을 경우), 비히클(p.o. -30분), 마보글루란트의 3가지 용량(3, 10 및 30 mg/kg p.o. 30분), MPEP 용량(20 mg/kg p.o. 30분) 및 부프레노르핀 용량(0.4 mg/kg s.c. 30분)을 1 시험 세션 동안 평가하였다.
N=14 (총 랫트 수)
비히클(0.5 % 메틸셀룰로스)
마보글루란트 3 mg/kg
마보글루란트 10 mg/kg
마보글루란트 30 mg/kg
MPEP 20 mg/kg
부프레노르핀 0.4 mg/kg
결과:
레미펜타닐 자가 투여에 대한 마보글루란트의 효과
도 3의 A에 도시된 바와 같이, 하나의 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입 세션 30분 전 p.o. 투여된 마보글루란트(3, 10 또는 30 mg/kg)는 평균 레미펜타닐 주입 횟수에 유의미한 영향을 미치지 않았다. 레버 누름 속도(레버 누름 속도는 반응 횟수/초/세션으로 보고됨)는 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입 또는 비히클 위약 처리(0.077 ± 0.031)와 비교하여 각각 마보글루란트 처리(3, 10 및 30 mg/kg; 0.048 ± 0.019, 0.035 ± 0.010 및 0.026 ± 0.007)에 의해 용량 의존적인 방식으로 감소되었으나, 통계적 유의성에는 도달하지 않았다(P > 0.05)(도 3의 B).
하나의 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입 세션 30분 전 p.o. 투여된 20 mg/kg의 mGluR5 길항제 MPEP는 평균 레미펜타닐 주입 횟수에 유의미한 영향을 미치지 않았다(도 3의 A). 레버 누름 속도도 앞선 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입 단독 단계와 비교하거나 비히클 시험 세션과 비교하여 유의하게 감소되지 않았다(초당 0.039 ± 0.011 반응)(p > 0.05)(도 3의 B).
오피오이드 수용체 부분 효현제인 부프레노르핀은 평균 레미펜타닐 주입 횟수를 현저하고 유의하게 감소시켰다(도 3의 A). 레버 누름 속도는 통계적 유의성에 도달하지는 않았지만 초당 0.038 ± 0.025 반응으로 감소했다(앞선 레미펜타닐 3.2 μg/kg/주입 단독 단계와 비교하거나 비히클 시험 세션과 비교하여 p > 0.05)(도 b).
실시예 3: 랫트에서 레미펜타닐 추구의 신호 유발 회복에서 마보글루란트의 평가
먹이 훈련 및 수술
먹이 훈련, 카테터 수술, 플러싱 및 주입 확인 방법은 실시예 2에서의 것과 동일하였다.
레미펜타닐 자가 투여의 획득
수술 후 적어도 3일 후부터 시작하여, 매일 2시간 세션(월요일~금요일)을 수행했으며, 그 동안 랫트는 레버 누르기의 FR1 일정 하에 기준선 약물(레미펜타닐, 3.2 μg/kg/주입)의 최대 200회 i.v. 주입을 투여 받았다. 각 랫트에 대해 하나의 레버만 활성화되었다. 비활성 레버에 대한 반응은 기록되지만 프로그래밍된 결과는 없다. 일일 세션이 시작되기 직전에, 랫트에게 레미펜타닐(3.2 μg/kg/주입)의 비우발적(즉, "프라이밍") 주입을 투여하였다. i.v. 주입이 이용 가능한 기간 동안 조명을 켰다. 이 세션 동안 랫트가 활성 레버를 누르면 신호 불빛이 3초 동안 켜졌다. 2초 동안 신호 라이트가 켜진 후 주입 펌프의 활성화와 함께 톤 신호(2900 Hz sonalert, 약 79 DB)가 1초 동안 켜졌다. 각각의 주입 후 30초의 타임아웃이 뒤따랐는데, 그 동안 챔버는 어둡게 유지되었고 레버를 눌러도 프로그래밍된 결과가 없었다. 타임아웃 기간 동안 활성 레버에 대한 반응이 기록되었지만 펌프 활성화/레미펜타닐 주입은 발생하지 않았다.
소멸 및 신호 유발 회복
위에서 설명한 기준에 도달한 동물은 첫 번째 소멸 단계에 포함되었다. 랫트는 이 세션 동안 주입 펌프에 연결되었지만 활성 레버 누름이 더 이상 약물 주입 또는 신호 라이트/톤 제시, 또는 주입 펌프로부터의 소음을 생성하지 않는다(펌프 꺼짐)는 점에서 소멸 세션은 자가 투여 세션과 상이하다. 이 세션은 2시간 동안 지속되었으며 최대 15일 동안 매일(월요일부터 금요일까지) 제공되었다. 이러한 소멸 세션 중 하나의 세션 동안, 랫트를 비히클(p.o.)로 전처리하여 약물 투여에 익숙해지도록 했다. 랫트가 2회 연속 세션 동안 평균 12회 미만의 활성 레버 누름 또는 레미펜타닐 자가 투여의 마지막 2회 세션 동안 발생한 활성 레버 누름 횟수의 최대 25%를 나타낼 때(둘 중 먼저 발생하는 것) 소멸 행동이 있는 것으로 간주하였다.
첫 번째 신호 유발 회복: 다음 근무일에, 신호 회복 세션 30분 전에 비히클, 마보글루란트(3 및 10 mg/kg), MPEP(20 mg/kg/) p.o.로 랫트를 전처리한다. 신호 회복 세션은 톤(1초)과 신호 라이트(3초)로 시작된다. 2시간 세션의 나머지는 레미펜타닐이 전달되지 않고 30초의 타임아웃이 없다는 점을 제외하면 자가 투여 세션(활성 레버를 누를 때 신호 라이트 및 톤이 있음)과 동일하다. 레버 누름이 기록되었다.
두 번째 소멸: 랫트를 최대 15일 동안 두 번째 소멸 기간에 적용시켰다. 첫 번째 소멸 기간과 유사하게, 랫트는 이 세션 동안 주입 펌프에 연결되지만 활성 레버 누름이 더 이상 약물 주입 또는 신호 라이트/톤 제시, 또는 주입 펌프로부터의 소음을 생성하지 않는다(펌프 꺼짐)는 점에서 소멸 세션은 자가 투여 세션과 상이하다.
두 번째 신호 유발 회복: 첫 번째 신호 유발 회복 세션과 유사하게, 신호 회복 세션 30분 전에 비히클, 마보글루란트(3 및 10 mg/kg), MPEP(20 mg/kg/) p.o.로 랫트를 전처리하였다. 신호 회복 세션은 톤(1초)과 신호 라이트(3초)로 시작되었다. 2시간 세션의 나머지는 레미펜타닐이 전달되지 않고 30초의 타임아웃이 없다는 점을 제외하면 자가 투여 세션(활성 레버를 누를 때 신호 라이트 및 톤이 있음)과 동일하였다. 레버 누름이 기록되었다. 회복 세션 동안 얻은 활성 레버 누름 횟수는 소멸 레버 반응과 비교되었다. 이것은 회복 조치로 간주되었다.
결과:
자가 투여의 신호 유발 회복에 대한 마보글루란트의 효과
20 mg/kg의 MPEP는 비히클 조건과 비교하여 활성 레버 누름 횟수를 유의하게 감소시켰지만(p < 0.05) 비히클과 비교하여 비활성 레버 누름 횟수에는 유의하게 영향을 미치지 않았다(도 4c).
10 mg/kg의 마보글루란트는 비히클 조건과 비교하여 활성 레버 누름 횟수를 유의하게 감소시켰다(p < 0.01). 동일한 방식으로, 10 mg/kg의 마보글루란트는 비히클과 비교하여 비활성 레버 누름 횟수를 유의하게 감소시켰다(p < 0.05)(도 4a). 마보글루란트 3 mg/kg p.o. 처리군에서는 유의한 효과가 관찰되지 않았다 (도 4b).
본 연구는 10 mg/kg으로 투여된 마보글루란트가 레미펜타닐 자가 투여에 대한 신호 유발 재발을 감소시키는 데 효과적임을 보여주었다. 따라서, 이러한 결과에 기초하여, 마보글루란트가 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발을 약화시킨다는 것은 타당하다.
연구 목적 및 종점
Figure pct00003
Figure pct00004
연구 설계
이는 OUD 환자에서의 무작위 배정, 피험자 및 시험자 맹검, 병행군, 위약 대조 연구이다. 연구는 약 21일의 스크리닝 기간에 이은 7일의 기준선; 98일의 외래환자 치료 기간(14일의 상향 적정(up-titration) 용량 요법에 이은 84일의 유지 용량) 및 마지막으로 최종 연구 약물 투여 대략 14일 후 연구 종료 방문 평가로 구성된다. 연구에서 각 환자에 대한 총 지속기간은 최대 대략 20주이다.
연구 방문(제1일 내지 제112일): 연구 방문은 주 2회의 빈도의 외래 설정으로 수행된다. 이러한 방문 중에 안전성/효능 평가와 함께 약물 스크린(오피오이드 및 기타 약물 대사산물)을 위하여 소변 샘플이 수집된다.
스크리닝(제-28일 내지 제-8일): 안전성 조사 및 기타 임상 시험을 포함하며, 환자의 초기 적격성을 결정한다. 스크리닝 시 적격성 기준을 충족하는 환자는 기준선 평가 대상으로 허가된다.
기준선(제-7일 내지 제-1일): 안전성 평가 외에, 다양한 척도와 설문지에 대한 환자의 자가 평가를 포함한다. 기준선 동안, 자가 보고된 오피오이드 사용 이력(TLFB) 및 2개의 소변 샘플이 다른 2개 일에 수집되며, 두 번째 샘플은 오피오이드 사용 삼가를 증명하기 위하여 무작위 배정 3일 전에 수집된다.
치료(제1일 내지 제98일): 기준선 이후, 제1일에, 자격이 있는 환자는 마보글루란트(유리 형태) 또는 위약으로 1:1 비율로 무작위로 배정된다.
· A군 - 마보글루란트(유리 형태): 처음 2주 동안 상향 적정 요법: 제1일부터 제7일까지 50 mg bid, 제8일부터 제14일까지 100 mg bid에 이어 84일 동안 200 mg bid로 투약
본 연구에서 평가를 위하여 선택된 용량(200 mg b.i.d /변형 방출 제형)은 완료된 마보글루란트 연구로부터의 안전성, 내약성 및 약물동역학 데이터를 기초로 하여 선택되었다.
· B군: 대응하는 위약.
연구 약물: 아침과 (대략 12시간 간격으로 분리된) 저녁에 음식과 함께 1일 2회(b.i.d.) 복용됨. 임의의 연구 평가 또는 PK/소변 샘플 수집을 수반하는 모든 외래 아침 방문의 경우, 연구 약물은 연구 센터에서 환자에 의해 자가 투여되고, 연구 요원이 감독한다. 이러한 날에는 표준 아침식사가 연구 센터에서 제공되고 약물을 섭취하는 동안 환자에 의해 섭취된다.
치료 기간 동안, 환자는 또한 다양한 척도 및 설문지에 의한 평가뿐만 아니라, 표준 치료에 대하여 투약 전 및 투약 2 ± 1시간 후에 안전성 평가 및 약물동역학 샘플링을 수행한다.
소변 샘플(제1일 내지 제113일): 샘플을 주 2회, 적어도 48시간 분리 검사로, 예컨대 화요일과 금요일 또는 월요일과 목요일 또는 화요일 아침과 목요일 오후에 연구 센터에서 수집한다. 샘플 수집은 직원이 관찰하며, 오피오이드 및 알코올 대사산물[예를 들어, 에틸 글루쿠로니드(EtG)]의 존재에 대해 정량적으로 분석한다. 소변 샘플은 다음과 같이 연구 수행 중에 수집된다: 14주 동안 치료를 지속한 환자로부터의 28개의 샘플(상향 적정의 1~2주차에 4개의 샘플); 3~14주차(유지 용량)에 24개의 샘플; 15~16주차(추적)에 4개의 샘플 및 마지막으로 연구 종료 방문 시 최종 1개 샘플. 환자가 클리닉에 출석하지 못하거나 예정된 검사일에 샘플 제공을 거부하는 경우, 양해를 얻은 불참이 승인되지 경우(예컨대 질병, 기타 개인적인 이유) 외에는 샘플은 양성으로 간주된다. 누락되거나 거부된 샘플의 경우, 가능하면 다음 날에 샘플을 수집한다.
약물 및 프로토콜 준수를 보장하기 위한 임상 지원:
· 약물 순응도: 환자는 PK 수집일 및 소변 샘플링 평가를 포함하는 다른 모든 날에 아침 약물 투여를 위한 연구 약물 투여시 연구 현장에 있다. 이 날에는 연구 약물 자가 투여가 연구 요원에 의해 감독되며, 약물을 삼킨 후에는 구강 검사를 통해 준수를 보장한다. 약물 투여 준수를 모니터링하기 위하여, 연구 약물 투여를 기록하는 개별 투약 일지(소책자)가 환자에게 제공된다. 약물 투여 준수는 정제(들) 수를 사용하여 적어도 매주 시험자 및/또는 연구 요원에 의해 모니터링된다. 투여량 준수는 환자의 투약 일지 자가 보고된 데이터를 반환된 병 또는 블리스터의 총 정제 수(포장 형태에 따라 다름)와 비교하여 확인한다. 준수도는 복용한 총 정제량을 치료 단계 동안 복용하도록 예정된 총량으로 나눈 값으로 계산된다. 시험자가 적절하다고 판단될 경우, 외래 환자 기간 동안 순응도 확인을 위하여 환자에게 연락할 수도 있다.
모집단
오피오이드를 사용하는, OUD 진단된 18세 내지 65세의 환자가 연구에 등록된다.
통계적 모델 및 분석 방법
1차 변수: 치료 기간(제1일 내지 제98일) 동안 오피오이드 사용일의 비율.
각 환자에 대해, 오피오이드 사용일의 비율은 치료 기간 동안 오피오이드 사용일 수, 즉, 완료자의 경우 98일 및 제1일과 연구 치료의 조기 중단의 경우 최종 용량일 사이의 일 수를 나누어 계산된다. 이는 연속 변수로 간주된다. 오피오이드 소비는 전체 연구 기간 동안 TLFB를 사용하여 매일 기록된다(예/아니오).
오피오이드 사용일의 비율에 대한 베이지안 분석을 수행한다. 이는 정규 분포 오차를 나타내는 연속 결과인 것으로 가정된다. 치료 인자 및 과거 오피오이드 소비를 공변량으로 하는 선형 모델이 적합화된다. 비정보적 사전 확률(non-informative prior)이 모든 파라미터에 사용된다. 오피오이드의 과거 소비는 스크리닝 방문 전 3개월에 걸친 오피오이드 사용일의 비율이며, 이는 TLFB를 사용하여 평가된다. 이 모델은 마보글루란트와 위약 사이의 오피오이드 사용일의 비율 차이가 < 0일 사후 확률과 이것이 < -10%일 사후 확률을 평가한다. 10%의 사용일의 차이는 임상적으로 관련된 최소한의 영향으로 간주되며, 20%의 차이는 이 적응증에서 문헌에 근거한, 매우 유망한 효과이다. 본 연구는 다음 두 가지 기준이 충족되면 긍정적인 효능 신호를 보여준다:
1. 마보글루란트와 위약 사이의 오피오이드 사용일의 비율 차이가 0보다 작을 확률이 적어도 90%이다.
2. 마보글루란트와 위약 사이의 오피오이드 사용일의 비율 차이가 < -10%일 확률이 적어도 50% 이상이다.
민감도 분석은 데이터 분포가 정상이 아닌 경우 음이항회귀와 같은 다른 모델을 사용하여 수행된다. 또한, 반복 측정을 위한 혼합 모델을 사용하여 종단 데이터(매주 사용)의 분석을 통해 처리군 간 시간에 따른 소비 프로파일을 비교한다.
2차 변수: 치료 기간에 걸쳐 음성 UDS의 비율을 포함하고 1차 변수와 동일한 방식으로 분석될 것이다. 안전성 및 PK는 본 연구의 이차 종점이다.

Claims (16)

  1. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용의 감소에 있어서 치료용 의약 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  2. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 사용 재발의 예방 치료용 의약 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  3. 오피오이드 사용 장애 환자에 의한 오피오이드 삼가의 촉진 치료용 의약 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  4. 오피오이드 사용 장애와 관련된 우울 또는 불안 증상의 치료용 의약 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 오피오이드 흡입(즉, 흡연), 정맥 내 오피오이드, 오피오이드 코 흡입(즉, 코로 흡입) 또는 오피오이드의 구강 제형와 관련이 있으며; 특히 오피오이드 흡입(즉, 흡연)과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 정신 장애, 예컨대 반사회적 인격 장애, 경계 인격 장애, 우울, 불안, 조현병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 강박 장애 또는 폭식 장애와 동반이환인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 용도는 예를 들어, 개인 또는 집단 수준에서 표준화된 심리치료와 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 용도는 정신사회적 요법 또는 행동 요법 또는 이의 조합, 특히 우발상황 관리 기반 요법과 조합되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  9. 제8항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 정신사회적 요법 또는 행동 요법은 컴퓨터 지원식인 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 용도는 메타돈 또는 부프레노르핀 치료에 수반되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 환자는 물질 사용 장애와 관련된 유전적 변이, 예컨대 오피오이드 사용 장애와 관련된 유전적 변이가 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 형태 또는 변형 방출 형태로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(b.i.d) 50 mg 내지 1일 2회 200 mg, 특히 1일 2회 50 mg, 1일 2회 100 mg 또는 1일 2회 200 mg, 예컨대 1일 2회 200 mg의 양으로 투여되는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 치료용 의약 제조를 위한 것으로, 오피오이드 사용 장애는 폭음과 관련이 있는 것인, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. 오피오이드 사용 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 마보글루란트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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