JP2016520663A

JP2016520663A - 調節放出製剤

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Publication number: JP2016520663A
Application number: JP2016518626A
Authority: JP
Inventors: ガッリ，ブルーノ; トマ，フベルト; グランドゥリ，アルノー; スパイカーマン，ダーク; プッツバッハ，カーステン; モル，クラウス−ペーター; ウーファ，マイク; グランツマン，ジャン−マリ; ミューラー−ジグモンディ，マルティン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-06-12
Filing date: 2014-06-11
Publication date: 2016-07-14
Anticipated expiration: 2034-06-11
Also published as: WO2014199316A1; MA38646A1; EP3007682B1; CL2015003596A1; BR112015030431A2; ES2644698T3; PE20160183A1; ZA201508228B; MX2015017202A; PL3007682T3; HK1216839A1; KR20160018702A; PH12015502556A1; US20230355582A1; CA2911486C; US20160128979A1; CA2911486A1; KR102290249B1; EP3007682A1; MX369742B

Abstract

（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（ＡＦＱ０５６）原薬を含む調節放出製剤の形態の医薬品、ならびにこのような医薬品の製造方法を提供する。医薬品は、パーキンソン病を患い、レボドパ誘発性ジスキネジアを示す患者を治療するのに有用である。

Description

本発明は調節放出製剤に関する。

原薬であるＡＦＱ０５６は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）でサブタイプ選択的な非競合的アンタゴニストである。グルタミン酸塩は、神経系で主要な興奮系神経伝達物質であり、そのようなものとして、様々な生理学的機能および病態生理学的機能に関与している。過剰なグルタミン酸作動性伝達は、運動障害と精神状態の両方で役割を果たすことが示され、グルタミン酸受容体アンタゴニストの薬理学的使用は、これらの徴候において有効性を示してきた。

ＡＦＱ０５６の体系的化学名は、（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−４−［（３−メチルフェニル）エチニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルであり、（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルとしても知られている。ＡＦＱ０５６は、分子式Ｃ_１９Ｈ_２３ＮＯ_３を有し、以下の構造式

を有する。

ＡＦＱ０５６原薬は、白色からほぼ白色の粉末であり、これは、水に難溶性であるが、有機溶媒には可溶性である（分配係数はＬｏｇＰ＝４．７である）。ＡＦＱ０５６は、３つの不斉炭素原子を有するキラル分子であり、約１１５℃の融点を有する。１つの単一多形体が特定されている。

ＷＯ０３／０４７５８１は、ＡＦＱ０５６の調製、および特にパーキンソン病を含む神経系障害の治療における製薬としてのその使用について説明している。パーキンソン病（ＰＤ）は、１００，０００人当たり約１００〜２５０症例に影響を与える、変性運動障害である。ドーパミン前駆体であるレボドパ（Ｌ−ドーパ）による治療は、ＰＤの治療において主力であり代表的存在である。長期のレボドパによる治療に伴う主な問題の一つは、レボドパ誘発性運動合併症、例えばジスキネジア（ＬＩＤ）の発症である。

ＡＦＱ０５６は、いずれも即時放出（ＩＲ）特性を有する硬ゼラチンカプセル剤および経口懸濁液用散剤として既に製剤化されている。ＡＦＱ０５６を投与したパーキンソン病患者における結果は、元になるパーキンソン病様運動症状の任意の臨床上または統計上有意な悪化を誘発せずに、レボドパ誘発性ジスキネジアが減少したことを示している。パーキンソン病患者で観察された最も頻度の高い有害事象は、神経系および精神系の器官部類におけるものであり、眩暈、ジスキネジア、吐き気、疲労および幻覚が挙げられる。結果はさらに、著しい割合の患者において、おそらく眩暈などの許容性の問題から、試験全体で標的用量が達成および維持されなかったことを示した。これらの試験で使用したＩＲ製剤は、１日２回投与する必要があった。

調節放出製剤の利点は、即時放出製剤と比較して、薬物の血漿中レベルの延長である。調節放出製剤は、即時放出投与形態で投与される単回量よりもさらに多くの薬物を通常含有している。該製剤が、意図される制御放出速度よりも早い速度で薬物を放出する場合（用量ダンピングと称されることが多い）、過剰投与のリスクがあり、患者にとって厳しい結果となる可能性がある。

さらなる安全性の問題は、薬物がアルコール（エタノール）と相互作用し、薬物動態パターンを変化させる可能性がある場合に生じ得る。経口製剤は、水、炭酸飲料などの一般に入手できる飲料と摂取される場合が多く、または時折アルコール含有（エタノール含有）飲料と摂取されることもある。患者が、調節放出製剤の摂取の数時間後にアルコール飲料を消費する際も、用量ダンピングを防ぐ必要がある。患者が、幻覚などのその固有の副作用により薬物の乱用を所望する際も、用量ダンピングを防ぐ必要がある。

ＵＳ２００３／０１１８６４１は、イオン交換樹脂を使用する乱用耐性の持続放出オピオイド製剤に関する。ＷＯ２００８／０８６８０４は、アルコール誘発性用量ダンピングのリスクを軽減し、薬物乱用のリスクを減少させるポリグリコールを含む医薬組成物の調製について説明している。ＵＳ２００８／００８５３０５は、アルコールと同時摂取された際の用量ダンピングを阻止する親水性ガムベースの堅牢な持続放出製剤について言及している。Robertsら（Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37）は、ヒプロメロースマトリックスおよびアスピリンを含む経口剤形へのエタノールの影響について説明している。本発明者らの最善の知識では、ＡＦＱ０５６の特異性を考慮すると同時に、アルコールと同時摂取された後のアルコール誘発性用量ダンピングのリスクを排除する調節放出製剤は開発されていない。

したがって、許容性、有効性およびコンプライアンスに関係のあるＣｍａｘ／ＡＵＣ比が低下しており、したがってさらに多くの患者を臨床上有効な用量のＡＦＱ０５６で治療できる、好ましくは１日１回の用量の安全な調節放出製剤が必要とされている。さらに、特にアルコール飲料の同時摂取に関して、薬物乱用を防ぐ医薬製剤が必要とされている。

本発明は、原薬調節放出特性を有するＡＦＱ０５６を含む医薬品を提供する。本発明の一実施形態において、１種または複数の薬学的に許容される添加剤と共に、遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、および調節放出剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても知られる）を含む調節放出製剤が提供される。

本発明の一実施形態において、医薬活性成分が、６時間にわたってまたは７時間にわたって、制御された状態（方法、態様）で製剤から放出され、その結果、この期間終了時に医薬活性成分の少なくとも８０％が放出されるような、医薬活性成分としての遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、および調節放出剤、好ましくはヒドロキシルプロピルメチルセルロースを含む調節放出製剤が提供される。

本発明の調節放出製剤の形態の医薬品は、６０分後に約１４％〜約２０％、１８０分後に約５１％〜約６１％、２４０分後に約６７％〜約７７％、３６０分後に約９０％〜約９５％および４２０分後に約９５％〜約９９％の範囲でＡＦＱ０５６を放出する。

本発明の別の実施形態において、純粋な水性媒体と比較して、エタノール含有媒体において同様のまたは低下した放出速度を示す、遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを含む調節放出製剤が提供される。

原薬は、×１０≦５０μｍ、×５０≦１００μｍおよび×９０≦２００μｍの粒径分布を有する。

本発明の一実施形態において、本発明の医薬品は、ＡＦＱ０５６が、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する単一単位剤形である。好ましい実施形態において、ＡＦＱ０５６は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量、より好ましくは約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量、より好ましくは約１００ｍｇの量で存在する。

別の実施形態において、医薬組成物は、コーティング剤を含む。

さらなる実施形態において、ＡＦＱ０５６を約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、ヒプロメロース［約８０ｃＰ〜約１２０ｃＰの間の粘度（２０℃の水中で２％）により特徴づけられるタイプ２２０８］を約６９ｍｇ〜約１３５ｍｇ、ラクトース一水和物を約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウムを約３ｍｇ〜約３８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムを約２ｍｇ〜約４．５ｍｇおよびコロイド状二酸化ケイ素を約１ｍｇ〜約２．２ｍｇ含む、単一単位剤形が提供される。

別の実施形態において、医薬品は、約８ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮した、ＡＦＱ０５６を１００ｍｇ以下含む単一単位剤形の形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを含む医薬組成物である。さらに別の実施形態において、ＡＦＱ０５６を含む医薬品は、約１１ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮した、ＡＦＱ０５６を１００ｍｇ超含む単一単位剤形の形態である。

本発明の別の実施形態において、ＡＦＱ０５６を含み、調節放出特性を有する組成物の製造方法が提供される。該方法は、
（ｉ）ＡＦＱ０５６を、充填剤、結合剤および崩壊剤と高せん断造粒機で混合するステップと、
（ｉｉ）混合しながら精製水を加えるステップと、
（ｉｉｉ）混合物を高せん断造粒機で混練するステップと、
（ｉｖ）スクリーニングミルを使用して造粒物をスクリーンに通すステップと、
（ｖ）造粒物を流動床乾燥機で乾燥させるステップと、
（ｖｉ）乾燥造粒物を、調節放出剤、充填剤および流動促進剤と拡散ミキサー中で混合し、次いでふるい分けおよび混合を連続的に行うステップと、
（ｖｉｉ）滑沢剤をふるい分けし、ステップ（ｖｉ）からの混合物に加えるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）からの混合物を拡散ミキサー中で最終混合するステップと、
（ｉｘ）組成物を形成するステップと
を含む。

本発明の別の実施形態において、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群（マーチンベル症候群）、脆弱Ｘ症候群におけるジスキネジア、強迫障害、自閉症、膀胱炎の治療のための、ならびに神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程、例えば、パーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；精神疾患、例えば、統合失調症および不安神経症；鬱病、疼痛、かゆみ、薬物乱用、例えば、アルコール乱用およびニコチン乱用；およびコカイン使用障害の治療、予防または進行の遅延のための薬剤の製造における調節放出製剤の使用が提供される。

有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、パーキンソン病を患い、レボドパ誘発性ジスキネジアを示す患者を治療する方法も提供される。

別の実施形態において、Ｃｍａｘ／ＡＵＣ約０．０８〜約０．１８およびＴｍａｘ約４時間〜約６時間からなる調節放出プロファイルで、有効量のＡＦＱ０５６を含む医薬品を、パーキンソン病を患い、レボドパ誘発性ジスキネジアを示す患者に投与することを含む、前記患者を治療する方法が提供される。

溶出プロファイル、ならびに２種の調節放出製剤および１種のカプセル製剤（即時放出製剤５０ｍｇ）のインビボ−インビトロ相関関係（ＩＶＩＶＣ）を示すグラフである。計算されたプロファイルは、測定されたヒト血漿濃度と一致している。図１は、使用した予測モデルの有効性を示している。予測モデル（図示せず）と共に、測定されたインビトロプロファイルから、インビトロ調節放出および即時放出−製剤溶出データに由来するヒトプロファイルが予測できる。溶出プロファイル、ならびに２種の調節放出製剤および１種のカプセル製剤（即時放出製剤５０ｍｇ）のインビボ−インビトロ相関関係（ＩＶＩＶＣ）を示すグラフである。計算されたプロファイルは、測定されたヒト血漿濃度と一致している。図１は、使用した予測モデルの有効性を示している。予測モデル（図示せず）と共に、測定されたインビトロプロファイルから、インビトロ調節放出および即時放出−製剤溶出データに由来するヒトプロファイルが予測できる。溶出プロファイル、ならびに２種の調節放出製剤および１種のカプセル製剤（即時放出製剤５０ｍｇ）のインビボ−インビトロ相関関係（ＩＶＩＶＣ）を示すグラフである。計算されたプロファイルは、測定されたヒト血漿濃度と一致している。図１は、使用した予測モデルの有効性を示している。予測モデル（図示せず）と共に、測定されたインビトロプロファイルから、インビトロ調節放出および即時放出−製剤溶出データに由来するヒトプロファイルが予測できる。異なる水性媒体中３７℃でのＡＦＱ０５６の溶解性を示すグラフである。図２は、純粋な水溶液中でエタノールレベルが上昇すると、ＡＦＱ０５６の溶解性が着実に増加することを示している。溶液中のエタノール約２０％の量までは、ＬＤＡＯ（ラウリルジメチルアミンＮ−オキシド）水溶液および水−エタノール溶液は、ＡＦＱ０５６の異なる溶解性パターンを示す。溶液中のエタノール約４０％の存在下では、ＬＤＡＯ水溶液と水−エタノール溶液がいずれも同様のＡＦＱ０５６の溶解性を示す。調節放出製剤の溶出速度を示すグラフである。すべての調節放出用量強度は、エタノール２０％の存在下で一貫して低い溶出速度を示す。エタノールの存在下での調節放出製剤および即時放出製剤の溶出速度を示すグラフであり、即時放出製剤は、エタノール２０％およびエタノール４０％の存在下で溶出速度が速くなる傾向を一貫して示し、これは各エタノール濃度での溶解性から予測される。ＡＦＱ０５６を５０ｍｇ含む即時放出製剤（カプセル剤）の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有する０．５％ＬＤＡＯ水溶液において約３０分後、１００％の溶出が達成される。図５は、ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と比較して、エタノール含有溶液中でＴｍａｘ値により速く到達し、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもより高いことも示している。ＡＦＱ０５６を５０ｍｇ含む即時放出製剤（カプセル剤）の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有する０．５％ＬＤＡＯ水溶液において約３０分後、１００％の溶出が達成される。図５は、ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と比較して、エタノール含有溶液中でＴｍａｘ値により速く到達し、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもより高いことも示している。ＡＦＱを４００ｍｇ含む即時放出製剤（カプセル剤）の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有するＬＤＡＯ水溶液において約３０分後、ほぼ１００％の溶出が達成される。ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と比較して、エタノール含有溶液中でＴｍａｘ値により速く到達し、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもより高い。ＡＦＱを４００ｍｇ含む即時放出製剤（カプセル剤）の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有するＬＤＡＯ水溶液において約３０分後、ほぼ１００％の溶出が達成される。ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と比較して、エタノール含有溶液中でＴｍａｘ値により速く到達し、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもより高い。ＡＦＱ０５６を２００ｍｇ含む調節放出製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有するＬＤＡＯ水溶液において８時間後、８０％未満の溶出が観察された。ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と、エタノール含有溶液でのＴｍａｘ値がほぼ同一であり、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもほぼ等しい。ＡＦＱ０５６を２００ｍｇ含む調節放出製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。エタノール４０％を含有するＬＤＡＯ水溶液において８時間後、８０％未満の溶出が観察された。ヒトＰＫパラメータのシミュレーション（インビトロインビボ相関関係モデルが適用されるヒトＰＫのシミュレーション）において、Ｘ２１０１試験で観察された血漿濃度と、エタノール含有溶液でのＴｍａｘ値がほぼ同一であり、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_４８ｈがいずれもほぼ等しい。ヒトにおける実験において試験されたＡＦＱ０５６調節放出フィルムコーティング錠剤の比較溶出プロファイルを示すグラフである。調節放出錠剤は、医薬活性成分を数時間の間ほぼ直線状で制御された方法で放出することが示されている。６時間の終了時または７時間の終了時に、医薬活性成分の少なくとも８０％が放出された。ヒトにおける実験において試験されたＡＦＱ０５６調節放出フィルムコーティング錠剤の比較溶出プロファイルを示すグラフである。調節放出錠剤は、医薬活性成分を数時間の間ほぼ直線状で制御された方法で放出することが示されている。６時間の終了時または７時間の終了時に、医薬活性成分の少なくとも８０％が放出された。絶食状態および給餌状態下で、カプセル状の即時放出製剤と比較した、調節放出製剤の平均（ＳＤ）血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。絶食状態対給餌状態下で、選択された調節放出製剤Ｂの平均（ＳＤ）血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。粒径×９０値（粒子の９０％がそれ以下である）のＡＦＱ０５６原薬に対する４５分後のＡＦＱ０５６原薬の溶出率を示すグラフである。粒径×９０値（粒子の９０％がそれ以下である）のＡＦＱ０５６原薬に対する４５分後のＡＦＱ０５６原薬の溶出率を示すグラフである。

本発明は、ＡＦＱ０５６の薬物動態プロファイルが変化し、その結果、長時間にわたって有効で持続的な薬物濃度となり、ピークをトラフ比まで減少させる、ＡＦＱ０５６の調節放出製剤の形態での医薬品を提供する。本発明の調節放出製剤は、絶食状態と比較してＣｍａｘの上昇と共に良好な食物影響を有する。

調節放出製剤は、長時間にわたって活性成分を放出し、治療上有効な血漿レベルを維持することができる固体経口剤形である。調節放出製剤は、実質的に零次放出速度論を示す制御放出製剤であってよい。調節放出製剤は、一次速度論を示す持続放出製剤であってもよい。

即時放出製剤は、６０分以内などの短時間にわたって、活性成分のほとんどまたはすべての放出を可能にし、薬物の迅速な吸収を可能にする固体経口剤形である。

用量ダンピングは、放出剤形で保持された有効な原薬の全体量または有意な割合の短時間での故意でない迅速な薬物放出である。

ＡＦＱ０５６の溶解パターンを調べた（図１）。ＡＦＱ０５６は、水に難溶性であるが、エタノールなどの有機溶媒には可溶性である。純粋な水溶液において、ＡＦＱ０５６の溶解性は、エタノール濃度の上昇と共に着実に増加する。ＬＤＡＯ水−エタノール溶液中のＡＦＱ０５６の溶解性パターンは、溶液中に存在するエタノールが２０％の量までであれば、純粋な水溶液中のＡＦＱ０５６の溶解性パターンと異なる。エタノールの存在を増大させることによるＡＦＱ０５６の溶解性は、アスピリンなどの比較薬物の溶解性よりもさらに急増することが観察された（RobertsらInt. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37）。ＡＦＱ０５６の溶解性は、室温にて、水中で約０．０２ｍｇ／ｍｌであり、エタノール中で約５３ｍｇ／ｍｌ（２５００倍の溶解性の増加）まで上昇する。これは、水中で８．４ｍｇ／ｍｌであり、エタノール中で約２３７ｍｇ／ｍｌ（２８倍の溶解性の増加）まで上昇するアスピリンと対照的である。高濃度のエタノールにより、溶出速度が有意に上昇し、したがって薬物動態パラメータに影響を与えることが観察された。図５および図６は、ＡＦＱ０５６即時放出製剤（５０ｍｇのＡＦＱ０５６カプセル剤および４００ｍｇのＡＦＱ０５６カプセル剤）の予測された薬物動態パラメータが、エタノールの存在下で劇的に変化することを示している。エタノールの存在下での即時放出製剤については、Ｔｍａｘにより早く到達し、ＣｍａｘとＡＵＣ_４８ｈがいずれもより高い。したがって、エタノール含有飲料が平行して摂取される場合、ＡＦＱ０５６からなる即時放出製剤は、用量ダンピングの固有のリスクを有し、患者に厳しい結果をもたらす恐れがある。粒径分布は、原薬の溶出に影響を与える重要な因子でもあり、マトリックス錠剤からの薬物放出に影響を与えることが知られている。

ＡＦＱ０５６を溶液に入れる動態の説明は、様々な因子、例えばＡＦＱ０５６の固有の特性、説明した溶出媒体の組成、ＡＦＱ０５６の溶解性／溶出速度に影響を与えるＨＰＭＣ（ヒプロメロース）の特異的性質、および溶出されるべき固体の周囲での得られた粘度に最終的に関連している。

ＡＦＱ０５６の溶解特性にも関わらず（水と比較してエタノール中で２５００倍の溶解性の増加）、本発明の調節放出製剤の放出速度が、水中とエタノール中で同様であるか、水中よりもエタノール中で緩やかであることが驚くべきことに判明した。図３および図４は、エタノール含有溶液での本発明の製剤の放出パターンを示している。ヒプロメロースの存在、原薬の粒径および粒度分布などのいくつかの因子の組合せにより、ＡＦＱ０５６調節放出製剤の観察された放出パターンになることが推測される。驚くべきことに、調節放出製剤の予測された薬物動態パラメータが、エタノールの存在下で依然としてほぼ同等である（図７）。したがって、調節放出製剤が、エタノールの存在下における用量ダンピングに耐性があることが示されている。

ＡＦＱ０５６は、その内容が参照により組み込まれている、ＷＯ０３／０４７５８１で説明されているように調製されてもよい。本発明の調節放出製剤において、ＡＦＱ０５６は、遊離塩基として存在する。

本発明の製剤において使用できる添加剤は、錠剤剤形で一般に用いられる標準的な添加剤であり、これらに限らないが、充填剤、調節放出剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、溶媒、増粘剤、乳化剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、着色料、味覚改善剤、フロー剤、充填剤、吸収剤および水溶性コーティング剤が挙げられる。

本発明の製剤で使用できる充填剤の例としては、これらに限らないが、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖アルコール（例えばマンニトール）、微結晶性セルロースおよびデンプンが挙げられる。好ましくは、ラクトース一水和物が充填剤として用いられる。

エタノールの存在下における用量ダンピングに耐性がない本発明の製剤で使用できる調節放出剤の例としては、これらに限らないが、ヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（ａ）親水性の炭水化物系高分子（アカシア、アガー、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、デキストリン、ジェランガム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ペクチン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン、トラガカントおよびキサンタンガム）および（ｂ）親水性の非炭水化物系高分子（ゼラチン、ポビドン、カルボマー、酸化ポリエチレンおよびポリビニルアルコールを含む）が挙げられる。エタノールの存在下における用量ダンピングに耐性がある本発明の製剤で使用できる調節放出剤は、好ましくは、ヒプロメロース、例えばヒプロメロースタイプ２２０８およびタイプ２９１０である。より好ましくは、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＰｒｅｍｉｕｍＬＶＣＲ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４ＭＰｒｅｍｉｕｍＣＲ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５ＭＰｒｅｍｉｕｍＣＲ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＭＰｒｅｍｉｕｍＣＲ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ４ＭＰｒｅｍｉｕｍＣＲおよびＭｅｔｈｏｃｅｌＥ１０ＭＰｒｅｍｉｕｍＣＲが用いられ、総じて約８０ｃＰ〜約１２００００ｃＰの間の粘度（２０℃）により特徴づけられる。

本発明の製剤で使用できる結合剤の例としては、これらに限らないがセルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールが挙げられる。好ましい実施形態において、ヒプロメロースタイプ２９１０が用いられる。

様々な滑剤が本発明の製剤で使用でき、例えば沈降シリカおよびコロイド状シリカとしての二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。好ましくは、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状二酸化ケイ素が用いられる。

様々な崩壊剤が本発明の製剤で使用でき、これらに限らないが、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム／クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン／架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、セルロースおよびプルランが挙げられる。好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムが用いられる。

本発明の製剤で使用できる滑沢剤の例としては、これらに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、グリセリド（ベヘン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリル）が挙げられる。好ましい実施形態において、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として用いられる。

本発明の製剤で使用できるコーティング剤としては、これらに限らないが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフトコポリマーおよびデンプンが挙げられる。好ましい実施形態において、ヒプロメロース、マクロゴール４０００／ポリエチレングリコール４０００、タルク、酸化鉄（レッド、イエロー、ブラック）および二酸化チタンが用いられる。

本発明の調節放出製剤は、混合、水中造粒、スクリーニング、乾燥、錠剤圧縮およびフィルムコーティングのステップにより製造でき、これらはすべて当技術分野でよく知られている。

例えば、調節放出製剤は、ＡＦＱ０５６、充填剤、結合剤および崩壊剤を高せん断造粒機で約５分間混合することにより製造される。精製水を混合しながら加え、混合物を高せん断造粒機で混練する。次いで、スクリーニングミルを用いて造粒物をスクリーンに通し、流動床乾燥機で乾燥させる。

乾燥後、造粒物を、充填剤、調節放出剤および滑剤と混合し、次いでスクリーニングミルを用いたふるい分けおよび拡散ミキサー（回転ドラム）での混合を連続的に行う。滑沢剤をふるい分けし、次いで拡散ミキサーからの混合物に加える。次いで組成物を最終混合により形成する。

組成物の得られた顆粒は、数μｍから数百μｍの直径、例えば最大約４５０μｍ、例えば２０μｍ〜４５０μｍ、好ましくは５０μｍ〜２００μｍ、最も好ましくは１００μｍ〜２００μｍの直径を有し得る。

狭い粒径分布が好ましい。例えば、好ましい粒径分布は、×１０≦５０μｍ、×５０≦１００〜１５０μｍおよび×９０≦２００〜４５０μｍであり、即ち、粒子の１０％は、５０μｍ未満であり、粒子の５０％は、１５０μｍ未満であり、粒子の９０％は、４５０μｍ未満である。

次いで、ブレンドを、回転錠剤プレスを用いて錠剤コアに圧縮する。精製水中のコーティング混合物を分散させ、錠剤コアを、通気式コーティングシステムを有するパンコーターでフィルムコーティングする。

好ましくは、調節放出製剤は、ＡＦＱ０５６、ラクトース一水和物、ヒプロメロース（タイプ２２０８）およびデンプングリコール酸ナトリウムを高せん断造粒機で約５分間混合することにより製造される。精製水を混合しながら加え、混合物を高せん断造粒機で混練する。次いで、スクリーニングミルを用いて造粒物をスクリーンに通し、流動床乾燥機で乾燥させる。

乾燥後、造粒物を、ヒプロメロース（タイプ２２０８）、ラクトース一水和物およびコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次いでスクリーニングミルを用いたふるい分けおよび拡散ミキサー（回転ドラム）での混合を連続的に行う。ステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、次いで、拡散ミキサーからの混合物に加える。組成物を最終混合により形成する。次いで、ブレンドを、回転錠剤プレスを用いて錠剤コアに圧縮する。精製水中のコーティング混合物を分散させ、錠剤コアを、通気式コーティングシステムを有するパンコーターでフィルムコーティングする。

本発明の調節放出製剤は、パーキンソン病（ＰＤ）の治療で有用であり、有効量の調節放出製剤が、パーキンソン病患者に投与される。

句「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｍｏｕｎｔ）」、「有効量（ａｍｏｕｎｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」または「有効量（ａｍｏｕｎｔｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」は、ジスキネジア（ＬＩＤ）などのレボドパ誘発性運動合併症に好ましい変化をもたらすために使用できる、本発明による原薬の濃度または量を示す。１日当たりの総有効量が、分割用量（例えば、複数のカプセル剤または錠剤）で投与されてもよい。

好ましくは、１日当たりの総有効量は、それ全体で有効量のＡＦＱ０５６を送達する、単一剤形（例えば１つの錠剤）で送達される。したがって、本発明の医薬品は、１日複数回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）または１日１回（ｏ．ｄ．）投与されてもよい。１日１回の投与は、患者のコンプライアンスを高めることができるので好ましい。

本発明によれば、本発明の調節放出製剤の単一剤形は、ＡＦＱ０５６を約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で備える。好ましくは、本発明の調節放出製剤の単一剤形は、ＡＦＱ０５６を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で備える。

本発明の医薬品は、ｍＧｌｕＲ５が全体的または部分的に介在する神経系障害を治療するために使用できる。このような障害は、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群（マーチンベル症候群）、脆弱Ｘ症候群におけるジスキネジア、強迫障害、自閉症、膀胱炎、神経系の急性、外傷性および慢性の変性疾患、例えば、パーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；精神疾患、例えば、統合失調症および不安神経症；鬱病、疼痛、かゆみ、薬物乱用、例えば、アルコール乱用およびニコチン乱用；ならびにコカイン使用障害が挙げられる。

本発明の医薬品は、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群（マーチンベル症候群）、脆弱Ｘ症候群におけるジスキネジア、強迫障害、自閉症、膀胱炎の治療のための、ならびに神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程、例えば、パーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；精神疾患、例えば、統合失調症および不安神経症；鬱病、疼痛、かゆみ、薬物乱用、例えば、アルコール乱用およびニコチン乱用；およびコカイン使用障害の治療、予防または進行の遅延のための薬剤の製造において使用できる。

好ましい実施形態において、本発明の医薬品は、パーキンソン病−レボドパ誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）を治療するために用いられる。

以下の実施例は本発明をさらに例示するものであり、いかなる点においてもその範囲を限定することを意味するものではない。

ＡＦＱ０５６からなる以下の製剤（錠剤コア組成物）を製造する：

先の経口製剤が、高脂肪食の同時摂取に対する暴露の増加を示し、その程度が、製剤依存性であることが判明したため、この試験は、調節放出製剤のＰＫに対する（高脂肪朝食の投与による）食物影響を評価するように設計されている。

（絶食状態のＰＫを基準にして）単回用量１００ｍｇでＡＦＱ０５６からなる３種の延長放出製剤の薬物動態および相対バイオアベイラビリティに対する高脂肪朝食の影響を評価する。さらに、絶食状態下および給餌状態下で、単回用量１００ｍｇでＡＦＱ０５６からなる異なる３種の延長放出製剤の許容性を試験する。

健康な被検体において、非盲検、無作為化、５期間、７処置のクロスオーバー試験を行う。合計４５人の被検体を登録し、少なくとも３０人の完了者のデータを得る。各被検体には、絶食状態下で３回量および給餌状態下で２回量の合計５回量のＡＦＱ０５６が投与される。

試験は、１回のスクリーニング期間（最大２７日間）、５回のベースライン期間、４回の端点を含む７〜２日間のウォッシュアウト期間、５回の処置期間からなり、最後の薬物投与の５〜１０日間（端点を含む）後に１回の試験完了評価が続く。

スクリーニングで適格基準を満たした被検体は、処置期間１のベースライン評価に入れる。被検体は、ベースライン評価の各期間での投与の少なくとも１２時間前に試験場に収容される。すべてのベースライン安全評価の結果は、投与前に利用可能でなくてはならない。一晩絶食した後、被検体は、処置シーケンス（表２）の一つに無作為化される。
処置１：１００ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ａ、絶食
処置２：１００ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ａ、給餌
処置３：１００ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ｂ、絶食
処置４：１００ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ｂ、給餌
処置５：９９ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ｃ、絶食
処置６：９９ｍｇのＡＦＱ０５６製剤−Ｃ、給餌
処置７：５０ｍｇのＡＦＱ０５６カプセル剤、絶食

ＡＦＱ０５６の各単回投与の後、薬物動態評価を投与後７２時間まで行う。±２日を含む７日間のウォッシュアウト期間により各処置期間が分かれる。ウォッシュアウト期間は、投与から投与の間で計算され、次の期間のベースラインは、投与の５日後と重複し得る。

各被検体の試験継続期間合計は、スクリーニングから試験完了まで、最短５３日間、最長７０日間続く。被検体を、すべてのシーケンスに対して合計約２０日間（各期間で４日間）宿泊させる。

試験は、３−ラテン、５−シーケンス×５期間の非盲検デザインを有し、これは、ＡＦＱ０５６からなる３種の調節放出製剤の相対バイオアベイラビリティを含む薬物動態を比較するのに適している。即時放出カプセル製剤（サイズＯ、ＩＲ）を、先に完了した試行で得られたデータと比較できるように、参照として使用する。この試験デザインにより、絶食状態下でのＩＲ製剤に対して３種の調節放出（ＭＲ）製剤からのＡＦＱ０５６の薬物動態プロファイルを比較でき、３種のＭＲ製剤の薬物動態に対する食物影響を評価できる。ラテン方格デザインは、最小数の試験被検体を用いて、異なる処置全体で最大限正確な比較をもたらすため、選択される。クロスオーバーデザインは、各被検体内で５つの処置条件すべての調査を可能とし、個人間の変動性を明らかにするために用いられる。少なくとも５日間のウォッシュアウト期間は、５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量については７〜１７時間の半減期を基にＡＦＱ０５６の完全なウォッシュアウトを確実にする。投与後７２時間のサンプリングは、ＭＲ製剤を含むすべての製剤のＰＫプロファイルを特徴づけるのに十分であると考えられる。

すべての製剤の絶食状態および給餌状態に対する濃度−時間プロファイルの比較は、図９に示されている。

選択された調節放出製剤形態Ｂ、絶食対給餌の平均（ＳＤ）血漿濃度−時間プロファイルは図１０に示されている。非区画化ＰＫ分析の結果は、表３に要約されている。良好な比較可能性のために、ＰＫパラメータを、必要な場合、用量に対して正規化した。

結果は、調節放出（ＭＲ）製剤が、ＡＵＣの非常に少ない喪失で（Ｔｍａｘにて）Ｃｍａｘの低下を示すことを表している。Ｃｍａｘ／ＡＵＣ比は、中間放出（ＩＲ）製剤よりもすべての調節放出製剤で好ましく、製剤Ｂおよび製剤ＣのＣｍａｘ／ＡＵＣ比が最も望ましい。すべてのＭＲ製剤は、絶食状態と比較して、Ｃｍａｘの上昇と共に良好な食物影響を有する。

錠剤コアは、このような医薬剤形で一般的な添加剤を用いて製剤化される。錠剤コアからの原薬の放出は、浸食および拡散のメカニズムを介して起こり、製剤化された製品のヒプロメロース（タイプ２２０８）の含量により制御される。薬物動態試験は、活性成分の遅延放出の影響を評価するために、各種の１００ｍｇの調節放出錠剤製剤を用いて行われる。

１００ｍｇの錠剤コア中で同じ比の添加剤を使用して、さらなる用量強度を生み出す。２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇなどの低用量強度は、原薬の補正としてラクトース一水和物を使用して、錠剤の重量および大きさを維持する。１００ｍｇ以下の用量強度の錠剤コアは、８ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮される。

１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび２５０ｍｇなどの高用量強度については、錠剤の重量および大きさを増加させる。同じ製剤原理が適用される。即ち、原薬の補正としてラクトース一水和物が用いられる。１００ｍｇ超の用量強度の錠剤コアは、１１ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮される。表４には、各種の用量強度の錠剤コア組成物が要約されている。

ＡＦＱ０５６調節放出フィルムコーティング錠剤の溶出は、浸食および拡散のメカニズムを介して起こり、標的放出時間は、活性成分の＞８０％については約６〜７時間である（表５）。該溶出方法では、水＋０．５％ＬＤＡＯ９００ｍｌと共に１００ｒｐｍにて溶出装置２（パドル）が用いられる。ＡＦＱ０５６調節放出フィルムコーティング錠剤の比較溶出プロファイルは図８に示されている。

粒径分布は、本発明の調節放出製剤の溶出において重要な因子である。以下の実験は、どのようにして粒径が様々な時点で溶出を達成するのかを決定するために行われる。

図１１は、粒径×９０に対する４５分後のＡＦＱ０５６の溶出率を示すグラフである。図から理解できるように、粒径分布は、溶出速度、したがって、ＭＲ製剤の性能において重要な因子である。原薬は、×１０≦５０μｍ、×５０≦１００μｍおよび×９０≦２００μｍの粒径分布を有する。

Claims

医薬活性成分が、６時間にわたってまたは７時間にわたって、制御された状態で製剤から放出され、その結果、この期間終了時に前記医薬活性成分の少なくとも８０％が放出される、前記医薬活性成分としての遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルおよび調節放出剤を含む安定な調節放出製剤。
６０分後に約１４％〜約２０％、１８０分後に約５１％〜約６１％、２４０分後に約６７％〜約７７％、３６０分後に約９０％〜約９５％および４２０分後に約９５％〜約９９％の水中での放出特性を有し、前記放出特性が、水＋０．５％ＬＤＡＯ９００ｍｌと共に１００ｒｐｍにて標準の溶出速度装置（例えばＵＳＰによるパドル）を使用して得られる、請求項１に記載の調節放出製剤。
前記調節放出剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１または２に記載の調節放出製剤。
原薬が、×１０≦５０μｍ、×５０≦１００μｍおよび×９０≦２００μｍの粒径分布を有する、請求項３に記載の調節放出製剤。
０．５％ＬＤＡＯを含む水性媒体と比較して、エタノール含有媒体において同様のまたは低下した放出速度を示す、請求項４に記載の調節放出製剤。
コーティング剤をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の調節放出製剤。
遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、ヒプロメロース［約８０ｃＰ〜約１２０ｃＰの間の粘度（２０℃）により特徴づけられるタイプ２２０８］を約６９ｍｇ〜約１３５ｍｇ、ラクトース一水和物を約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウムを約３ｍｇ〜約３８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムを約２ｍｇ〜約４．５ｍｇおよびコロイド状二酸化ケイ素を約１ｍｇ〜約２．２ｍｇ含む、単一単位剤形の請求項１から６のいずれか一項に記載の調節放出製剤。
遊離塩基形態の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルが、約２５〜２５０ｍｇの量で存在する、請求項７に記載の調節放出製剤。
約８ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮した、１００ｍｇ以下のＡＦＱ０５６を含む、単一単位剤形の請求項１から８のいずれか一項に記載の調節放出製剤。
約１１ｍｍの直径を有する丸型錠剤に圧縮した、１００ｍｇ超のＡＦＱ０５６を含む、単一単位剤形の請求項１から８のいずれか一項に記載の調節放出製剤。
（ｉ）ＡＦＱ０５６を、充填剤、結合剤および崩壊剤と高せん断造粒機で混合するステップと、
（ｉｉ）混合しながら精製水を加えるステップと、
（ｉｉｉ）前記混合物を高せん断造粒機で混練するステップと、
（ｉｖ）スクリーニングミルを使用して前記造粒物をスクリーンに通すステップと、
（ｖ）前記造粒物を流動床乾燥機で乾燥させるステップと、
（ｖｉ）前記乾燥造粒物を、調節放出剤、充填剤および流動促進剤と混合し、次いでスクリーニングミルを用いたふるい分けおよび拡散ミキサーでの混合を連続的に行うステップと、
（ｖｉｉ）滑沢剤をふるい分けし、前記拡散ミキサーからの前記混合物に加えるステップと、
（ｖｉｉｉ）組成物を形成するステップと
を含む、請求項１に記載の調節放出製剤の製造方法。
パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群（マーチンベル症候群）、脆弱Ｘ症候群におけるジスキネジア、強迫障害、自閉症、膀胱炎の治療における使用のための、ならびに神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程、例えば、パーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症および多発性硬化症；精神疾患、例えば、統合失調症および不安神経症；鬱病、疼痛、かゆみ、薬物乱用、例えば、アルコール乱用およびニコチン乱用；およびコカイン使用障害の治療、予防または進行の遅延のための使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の調節放出製剤。