TW202327616A - 治療物質使用症(substance use disorder)之方法 - Google Patents
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- A61P25/36—Opioid-abuse
Abstract
在一些實施例中，本發明提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與可有效治療該物質使用症且不會引起該患者呼吸抑制之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Description
本發明係關於治療方法，其包含向有需要患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
作為最豐富的抑制性神經傳遞質，γ-胺基丁酸(GABA)活化兩類受體：離子移變A型(GABA
A)及代謝B型(GABA
B)受體(Olsen, 2002)。GABA
B受體之活化已證實在動物模型及人類中抑制尋藥行為、有鎮痛/抗傷痛作用及抗焦慮活性(Evenseth等人, 2020；Pin及Prezeau, 2007)。因此，靶向GABA
B受體活性可構成用於治療神經及精神病症之新穎治療方法，該等神經及精神病症諸如物質使用症(substance use disorder)，包括酒精及類鴉片使用症、肌肉纖維疼痛及抑鬱症(Agabio等人, 2012；Evenseth等人, 2020；Foerster等人, 2012)。儘管GABA
B受體信號傳導廣泛參與中樞神經系統(CNS)功能，但氯苯胺丁酸(baclofen)為唯一經批准用作肌肉鬆弛劑及抗痙攣劑之GABA
B受體促效劑(Evenseth等人, 2020)。儘管藉由氯苯胺丁酸刺激GABA
B受體已在動物模型及患有酒精使用症(AUD)之患者中證實了減少成癮相關行為(Addolorato及Leggio, 2010；Agabio等人, 2018；Augier, 2021；Pierce等人, 2018)，但氯苯胺丁酸之臨床使用受到非所需副作用之限制，該等副作用諸如鎮靜、嗜眠、眩暈、呼吸抑制、認知障礙及長期使用耐受性(Varani等人, 2014；Vengeliene等人, 2018；Holajova及Franek, 2018)。另外，氯苯胺丁酸之藥物動力學限制，包括低血腦障壁(BBB)滲透率及短血漿半衰期(t
½)，進一步阻礙其有效用於減少對不同濫用物質之尋藥行為(Evenseth等人, 2020)。因此，臨床上仍迫切需要具有有利藥物動力學概況之有效且耐受性良好的GABA
B受體活化。
可用正向立體異位調節劑(PAM)實現GABA
B受體的參與，以及改良的藥物動力學概況及較低的非所需副作用發生率。相比於內源性神經傳遞質或其他促效劑，PAM展示極少內在受體促效作用或不展示內在受體促效作用，而是增強內源性神經傳遞質與正位GABA
B受體結合位點結合之效能及功效，且因此以更為生理性的方式作用於受體(May等人, 2004)。不存在由PAM引起之慢性或組成性GABA
B受體活化亦可引起減少與過度劑量相關之副作用以及減少耐受性之出現。雖然臨床前模型中之轉化結果展示酒精動機性行為在用GABA
BPAM治療之後減少(Maccioni及Colombo, 2019)，但此減少發生在比誘導鎮靜之劑量低的情況下。此外，GABA
BPAM之使用在重複治療之後未展示任何耐受性之跡象。在大鼠模型中測試之兩種單獨的GABA
B受體PAM，亦即CMPPE及ADX71441，均展現對酒精自投與之抑制且指示GABA
BPAM共有減弱尋藥行為之共同特徵(Augier等人, 2017；Maccioni等人, 2019)。然而，處於研發之GABA
B受體PAM尚未被批准用於臨床用途(Evenseth等人, 2020)。
鑒於前述內容，將需要針對物質使用症之新穎治療。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在該等方法之一些實施例中，該呼吸抑制係藉由在投與該式(I)化合物之前及之後量測選自潮氣末CO
2、血氧飽和度或呼吸速率之參數的差值來確定。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含於醫藥組合物中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。因此，在本文中之方法之一些實施例中，向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
在一些實施例中，該物質使用症與使用任何易被濫用的物質之病症相關。在一些實施例中，該易被濫用的物質為類鴉片、酒精、尼古丁、可卡因、可卡因衍生物，或另一種濫用藥物，諸如苯并二氮呯、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)及安非他命衍生物，以及解離型藥物，諸如氯胺酮、苯環己哌啶(PCP)及其他物質。
在一些實施例中，該物質使用症為類鴉片使用症。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，該物質使用症為酒精使用症。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該式(I)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在該等方法之一些實施例中，該呼吸抑制係藉由在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後量測選自潮氣末CO
2、血氧飽和度或呼吸速率之參數的差值來確定。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
ii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iv. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
i. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含於醫藥組合物中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。因此，在本文中之方法之一些實施例中，向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含於醫藥組合物中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。因此，在本文中之方法之一些實施例中，向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
定義式(I)化合物為具有以下結構之化合物：
式(I)化合物在本文中亦可稱為6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶。式(I)化合物在本文中亦可稱為ASP8062。
式(I)化合物為口服的GABA
B受體正向異位調節劑(PAM)。化合物揭示於例如美國專利第9,051,339號中，其各自之內容以全文引用之方式併入本文中。
術語「投與(administration/administering)」係指一種向患者提供一定劑量之化合物或包含該化合物之醫藥組合物的方法。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，患者為非人類哺乳動物。根據本發明之組合物可以固體劑型(諸如膠囊、錠劑及散劑)或以液體劑型(諸如酏劑、糖漿及懸浮液)經口投與。此外，含有治療劑之組合物可非經腸、以無菌液體劑型、藉由經黏膜遞送經由固體、液體或氣霧劑形式或經皮經由貼片機制、乳膏、洗劑或軟膏投與。各種類型的經黏膜投與包括呼吸道黏膜投與、鼻黏膜投與、經口腔黏膜(諸如舌下及頰內)投與及經直腸黏膜投與。
術語「治療(treating)」(或「治療(treat)」或「治療(treatment)」)係指緩解、緩和或改善病症或病狀或其症狀；預防額外症狀；改善症狀之根本病因；抑制病症或病狀，例如遏制病症或病狀之發展；減輕病症或病狀；引起病症或病狀消退；減輕病症或病狀所引起之病狀；或治療性遏止病症或病狀之症狀。舉例而言，關於病症之術語「治療」可包括降低與特定病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。
在一些實施方案中，如本文所用之術語「治療」係指改良或改善類鴉片使用症之非所需症狀或類鴉片使用症之發病率。在一些實施方案中，治療使類鴉片使用症之症狀的嚴重程度降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少50%。在一些實施方案中，治療使類鴉片使用症之發病率降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少50%。在一些實施方案中，症狀嚴重程度之降低藉由主觀患者反饋量測。在一些實施方案中，症狀嚴重程度之降低藉由客觀量測來量測。在一些實施方案中，症狀嚴重程度之降低藉由測定投與式(I)化合物後臨床評分值之變化來量測。
在一些實施例中，該等方法包含確定例如患者之對於類鴉片呈陰性之尿液樣品的百分比的累積分佈函數或CDF。CDF提供一種比較活性藥物治療組相對於安慰劑治療組中自0頻率至100%頻率的乾淨尿液百分比之總體連續分佈的方式。在一些實施方案中，「對於類鴉片呈陰性」意謂按頻率計，患者具有至少80%乾淨尿液。在一些實施方案中，當按頻率計，樣品中之類鴉片之量小於20%時，尿液樣品「對於類鴉片呈陰性」。CDF為可應用於對包括體液(亦即尿液或血液樣品)之物質濫用頻率之任何量測、物質使用之自報告或其他量測(包括(但不限於)呼氣分析儀)的統計函數。
如本文所用，「患者」係指需要診斷、預後或療法之任何個體，尤其哺乳動物個體，例如人類。
術語「治療方案」及「給藥方案」可互換地使用以指式(I)化合物之投與劑量及時序。
如本文所用，鑑別及/或選擇具有類鴉片使用症之患者係指鑑別患者；選擇患者；或鑑別及選擇患者。在本文方法之一些實施例中，方法包含鑑別患者。在一些實施例中，方法包含選擇患者。在一些實施例中，方法包含鑑別及選擇患者。
本文提及「約」一值或參數包括針對該值或參數之實施例。舉例而言，「約X」包括「X」之揭示內容。除非另外規定，否則術語「約」係指變數之指示值及在指示值之實驗誤差內或在指示值之10% (以更大者為凖)內之所有變數值。當術語「約」在一段時間(數年、數月、數週、數天等)之上下文內使用時，術語「約」意謂該段時間±下一次要時間段中之一個量(例如約1年意謂11-13個月；約6個月意謂6個月±1週；約1週意謂6-8天；等)或在指示值之10%內(以更大者為凖)。
如本文所用，「降低血氧飽和度」意謂使血氧飽和度降低至少5%，諸如至少10%、諸如至少15%、諸如至少20%。因此，若在投與化合物之後的血氧飽和度值比投與化合物之前的值小不到5%或不小於之前的值，則血氧飽和度未「降低」。
如本文所用，「增加潮氣末CO
2」意謂使潮氣末CO
2增加至少10%，諸如至少20%，諸如至少30%，諸如至少40%，諸如至少50%。因此，若在投與化合物之後的潮氣末CO
2比投與化合物之前的量高不到10%或不高於之前的量，則潮氣末CO
2未「增加」。
如本文所用，「降低呼吸速率」意謂使呼吸速率降低至少5%，諸如至少10%、諸如至少15%、諸如至少20%、諸如至少30%、諸如至少40%或諸如至少50%。因此，若在投與化合物之後的呼吸速率相對於投與化合物之前的呼吸速率降低小於5%或不降低，則式(I)化合物並未使呼吸速率「降低」。
如本文所用，關於「不低於」第一呼吸速率之第二呼吸速率的「不低於」意謂第二呼吸速率比第一呼吸速率小不到5%或不小於第一呼吸速率。
如本文所用，關於「不低於」第一血氧飽和度之第二血氧飽和度的「不低於」意謂第二血氧飽和度比第一血氧飽和度小不到5%或不小於第一血氧飽和度。
如本文所用，關於「不高於」第一潮氣末CO
2之第二潮氣末CO
2的「不高於」意謂第二潮氣末CO
2比第一潮氣末CO
2大不到5%或不大於第一潮氣末CO
2。
如本文所用，術語「抑止(suppress)」及「抑制(depress)」(以及「抑止(suppression)」及「抑制(depression)」)可互換地使用。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
ii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在該等方法之一些實施例中，該呼吸抑制係藉由在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後量測選自潮氣末CO
2、血氧飽和度或呼吸速率之參數的差值來確定。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，其中該患者正用丁基原啡因(buprenorphine)、納洛酮(naxolone)或其組合治療，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且對患者之呼吸抑制不超過在丁基原啡因、納洛酮或其組合情況下觀測到之呼吸抑制程度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者，
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率不低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2不低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該物質使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該物質使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
本文所揭示之治療物質使用症之方法的一些實施例包含量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前一段時間內患者所服用之物質的量或頻率，及量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後的等同時間段內患者所服用之物質的量或頻率。物質之量或物質使用頻率亦可藉由任何臨床上適合之方法測定，諸如評估血液或尿液樣品(陽性/陰性或定量)，或藉由患者自報告。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含確定患者之對於物質呈陰性之呼氣分析儀樣品或尿液或血液樣品的百分比的累積分佈函數(CDF)，如本文所定義。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含基於患者之自報告確定物質使用頻率。
應瞭解，呼吸狀況可經由一般熟習此項技術者熟知之臨床參數有效評估，包括呼吸速率(其可直接觀測，亦即在視覺上觀測，或經由體積描記法或肺活量測量法觀測)、血氧飽和度或潮氣末CO
2量測值。如本文所用，患者之呼吸狀況「不低於」治療後的敍述意欲意謂治療不引起呼吸抑制。
該物質可為任何易被濫用的物質。除類鴉片以外，物質亦可為酒精、尼古丁、可卡因及可卡因衍生物，其他濫用藥物，諸如苯并二氮呯、安非他命、甲基安非他命及安非他命衍生物，以及解離型藥物，諸如氯胺酮、苯環己哌啶(PCP)及其他物質。物質濫用障礙之治療可作為單一療法提供，亦即作為單獨的式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，或其可作為組合療法提供，亦即，連同一或多種其他藥劑，諸如羥丁酸鈉(GHB)、氯苯胺丁酸、納曲酮(naltrexone)或納洛酮(naloxone)及如上文所描述之其他藥劑，及/或丁基原啡因。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
ii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在該等方法之一些實施例中，該呼吸抑制係藉由在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後量測選自潮氣末CO
2、血氧飽和度或呼吸速率之參數的差值來確定。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，其中該患者正用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且對患者之呼吸抑制不超過在丁基原啡因、納洛酮或其組合情況下觀測到之呼吸抑制程度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者，
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率不低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2不低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該類鴉片使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該類鴉片使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
類鴉片可為任何易被濫用的類鴉片。在一些實施例中，類鴉片為二乙醯嗎啡或海洛因、芬太尼(fentanyl)、卡芬太尼(carfentanil)、氫可酮、氫嗎啡酮、嘜啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡及代謝物、羥考酮、氧化嗎啡酮、普帕西芬(propoxyphene)或曲馬多(tramadol)。在某些實施例中，類鴉片係選自嗎啡及其代謝物、芬太尼、海洛因及羥考酮之群。在一些實施例中，類鴉片為嗎啡。在一些實施例中，類鴉片為芬太尼。類鴉片使用症之治療可作為單一療法提供，亦即作為單獨的式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，或其可作為組合療法提供，亦即，連同用於治療類鴉片使用症之一或多種其他藥劑，諸如美沙酮、羥丁酸鈉(GHB)、氯苯胺丁酸、納曲酮或納洛酮、丁基原啡因鹽酸鹽(suboxone)及/或丁基原啡因。
本文所揭示之方法的一些實施例包含量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前一段時間內患者所服用之類鴉片的量或頻率，及量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後的等同時間段內患者所服用之類鴉片的量或頻率。類鴉片之量或類鴉片使用頻率亦可藉由任何臨床上適合之方法測定，諸如評估血液或尿液樣品(陽性/陰性或定量)，或藉由患者自報告。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含確定患者之對於類鴉片呈陰性之尿液樣品的百分比的累積分佈函數(CDF)，如本文所定義。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含基於患者之自報告確定類鴉片使用頻率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；
及
ii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 確定步驟ii.中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該投與不引起該患者之呼吸抑制。
在該等方法之一些實施例中，該呼吸抑制係藉由在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後量測選自潮氣末CO
2、血氧飽和度或呼吸速率之參數的差值來確定。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，其中該患者正用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且對患者之呼吸抑制不超過在丁基原啡因、納洛酮或其組合情況下觀測到之呼吸抑制程度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者，
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療患者；
iii. 向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率不低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸速率低於第一呼吸速率；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二血氧飽和度低於第一血氧飽和度；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2不低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第一量與第二量相同或不同。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 以可有效治療該酒精使用症之第二量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
其中第二量低於第一量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 以可有效治療該酒精使用症之第一量向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
iii. 確定在投與之後該患者之第二潮氣末CO
2低於第一潮氣末CO
2；及
iv. 中斷向該患者投與該化合物。
本文所揭示之治療酒精使用症的方法的一些實施例包含量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前一段時間內患者所服用之酒精的量或頻率，及量測在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後的等同時間段內患者所服用之酒精的量或頻率。酒精之量或酒精使用頻率亦可藉由任何臨床上適合之方法測定，諸如呼氣分析儀、或評估血液或尿液樣品(陽性/陰性或定量)，或藉由患者自報告。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含確定患者之對於酒精呈陰性之呼氣分析儀樣品或血液樣品的百分比的累積分佈函數(CDF)，如本文所定義。因此，舉例而言，在一些實施例中，該等方法包含基於患者之自報告確定酒精使用頻率。
應瞭解，呼吸狀況可經由一般熟習此項技術者熟知之臨床參數有效評估，包括呼吸速率(其可直接觀測，亦即在視覺上觀測，或經由體積描記法或肺活量測量法觀測)、血氧飽和度或潮氣末CO
2量測值。如本文所用，患者之呼吸狀況「不低於」治療後的敍述意欲意謂治療不引起呼吸抑制。
酒精可為任何易被濫用的酒精。酒精使用症之治療可作為單一療法提供，亦即作為單獨的式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)提供，或其可作為組合療法提供，亦即，連同一般適用於治療酒精使用症或物質濫用病症之一或多種其他藥劑。
在一些實施例中，該方法包含每天向患者投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在一段時間內將投與之量自較低劑量滴定至較高劑量。在一些實施例中，在一段時間內將投與之量自較高劑量滴定至較低劑量。
在一些實施例中，該等方法包含：
i. 在一段時間內每天投與第一量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
ii. 測定該患者在該時間段之後的呼吸速率；及
iii. 在與該第一時間段相同的第二時間段內每天投與大於該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該第一量的第二量。
在一些實施例中，該等方法包含：
i. 在一段時間內每天投與第一量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
ii. 測定該患者在該時間段之後的呼吸速率；及
iii. 在與該第一時間段相同的第二時間段內每天投與小於該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該第一量的第二量。
在一些實施例中，該等方法包含：
i. 在一段時間內每天投與第一量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
ii. 測定該患者在該時間段之後的呼吸速率；及
iii. 在與該第一時間段相同的第二時間段內每天投與與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該第一量相同的第二量。
在一些實施例中，如本文所提供之方法包含在一段時間內向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。時間段可例如基於以下中之一或多者：患者之疾病階段、患者之體重及性別、患者之年齡、臨床試驗指南及關於批准藥物標籤(若適用)之資訊。在一些實施例中，適合時間段可為1週至2年，諸如1週、2週、3週、4週、6週、8週、12週、3個月、24週、6個月、12個月、18個月或2年，或其間的任何值。在其他實施例中，適合時間段可為1個月至10年，例如1個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年，或其間的任何值。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量投與。
在一些實施例中，情況為每天的量係以等於每天總量之一個日劑量投與。在一些實施例中，情況為每天的量係以兩個日劑量投與，各個等於每天總量之一半。舉例而言，25 mg/天之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以25 mg/天之一個劑量或以各個為12.5 mg/天的兩個劑量或以各個為8.33 mg/天的三個劑量投與。舉例而言，30 mg/天之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以30 mg/天之一個劑量或以各個為15 mg/天的兩個劑量或以各個為10 mg/天的三個劑量投與。舉例而言，60 mg/天之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以60 mg/天之一個劑量或以各個為30 mg/天的兩個劑量或以各個為20 mg/天的三個劑量投與。基於所治療之病症或病狀之嚴重程度的觀測結果或量測值，不同臨床訪視或從業醫師訪視之間的劑量或每天之劑量可不同。
應瞭解，呼吸狀況可經由一般熟習此項技術者熟知之臨床參數有效評估，包括呼吸速率(其可直接觀測，亦即在視覺上觀測，或經由體積描記法或肺活量測量法觀測)、血氧飽和度或潮氣末CO
2量測值。如本文所用，患者之呼吸狀況「不低於」治療後的敍述意欲意謂治療不引起呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，以供用於治療患有物質使用症之患者。在一些實施例中，向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量經口投與。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有或易患物質使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症之方法，該等方法包含向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；
及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療有需要患者之物質使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有物質使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該物質使用症；及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，該藥劑之量可有效治療該物質使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，該藥劑之量可有效治療該物質使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療物質使用症；其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，該藥劑之量可有效治療該物質使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療物質使用症，其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供用於治療有需要患者之物質使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有物質使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療物質使用症；其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
物質使用症之嚴重程度可例如藉由量測與物質使用症相關之臨床評分的值來確定。類似地，在一些實施例中，物質使用症之治療的有效性可例如藉由量測治療之後與物質使用症相關之臨床評分的值來確定。因此，在一些實施例中，本文所揭示之治療方法包含確定患者之與物質使用症相關之臨床評分的值。在一些實施例中，該方法包含確定在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後之時間點處的臨床評分之值不同於在投與之前或在投與時的臨床評分之值。
在一些實施例中，藉由全文併入本文中之精神病症診斷與統計手冊第5版(亦稱為DSM-5)中所定義的一或多個標準來確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之患者整體印象嚴重程度量表(亦稱為PGIS)確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之臨床醫師整體印象嚴重程度量表(亦稱為CGIS)確定臨床評分之嚴重程度。
用式(I)化合物治療之作用可例如藉由量測物質使用症之症狀之嚴重程度的減輕來確定。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中該方法使物質使用症之症狀之嚴重程度減輕至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中相對於投與之前的呼吸速率降低，投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後的呼吸速率降低降低了至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其供用於治療患有酒精使用症之患者。在一些實施例中，向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天之量向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其用於治療患有類鴉片使用症之患者。在一些實施例中，向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天之量向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量經口投與。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有或易患類鴉片使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及
ii. 向患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之類鴉片使用症之方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該類鴉片使用症；及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況，且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況，且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度，且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症，其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度，且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症；其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，該藥劑之量可有效治療該類鴉片使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療類鴉片使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療類鴉片使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療類鴉片使用症，其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供用於治療有需要患者之類鴉片使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有類鴉片使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療類鴉片使用症；其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
類鴉片使用症之嚴重程度可例如藉由量測與類鴉片使用症相關之臨床評分的值來確定。類似地，在一些實施例中，類鴉片使用症之治療之有效性可例如藉由量測治療後與類鴉片使用症相關之臨床評分的值來確定。因此，在一些實施例中，本文所揭示之治療方法包含確定患者之與類鴉片使用症相關的臨床評分的值。在一些實施例中，該方法包含確定在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後之時間點處的臨床評分之值不同於在投與之前或在投與時的臨床評分之值。
在一些實施例中，藉由全文併入本文中之精神病症診斷與統計手冊第5版(亦稱為DSM-5)中所定義的一或多個標準來確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之患者整體印象嚴重程度量表(亦稱為PGIS)確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之臨床醫師整體印象嚴重程度量表(亦稱為CGIS)確定臨床評分之嚴重程度。
用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之作用可例如藉由量測類鴉片使用症之症狀之嚴重程度的減輕來確定。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中該方法使類鴉片使用症之症狀之嚴重程度減輕至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中相對於投與之前的呼吸速率降低，投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後的呼吸速率降低降低了至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其供用於治療患有酒精使用症之患者。在一些實施例中，向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天之量向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，以約6.25 mg/天至約50 mg/天，諸如約12.5 mg/天至約37.5 mg/天，諸如約25 mg/天之量向患者經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約5 mg/天至約100 mg/天，諸如約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天或約50 mg/天之量經口投與。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不引起該患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 確定該患者之第一呼吸狀況；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有或易患酒精使用症之患者；
ii. 確定該患者之第一呼吸狀況；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 確定該患者之第二呼吸狀況；
其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一血氧飽和度；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；
及
iii. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一血氧飽和度；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二血氧飽和度；
其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；
及
iii. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一潮氣末CO
2；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iv. 測定該患者之第二潮氣末CO
2；
其中該第二潮氣末CO
2不高於該第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 測定該患者之第一呼吸速率；
ii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；及
iii. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療有需要患者之酒精使用症的方法，該等方法包含：
i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；
ii. 測定該患者之第一呼吸速率；
iii. 向該患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症；
及
iv. 測定該患者之第二呼吸速率；
其中該第二呼吸速率不低於該第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其量可有效治療該酒精使用症且不引起患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其量可有效治療該酒精使用症且不引起患者之呼吸抑制。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況，且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其中在投與藥劑之前確定患者之第一呼吸狀況，且在投與藥劑之後確定患者之第二呼吸狀況，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症，其中第二呼吸狀況不低於第一呼吸狀況。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其量可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度，且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症，其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一血氧飽和度，且在投與藥劑之後測定患者之第二血氧飽和度，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症；其中第二血氧飽和度不低於第一血氧飽和度。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其量可有效治療該酒精使用症且不增加該患者之潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療酒精使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一潮氣末CO
2且在投與藥劑之後測定患者之第二潮氣末CO
2，該藥劑之量可有效治療酒精使用症，其中第二潮氣末CO
2不高於第一潮氣末CO
2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率，且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症，其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供用於治療有需要患者之酒精使用症的藥劑，其中該患者已經鑑別及/或選擇為患有酒精使用症，其中在投與藥劑之前測定患者之第一呼吸速率，且在投與藥劑之後測定患者之第二呼吸速率，該藥劑之量可有效治療該酒精使用症；其中第二呼吸速率不低於第一呼吸速率。
酒精使用症之嚴重程度可例如藉由量測與酒精使用症相關之臨床評分的值來確定。類似地，在一些實施例中，酒精使用症之治療之有效性可例如藉由量測治療後與酒精使用症相關之臨床評分的值來確定。因此，在一些實施例中，本文所揭示之治療方法包含確定患者之與酒精使用症相關的臨床評分的值。在一些實施例中，該方法包含確定在投與式(I)化合物後之時間點處的臨床評分之值不同於在投與之前或在投與時的臨床評分之值。
在一些實施例中，藉由全文併入本文中之精神病症診斷與統計手冊第5版(亦稱為DSM-5)中所定義的一或多個標準來確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之患者整體印象嚴重程度量表(亦稱為PGIS)確定臨床評分之嚴重程度。在一些實施例中，根據全文併入本文中之臨床醫師整體印象嚴重程度量表(亦稱為CGIS)確定臨床評分之嚴重程度。
用式(I)化合物治療之作用可例如藉由量測酒精使用症之症狀之嚴重程度的減輕來確定。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中該方法使酒精使用症之症狀之嚴重程度減輕至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。因此，在一些實施例中，本文提供如本文所揭示之方法，其中相對於投與之前的呼吸速率降低，投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後的呼吸速率降低降低了至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。
實例 1基於在清醒及非受約束條件下之雄性食蟹獼猴(4-6歲)中共投與嗎啡及式(I)化合物，研究式(I)化合物對嗎啡誘發之呼吸系統藥效學效應的潛在累加效應。呼吸速率、潮氣量及每分鐘通氣量作為呼吸參數評估。分別針對式(I)化合物及嗎啡採用經口及皮下投與。使用各自由2至3個個體組成之雄性猴組。
當猴用單獨嗎啡(嗎啡及媒劑)處理時，相比於對照組，觀測到潮氣量及每分鐘通氣量之明顯降低。雖然降低在3 mg/kg下為偶發性的，但其在10 mg/kg下為持續性的。未觀測到呼吸速率之明顯降低，但在10 mg下觀測到偶發性增加。此等結果表明在3及10 mg/kg下之嗎啡誘導對呼吸功能之抑制。
當猴同時用嗎啡(3 mg/kg)及式(I)化合物(3或10 mg/kg)處理時，未注意到嗎啡/式(I)化合物共處理組(3 mg/kg嗎啡/3或10 mg/kg式(I)化合物)及對應的單獨嗎啡組(3 mg/kg嗎啡/媒劑)之間的呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量的顯著差異。亦未注意到10 mg/kg嗎啡/3或10 mg/kg式(I)化合物組與10 mg/kg嗎啡/媒劑組之間的呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量的顯著差異。根據以上結果，3及10 mg/kg之式(I)化合物不視為強化食蟹獼猴中由嗎啡誘發之呼吸抑制。
材料及方法 測試物 1 - 名稱式(I)化合物，亦稱為ASP8062。
- 量1.2 g
媒劑 ( 用於投與式 ( I ) 化合物 ) - 名稱0.5 w/v%甲基纖維素溶液(縮寫：0.5% MC)
- 量15 g
測試物 2 - 名稱嗎啡鹽酸鹽注射劑10 mg (10 mg/1mL)
嗎啡鹽酸鹽注射劑50 mg (50 mg/5mL)
測試系統 - 物種食蟹獼猴(七隻雄性動物-在接收時且在第一次投與時為4至6歲)
- 體重範圍4.1至5.6 kg
- 隔離及適應1.在接收時，確認物種、年齡、動物數量及性別。
2.適應時段係自動物接收之日至第一次投與前一天。
3.接收之動物已經隔離且在測試設施處經過適應直至其轉移至此研究中。
4.在整個適應時段中一天一次觀測一般狀況。
- 每籠之動物數量每籠一隻動物。
投與 - 投與途徑式(I)化合物及其媒劑(0.5% MC懸浮液)：經口投與。
嗎啡及注射用水：皮下投與。
在投與之各實驗日，針對式(I)化合物、嗎啡或式(I)化合物及嗎啡之伴隨處理採用單一投與。
- 投與方法式(I)化合物及媒劑：在禁食至少16 h之後，使用配備有導管之拋棄式注射器在9:00與11:00之間進行強制胃投與。在對用於投與之測試物進行取樣後，將其攪拌均勻。在完成投與之後，用10 mL空氣沖洗注射器(使動物1號、2號及3號在第一次給藥之前適應於用導管經口給藥至少兩次，但對於動物4號、5號、6號及7號不進行)。
嗎啡及注射用水：在禁食至少16 h後，使用配備有針之注射器在9:00與11:00之間進行背部皮下投與。關於與嗎啡之伴隨處理，緊接在注射嗎啡之後投與式(I)化合物或媒劑。在3號中，因為未觀測到10 mg/kg嗎啡對呼吸功能之抑制作用，所以另外接收4號、5號、6號及7號且投與10 mg/kg嗎啡以對選擇展示嗎啡對呼吸功能之抑制作用的動物。因此，選擇4號。關於4號，在10 mg/kg嗎啡及式(I)化合物10 mg/kg之伴隨處理之後8 h，呼吸速率增加且潮氣量減少，且伴隨處理之後24 h亦觀測到此等變化。量測4號之呼吸功能以進行確認，且呼吸速率高於10 mg/kg嗎啡及10 mg/kg式(I)化合物之伴隨處理的給藥前值。因此，4號不進行第9次投與。此外，由於呼吸速率保持較高，因此不使用該動物，且根據第9次投與用1號及2號進行評估。
劑量含量及劑量體積
| 給藥物 | 劑量含量(mg/kg) | 劑量體積(mL/kg) |
| 注射用水 | - | 1 |
| 0.5%MC | - | 5 |
| 嗎啡 | 3, 10 | 1 |
| ASP8062 | 3, 10 | 5 |
基於投與之前當天(針對呼吸功能之量測)或投與當天(針對TK血液取樣)量測之體重計算給藥體積，且將給藥值自小數點後第一位捨入至注射器之最接近的最小標度值。將嗎啡及注射用水之給藥體積自小數點後第二位捨入至多至注射器之最小標度。
式 ( I ) 化合物給藥調配物之製備方法1.稱量所需量之式(I)化合物且用瑪瑙研缽及研杵研磨。
2.逐漸添加適量0.5% MC且用研杵及研缽混合以製得懸浮液。在確認懸浮液充分均勻之後，將其轉移至量筒中。
3.用0.5% MC洗滌研杵及研缽且將沖洗溶液轉移至量筒中。
4.藉由添加0.5% MC量測懸浮液直至達目標濃度，且接著藉由反轉混合。
5.將所製備之給藥調配物置放於具有攪拌棒之棕色玻璃容器中。
6.使所製備之測試物之給藥調配物在冷藏(實際範圍：4.2℃至7.1℃；可接受範圍：1℃至15℃)下儲存且避光，且在製備之後7天內使用。
嗎啡給藥溶液之製備1.按原樣使用儲備溶液。
2.取得所需量之嗎啡儲備溶液，且當需要稀釋時將其置放於量筒中。
3.添加注射用水至所需濃度且倒置混合。
4.將所製備之溶液轉移至玻璃容器。
研究設計及投與時程如下文所示：
研究設計
呼吸功能量測組
TK 血液收集組
投與時程
| 測試組 | 給藥物 | 劑量含量(mg/kg) | 濃度(mg/mL) | 劑量體積(mL/kg) | 動物數量 ( 動物編號 ) |
| 1 | 注射用水0.5%MC | 0 0 | 0 0 | 1 5 | 3 (1號、2號、4號) |
| 2 | 嗎啡 0.5%MC | 3 0 | 3 0 | 1 5 | 2 (1號、2號) |
| 3 | 嗎啡 0.5%MC | 10 0 | 10 0 | 1 5 | 3 (1號、2號、4號) |
| 4 | 嗎啡 ASP8062 | 10 10 | 10 2 | 1 5 | |
| 5 | 嗎啡 ASP8062 | 10 3 | 10 0.6 | 1 5 | 2 (1號、2號) |
| 6 | 嗎啡 ASP8062 | 3 10 | 3 2 | 1 5 | |
| 7 | 嗎啡 ASP8CX52 | 3 3 | 3 0.6 | 1 5 |
| 給藥物 | 劑量含量(mg/kg) | 濃度(mg/mL) | 劑量體積(mL/kg) | 動物數量 ( 動物編號 ) | |
| ASP8062 | 中等劑量 | 3 | 0.6 | 5 | 3 (1號、2號、3號) |
| 高劑量 | 10 | 2 | 5 | 2 (1號、2號) |
| 動物編號 | 第 1 次 | 第 2 次 ( 第 l 組 1) ) | 第 3 次 (TK) | 第 4 次 ( 第 2 組 1) ) | 第 5 次 ( 第 3 組 1) ) | ||
| 1 | 注射用水1 mL/kg +媒劑5 mL/kg | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | ASPS062 3 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL /kg | ||
| 2 | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | ASP8062 3 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg + 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL /kg | ||
| 3 | 注射用水1 mL/kg+ 媒劑5 mL/kg | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | ASP8062 3 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg+ 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL /kg | ||
| 1)動物1號及2號。 | |||||||
| 動物編號 | 第 6 次 (4 號：第 1 組 ) | 第 7 次 (4 號：第 3 組 ) | |||||
| 4 | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL/kg | |||||
| 5 | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL/kg | |||||
| 6 | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL/kg | |||||
| 7 | 注射用水1 mL/kg + 媒劑5 mL/kg | 嗎啡10 mg/kg + 媒劑5 mL/kg | |||||
| 動物編號 | 第 8 次 ( 第 4 組 ) | 第 9 次 ( 第 5 組 ) | 第 10 次 (TK) | 第 11 次 ( 第 6 組 ) | 第 12 次 ( 第 7 組 ) |
| 1 | 嗎啡10 mg/kg + ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡10 mg/kg + ASP8062 3 mg/kg | ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg + ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg + ASP8062 3 mg/kg |
| 2 | 嗎啡10 mg/kg + ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡10 mg/kg + ASP8062 3 mg/kg | ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg + ASP8062 10 mg/kg | 嗎啡3 mg/kg + ASP8062 3 mg/kg |
| 4 | 嗎啡10 mg/kg + ASP8062 10 mg/kg | - | - | - | - |
實驗方法 用於量測呼吸功能之設備4CH偏壓流盒No型，GM有限公司
WBP腔室：No型，LSI Medience公司
用於WBP之流動感測器：TRD5715，Buxco Electronics公司
前置放大器模組：MAX2275，Buxco Electronics公司
用於WBP之溫度-濕度探針：TRD5716，Buxco Electronics公司
資料獲取及分析軟體：FinePointe軟體(版本2.3.1.9)，Data Sciences International公司
呼吸功能量測方法1.使用呼吸體積描記器腔室，用全身體積描記器量測呼吸參數。
2.在給藥之前，將動物圈養且使其適應超過16 h。
3.在投與之前2 h或更長時間至投與之後8 h 15 min或更長時間量測呼吸參數。在投與之後24 h，在評估時間點之前及之後約15分鐘執行量測。
評估時間點投與前，投與之後1、2、4、8及24 h
緊接在投與式(I)化合物及媒劑之後的時間視為0 min。
評估項目呼吸功能(呼吸速率、潮氣量及每分鐘通氣量)
資料處理及資料處置當歸因於在評估時間點處確認的身體移動而變得難以獲取資料時，資料藉由分析在最接近評估時間點(評估時間點±15 min)獲取的原始資料來獲取。評估項目中之各者經捨入為整數。
呼吸參數獲取評估時間點中之各者之前1 min (針對投與之後60 min之評估時間點為投與之後自59 min至60 min的1 min)的平均值作為量測資料。
統計分析 用於分析之項目呼吸功能(呼吸速率、潮氣量及每分鐘通氣量)
資料1.各組之資料表示為平均值±標準差(SD)。另外，2個病例之組的資料僅表示為平均值。
2.平均值±SD藉由在小數點後第一位處捨入而表示為整數。
3.使用Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corporation Redmond，WA, USA)計算平均值±SD。
血液取樣時間點第3次投與(3 mg/kg式(I)化合物)：給藥後1、2、4、8及24 h
第10次投與(10 mg/kg式(I)化合物)：給藥前，給藥後1、2、4、8及24 h
血液取樣及處理用含有肝素鈉之注射器自頭靜脈收集大約0.3至0.6 mL血液且立即在冰上冷卻及離心(1830×g，10 min，4℃)以獲得0.1至0.3 mL或更多之血漿。將所獲得之血漿(TK量測樣品)儲存在超低溫凍庫(可接受範圍：-90至-65℃)中直至裝運。TK量測樣品之每個容器都貼有標明研究編號、動物編號、物質名稱及劑量之標籤。丟棄自對照組收集之血液。
結果及論述在單獨投與3 mg/kg嗎啡組(第2組：用嗎啡及媒劑[0.5% MC]處理)中，投與後8 h時，動物2號之呼吸速率高於對照組(第1組：用嗎啡媒劑[注射用水]及式(I)化合物之媒劑處理)之呼吸速率。在單獨投與10 mg/kg嗎啡組(第3組)中，投與後4 h時，動物1號之呼吸速率高於對照組之呼吸速率。
關於潮氣量，單獨投與3 mg/kg嗎啡組在投與後4 h (動物1號)及8 h (動物2號)時比對照組低。單獨投與10 mg/kg嗎啡組在投與後1至8 h (動物1號)，1、2及8 h (動物2號)及4 h (動物4號)時之潮氣量低於對照組。關於每分鐘通氣量，單獨投與3 mg/kg嗎啡組在投與後4 h (動物1號)時低於對照組。單獨投與10 mg/kg嗎啡組之每分鐘通氣量在投與後1、2及8 h (動物1號)，2及24 h (動物2號)及1至4 h (動物4號)時低於對照組。單獨投與10 mg/kg嗎啡組中之動物2號每分鐘通氣量儘管在投與後24 h時低於對照組，但投與後8 h時之量與給藥前值類似。因此，動物2號之每分鐘通氣量在24 h時之較低值視為短暫變化，但與嗎啡對呼吸功能之抑制作用無關。
單獨投與嗎啡3 mg/kg (動物2號)及10 mg/kg (動物1號)組的呼吸速率的增加被視為是伴隨著潮氣量減小的補償性變化。關於在單獨投與嗎啡3 mg/kg (動物2號)或10 mg/kg (動物1號及2號)組中投與之後8 h時觀測到之低潮氣量值，考慮到每分鐘通氣量未變化及血漿嗎啡濃度之一般變化，推斷變化與投與嗎啡無關。
根據以上結果，經確認，投與嗎啡3及10 mg/kg以劑量相關方式隨作用時間誘導對呼吸功能之抑制。接下來，進行3或10 mg/kg式(I)化合物及3或10 mg/kg嗎啡之共投與。在共投與3 mg/kg嗎啡及3 mg/kg式(I)化合物(第7組)時，動物1號之潮氣量在投與之後2及8 h時低於給藥前值。關於在投與之後8 h時觀測到之低潮氣量值，考慮到每分鐘通氣量之不變化及血漿嗎啡濃度之變化，推斷其為無意義的變化。關於相比於給藥前值在動物1號中投與之後2 h時之低潮氣量及每分鐘通氣量值及投與之後4 h時之較高每分鐘通氣量值，不認為此等變化與式(I)化合物之投與相關，因為在共投與3 mg/kg嗎啡及10 mg/kg式(I)化合物之投與之後2或4 h時未注意到變化。相比於單獨投與3 mg/kg嗎啡組，在共投與3 mg/kg嗎啡及3 mg/kg式(I)化合物時未觀測到呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量之明顯差異。
在共投與3 mg/kg嗎啡及10 mg/kg式(I)化合物(第6組)時，在投與之後4及8 h時，動物1號之潮氣量及每分鐘通氣量比給藥前值更低。然而，相比於單獨投與3 mg/kg嗎啡組，未觀測到呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量之明顯差異。
在共投與10 mg/kg嗎啡及3 mg/kg式(I)化合物(第5組)時，在投與之後4及8 h時，動物1號及2號之潮氣量低於給藥前值。在投與後1及8 h時，動物1號之每分鐘通氣量低於給藥前值。然而，相比於10 mg/kg嗎啡組，未觀測到呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量之明顯差異。
在共投與10 mg/kg嗎啡及10 mg/kg式(I)化合物(第4組)時，動物4號之呼吸速率在投與之後1至4 h低於給藥前值且在投與之後8及24 h時高於給藥前值。關於潮氣量，在動物1號中注意到在投與之後2至24 h時低於給藥前值的值，在動物2號中注意到在投與之後1、2及8 h時低於給藥前值的值，且在動物4號中注意到在投與之後1至4 h時高於給藥前值之值及在投與之後8及24 h時低於給藥前值之值。關於每分鐘通氣量，相比於給藥前值，注意到在動物1號中投與之後1、2、4及24 h時的較低值，在動物2號中投與之後2及8 h時的較低值及在動物4號中投與之後1、2、4及8 h時的較低值。然而，相比於10 mg/kg嗎啡對照組，未觀測到動物1號及2號之呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量之明顯差異。關於4號，在投與之後至多4 h，注意到與單獨投與10 mg/kg嗎啡組類似之反應，在投與之後8 h時呼吸速率增加，同時每分鐘通氣量減小。亦在投與之後24 h時注意到此等變化，且即使在投與之後19天，呼吸速率仍較高。因為在其他動物中未注意到此等任一反應且與呼吸速率增加相關之行為或一般狀況在視訊記錄中無變化，所以此等反應之起因仍未知但視為特定針對於此個體。
根據以上結果，當相比於嗎啡及媒劑投與，在3或10 mg/kg嗎啡影響(呼吸抑制)下投與3或10 mg/kg式(I)化合物之後未注意到呼吸速率、潮氣量或每分鐘通氣量方面的顯著差異時，3及10 mg/kg之式(I)化合物不視為增強由嗎啡誘發之呼吸抑制。
表 1 呼吸參數 ( 呼吸速率 )
表 2 呼吸參數 ( 潮氣量 )
表3
呼吸參數 ( 每分鐘通氣量 )
| 測試組 | 給藥物 | 劑量含量 (mg/kg) | 動物編號 | 呼吸速率(呼吸次數/分鐘) | ||||||
| B.A. | 投與之後的時間(h) | |||||||||
| 1 | 2 | 4 | 8 | 24 | ||||||
| 1 | 注射用水 + 媒劑 (0.5%MC) | 0 | 1 | 22 | 23 | 20 | 20 | 22 | 25 | |
| 2 | 25 | 31 | 35 | 23 | 25 | 26 | ||||
| 0 | 4 | 24 | 20 | 18 | 16 | 19 | 24 | |||
| 平均值 | 24 | 25 | 24 | 20 | 22 | 25 | ||||
| ±SD | 2 | 6 | 9 | 4 | 3 | 1 | ||||
| 2 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 3 | 1 | 20 | 19 | 24 | 23 | 22 | 26 | |
| 2 | 22 | 26 | 26 | 29 | 37 | 21 | ||||
| 0 | 平均值 | 21 | 23 | 25 | 26 | 30 | 24 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 3 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 10 | 1 | 25 | 25 | 26 | 34 | 26 | 18 | |
| 2 | 24 | 32 | 25 | 24 | 31 | 20 | ||||
| 0 | 4 | 28 | 22 | 16 | 24 | 27 | 32 | |||
| 平均值 | 26 | 26 | 22 | 27 | 28 | 23 | ||||
| ±SD | 2 | 5 | 6 | 6 | 3 | 8 | ||||
| 4 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 20 | 23 | 27 | 27 | 30 | 25 | |
| 2 | 22 | 37 | 28 | 27 | 26 | 24 | ||||
| 10 | 4 | 34 | 16 | 20 | 20 | 58 | 46 | |||
| 平均值 | 25 | 25 | 25 | 25 | 28* | 25* | ||||
| ±SD | 8 | 11 | 4 | 4 | - | - | ||||
| 5 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 20 | 20 | 25 | 26 | 28 | 26 | |
| 2 | 22 | 24 | 24 | 27 | 30 | 21 | ||||
| 3 | 平均值 | 21 | 22 | 25 | 27 | 29 | 24 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 6 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 21 | 23 | 27 | 26 | 23 | 21 | |
| 2 | 25 | 28 | 33 | 32 | 39 | 19 | ||||
| 10 | 平均值 | 23 | 26 | 30 | 29 | 31 | 20 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 7 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 20 | 20 | 32 | 24 | 32 | 18 | |
| 2 | 20 | 27 | 26 | 30 | 26 | 25 | ||||
| 3 | 平均值 | 20 | 24 | 29 | 27 | 29 | 22 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 媒劑：0.5% MC B.A.：投與之前 *：該值表示動物1號及2號資料之平均值。 | ||||||||||
| 測試組 | 給藥物 | 劑量含量(mg/kg) | 動物 編號 | 潮氣量(mL/搏) | ||||||
| B.A. | 投與之後的時間(h) | |||||||||
| 1 | 2 | 4 | 8 | 24 | ||||||
| 1 | 注射用水 + 媒劑 (0.5%MC) | 0 | 1 | 47 | 41 | 51 | 83 | 48 | 37 | |
| 2 | 40 | 61 | 42 | 40 | 42 | 49 | ||||
| 0 | 4 | 42 | 71 | 58 | 75 | 68 | 59 | |||
| 平均值 | 43 | 58 | 50 | 66 | 53 | 48 | ||||
| ±SD | 4 | 15 | 8 | 23 | 14 | 11 | ||||
| 2 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 3 | 1 | 56 | 45 | 41 | 34 | 54 | 51 | |
| 2 | 51 | 45 | 44 | 44 | 36 | 64 | ||||
| 0 | 平均值 | 54 | 45 | 43 | 39 | 45 | 58 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 3 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 10 | 1 | 41 | 35 | 34 | 30 | 36 | 63 | |
| 2 | 44 | 35 | 35 | 41 | 38 | 44 | ||||
| 0 | 4 | 47 | 41 | 60 | 39 | 43 | 43 | |||
| 平均值 | 44 | 37 | 43 | 37 | 39 | 50 | ||||
| ±SD | 3 | 3 | 15 | 6 | 4 | 11 | ||||
| 4 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 54 | 40 | 33 | 31 | 35 | 36 | |
| 2 | 48 | 35 | 34 | 43 | 33 | 50 | ||||
| 10 | 4 | 35 | 57 | 42 | 40 | 16 | 24 | |||
| 平均值 | 46 | 44 | 36 | 38 | 34* | 43* | ||||
| ±SD | 10 | 12 | 5 | 6 | - | - | ||||
| 5 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 51 | 44 | 43 | 39 | 36 | 45 | |
| 2 | 50 | 48 | 44 | 39 | 40 | 64 | ||||
| 3 | 平均值 | 51 | 46 | 44 | 39 | 38 | 55 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 6 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 51 | 46 | 40 | 33 | 32 | 54 | |
| 2 | 48 | 44 | 37 | 37 | 38 | 54 | ||||
| 10 | 平均值 | 50 | 45 | 39 | 35 | 35 | 54 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 7 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 51 | 54 | 27 | 46 | 30 | 58 | |
| 2 | 54 | 45 | 44 | 45 | 55 | 53 | ||||
| 3 | 平均值 | 53 | 50 | 36 | 46 | 43 | 56 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 媒劑：0.5% MC B.A.：投與之前 *：該值表示動物1號及2號資料之平均值。 | ||||||||||
| 測試組 | 給藥物 | 劑量含量(mg kg) | 動物 編號 | 每分鐘通氣量(mL min) | ||||||
| B.A. | 投與之後的時間(h) | |||||||||
| 1 | 2 | 4 | 8 | 24 | ||||||
| 1 | 注射用水 + 媒劑 (0.5%MC) | 0 | 1 | 946 | 881 | 1006 | 1663 | 1059 | 872 | |
| 2 | 973 | 1873 | 1421 | 924 | 1081 | 1270 | ||||
| 0 | 4 | 1002 | 1393 | 1026 | 1198 | 1274 | 1345 | |||
| 平均值 | 974 | 1382 | 1151 | 1262 | 1138 | 1162 | ||||
| ±SD | 28 | 496 | 234 | 374 | 118 | 254 | ||||
| 2 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 3 | 1 | 1039 | 890 | 940 | 766 | 1174 | 1007 | |
| 2 | 1109 | 1106 | 1110 | 1251 | 1252 | 1327 | ||||
| 0 | 平均值 | 1074 | 998 | 1025 | 1009 | 1213 | 1167 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 3 | 嗎啡 + 媒劑 (0.5%MC) | 10 | 1 | 952 | 867 | 844 | 942 | 877 | 1120 | |
| 2 | 1052 | 1099 | 841 | 938 | 1121 | 893 | ||||
| 0 | 4 | 1285 | 864 | 892 | 798 | 1155 | 1290 | |||
| 平均值 | 1096 | 943 | 859 | 893 | 1051 | 1101 | ||||
| ±SD | 171 | 135 | 29 | 82 | 152 | 199 | ||||
| 4 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 1100 | 932 | 861 | 851 | 996 | 858 | |
| 2 | 1057 | 1305 | 931 | 1079 | 870 | 1190 | ||||
| 10 | 4 | 1175 | 931 | 795 | 813 | 835 | 1100 | |||
| 平均值 | 1111 | 1056 | 862 | 914 | 933* | 1024* | ||||
| ±SD | 60 | 216 | 68 | 144 | - | - | ||||
| 5 | 嗎啡 + ASP8062 | 10 | 1 | 1048 | 870 | 1053 | 966 | 914 | 1084 | |
| 2 | 1102 | 1118 | 1024 | 1059 | 1134 | 1324 | ||||
| 3 | 平均值 | 1075 | 994 | 1039 | 1013 | 1024 | 1204 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 6 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 1039 | 1038 | 1055 | 819 | 725 | 1047 | |
| 2 | 1179 | 1231 | 1212 | 1155 | 1448 | 1009 | ||||
| 10 | 平均值 | 1109 | 1135 | 1134 | 987 | 1087 | 1028 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 7 | 嗎啡 + ASP8062 | 3 | 1 | 964 | 1101 | 855 | 1100 | 970 | 1065 | |
| 2 | 1069 | 1209 | 1147 | 1251 | 1445 | 1345 | ||||
| 3 | 平均值 | 1017 | 1155 | 1001 | 1176 | 1208 | 1205 | |||
| ±SD | - | - | - | - | - | - | ||||
| 媒劑：0.5% MC B.A.：投與之前 *：該值表示動物1號及2號資料之平均值。 | ||||||||||
PK分析結果顯示如下：
藉由LC-MS/MS量測ASP8062之血漿濃度，校準曲線範圍如下。研究SNBL-PKMs-190042為0.12至1200 ng/mL之校準曲線範圍且研究SNBL-PKMs-190074為0.1至1000 ng/mL之校準曲線範圍。使用Phoenix WinNonlin之非隔室分析模型計算藥物動力學參數。
結果
在向猴單次經口投與ASP8062之後ASP8062之血漿濃度
a) 3 mg/kg
b) 10 mg/kg
AUC
24：自時間零至24 h之血漿濃度-時間曲線下之面積，C
max：最大血漿濃度。NA：不可用，NS：無樣品，PK：藥物動力學，SD：標準差，t
max：達至最大血漿濃度之時間。
| 血漿濃度(ng/mL) | PIC參數 | ||||||||
| 動物編號 | 給藥後時間(h) | C max(ng/mL) | t max(h) | AUC 24(ng•h/mL) | |||||
| 給藥前 | 1 | 2 | 4 | 8 | 24 | ||||
| 1 | NS | 131 | 207 | 152 | 74.7 | 5.90 | 207 | 2.00 | 1690 |
| 2 | NS | 45.4 | 172 | 153 | 69.1 | 3.72 | 172 | 2.00 | 1480 |
| 3 | NS | 62.1 | 196 | 227 | 85.3 | 4.54 | 227 | 4.00 | 1930 |
| 平均值 | NA | 74.5 | 192 | 177 | 76.4 | 4.72 | 202 | 2.67 | 1700 |
| SD | NA | 45.4 | 18 | 43 | 8.2 | 1.10 | 28 | 1.15 | 230 |
| 血漿濃度(ng/mL) | PK參數 | ||||||||
| 動物編號 | 給藥後時間(h) | C max(ng/mL | t max(h) | AUC 24(ng•h/mL) | |||||
| 給藥前 | 1 | 2 | 4 | 8 | 24 | ||||
| 1 | 0.219 | 102 | 368 | 390 | 318 | 64.3 | 390 | 4.00 | 5520 |
| 2 | 0.000 | 251 | 417 | 340 | 151 | 49.3 | 417 | 2.00 | 3800 |
| 3 | NS | NS | NS | NS | NS | NS | NA | NA | NA |
| 平均值 | 0.110 | 177 | 393 | 365 | 235 | 56.8 | 404 | 3.00 | 4660 |
| SD | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
實例 2猴中ASP8062對嗎啡自投與及嗎啡誘發之呼吸抑制的作用
使用自投與方法以研究ASP8062抑制嗎啡之增強作用的潛能。在固定比率5時程下，在2-h嗎啡自投與階段(0.03 mg/kg，iv，每次注射)之前1 h，藉由經口投與用ASP8062 (0.3、1或3 mg/kg)預處理三個恆河猴。使用定製的全身體積描記器在食蟹獼猴中檢驗到在共投與嗎啡(10 mg/kg，sc)及ASP8062 (10 mg/kg，po)之後ASP8062引起之嗎啡誘發之呼吸抑制的潛在惡化。使用液相層析-串聯質譜分析(LC-MS/MS)評定食蟹獼猴中ASP8062 (3或10 mg/kg，po)之血漿濃度。
結果：ASP8062以劑量依賴性方式減少嗎啡自投與之次數，其中在3 mg/kg下在所有測試動物中觀測到與媒劑處理組之顯著差異。在猴中觀測到3 mg/kg下之暴露量與先前展示陽性藥效學作用之臨床暴露量相當。此外，ASP8062並未增強嗎啡誘發之呼吸抑制，直至暴露量高於臨床上相關劑量。
結論 ：預期臨床上相關劑量之ASP8062在不誘發呼吸抑制之情況下減少OUD患者之類鴉片使用。
1. 材料及方法1.1. 嗎啡自投與研究
1.1.1. 動物
三隻成年恆河猴(1隻雄性，2隻雌性)係購自Shin Nippon Biomedical Laboratories (SNBL) Ltd.(Tokyo, Japan)。稱重在4.16與6.14 kg之間的猴已進行了自投與訓練，且用於一系列自投與研究。將猴個別地圈養在22-28℃、40-80%濕度及12小時亮/暗循環(上午7:00亮燈)下。猴一日一次接受大約120 g固體飼料(PS-A，Oriental Yeast Co., Ltd.，Chiba, Japan)。另外，每週至少4次給予各猴半個香蕉。允許該等猴自由獲取飲用水。此等動物在個別的不鏽鋼籠(75W × 90D × 100H cm)中藉由金屬保護帶及自由連接之金屬臂約束於猴房間中。所有實驗均根據Ina Research Inc. (Ina, Japan)之機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)規定之原則進行。
1.1.2. 藥物
嗎啡鹽酸鹽水合物JP係購自Takeda Pharmaceutical Company Limited (Tokyo, Japan)。ASP8062係由Astellas Pharm Inc. (Tsukuba, Japan)提供。
1.1.3. 手術
在戊巴比妥麻醉下，將與自動藥物輸注設備連接之矽導管(外徑：3 mm；內徑：1 mm)植入各動物之頸靜脈或股靜脈中。另外，將留置矽導管置於胃中。導管末端自背側區域(在肩胛骨之間)引出，連接至無菌可拋棄式18G鈍針且置於背側保護帶下。
1.1.4. 設備
對於自投與實驗，在飼養籠中進行實驗，該飼養籠裝配有一個反應槓桿及高於槓桿大約5 cm之一個紅燈。當猴按壓槓桿時，預定體積之給藥溶液或生理鹽水經由導管自動輸注。輸注時程及資料收集由個人電腦系統(MED-PC,Med Associates Inc.,VT, USA)控制(Fujiwara等人, 2016)。
1.1.5. 藥物自投與程序
觀測動物之五個自投與階段試驗，如下詳述。各階段保持每天2 h，在此時間期間，動物在其按壓槓桿5次之條件(固定比率為5：FR5)下接受給藥調配物。各次自投與之後暫停一分鐘。在暫停時段期間之槓桿按壓被視為無效的。各試驗在星期一開始。
試驗1：在第一天，使動物在不限制自投與次數/天之情況下自投與嗎啡(0.03 mg/kg/輸注)；所有猴之投與次數≥11次。隨後，在第1天，對自投與生理鹽水進行試驗。最後，在不限制自投與次數/天之情況下，在用媒劑預處理後使動物經受嗎啡自投與3天。
試驗2：在第一天，在不限制自投與次數/天之情況下，使動物自投與嗎啡(0.03 mg/kg/輸注)；投與次數≥11次且並未與第一次試驗中之自投與之平均次數明顯不同(在平均值之大致1/2或2倍內)。隨後，在第1天，對自投與生理鹽水進行試驗。最後，在不限制自投與次數/天之情況下，在用媒劑預處理後使動物經受生理鹽水(0.25 mL/kg/輸注)自投與3天。
試驗3-5：在第一天，在不限制自投與次數/天之情況下，使動物自投與嗎啡(0.03 mg/kg/輸注)；投與次數≥11次且並未與第一次試驗中之自投與之平均次數明顯不同(在平均值之大致1/2或2倍內)。隨後，在第1天，對自投與生理鹽水進行試驗。最後，在不限制自投與次數/天之情況下，在用ASP8062 (0.3、1或3 mg/kg/ig輸注)預處理後使動物經受嗎啡(0.03 mg/kg/輸注)自投與3天。
1.1.6. 統計分析
針對各試驗計算最後3天之每日自投與次數的平均值及標準誤差。使用學生t檢定比較嗎啡與陰性對照組之間的自投與次數。使用William氏多重比較測試比較嗎啡組與ASP8062組之間的自投與次數。P＜0.05被視為統計學上顯著的。
1.2. 呼吸功能量測及藥物動力學研究
1.2.1. 動物
四隻雄性食蟹獼猴係購自Hamri Co., Ltd. (Koga, Japan)。動物為大約4至6歲且在整個研究時段期間稱重大約4.1至5.3 kg。將動物個別地圈養在滿足容納猴之條件的不鏽鋼籠(寬度：718×深度：648×高度：778 mm)中。所有實驗均根據LSI Medience Co. (Kumamoto, Japan)之機構動物護理及使用委員會規定之原則進行。
1.2.2. 藥物
嗎啡鹽酸鹽注射劑10 mg (10 mg/1 mL)及50 mg (50 mg/5 mL)係購自Takeda Pharmaceutical Company Limited (Tokyo, Japan)。ASP8062係由Astellas Pharm Inc. (Tsukuba, Japan)提供。
1.2.3. 設備
在不受約束之猴中使用用於量測呼吸功能之定製的全身體積描記器系統。該系統係由以下組件組成：4CH偏壓流盒(GM Company Ltd.)；全身體積描記器(WBP)腔室(LSI Medience Co.)；用於WBP之流動感測器(TRD5715,Buxco Electronics, Inc.)；前置放大器模組(MAX2275,Buxco Electronics, Inc.)；及用於WBP之溫度-濕度探針(TRD5716,Buxco Electronics, Inc.)。使用FinePointe軟體(版本2.3.1.9,Data Sciences International, Inc.)用於資料獲取。
1.2.4. 對藥物之呼吸反應
根據Iizuka等人(2010)所述之方法使用呼吸體積描記器腔室量測呼吸參數(呼吸速率、潮氣量及每分鐘通氣量)。在給藥之前，將4隻動物中之3隻圈養且使其適應於腔室超過16 h。緊接在經口投與ASP8062 (10 mg/kg po)及媒劑之後的時間定義為0 min。評估時間點在投與之前及投與之後1、2及4 h。在評估時間點中之各者之前1 min所量測之平均值定義為量測資料。
1.2.5. 藥物動力學分析
用含有肝素鈉之注射器自頭靜脈收集大約0.3至0.6 mL血液且立即在冰上冷卻及離心以獲得0.1至0.3 mL或更大之血漿。將所獲得之血漿儲存且傳送至SNBL, Ltd (Wakayama, Japan)。使用液相層析-串聯質譜分析(LC-MS/MS)在0.12至1200 ng/mL或0.1至1000 ng/mL之校準曲線範圍下在SNBL, Ltd處量測ASP8062 (3或10 mg/kg，po)之血漿濃度。使用Phoenix WinNonlin (Certara, NJ, USA)之非隔室分析模型計算藥物動力學參數。
1.2.6. 統計分析
呼吸功能參數報告為平均值±標準差(SD)。對於PK分析，來自3 mg/kg ASP8062組之資料表示為平均值±SD。另外，來自包含2個病例之10 mg/kg ASP8062組之資料僅表示為平均值。使用Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corporation Redmond，WA, USA)計算資料。
2. 結果2.1. ASP8062對嗎啡自投與之作用
ASP8062顯著減少3天內觀測到之嗎啡自投與之平均次數。與媒劑對照相比，該作用為劑量依賴性的且在3隻動物中之1隻中在所有劑量含量之ASP8062下且在其餘2隻動物中在3 mg/kg下觀測到(圖1)。在自投與時段期間在任何動物中均未觀測到總體行為徵象。
2.2. ASP8062對呼吸系統之作用
當用單獨10 mg/kg嗎啡(嗎啡及ASP8062媒劑)處理時，相較於對照組，猴子展示潮氣量及每分鐘通氣量明顯減少但呼吸速率未降低(圖2-4)。當用10 mg/kg嗎啡及10 mg/kg ASP8062同時處理時，未在單獨嗎啡組及ASP8062共處理組之間觀測到任何呼吸參數方面之顯著差異(圖2-4)。
2.3. 藥物動力學分析
ASP8062在向食蟹獼猴單次經口投與(無嗎啡輸注)之後的血漿濃度展示於圖5中。C
max及AUC
24值分別在3 mg/kg下為202 ng/mL及1700 ng·h/mL，且在10 mg/kg下為404 ng/mL及4660 ng·h/mL。
3. 論述氯苯胺丁酸之先前臨床前(Bexis等人, 2003;Saharei等人, 2009;Tsuji等人, 1996;Zarrindast及Mousa-Ahmadi, 1999)及臨床研究(Assadi等人, 2003)已表明，促進GABA
B受體之促效活性可為治療OUD之有吸引力的方法。若干研究已探究了受體減少類鴉片使用之作用機制(MoA)。Yoon等人(2007)之研究表明用氯苯胺丁酸進行預處理以劑量依賴性方式減少大鼠之嗎啡維持反應，此影響在注射GABA
B受體拮抗劑SCH50911後被逆轉。類似地，另一研究表明，在將氯苯胺丁酸微注射至VTA中之後在大鼠中對條件位置偏好之抑制被GABA
B受體拮抗劑2-羥基沙氯芬之VTA內微注射阻斷(Xi及Stein, 1999)。此等結果支持以下工作假定：GABA
B受體活化抑制涉及增強作用之關鍵路徑，亦即多巴胺自VTA釋放(Fadda等人, 2003)從而引起依核中多巴胺含量的後續增加之中腦多巴胺激導性路徑(Spangel及Weiss, 1999)。
在本發明研究中，發現GABA
B受體PAM，亦即ASP8062在向恆河猴胃內投與之後減少嗎啡自投與。GABA
B受體被列為美國國家藥物濫用研究所(National Institute on Drug Abuse)所開發供治療OUD用之新穎治療劑之最優先藥理學目標(Rasmussen等人, 2019)。已有證據表明，PAM可增強GABA在GABA
B受體處之效應且具有與促效劑類似但伴有較高副作用概況之治療效應(Filip等人, 2015)。非人類靈長類動物在譜系學上與人類比任何其他物種更為相關(Smith, 2020)；同樣，其長壽命及複雜社交系統與人類最相似。另外，自投與範式為通常公認的針對物質濫用之標準臨床前模型。因此，認為使用本研究中採用之非人類靈長類動物的嗎啡自投與方法反映人類之物質濫用。該等積極發現連同前述MoA之支持一起有力地表明，ASP8062對於治療OUD具有潛在臨床功效。
在ASP8062之1期研究中確認了CNS滲透及GABA能藥效學活性以及可接受之安全性及耐受性(Walzer等人, 2020)。ASP8062對CNS的滲透係快速的，其中幾乎50%的血漿非結合藥物到達腦脊髓液(CSF)部分(Walzer等人, 2020)。35 mg或70 mg ASP8062之單次劑量引起健康志願者之慢波睡眠及生長激素釋放顯著增加，表明ASP8062發揮GABA能藥效學效應(Walzer等人, 2021)。在臨床藥效學研究中，70 mg下之C
max及AUC
24值分別為165 ng/mL及1570 ng·h/mL。此等暴露量與本研究中之非人類靈長類動物中所獲得之值相當(在3 mg/kg下，C
max及AUC
24值分別為202 ng/mL及1700 ng·h/mL)，進一步支持藥物在OUD中之潛在臨床功效。
類鴉片誘發之呼吸抑制為熟知之副作用，且在伴隨投與ASP8062之情況下放大此作用之可能性為需要解決之重要問題。類鴉片藉由活化在腦幹之呼吸網路內及CNS外部之神經元上表現之類鴉片受體來抑制呼吸(Algera等人, 2019)。脫靶譜研究表明，10 μM下之ASP8062 (40759 ng/mL)對55個受體、通道、轉運體及/或酶(包括人類μ-類鴉片受體)中之任一者不具有明顯的親和力(Murai等人, 2019)。Iizuka等人(2010)開發一種定製的全身體積描記器，用於量測未經麻醉及不受約束之非人類靈長類動物之呼吸功能。吾人使用此方法研究ASP8062增強活體內嗎啡誘發之呼吸抑制的潛能。儘管嗎啡(10 mg/kg s.c.)之投與引起潮氣量及每分鐘通氣量之持續降低而不改變呼吸速率，但在超治療暴露量下投與ASP8062並未增強呼吸抑制(在10 mg/kg下，C
max及AUC
24值分別為404 ng/mL及4660 ng·h/mL)。此等結果表明臨床前有效暴露量之ASP8062可在OUD患者之臨床研究中安全地測試。
總之，ASP8062在非人類靈長類動物自投與模型中抑制嗎啡自投與。臨床前模型中之有效暴露量與臨床中觀測到之彼等含量相當，在此含量下已確認可接受之安全性及GABA能藥效學效應。ASP8062在超治療暴露量下未展示增強嗎啡誘發之呼吸抑制的臨床前徵象。此等結果表明ASP8062可減少OUD患者之類鴉片使用而無嚴重不良事件，且有必要進一步開發ASP8062作為OUD之潛在治療選項。
實例 3 評估健康成人個體中 ASP8062 與酒精之間的潛在相互作用的 1 期研究ASP8062為處於臨床開發中之用於治療酒精使用症(AUD)及類鴉片使用症(OUD)之新穎、口服的活性GABA
B受體正向異位調節劑。此研究評估健康成人中ASP8062與酒精之間在單次劑量條件下之潛在藥物動力學/藥效學相互作用。
方法：
進行一項雙盲、安慰劑對照、交叉1期研究，其中20名個體隨機分配至四個處理順序(ASP8062+酒精；ASP8062+安慰劑酒精；安慰劑+酒精；安慰劑+安慰劑酒精)，各自由四個處理時段組成，間隔至少14天之清除時段。使用變異數分析來評估藥物動力學相互作用且使用共變異數之混合效應分析來評估藥效學相互作用。
結果 ( Result / Outcome ) ：在投與酒精之後，觀測到ASP8062之血漿暴露量(AUC
inf及C
max)的輕微至最小增加，但ASP8062之t
max及t
½在投與酒精之後保持不變。相比之下，ASP8062不影響乙醇之AUC
last及C
max。與安慰劑相比，在ASP8062下未觀測到認知量測結果之臨床相關差異，但在單獨酒精下存在精神運動及執行功能之預期損傷。ASP8062與酒精之組合導致識別量測得分低於單獨的酒精，但此增強並不一致。單獨投與之ASP8062係安全且耐受良好的，且當ASP8062與酒精組合投與時，未增強單獨投與酒精之個體中的安全性發現。
結論 / 解釋 ：資料支持在患有AUD之患者中調查ASP8062之其他臨床研究。
方法 研究設計此項在健康成年個體中之研究利用隨機化、雙盲、安慰劑對照、四期、交叉設計以避免關於安全性及耐受性終點之評估偏差(NCT04003402)。將所有入選個體隨機分至四個處理順序中之一者，且各處理順序係由四個間隔至少14天之清除時段的處理時段組成。在第1時段之第1天投與研究產品之前，篩選個體持續最多28天。符合條件的個體在四個處理時段前一天(第-1天)進入臨床單位，該等處理時段中之各者持續6天及5夜之總持續時間。四種指定處理為：(A) ASP8062+酒精；(B) ASP8062+安慰劑酒精；(C)：安慰劑+酒精；(D)：安慰劑+安慰劑酒精。在各時段之第1天，ASP8062或安慰劑在禁食條件下以單一60-mg口服劑量與240-mL水一起投與。呈新研發之ASP8062 30-mg錠劑調配物形式之ASP8062 60 mg係基於來自先前進行之相對生物可用性研究的結果而選擇，且預期提供與先前臨床研究中之暴露量相當的血漿ASP8062暴露量。女性個體之酒精劑量為0.6-g乙醇/kg，且男性個體之酒精劑量為0.7-g乙醇/kg。各別劑量經選擇為已知造成認知之可靠、可量測及一致降低之酒精的劑量(等效於70-kg個體之約4個單位)。
在接受ASP8062或安慰劑之後一小時，在現有禁食條件下，在10分鐘內以單次口服劑量形式投與酒精或安慰劑酒精，其後個體必須在半臥位置保持清醒且在給藥後2小時避免左側或右側躺臥。自給藥前至少10小時直至給藥後4小時僅允許使用酒精或安慰劑酒精。在已進行所有所需評估且不存在醫學原因需要在臨床單位中停留更長時間之條件下，個體在各時段之第5天自臨床單位獲准離開。個體在第7天及第10天返回臨床單位以進行藥物動力學血液取樣。該研究以研究結束訪視完成，該研究結束訪視在第4時段之第10天之後的5-9天之間或在研究提前中止時進行。
此研究根據倫理原理進行，該等倫理原理之起源在於赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)、良好臨床規範、人用醫藥品技術要求國際協調委員會指南(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use guideline)以及適用法律及法規。機構審查委員會核准在開始任何研究特異性程序之前自各個體獲得之書面知情同意書。亦要求個體簽署健康保險流通與責任法案(Health Insurance Portability and Accountability Act)授權表。研究方案及知情同意書文件經Aspire IRB (Santee, CA)批准，且研究在Parexel International - EPCU Baltimore (Baltimore, MD)處進行。基於研究訪視之完成情況補償參與者。脫落或退出研究之參與者基於所完成之研究的預定部分接受按比例計之補償量。
研究群體年齡為21-55歲、身體質量指數在18.5 kg/m
2與32 kg/m
2之間的健康男性及女性，其定期消耗酒精但不滿足關於酒精使用症的精神病症診斷與統計手冊(DSM)-5標準，且能夠一次消耗3-4個標準飲酒單位而不造成過度中毒(基於主要研究者之判斷)，符合納入此研究之條件。在篩選之前至少3個月、整個研究時段及在研究產品之最終投與之後28天，女性個體必須不具有生育力且未哺乳。在整個研究時段期間及在研究產品之最終投與之後90天，具有生育力之男性個體及其女性配偶/伴侶需要使用避孕。
若個體具有以下條件，則自研究中排除該等個體：a)對ASP8062或酒精具有任何已知或疑似過敏反應；肝功能測試(鹼性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、γ-麩胺醯基轉移酶及總膽紅素)在第1時段之第-1天＞1.5×正常上限(ULN)；b)具有過敏病狀之臨床上顯著病史；c)如由研究者所判斷，具有任何臨床上顯著之心血管、胃腸道、內分泌學、血液、肝、免疫、代謝、泌尿道、肺部、神經、皮膚病、精神、腎及/或其他嚴重疾病或惡性腫瘤的病史或跡象；d)具有未經治療之中度或重度精神疾病；e)具有自殺嘗試或自殺行為之相關病史；f)在篩選之前6個月內吸過菸、使用含菸草之產品及尼古丁或含尼古丁之產品，或在篩選時經測試對於可替寧(cotinine)呈陽性；g)在篩選前2年內具有酒精中毒或藥物/化學物質/物質濫用之病史，或在篩選時或在第-1天經測試對於酒精呈陽性；h)在第-1天之前3個月內使用過任何濫用藥物(安非他命、巴比妥酸鹽、苯并二氮呯、大麻鹼、可卡因及/或鴉片劑)，或個體在篩選時或在第-1天經測試對於濫用藥物(安非他命、巴比妥酸鹽、苯并二氮呯、大麻鹼、可卡因及/或鴉片劑)呈陽性及/或在第-1天之前3個月內使用過任何代謝誘導劑(例如，巴比妥酸鹽及利福平(rifampin))。
研究終點主要目標為評估ASP8062與酒精之間藥物動力學及藥效學相互作用之可能性。血漿中ASP8062之主要藥物動力學終點為自給藥時間外推至無限時間(AUC
inf)之濃度-時間曲線下之面積(AUC)及最大濃度(C
max)；自給藥時間至最後可量測濃度(AUC
last)之AUC及C
max為血漿乙醇之主要藥物動力學終點。主要藥效學終點包含Cogstate成套測試及姿勢穩定性測試。藉由Cogstate成套測試進行之評估包括用以量測精神運動功能之偵測測試、用以量測注意力之鑑別測試、用以量測工作記憶之往回一次測試及用以量測執行功能之格羅頓迷宮學習測試(GMLT) (Chen等人, 2015)。
對於ASP8062之藥物動力學評估，在第1天、給藥前(ASP8062/安慰劑ASP8062)及在以下給藥後(ASP8062/安慰劑ASP8062)時間點收集血液樣品：15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘、2小時、2小時30分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、12小時、14小時、16小時(第1天)、24小時(第2天)、36小時(第2天)、48小時(第3天)、72小時(第4天)、96小時(第5天)、144小時(第7天)及216小時(第10天)。在各時段中，在第1天給藥前(ASP8062/安慰劑ASP8062)及在第1天之以下給藥後(酒精/安慰劑酒精)時間點收集用於酒精之藥物動力學評估的血液樣品：15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時及7小時。ASP8062及乙醇之血漿濃度分別使用經驗證之液相層析-串聯質譜分析及氣相層析與火焰電離偵測方法來測定。
在第1時段之第-1天執行Cogstate成套測試藥效學評估兩次作為實踐評估。經由單腿站立測試評估之姿勢穩定性測試在第1時段之第-1天執行一次作為實踐評估。在各時段之第1天、給藥前(ASP8062/安慰劑ASP8062)及接著給藥後(ASP8062/安慰劑ASP8062)在以下時間點重複所有藥效學測試：90分鐘、2小時30分鐘、4小時及6小時。
次要目標為評估單次劑量之ASP8062在有或無酒精下之安全性及耐受性。次要終點包括不良事件(AE)之性質、頻率及嚴重程度，臨床實驗室測試(血液學、生物化學及尿分析)、生命體徵(血壓及脈搏)、常規12導聯心電圖(ECG)、哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)及SpO
2。
探索性目標包括評估ASP8062及酒精之通用藥物動力學及藥效學參數。自ASP8062血漿量測之探索性藥物動力學終點為達到峰值血漿濃度之時間(t
max)、血漿半衰期(t
½)、表觀清除率(CL/F)及經口投與後之末期期間的表觀分佈容積(V
Z/F)；t
max為自酒精血漿量測之探索性終點。額外探索性安全性及耐受性終點係藉由Bond-Lader視覺類比量表(VAS)、成癮研究中心49項量表簡表(ARCI-49)、飲酒促迫性調查表(AUQ)、藥物作用調查表(DEQ-5)及日間嗜睡量表來評估。
統計分析招募總共20名個體以確保最少16名個體完成研究。藥物動力學分析集(PKAS)用於所有藥物動力學資料之分析且係由所有接受至少一個劑量之研究藥品的個體組成，可獲得該研究藥品之濃度資料以便於導出ASP8062之至少一個初級藥物動力學參數。藥效學分析集(PDAS)用於所有藥效學資料之分析且係由所有接受至少一個劑量之測試劑(酒精及ASP8062)的個體組成，針對該等測試劑，收集足夠的藥效學量測值。安全性分析集(SAF)用於安全性資料之所有概述及分析且係由所有接受至少一個劑量之酒精或ASP8062的個體組成。
個體中之一者在單獨ASP8062處理期間之ASP8062的給藥前及給藥後血漿濃度值低於定量下限(LLOQ；0.5 ng/mL)，且因此自概述性統計排除。另外，在單獨投與ASP8062之後，一名個體之ASP8062血漿濃度與其他個體相比以及在組合處理期間與個體之自身濃度相比時低約10倍；可能無法確定此低濃度之ASP8062的原因。因此，進行額外敏感度分析以藉由自統計評估排除此特定個體來再評估PKAS。PKAS，排除在單獨投與ASP8062之後展示ASP8062之實質上較低血漿濃度(但展示與投與ASP8062與酒精組合後之其他個體相比類似的ASP8062暴露)的個體，呈現於主要圖式及表格中；包括潛在離群個體之完整分析提供於補充圖式及表格(
圖 15 - 圖 17，
實例 3 表 S1)中。
使用描述性統計概述血漿藥物動力學參數。為了評估酒精對ASP8062之藥物動力學的效應及ASP8062對酒精之藥物動力學的效應，雙向評估血漿暴露量，且基於自然對數變換之AUC
inf及C
max擬合以處理、時段及順序作為固定效應以及以個體作為隨機效應的變異數分析(ANOVA)模型。為評估ASP8062之潛在藥效學效應、酒精的潛在藥效學效應及ASP8062與酒精之間的潛在藥效學相互作用，對隨時間推移相對於基線的變化的共變異數使用混合效應分析，其中時段、順序、處理及按時段之基線作為固定效應，個體作為隨機效應及基線作為共變數。估計療效差異及對應90%信賴區間(CI)。
使用MedDRA v22.0編碼不良事件。藉由系統器官類別(SOC)、較佳術語及處理條件概述具有治療引發AE (TEAE，定義為在首次給藥直至最後排程程序之任何時間發作的AE)、研究產品相關TEAE、導致處理退出之TEAE、導致處理退出之研究產品相關TEAE、嚴重TEAE及研究產品相關嚴重TEAE的個體之數目及百分比。
結果 人口統計資料及基線特徵將總共20名(100%)個體(各順序有五名個體)隨機分組。所有20名個體完成研究且包括於PKAS、PDAS及SAF中。整個處理順序(1-4)之人口統計及基線特徵概述於
實例 3 表 1中。包括於研究中之隨機分組個體的年齡介於25至55歲範圍內，在所有順序中中值為40.5歲。群體主要由男性個體(70%)組成且主要為黑人或非裔美國黑人(65%)。
ASP8062 之藥物動力學概況ASP8062在單獨投與之後及在乙醇存在下的平均血漿濃度-時間概況呈現於
圖 15中。在投與ASP8062與酒精組合之前單獨投與ASP8062的個體中，五名個體在組合處理期間的ASP8062之可定量給藥前樣品在0.577至2.05 ng/mL範圍內，其貢獻小於1%之C
max。類似地，對於在單獨投與ASP8062之前投與ASP8062與酒精組合的個體，四名個體在用單獨ASP8062處理期間的ASP8062之可定量給藥前樣品在0.775至1.41 ng/mL範圍內。
當排除在用單獨ASP8062處理時展示ASP8062之實質上較低血漿暴露但在與酒精一起投與ASP8062時展示與其他個體類似的血漿暴露量的可能離群個體時，在投與酒精之後，觀測到之ASP8062之中值
tmax保持不變(中值t
max為1.75相對於1.52小時) (
實例 3 表 2)。在投與酒精之後，觀測到之ASP8062之平均值t
½保持不變(平均值t
½為65.3相對於68.0小時)。當排除潛在離群個體時，表觀清除率(CL/F)之平均值似乎出現偏斜；然而，此相對於AUC並不明顯。
在酒精投與之後，觀測到ASP8062之總暴露的最小增加，AUC
inf幾何最小平方(LS)平均比率(90% CI)為105.22% (96.00，115.34)。另外，亦觀測到ASP8062之峰值血漿濃度的輕度增加，C
max幾何LS平均值比率(90% CI)為124.91% (107.48，145.17)。
乙醇與 ASP8062 組合之藥物動力學概況基於目視檢查，乙醇之血漿濃度快速增加(
圖 15B)。在投與ASP8062之後，觀測到之乙醇中值t
max保持不變(中值t
max0.767相對於0.634小時) (
實例 3 表 S2)。ASP8062對酒精之AUC
last及C
max的效應保持不變，AUC
last幾何LS平均值比率(90% CI)為96.03% (86.42，106.72)且C
max幾何LS平均值比率(90% CI)為95.50% (87.24，104.56)。ASP8062之AUC
last及C
max的幾何個體內變異係數(CV)分別為19.3%及16.5%。
藥效學參數選擇來自Cogstate成套測試之四次評估的效能資料以評估ASP8062及酒精之認知藥效學概況。平均Cogstate成套測試結果及相對於基線之變化呈現於
圖 16中。接受單獨ASP8062之個體與安慰劑相比，在給藥後至多4小時，在鑑別、往回一次及GMLT測試方面展示數值上較差的評分(
實例 3 表 S3)，但在與安慰劑相比時，在此等測試方面不展示一致或穩健的效能變化。接受單獨酒精之個體在給藥後至多4小時與安慰劑相比在偵測及GMLT測試方面及在給藥後2.5小時在往回一次測試方面展示出較差效能(
實例 3 表 S4)。接受ASP8062與酒精之組合的個體與接受單獨酒精之個體相比在給藥後至多2.5小時，在鑑別及往回一次測試方面展示較差效能(
實例 3 表 3)。然而，在偵測測試、鑑別測試及GMLT測試方面，在ASP8062與酒精之組合下觀測到之最大LS平均值變化比單獨酒精下LS平均值變化大不超過2倍(
實例 3 表 3)。單一ASP8062與酒精組合之劑量與單獨酒精相比，在給藥後1.5小時產生GMLT之數值上較差的評分，且在給藥後6小時產生往回一次測試之數值上較差的評分(
實例 3 表 4)，但此明顯增強效應並不一致。
在姿勢穩定性測試中，相對於基線資料的變化展示接受單獨酒精及ASP8062與酒精之組合的個體傾向於比接受單獨ASP8062或安慰劑之個體表現更差(
圖 17)。然而，接受單獨酒精之個體在基線時比接受其他處理條件之個體在數值上表現較差。接受單獨ASP8062之個體與接受安慰劑之個體相比在給藥後至多4小時在數值上表現較差(
實例 3 表 S5)，而接受單獨酒精之個體與安慰劑相比在給藥後2.5小時在數值上表現較差(
實例 3 表 S5)。接受ASP8062與酒精組合之個體與接受單獨酒精的個體相比在給藥後至多4小時在數值上較差(
實例 3 表 5)。在任何時間點未觀測到ASP8062與酒精之組合下的增強作用(
實例 3 表 6)。此外，投與單獨酒精及ASP8062與酒精之組合的個體與投與單獨ASP8062或安慰劑之個體相比傾向於表現更差。
安全性在此研究過程期間，10名(50.0%)個體報告總共22個TEAE，且在處理條件之間，TEAE之發生率類似。其中，研究者認為六名(30%)個體所報告之16個TEAE與ASP8062或酒精相關，且嚴重程度為輕度，除了三個TEAE為頭痛(兩名個體報告)，其被認為嚴重程度為中等。在整個研究中未報告死亡、嚴重AE或導致處理退出之AE。最常報告之TEAE為頭痛(n=4名個體，20%)及嘔吐(n=3名個體，15%) (
實例 3 表 7)。在任何處理條件下，在投與ASP8062與酒精之組合後，最常報告之潛在的濫用相關AE為SOC神經系統病症內之眩暈(n=2名個體，10%)。投與單獨酒精之一名個體報告眩暈且投與單獨ASP8062之個體中無一者報告眩暈。除麥粒腫之外，與ASP8062相關之所有TEAE在24小時內恢復或消退。投與ASP8062與酒精之組合的個體在投與酒精之後出現報告的TEAE。實驗室分析、肝功能測試、生命體徵或ECG量測值不存在臨床上相關之變化。未報告自殺觀念或自殺行為之單事件(
實例 3 表 S6)。在此研究期間未出現SpO
2臨床上有意義的減小。個體中無一者在任何基線後時間點具有低於92%之SpO
2含量(
實例 3 表 S7)。
當個體投與單獨ASP8062時，與投與安慰劑之個體相比，基於Bond-Lader視覺類比量表不存在機警、平靜或滿足感之差異(
實例 3 表 S8)；基於ARCI-49無精神作用藥物之主觀影響(
實例 3 表 S9)；基於AUQ無酒精渴求(
實例 3 表 S10)；物質藥物作用之強度及需要未增加(
實例 3 表 S11)；及日間嗜睡相對於基線無平均變化(
實例 3 表 S12)。一般而言，相比於單獨ASP8062或安慰劑/安慰劑條件，針對此等安全性相關評估所觀測到的相對於基線之數值平均變化在投與ASP8062與酒精之組合及單獨酒精的個體中更大。
論述GABA
B受體PAM表示習知GABA
B受體正位促效劑用於治療物質濫用症之潛在治療性替代方案，因為PAM藉由內源性神經傳遞質增強GABA
B受體信號傳導而無組成型受體刺激。GABA
B受體活性之所得特異性增強可與在重複投與之後減少的副作用及耐受性減輕相關聯。GABA
B受體在各種CNS功能中起主要作用；因此，GABA傳遞調節可具有顯著作用。然而，靶向此受體亞型之促效劑之研發由於神經併發症、濫用可能性及藥物動力學限制尚未轉換為所預期之臨床成功或監管批准程度。具有降低濫用可能性及耐受性之GABA
B受體PAM之研發可解決此未滿足之需要。因此，此研究之主要目標為評估在單劑量條件下ASP8062與酒精之間的藥物動力學及藥效學相互作用的可能性。
當前藥物動力學資料表明，酒精最低限度地增加ASP8062血漿濃度，而酒精血漿濃度似乎不受ASP8062影響。ASP8062及酒精之留存效應極小。ASP8062之中值t
max及平均值t
½在投與酒精之後保持不變，其表明ASP8062暴露之明顯增加(C
max及AUC
inf)可歸因於ASP8062之血漿濃度增加，而非ASP8062消除減少。然而，此等結論由於乙醇相對於ASP8062之快速消除而需要謹慎看待。乙醇對ASP8062不存在任何藥物動力學效應與酒精對κ-類鴉片受體拮抗劑(LY2456302)及µ-類鴉片受體拮抗劑(GSK1521498)之藥物動力學相互作用之報告一致(Lowe等人, 2014)。相比之下，與γ-羥基丁酸(GHB) (GABA之前驅體)共投與乙醇產生較高GHB血漿濃度及較長消除半衰期，指示乙醇可能增強之生物可用性或降低之GHB清除(Thai等人, 2006)。酒精對GHB之藥物動力學概況之此作用不大可能具有臨床意義且進一步支持酒精對GABA
B受體調節劑(包括ASP8062)缺乏藥物動力學效應。
若干研究已研究了氯苯胺丁酸與酒精之共投與(Evans及Bisaga, 2009；Farokhnia等人, 2021；Farokhnia等人, 2017；Leggio等人, 2013)。在Evans及Bisaga (2009)之1期研究中，單獨氯苯胺丁酸在不尋求治療的重度社交飲酒者中的濫用傾向最小，且在與中毒劑量之酒精組合給與時具有相對良好的耐受性及安全性。由Leggio及其同事在不尋求治療的酒精依賴性個體中進行之後續研究表明，儘管氯苯胺丁酸可減少某些個體之飲酒，但結果表明，鑒於其對酒精自投與既不具有抗渴求亦不具有抗增強效應，其可充當AUD之取代藥物。(Farokhnia等人, 2017；Leggio等人, 2013)。來自當前ASP8062研究之整體結果符合此等研究，且更重要地，進一步增強ASP8062之安全概況，提供進一步證明以在AUD患者中繼續進行至下一研發階段。然而，應注意比較此等試驗，因為當前研究係在不具有顯著酒精相關問題的健康個體中進行的。
在此研究中，一名個體在用單獨ASP8062處理時由於ASP8062之實質上較低血漿暴露量被視為可能的離群值。儘管ASP8062之總暴露量及ASP8062之峰值血漿濃度在排除離群值時減少，但完整案例集與排除離群值之PKAS的敏感度分析之間幾何LS平均值比率之差值類似。除了作為在投與單獨ASP8062相對於投與ASP8062與酒精之組合之後對個體之藥物動力學進行比較時的離群值之外，此個體亦似乎在此研究之整個個體群體中且在整個ASP8062階段1臨床經歷中為離群值。
當與接受安慰劑之彼等個體相比時，接受單獨ASP8062之個體不經歷認知量測之任何一致或穩健變化。如所預期，投與單獨酒精導致精神運動功能及執行功能評估受損。此外，當與接受單獨酒精之個體相比時，投與ASP8062與酒精之組合使認知測試之表現惡化。此表明ASP8062與酒精之間可存在數值上累加的相互作用。然而，單獨ASP8062未展示任何一致或穩健的負面認知作用。同樣，未觀測到作用之一致增強。在單獨ASP8062及ASP8062與酒精組合投與之情況下觀測到的認知作用與CNS滲透藥物之概況一致(Chen等人, 2015；Evans及Bisaga, 2009；Morrison等人, 2018)。對所測試藥效學評估之相對輕微影響符合個別的初步報告，即在與酒精一起投與時，κ-類鴉片受體拮抗劑(LY2456302)及精胺酸血管加壓素1B型受體拮抗劑(ABT-436)不加重認知障礙(Katz等人, 2016；Lowe等人, 2014)。已知酒精對認知量測之影響經由興奮性與抑制性神經傳遞質之間的複雜相互作用而發生，該等神經傳遞質包括多巴胺、去甲腎上腺素、內源性類鴉片、GABA、麩胺酸及血清素。(McIntosh及Chick, 2004)。酒精之混雜藥理學作用使自急性藥物-酒精相互作用外推至慢性藥物-酒精相互作用時須謹慎。
重要地，ASP8062未使其與酒精組合投與的作用增強到共濟失調的程度，此在較高血液酒精暴露下觀測到。此可能歸因於與單獨ASP8062及單獨酒精相比，ASP8062與酒精及安慰劑之組合處理之較低基線值。當針對此等測試觀測到數值更大的減損時，投與ASP8062與酒精組合之個體中之作用一般比在投與單獨酒精之個體中觀測到的作用大不超過兩倍。與單獨酒精相比，在單一劑量之ASP8062與酒精組合下所觀測到的認知之數值上較大損傷可能在每天投與ASP8062之情況下無法觀測到且仍待測試。由於在此研究中僅測試單一60-mg劑量之ASP8062，因此藥效學作用可在單次劑量至多次劑量投與之間不同。
ASP8062在此研究中為安全且耐受性良好。當ASP8062與酒精組合投與時，未增強投與單獨酒精之個體中觀測到的安全性發現結果。未觀測到來自ASP8062及酒精之組合的與藥物濫用可能性相關之AE(例如，藥物作用之嗜睡、強度及需要)之缺乏，表明該組合下對濫用可能性的擔憂最小。相比之下，GABA促效劑通常顯示出治療功效，但歸因於嚴重濫用可能性或其他安全問題而具有有限臨床應用。重要地，ASP8062不影響血氧飽和度，包括當與酒精組合時。此為ASP8062之關鍵特徵，因為單獨GHB治療之直接受體促效作用降低氧飽和度水平且當與乙醇共投與時進一步降低(Thai等人, 2006)。
此研究之主要限制為包含健康成人之樣本量較小。此外，僅投與一個單次口服劑量之ASP8062。此研究僅旨在評估單次劑量設定下健康成人中ASP8062與酒精之間的任何相互作用。因此，不可基於當前資料在患有物質使用症之患者中，在多劑量設定下作出關於藥物動力學、藥效學及安全性之明確結論。接受單獨酒精之個體與接受其他處理條件之個體相比在基線時在數值上表現較差，此可能使相對於基線結果之變化偏離。此外，個體在早晨接受ASP8062及酒精；因此，若在單一就寢劑量之ASP8062之後投與酒精，則不具有關於ASP8062與酒精之間的潛在相互作用的資訊。
總體而言，當前1期研究並未表明ASP8062與酒精之間的潛在相互作用的風險，妨礙患有AUD之患者之未來臨床研究。酒精對ASP8062血漿濃度增加(C
max但非AUC)具有輕微作用，且對認知量測具有輕微損傷，但在單獨ASP8062處理之情況下，未觀測到此等藥效學改變。重要地，在ASP8062及酒精之組合下未觀測到認知障礙之穩健且一致的增強。來自此研究之資料提供相關藥物動力學、藥效學及安全性資料以評估ASP8062與酒精共投與之潛在風險以用於未來研究。
實例 3 表 實例 3 表 1.按順序之人口統計資料及基線特徵
實例 3 表 2.在單獨投與之後及在酒精存在下ASP8062之血漿藥物動力學參數(藥物動力學分析集，排除1個離群值)
所有個體接受至少一次劑量之研究產品，可獲得該研究產品之濃度資料
以便於導出ASP8062之至少一個初級藥物動力學參數。
*一名個體具有實質上較低的ASP8062血漿濃度且一名個體具有低於LLOQ (0.5 ng/mL)之ASP8062血漿濃度。一名個體不滿足可接受之λ-z範圍所需的半衰期之數值；因此排除λ-z依賴性參數，且一名個體在ASP8062處理組中之所有時間點未展示任何可定量樣品。
縮寫：%CV，變異係數%；AUC
24，給藥時間至給藥後24小時的濃度-時間曲線下面積；AUC
inf，給藥時間趨近無限時間的濃度-時間曲線下面積；AUC
last，給藥時間至最後可量測濃度的濃度-時間曲線下面積；CL/F，表觀清除率；C
max，最大濃度；SD，標準差；t
1 / 2，半衰期；t
max，達至峰值血漿濃度之時間；V
ZF，經口投與後末期期間的表觀分佈容積。
實例 3 表 3.ASP8062與酒精之間可能的藥效學相互作用之Cogstate成套測試統計評估
一名個體歸因於在投與安慰劑ASP8062與酒精之組合後出現之不良事件而不能完成1.5小時時間點之Cogstate測試。
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 4.ASP8062與酒精之組合的增強效應的Cogstate成套測試統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 5.ASP8062與酒精之間的藥效學相互作用之姿勢穩定性統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 6.ASP8062與酒精之組合的增強效應的姿勢穩定性統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 7.治療相關不良事件之發生率
實例 3 表 S1.對於完整個體資料集，單獨ASP8062或與酒精組合之血漿藥物動力學概況
所有個體接受至少一次劑量之研究產品，可獲得該研究產品之濃度資料
以便於導出ASP8062之至少一個初級藥物動力學參數。
*一名個體具有實質上較低的ASP8062血漿濃度且一名個體具有低於LLOQ (0.5 ng/mL)之ASP8062血漿濃度。
†五名個體在組合處理期間的ASP8062之可定量給藥前樣品在0.577-2.05 ng/mL範圍內，其貢獻小於1%之C
max。
縮寫：%CV，變異係數%；AUC
inf，給藥時間趨近無限時間的濃度-時間曲線下面積；AUC
last，給藥時間至最後可量測濃度的濃度-時間曲線下面積；CL/F，表觀清除率；C
max ，最大濃度；LLOQ，定量下限；SD，標準差；t
1 / 2，半衰期；t
max，達至峰值血漿濃度之時間；V
ZF，經口投與後末期期間的表觀分佈容積。
實例 3 表 S2.在投與單獨酒精且在ASP8062存在下之後的乙醇之血漿藥物動力學參數
縮寫：AUC
last，自給藥時間至最後可量測濃度之濃度-時間曲線下面積；C
max，最大濃度；t
max，達至峰值血漿濃度之時間。
實例 3 表 S3.ASP8062之潛在藥效學作用之Cogstate成套測試統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 S4.酒精之潛在藥效學作用之Cogstate成套測試統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 S5.ASP8062及酒精之潛在藥效學作用之姿勢穩定性統計評估
縮寫：CI，信賴區間；LS，最小平方。
實例 3 表 S6.ASP8062及酒精之C-SSRS分類結果(安全性分析集)
縮寫：C-SSRS，哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表。
實例 3 表 S7.按處理條件之血氧飽和度百分比
縮寫：SD，標準差。
實例 3 表 S8.ASP8062及酒精之Bond-Lader VAS域結果(安全性分析集)
縮寫：SD，標準差；VAS，視覺類比量表。
實例 3 表 S9.ASP8062及酒精之ARCI-49調查表分量表評分(安全性分析集)
縮寫：ARCI-49，成癮研究中心49項量表調查表；SD，標準差。
實例 3 表 S10.ASP8062及酒精之飲酒促迫性調查表總評分(安全性分析集)
*n=19。
縮寫：SD，標準差。
實例 3 表 S11.ASP8062及酒精之藥物作用調查表評分(安全性分析集)
縮寫：SD，標準差。
實例 3 表 S12.ASP8062及酒精之日間嗜睡量表評分結果(安全性分析集)
縮寫：SD，標準差。
| 參數 | 順序 1 (n=5) | 順序 2 (n=5) | 順序 3 (n=5) | 順序 4 (n=5) | 全部 (N=20) |
| 性別， n % | |||||
| 男性 | 5 (100) | 2 (40.0) | 3 (60.0) | 4 (80.0) | 14 (70.0) |
| 女性 | 0 (0.0) | 3 (60.0) | 2 (40.0) | 1 (20.0) | 6 (30.0) |
| 種族， n (%) | |||||
| 白人 | 0 (0.0) | 1 (20.0) | 1 (20.0) | 3 (60.0) | 5 (25.0) |
| 黑人/非裔美國黑人 | 5 (100) | 4 (80.0) | 2 (40.0) | 2 (40.0) | 13 (65.0) |
| 亞洲人 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 2 (40.0) | 0 (0.0) | 2 (10.0) |
| 年齡，歲 | |||||
| 中值 (min-max) | 36.0 (35-50) | 42.0 (29-47) | 45.0 (26-52) | 38.0 (25-55) | 40.5 (25-55) |
| 體重， kg | |||||
| 中值 (min-max) | 84.20 (69.3-112.6) | 72.00 (55.0-82.3) | 78.30 (67.9-81.0) | 78.60 (72.5-82.0) | 78.15 (55.0-112.6) |
| BMI ， kg/m 2 | |||||
| 中值 (min-max) | 28.40 (22.1-31.7) | 25.10 (23.5-31.2) | 26.80 (22.4-31.8) | 25.70 (22.0-27.9) | 25.70 (22.0-31.8) |
| 參數 | ASP8062* | ASP8062 + 酒精 |
| AUC inf(hr•ng/mL) ， N | 17 | 18 |
| 平均值(SD) | 5270 (1780) | 6220 (2790) |
| %CV | 33.8 | 45.0 |
| C max(ng/mL) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 229 (77.8) | 287 (112) |
| %CV | 33.9 | 39.0 |
| AUC last(hr•ng/mL) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 4880 (1570) | 5420 (1880) |
| %CV | 32.2 | 34.7 |
| t max(hr) ， N | 18 | 19 |
| 中值(min-max) | 1.75 (0.750 - 6.00) | 1.52 (1.22 - 5.02) |
| t ½(hr) ， N | 17 | 18 |
| 平均值(SD) | 65.3 (26.3) | 68.0 (28.4) |
| V zF (L) ， N | 17 | 18 |
| 平均值(SD) | 1100 (349) | 989 (263) |
| %CV | 31.7 | 26.6 |
| CL/F (L/hr) ， N | 17 | 18 |
| 平均值(SD) | 12.7 (4.43) | 11.5 (5.03) |
| %CV | 34.9 | 43.6 |
| AUC 24(hr•ng/mL) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 1920 (430) | 2130 (528) |
| %CV | 22.4 | 24.8 |
| 參數 | 酒精 | ASP8062/ 酒精 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 偵測測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 19* | 0.0867 | 20 | 0.1124 | 0.0257 | -0.0149, 0.0663 |
| 2.5 h | 20 | 0.0695 | 20 | 0.1273 | 0.0578 | 0.0135, 0.1021 |
| 4.0 h | 20 | 0.0847 | 20 | 0.1049 | 0.0202 | -0.0148, 0.0553 |
| 6.0 h | 20 | 0.0791 | 20 | 0.1111 | 0.0320 | -0.0093, 0.0732 |
| 鑑別測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 19* | 0.0449 | 20 | 0.0863 | 0.0418 | 0.0039, 0.0787 |
| 2.5 h | 20 | 0.0247 | 20 | 0.0703 | 0.0456 | 0.0171, 0.0741 |
| 4.0 h | 20 | 0.0480 | 20 | 0.0587 | 0.0107 | 0.0225, 0.0438 |
| 6.0 h | 20 | 0.0473 | 20 | 0.0657 | 0.0184 | -0.0164, 0.0533 |
| 往回一次測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 19* | 0.0148 | 20 | 0.0693 | 0.0545 | 0.0160, 0.0929 |
| 2.5 h | 20 | 0.0055 | 20 | 0.0592 | 0.0537 | 0.0199, 0.0875 |
| 4.0 h | 20 | 0.0055 | 20 | 0.0362 | 0.0307 | -0.0074, 0.0687 |
| 6.0 h | 20 | -0.0204 | 20 | 0.0358 | 0.0562 | 0.0266, 0.0859 |
| 格羅頓迷宮學習測試 ( 總誤差 ) | ||||||
| 1.5 h | 19* | 15.9 | 20 | 34.8 | 18.9 | 10.8, 26.9 |
| 2.5 h | 20 | 22.3 | 19 | 35.9 | 13.6 | 3.3, 24.0 |
| 4.0 h | 20 | 18.8 | 20 | 31.4 | 12.5 | 1.7, 23.3 |
| 6.0 h | 20 | 2.6 | 20 | 14.7 | 12.1 | 3.1, 21.1 |
| 參數 | 單獨 ASP8062+ 單獨酒精 | ASP8062/ 酒精組合 + 安慰劑 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 偵測測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.1221 | 20 | 0.1548 | 0.0327 | -0.0273, 0.0927 |
| 2.5 h | 20 | 0.1225 | 20 | 0.1505 | 0.0280 | -0.0369, 0.0929 |
| 4.0 h | 20 | 0.1149 | 20 | 0.1441 | 0.0292 | -0.0225, 0.0809 |
| 6.0 h | 20 | 0.1478 | 20 | 0.1660 | 0.0183 | -0.0426, 0.0791 |
| 鑑別測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0714 | 20 | 0.1092 | 0.0378 | -0.0168, 0.0923 |
| 2.5 h | 20 | 0.0650 | 20 | 0.0769 | 0.0119 | -0.0301, 0.0539 |
| 4.0 h | 20 | 0.0682 | 20 | 0.0757 | 0.0075 | -0.0411, 0.0562 |
| 6.0 h | 20 | 0.0839 | 20 | 0.1036 | 0.0197 | -0.0316, 0.0710 |
| 往回一次測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0380 | 20 | 0.0825 | 0.0446 | -0.0097, 0.0988 |
| 2.5 h | 20 | -0.0053 | 20 | 0.0207 | 0.0260 | -0.0222, 0.0743 |
| 4.0 h | 20 | 0.0087 | 20 | 0.0143 | 0.0056 | 0.0487, 0.0599 |
| 6.0 h | 20 | -0.0311 | 20 | 0.0286 | 0.0597 | 0.0173, 0.1021 |
| 格羅頓迷宮學習測試 ( 總誤差 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 23.8 | 20 | 38.4 | 14.6 | 2.9, 26.3 |
| 2.5 h | 20 | 28.9 | 20 | 32.2 | 3.3 | -11.7, 18.3 |
| 4.0 h | 20 | 35.8 | 20 | 31.7 | -4.1 | -20.0, 11.7 |
| 6.0 h | 20 | 9.4 | 20 | 19.0 | 9.6 | -3.6, 22.8 |
| 平均值 (sec) | 酒精 | ASP8062/ 酒精 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 1.5 h | 20 | 1.50 | 20 | -2.54 | -4.04 | -7.06, -1.03 |
| 2.5 h | 20 | -0.23 | 20 | -1.28 | -1.05 | -4.27, 2.17 |
| 4.0 h | 20 | 1.43 | 20 | 0.04 | -1.39 | -4.00, 1.22 |
| 6.0 h | 20 | 2.47 | 20 | 2.73 | 0.27 | -2.49, 3.02 |
| 平均值 ( 秒 ) | 單獨 ASP8062+ 單獨酒精 | ASP8062/ 酒精組合 + 安慰劑 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 1.5 h | 20 | 1.46 | 20 | 0.36 | -1.10 | -5.39, 3.19 |
| 2.5 h | 20 | 1.98 | 20 | 2.58 | 0.60 | -3.99, 5.18 |
| 4.0 h | 20 | 3.84 | 20 | 4.06 | 0.22 | -3.49, 3.93 |
| 6.0 h | 20 | 7.18 | 20 | 6.85 | -0.34 | -4.26, 3.59 |
| 參數 | ASP8062/ 酒精 n=20 n (%) | ASP8062 n=20 n (%) | 酒精 n=20 n (%) | 安慰劑 n=20 n (%) | 全部 N=20 n (%) |
| 總體 | 5 (25.0) | 0 | 3 (15.0) | 0 | 6 (30.0) |
| 腸胃病症 | 4 (20.0) | 0 | 0 | 0 | 4 (20.0) |
| 嘔吐 | 3 (15.0) | 0 | 0 | 0 | 3 (15.0) |
| 噁心 | 1 (5.0) | 0 | 0 | 0 | 1 (5.0) |
| 普通病症 | 0 | 0 | 1 (5.0) | 0 | 1 (5.0) |
| 乏力 | 0 | 0 | 1 (5.0) | 0 | 1 (5.0) |
| 感覺醉酒 | 0 | 0 | 1 (5.0) | 0 | 1 (5.0) |
| 神經系統病症 | 4 (20.0) | 0 | 3 (15.0) | 0 | 5 (25.0) |
| 頭痛 | 2 (10.0) | 0 | 3 (15.0) | 0 | 4 (20.0) |
| 眩暈 | 2 (10.0) | 0 | 1 (5.0) | 0 | 2 (10.0) |
| 協調異常 | 1 (5.0) | 0 | 0 | 0 | 1 (5.0) |
| 嗜睡 | 1 (5.0) | 0 | 0 | 0 | 1 (5.0) |
| 參數 | ASP8062* | ASP8062 + 酒精 † |
| AUC inf(hr•ng/mL) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 5000 (2090) | 6040 (2820) |
| %CV | 41.9 | 46.7 |
| C max(ng/mL) ， N | 19 | 20 |
| 平均值(SD) | 218 (89.9) | 285 (109) |
| %CV | 41.3 | 38.4 |
| AUC last(hr•ng/mL) ， N | 19 | 20 |
| 平均值(SD) | 4630 (1860) | 5290 (1930) |
| %CV | 40.1 | 36.5 |
| t max(hr) ， N | 19 | 20 |
| 中值(min-max) | 1.75 (0.750-6.00) | 1.50 (1.22-5.02) |
| t ½(hr) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 64.7 (25.6) | 67.4 (27.8) |
| V zF (L) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 1940 (3590) | 1020 (297) |
| %CV | 184.8 | 29.0 |
| CL/F (L/hr) ， N | 18 | 19 |
| 平均值(SD) | 23.4 (45.5) | 12.0 (5.31) |
| %CV | 194.8 | 44.2 |
| AUC 24(hr•ng/mL) ， N | 19 | 20 |
| 平均值(SD) | 1820 (588) | 2090 (549) |
| %CV | 32.2 | 26.2 |
| 參數 | 酒精 | ASP8062 + 酒精 |
| AUC last(hr•μg/mL) ， N | 20 | 20 |
| 平均值(SD) | 3700 (590) | 3690 (1100) |
| %CV | 16.0 | 29.7 |
| C max(ng/mL) ， N | 20 | 20 |
| 平均值(SD) | 967 (148) | 944 (237) |
| %CV | 15.3 | 25.1 |
| t max(hr) ， N | 20 | 20 |
| 中值(min-max) | 0.767 (0.500-2.03) | 0.634 (0.250-3.00) |
| 參數 | 安慰劑 | ASP8062 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 偵測測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0424 | 19 | 0.0335 | -0.0070 | -0.0490, 0.0351 |
| 2.5 h | 20 | 0.0231 | 19 | 0.0530 | 0.0298 | -0.0166, 0.0763 |
| 4.0 h | 20 | 0.0392 | 19 | 0.0302 | -0.0090 | -0.0459, 0.0279 |
| 6.0 h | 20 | 0.0550 | 19 | 0.0686 | 0.0137 | -0.0297, 0.0571 |
| 鑑別測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0229 | 20 | 0.0265 | 0.0036 | -0.0333, 0.0404 |
| 2.5 h | 20 | 0.0066 | 20 | 0.0403 | 0.0337 | 0.0049, 0.0624 |
| 4.0 h | 20 | 0.0170 | 20 | 0.0202 | 0.0032 | -0.0303, 0.0366 |
| 6.0 h | 20 | 0.0379 | 20 | 0.0366 | -0.0013 | -0.0365, 0.0339 |
| 往回一次測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0132 | 20 | 0.0231 | 0.0099 | -0.0280, 0.0478 |
| 2.5 h | 20 | -0.0384 | 20 | -0.0108 | 0.0277 | -0.0065, 0.0618 |
| 4.0 h | 20 | -0.0219 | 20 | 0.0031 | 0.0251 | -0.0133, 0.0635 |
| 6.0 h | 20 | -0.0073 | 20 | -0.0107 | -0.0034 | -0.0334, 0.0265 |
| 格羅頓迷宮學習測試 ( 總誤差 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 3.6 | 20 | 7.9 | 4.3 | -4.0, 12.5 |
| 2.5 h | 20 | -3.7 | 20 | 6.6 | 10.3 | -0.3, 21.0 |
| 4.0 h | 20 | 0.3 | 20 | 17.0 | 16.7 | 5.4, 28.0 |
| 6.0 h | 20 | 4.3 | 20 | 6.8 | 2.5 | -6.9, 11.9 |
| 參數 | 安慰劑 | 酒精 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 偵測測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0424 | 19 | 0.0867 | 0.0443 | 0.0033, 0.0852 |
| 2.5 h | 20 | 0.0231 | 20 | 0.0695 | 0.0464 | 0.0018, 0.0910 |
| 4.0 h | 20 | 0.0392 | 20 | 0.0847 | 0.0455 | 0.0103, 0.0807 |
| 6.0 h | 20 | 0.0550 | 20 | 0.0791 | 0.0242 | -0.0172, 0.0656 |
| 鑑別測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0229 | 19 | 0.0449 | 0.0220 | -0.0146, 0.0587 |
| 2.5 h | 20 | 0.0066 | 20 | 0.0247 | 0.0181 | -0.0099, 0.0462 |
| 4.0 h | 20 | 0.0170 | 20 | 0.0480 | 0.0310 | -0.0016, 0.0636 |
| 6.0 h | 20 | 0.0379 | 20 | 0.0473 | 0.0094 | -0.0248, 0.0437 |
| 往回一次測試 (log 10 毫秒 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 0.0132 | 19 | 0.0148 | 0.0016 | -0.0372, 0.0404 |
| 2.5 h | 20 | -0.0384 | 20 | 0.0055 | 0.0439 | 0.0095, 0.0783 |
| 4.0 h | 20 | -0.0219 | 20 | 0.0055 | 0.0275 | -0.0112, 0.0662 |
| 6.0 h | 20 | -0.0073 | 20 | -0.0204 | -0.0131 | -0.0433, 0.0171 |
| 格羅頓迷宮學習測試 ( 總誤差 ) | ||||||
| 1.5 h | 20 | 3.6 | 19 | 15.9 | 12.3 | 4.2, 20.4 |
| 2.5 h | 20 | -3.7 | 20 | 22.3 | 26.0 | 15.8, 36.2 |
| 4.0 h | 20 | 0.3 | 20 | 18.8 | 18.5 | 7.7, 29.4 |
| 6.0 h | 20 | 4.3 | 20 | 2.6 | -1.7 | -10.7, 7.4 |
| 平均值 ( 秒 ) | 安慰劑 | ASP8062 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 1.5 h | 20 | 2.90 | 20 | -0.04 | -2.94 | -5.99, 0.11 |
| 2.5 h | 20 | 3.86 | 20 | 2.21 | -1.65 | -4.90, 1.61 |
| 4.0 h | 20 | 4.03 | 20 | 2.43 | -1.61 | -4.25, 1.03 |
| 6.0 h | 20 | 4.11 | 20 | 4.71 | 0.60 | -2.19, 3.39 |
| 平均值 ( 秒 ) | 安慰劑 | 酒精 | 估計差值 | 差值之 90% CI | ||
| n | LS 平均值 | n | LS 平均值 | |||
| 1.5 h | 20 | 2.90 | 20 | 1.50 | -1.40 | -4.46, 1.66 |
| 2.5 h | 20 | 3.86 | 20 | -0.23 | -4.09 | -7.36, -0.83 |
| 4.0 h | 20 | 4.03 | 20 | 1.43 | -2.60 | -5.24, 0.05 |
| 6.0 h | 20 | 4.11 | 20 | 2.47 | -1.65 | -4.45, 1.16 |
| 自殺觀念或自殺行為訪視 / 評估結果 | ASP8062/ 酒精 n=20 n (%) | ASP8062 n=20 n (%) | 酒精 n=20 n (%) | 安慰劑 n=20 n (%) |
| 基線 | ||||
| 正常 | 20 (100%) | 20 (100%) | 20 (100%) | 20 (100%) |
| 異常 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 無反應 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 第 5 天 | ||||
| 正常 | 20 (100%) | 20 (100%) | 20 (100%) | 20 (100%) |
| 異常 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 無反應 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ASP8062/ 酒精 n=20 | ASP8062 n=20 | 酒精 n=20 | 安慰劑 n=20 | |||||
| 時間 | 平均值 (SD) | min-max | 平均值 (SD) | min-max | 平均值 (SD) | min-max | 平均值 (SD) | min-max |
| 基線 | 98.5 (1.1) | 96-100 | 98.8 (0.9) | 97-100 | 98.6 (0.9) | 97-100 | 98.9 (1.0) | 97-100 |
| 第1天/15 min | 98.4 (0.9) | 96-100 | 98.5 (0.9) | 96-100 | 98.6 (1.1) | 97-100 | 98.6 (1.1) | 96-100 |
| 第1天/30 min | 98.4 (1.2) | 97-100 | 98.3 (1.0) | 97-100 | 98.3 (0.9) | 96-100 | 98.8 (1.2) | 96-100 |
| 第1天/45 min | 98.5 (1.1) | 97-100 | 98.4 (0.9) | 97-100 | 98.4 (0.9) | 97-100 | 98.8 (1.1) | 97-100 |
| 第1天/1 h | 99.0 (1.0) | 97-100 | 98.8 (1.2) | 97-100 | 98.7 (0.8) | 97-100 | 98.9 (0.9) | 97-100 |
| 第1天/1h 30 min | 97.5 (1.9) | 92-100 | 98.4 (1.2) | 96-100 | 97.7 (1.2) | 96-100 | 98.2 (1.6) | 95-100 |
| 第1天/2 h | 97.2 (1.5) | 94-100 | 98.3 (1.3) | 95-100 | 97.3 (1.5) | 94-100 | 98.5 (1.0) | 97-100 |
| 第1天/2 h 30 min | 97.8 (1.2) | 96-100 | 98.0 (1.2) | 96-100 | 96.9 (1.3) | 95-100 | 98.3 (1.1) | 95-100 |
| 第1天/3 h | 98.1 (0.8) | 96-99 | 98.5 (1.2) | 96-100 | 97.8 (1.3) | 95-100 | 98.4 (1.1) | 97-100 |
| 第1天/3 h 30 min | 97.6 (1.9) | 92-100 | 98.3 (1.0) | 96-100 | 97.4 (1.6) | 94-100 | 98.6 (1.0) | 97-100 |
| 第1天/4 h | 97.8 (1.3) | 95-100 | 98.0 (1.6) | 94-100 | 97.9 (1.3) | 95-100 | 98.6 (1.1) | 97-100 |
| 第1天/5 h | 97.7 (1.2) | 95-100 | 98.0 (1.2) | 96-100 | 97.4 (1.4) | 95-100 | 98.1 (1.6) | 94-100 |
| 第1天/6 h | 97.7 (1.3) | 95-100 | 98.2 (1.2) | 96-100 | 97.3 (1.3) | 95-100 | 98.3 (1.3) | 95-100 |
| 第1天/8 h | 97.4 (1.0) | 96-99 | 97.9 (1.2) | 95-100 | 97.4 (1.4) | 94-100 | 97.9 (1.7) | 94-100 |
| 第1天/12 h | 98.4 (1.1) | 97-100 | 98.2 (1.2) | 96-100 | 98.2 (1.1) | 96-100 | 98.6 (1.1) | 96-100 |
| 分析訪視 | ASP8062/ 酒精 n=20 平均值 (SD) | ASP8062 n=20 平均值 (SD) | 酒精 n=20 平均值 (SD) | 安慰劑 n=20 平均值 (SD) |
| 機警 | ||||
| 基線 | 83.90 (17.45) | 81.79 (17.84) | 87.98 (13.76) | 86.31 (13.16) |
| 第1天/1 h 15 min | 67.76 (23.79) | 80.33 (18.18) | 69.26 (28.27) | 82.80 (18.82) |
| 第1天/2 h 45 min | 70.89 (24.59) | 78.42 (21.95) | 65.02 (25.71) | 80.05 (24.61) |
| 平靜 | ||||
| 基線 | 84.65 (16.61) | 88.05 (11.28) | 88.08 (14.28) | 85.38 (15.97) |
| 第1天/1 h 15 min | 75.45 (20.23) | 78.95 (19.36) | 74.98 (23.96) | 80.93 (19.00) |
| 第1天/2 h 45 min | 76.15 (22.32) | 82.40 (19.15) | 76.88 (25.76) | 80.23 (19.72) |
| 滿足 | ||||
| 基線 | 85.25 (15.98) | 85.07 (13.55) | 87.52 (13.01) | 86.53 (12.69) |
| 第1天/1 h 15 min | 76.93 (22.47) | 83.17 (16.96) | 74.79 (26.20) | 85.89 (12.74) |
| 第1天/2 h 45 min | 76.76 (21.79) | 81.65 (18.14) | 75.75 (22.92) | 84.29 (15.83) |
| 分析訪視 | ASP8062/ 酒精 n=20 平均值 (SD) | ASP8062 n=20 平均值 (SD) | 酒精 n=20 平均值 (SD) | 安慰劑 n=20 平均值 (SD) |
| 安非他命 | ||||
| 基線 | 2.5 (1.5) | 2.5 (2.1) | 2.7 (1.9) | 2.8 (2.1) |
| 第1天/1 h | 2.5 (1.6) | 2.2 (1.9) | 2.8 (1.9) | 2.3 (1.7) |
| 第1天/3 h | 2.1 (1.7) | 2.0 (1.8) | 2.4 (1.9) | 2.3 (1.7) |
| 苯甲胺 | ||||
| 基線 | 6.0 (1.8) | 6.1 (2.2) | 5.9 (1.9) | 6.2 (2.2) |
| 第1天/1 h 15 min | 4.8 (1.8) | 5.2 (2.0) | 5.0 (2.6) | 5.5 (2.2) |
| 第1天/2 h 45 min | 4.8 (2.1) | 5.2 (1.9) | 4.7 (2.7) | 5.2 (2.1) |
| 麥角酸二乙胺 | ||||
| 基線 | 2.4 (1.0) | 2.4 (1.1) | 2.6 (1.0) | 2.5 (1.1) |
| 第1天/1 h | 3.3 (1.9) | 3.0 (1.0 | 3.7 (1.7) | 2.7 (1.2) |
| 第1天/3 h | 3.3 (1.5) | 2.7 (0.9) | 3.6 (2.0) | 3.1 (1.2) |
| 嗎啡 - 苯甲胺 | ||||
| 基線 | 4.3 (3.5) | 4.1 (3.9) | 3.8 (3.6) | 3.9 (3.8) |
| 第1天/1 h | 3.2 (3.8) | 3.2 (3.5) | 3.7 (3.6) | 3.0 (3.4) |
| 第1天/3 h | 2.9 (3.0) | 2.7 (3.0) | 3.3 (3.6) | 2.8 (3.1) |
| 戊巴比妥 - 氯丙嗪 - 酒精 | ||||
| 基線 | 2.7 (2.3) | 3.0 (2.0) | 3.1 (2.9) | 2.9 (1.4) |
| 第1天/1 h | 5.2 (3.4) | 3.5 (2.3) | 5.9 (4.2) | 3.4 (2.6) |
| 第1天/3 h | 5.4 (3.6) | 3.2 (2.3) | 6.0 (4.2) | 3.5 (2.7) |
| 分析訪視 | ASP8062/ 酒精 n=20 平均值 (SD) | ASP8062 n=20 平均值 (SD) | 酒精 n=20 平均值 (SD) | 安慰劑 n=20 平均值 (SD) |
| 基線 | 12.4 (4.4) | 11.9 (6.7) | 14.1 (7.3) | 13.3 (6.8) |
| 第1天/1 h 15 min | 16.8 (11.0) | 12.1 (6.2)* | 20.1 (11.9) | 11.6 (4.4) |
| 第1天/2 h 45 min | 14.7 (6.0) | 12.3 (5.7) | 17.1 (8.8) | 12.2 (6.9) |
| 分析訪視 | ASP8062/ 酒精 n=20 平均值 (SD) | ASP8062 n=20 平均值 (SD) | 酒精 n=20 平均值 (SD) | 安慰劑 n=20 平均值 (SD) |
| 感到藥物作用 | ||||
| 第1天/1 h 15 min | 7.0 (21.7) | 2.8 (4.7) | 2.4 (4.3) | 3.0 (6.1) |
| 第1天/2 h 45 min | 63.4 (28.0 | 22.5 (28.2) | 60.9 (31.2) | 10.6 (18.6) |
| 第1天/1 h 15 min | 46.4 (33.1) | 11.5 (14.0) | 41.3 (31.4) | 11.7 (25.6) |
| 現在較高 | ||||
| 基線 | 1.7 (3.8) | 2.5 (4.1) | 2.5 (4.0) | 2.9 (6.0) |
| 第1天/1 h 15 min | 49.7 (33.7) | 19.4 (25.4) | 49.9 (31.8) | 8.9 (12.5) |
| 第1天/2 h 45 min | 38.3 (32.4) | 11.3 (17.4) | 33.7 (27.7 | 8.6 (20.2) |
| 不喜歡作用中之任一者 | ||||
| 基線 | 4.2 (11.3) | 2.8 (4.2) | 2.9 (4.3) | 2.7 (5.1) |
| 第1天/1 h | 50.6 (33.5) | 18.5 (27.6) | 35.8 (30.4) | 12.2 (21.0) |
| 第1天/3 h | 48.8 (36.2) | 17.5 (23.6) | 39.7 (30.6) | 5.4 (6.8) |
| 喜歡作用中之任一者 | ||||
| 基線 | 17.4 (34.3) | 15.5 (30.3) | 13.4 (27.8) | 19.4 (33.3) |
| 第1天/1 h | 36.7 (29.6) | 22.8 (28.4) | 37.2 (31.9) | 17.7 (28.2) |
| 第1天/3 h | 27.1 (31.7) | 19.0 (26.7) | 26.0 (26.3) | 13.5 (27.9) |
| 喜歡更多藥物 | ||||
| 基線 | 7.0 (15.7) | 11.0 (27.3) | 8.6 (20.3) | 8.7 (21.0) |
| 第1天/1 h | 21.2 (24.6) | 12.8 (23.0) | 21.4 (29.9) | 6.9 (18.7) |
| 第1天/3 h | 10.1 (14.2) | 14.7 (25.0) | 12.9 (19.6) | 8.8 (19.3) |
| 分析訪視 | ASP8062/ 酒精 n=20 平均值 (SD) | ASP8062 n=20 平均值 (SD) | 酒精 n=20 平均值 (SD) | 安慰劑 n=20 平均值 (SD) |
| 基線 | 1.1 (0.3) | 1.2 (0.4) | 1.3 (0.6) | 1.4 (0.8) |
| 第1天 | 2.0 (1.1) | 1.5 (0.8) | 2.2 (1.1) | 1.7 (1.2) |
| 第2天 | 1.1 (0.3) | 1.1 (0.2) | 1.2 (0.5) | 1.1 (0.3) |
| 第3天 | 1.2 (0.4) | 1.2 (0.5) | 1.1 (0.2) | 1.1 (0.4) |
| 第4天 | 1.1 (0.2) | 1.1 (0.4) | 1.1 (0.4) | 1.1 (0.2) |
以下三個表中之資料顯示血氧飽和度平均值及相對於基線的變化，以及最小值及最大值。未觀測到個體在任何基線後時間點具有小於90%之SpO2含量。因此，無個別個體在任何時間點顯示出血氧飽和度之嚴重降低。
參考文獻併入本文所提及之專利文獻及科學論文中之各者的全部揭示內容出於所有目的以引用之方式併入。
等效方案本發明可在不偏離其精神或本質特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述實施例應在所有方面視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範圍係由所附申請專利範圍而非前述描述指示，且在與申請專利範圍等效之含義及範圍內的所有變化均意欲包括在本文中。
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圖 1.恆河猴中ASP8062預處理對嗎啡之靜脈內自投與的效應(實例2)。呈現最後3天的3次實驗之自投與之平均數目及SEM。媒劑：0.5 w/v%甲基纖維素溶液(1 mL/kg，胃內)；ASP8062 (1 mL/kg，胃內)；嗎啡：嗎啡鹽酸鹽水合物(0.03 mg/kg/輸注，0.25 mL/kg/輸注，靜脈內)；生理鹽水(0.25 mL/kg/輸注，靜脈內)。試驗1：媒劑/嗎啡；試驗2：媒劑/生理鹽水；試驗3：0.3 mg/kg ASP8062/嗎啡；試驗4：1 mg/kg ASP8062/嗎啡；試驗5：3 mg/kg ASP8062/嗎啡。*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，試驗1與2之間存在顯著差異(學生t檢定(Student's t-test))。##P ＜ 0.01，試驗1與3至5之間存在顯著差異(William氏測試)。
圖 2.3隻雄性食蟹獼猴中ASP8062及嗎啡對呼吸速率之效應(實例2)。資料展示3隻猴之平均值±SD。DIW：蒸餾水sc，Veh：媒劑po，Mor 10：10 mg/kg嗎啡sc，ASP 10：10 mg/kg ASP8062 po。
圖 3.3隻雄性食蟹獼猴中ASP8062及嗎啡對潮氣量之效應(實例2)。資料展示3隻猴之平均值±SD。DIW：蒸餾水sc，Veh：媒劑po，Mor 10：10 mg/kg嗎啡sc，ASP 10：10 mg/kg ASP8062 po。
圖 4.3隻雄性食蟹獼猴中ASP8062及嗎啡對每分鐘通氣量之效應(實例2)。資料展示3隻猴之平均值±SD。DIW：蒸餾水sc，Veh：媒劑po，Mor 10：10 mg/kg嗎啡sc，ASP 10：10 mg/kg ASP8062 po。
圖 5.在雄性食蟹獼猴中經口投與ASP8062之後的血漿濃度(實例2)。ASP 3：3 mg/kg ASP8062 po，ASP 10：10 mg/kg ASP8062 po。各點表示2隻猴之平均值(10 mg/kg ASP8062 po)或3隻猴之平均值±SD (3 mg/kg ASP8062 po)。
圖 6.對於實例3之個體，(A)在單獨投與之後(n=18)及在酒精存在下(n=19)之ASP8062(藥物動力學分析集，排除1個離群個體)及(B)在單獨投與酒精之後(n=20)及在ASP8062存在下(n=20)之乙醇(藥物動力學分析集)的平均血漿濃度-時間概況。
圖 7.對於實例3之個體，藉由針對(A)用以量測精神運動功能之偵測測試，(B)用以量測執行功能之格羅頓迷宮學習測試(Groton Maze Learning Test；GMLT)、(C)用以量測注意力之鑑別測試及(D)用以量測工作記憶之往回一次(One-Back)測試(n=20)之處理的平均Cogstate成套測試結果。*一名個體歸因於在投與安慰劑ASP8062與酒精之組合後出現之不良事件而不能完成1.5小時時間點之Cogstate測試。誤差條表示標準差(SD)。
圖 8.實例3之個體之藉由根據處理之平均姿勢穩定性測試結果(n=20)。
圖 9.所展示之資料為針對在20名健康個體之單一群組中進行的1期安全性、耐受性、PK及藥效學研究，個別週期之間具有14天，藉由脈搏血氧飽和度%讀數所確定之氧飽和度%，其中各個體在各條件下進行基線(時間0)及直至12小時(受試者內部範式(within-subject paradigm))之測試：
▪ 針對兩種條件之安慰劑或媒劑
▪ ASP8062 (60 mg po)
▪ 酒精(對於女性為0.6 g/kg；對於男性為0.7 g/kg)
▪ ASP8062 +酒精
值得注意地，大多數情況下，ASP8062+酒精並不比單獨的酒精更能降低氧飽和度。ASP8062及安慰劑看起來在很大程度上係重疊的。酒精以及ASP8062+酒精狀況亦在很大程度上看起來大部分重疊。
Claims (45)
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會引起該患者呼吸抑制之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中呼吸抑制係藉由在投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前及之後量測選自以下參數的差值來確定：潮氣末CO 2、血氧飽和度或觀測之呼吸速率。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會引起該患者呼吸抑制之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iii. 確定該患者之第二呼吸狀況； 其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者； ii. 確定該患者之第一呼吸狀況； iii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 確定該患者之第二呼吸狀況； 其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
- 如請求項1或2之方法，其中該呼吸抑制係藉由量測該患者之血氧飽和度來確定。
- 如請求項4或5之方法，其中該第一呼吸狀況及該第二呼吸狀況係藉由量測該患者之血氧飽和度來確定。
- 如請求項1、2或3之方法，其中該呼吸狀況係藉由量測該患者之潮氣末CO 2來確定。
- 如請求項4或5之方法，其中該第一呼吸狀況及該第二呼吸狀況係藉由量測該患者之潮氣末CO 2來確定。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會降低該患者之血氧飽和度的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會降低該患者之血氧飽和度的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 測定該患者之第一血氧飽和度； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iii. 測定該患者之第二血氧飽和度； 其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者； ii. 測定該患者之第一血氧飽和度； iii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 測定該患者之第二血氧飽和度； 其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會增加該患者之潮氣末CO 2之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會增加該患者之潮氣末CO 2之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 測定該患者之第一潮氣末CO 2； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iii. 測定該患者之第二潮氣末CO 2； 其中該第二潮氣末CO 2不高於該第一潮氣末CO 2。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有類鴉片使用症之患者； ii. 測定該患者之第一潮氣末CO 2； iii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 iv. 測定該患者之第二潮氣末CO 2； 其中該第二潮氣末CO 2不高於該第一潮氣末CO 2。
- 如請求項1至5及10至17中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以等於約6.25 mg/天至約50 mg/天之量投與。
- 如請求項1至5及10至17中任一項之方法，其中類鴉片使用症為選自以下之類鴉片成癮：二乙醯嗎啡(海洛因)、芬太尼(fentanyl)、卡芬太尼(carfentanil)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嘜啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡代謝物、羥考酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、普帕西芬(propoxyphene)及曲馬多(tramadol)。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含向該患者投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，所投與的量可有效治療該類鴉片使用症且不會抑制該患者之呼吸超過投與丁基原啡因(buprenorphine)、納洛酮(naxolone)或其組合情況下觀測到之呼吸抑制程度。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，其中該患者正用丁基原啡因、納洛酮或其組合治療，該方法包含向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症且不會降低該患者之呼吸速率的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況；及 iv. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之第二量的該化合物； 其中該第一量與該第二量相同或不同。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況低於該第一呼吸狀況；及 iv. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之第二量的該化合物； 其中該第二量低於該第一量。
- 一種治療有需要患者之類鴉片使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該類鴉片使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況低於該第一呼吸狀況；及 iv. 中斷向該患者投與該化合物。
- 如請求項1至5、10至17及20至24中任一項之方法，其中該方法降低該類鴉片使用症之症狀的嚴重程度。
- 如請求項1至5、10至17及20至24中任一項之方法，其中該方法使該類鴉片使用症之症狀的嚴重程度降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。
- 如請求項1至5、10至17及20至24中任一項之方法，其中該方法確定該患者尿液樣品為類鴉片呈陰性之百分比的累積分佈函數(Cumulative Distribution Function；CDF)。
- 如請求項27之方法，其中按頻率計，該患者具有至少80%乾淨尿液。
- 如請求項27之方法，其中按頻率計，該患者在尿液中具有小於20%之類鴉片。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不會引起該患者之呼吸抑制的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不會引起該患者之呼吸抑制的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iii. 確定該患者之第二呼吸狀況； 其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者； ii. 確定該患者之第一呼吸狀況； iii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 確定該患者之第二呼吸狀況； 其中該第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不降低該患者之血氧飽和度的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不會降低該患者之血氧飽和度的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 測定該患者之第一血氧飽和度； iii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 測定該患者之第二血氧飽和度； 其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者； ii. 測定該患者之第一血氧飽和度； iii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 測定該患者之第二血氧飽和度； 其中該第二血氧飽和度不低於該第一血氧飽和度。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不會增加該患者之潮氣末CO 2的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者；及 ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症且不會增加該患者之潮氣末CO 2的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 測定該患者之第一潮氣末CO 2； ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iii. 測定該患者之第二潮氣末CO 2； 其中該第二潮氣末CO 2不高於該第一潮氣末CO 2。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 鑑別及/或選擇患有酒精使用症之患者； ii. 測定該患者之第一潮氣末CO 2； iii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症的量之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 iv. 測定該患者之第二潮氣末CO 2； 其中該第二潮氣末CO 2不高於該第一潮氣末CO 2。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含向該患者投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量可有效治療該酒精使用症且不會抑制該患者之呼吸超過投與丁基原啡因、納洛酮或其組合情況下觀測到之呼吸抑制程度。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況不低於該第一呼吸狀況；及 iv. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症之第二量的該化合物； 其中該第一量與該第二量相同或不同。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況低於該第一呼吸狀況；及 iv. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症之第二量的該化合物； 其中該第二量低於該第一量。
- 一種治療有需要患者之酒精使用症的方法，該方法包含： i. 確定該患者之第一呼吸狀況； ii. 向該患者投與可有效治療該酒精使用症之第一量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； iii. 確定在投與之後該患者之第二呼吸狀況低於該第一呼吸狀況；及 iv. 中斷向該患者投與該化合物。
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