EA031395B1 - Состав с модифицированной кинетикой высвобождения - Google Patents

Состав с модифицированной кинетикой высвобождения Download PDF

Info

Publication number
EA031395B1
EA031395B1 EA201690005A EA201690005A EA031395B1 EA 031395 B1 EA031395 B1 EA 031395B1 EA 201690005 A EA201690005 A EA 201690005A EA 201690005 A EA201690005 A EA 201690005A EA 031395 B1 EA031395 B1 EA 031395B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ldao
ethanol
afq056
modified release
tablets
Prior art date
Application number
EA201690005A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690005A1 (ru
Inventor
Бруно Галли
Хуберт Тома
Арно Грандери
Дирк Шпиккерманн
Карстен Путцбах
Клаус-Петер Молль
Мике Уфер
Жан-Мари Глантцманн
Мартин Мюллер-Цзигмонди
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51211272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201690005A1 publication Critical patent/EA201690005A1/ru
Publication of EA031395B1 publication Critical patent/EA031395B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены лекарственные продукты в виде составов с модифицированной кинетикой высвобождения, содержащие лекарственное вещество метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты (AFQ056), а также способы изготовления таких лекарственных продуктов. Лекарственные продукты могут быть использованы при лечении пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и проявляющих индуцированную L-допа дискинезию.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственным продуктам, содержащим AFQ056, обладающим свойством модифицированной кинетики высвобождения лекарственного вещества. В одном варианте осуществления изобретения предложен состав с модифицированной кинетикой высвобождения, содержащий метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты в виде свободного основания и регулятор модифицированного высвобождения, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу (известную также как гипромеллоза), вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.
В одном варианте осуществления изобретения предложен такой состав с модифицированной кинетикой высвобождения, содержащий метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты в виде свободного основания в качестве активного фармацевтического компонента и регулятор модифицированного высвобождения, предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу, что активный фармацевтический компонент высвобождается из состава контролируемым образом в течение периода времени 6 часов, или в течение периода времени 7 ч, так что, по меньшей мере, к концу этого периода времени высвобождается 80% активного фармацевтического компонента.
Лекарственные продукты в виде состава с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению высвобождают AFQ056 в диапазоне от примерно 14 до примерно 20% спустя 60 мин; от примерно 51 до примерно 61% спустя 180 мин; от примерно 67 до примерно 77% спустя 240 мин; от примерно 90 до примерно 95% спустя 360 мин; и от примерно 95 до примерно 99% спустя 420 мин.
В другом варианте осуществления изобретения предложен состав с модифицированной кинетикой высвобождения, содержащий метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты в виде свободного основания, который проявляет подобную или пониженную скорость высвобождения в среде, содержащей этанол, по сравнению с чисто водной средой.
Лекарственное вещество имеет распределение частиц по размерам х 10 <50 мкм, х50 <100 мкм и х90 <200 мкм.
В одном варианте осуществления изобретения лекарственные продукты по настоящему изобретению представляют собой единичные стандартные лекарственные формы с AFQ056, представленным в количестве от примерно 25 до примерно 250 мг. В предпочтительном варианте AFQ056 представлен в количестве от примерно 50 до примерно 200 мг, более предпочтительно в количестве примерно от 75 до 150 мг, более предпочтительно в количестве примерно 100 мг.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит покрытие.
В еще одном варианте осуществления предложена единичная стандартная лекарственная форма, содержащая от примерно 25 до примерно 250 мг AFQ056, от примерно 69 до примерно 135 мг гипромеллозы (типа 2208, характеризующейся вязкостью в диапазоне от примерно 80 до примерно 120 сП (2% в воде при температуре 20°C)) от примерно 20 до примерно 160 мг моногидрата лактозы, от примерно 3 до примерно 38 мг натрий крахмал гликолята, от примерно 2 до примерно 4,5 мг стеарата магния и от примерно 1 до примерно 2,2 мг коллоидного диоксида кремния.
В другом варианте осуществления лекарственный продукт представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты, в виде единичной стандартной лекарственной формы, содержащей равное или менее чем 100 мг AFQ056, спресованной в круглые таблетки с диаметром от примерно 8 мм. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственный продукт, содержащий AFQ056, представлен в виде единичной стандартной лекарственной формы, содержащей больше чем 100 мг AFQ056, спресованной в круглые таблетки с диаметром от примерно 11 мм.
- 2 031395
В другом варианте осуществления изобретения, предложен способ получения композиции, содержащей AFQ056 и обладающей свойством модифицированного высвобождения.
Способ включает:
(i) смешивание AFQ056 с наполнителем, связующим и разрыхлителем в грануляторе с большим усилием сдвига;
(ii) добавление очищенной воды в процессе смешивания;
(iii) разминание смеси в грануляторе с большим усилием сдвига;
(iv) пропускание гранулята через сито с помощью ситовой мельницы;
(v) высушивание гранулята в сушилке с псевдоожиженным слоем;
(vi) смешивание сухого гранулята с регулятором модифицированного высвобождения, наполнителем и веществом, способствующим скольжению, в диффузионном смесителе с последующими одновременным просеиванием и смешиванием;
(vii) просеивание лубриканта и добавление к смеси со стадии (vi);
(viii) окончательное перемешивание смеси со стадии (vii) в диффузионном смесителе;
(ix) образование композиции.
В другом варианте осуществления изобретения предложено применение состава с модифицированной кинетикой высвобождения при производстве лекарственного средства для лечения индуцированной L-допа дискинезии при болезни Паркинсона, синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла), дискинезии при синдроме ломкой Х-хромосомы, обсессивно-компульсивных расстройств, аутизма, цистита и для лечения, предотвращения или задержки прогрессирования острых, травматических и хронических дегенеративных процессов нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, заболеваний, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль, зуд и наркотическая зависимость, такая как алкогольная и никотиновая зависимость и расстройство, связанное с употреблением кокаина.
Предложен также способ лечения пациента, страдающего болезнью Паркинсона и проявляющего индуцированную L-допа дискинезию, путем введения эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления изобретения предложен способ лечения пациента, страдающего болезнью Паркинсона и проявляющего индуцированную L-допа дискинезию, который включает введение указанному пациенту эффективного количества лекарственного продукта, содержащего AFQ056 с модифицированным профилем высвобождения Cmax/AUC от примерно 0,08 до примерно 0,18 и Pmax от примерно 4 до примерно 6 ч.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны профили растворения и корреляция in vivo - in vitro (IVIVC) двух составов с модифицированной кинетикой высвобождения и состава для капсулы (форма с быстрым высвобождением, 50 мг). Рассчитанные профили находятся в соответствии с измеренными концентрациями в плазме человека. На фиг. 1 показано действие используемой модели прогнозирования. Измеренные in-vitro профили совместно с моделью (не показано) позволяют предсказать профили для человека, полученные по данным in-vitro растворения составов с модифицированной кинетикой высвобождения и с быстрым высвобождением.
На фиг. 2 графически представлена растворимость AFQ056 при температуре 37°C в различных водных средах. На фиг. 2 показано, что повышающиеся уровни этанола в чистом водном растворе приводят к неуклонному повышению растворимости AFQ056. Вплоть до количества примерно 20% этанола в растворах, растворе LDAO (лаурилдиметиламин N-оксид) в воде и водно-этанольный раствор демонстрируют разную картину растворимости AFQ056. В присутствии от примерно 40% этанола в растворах они оба, и раствор LDAO в воде, и водно-этанольный раствор демонстрируют одинаковую растворимость для AFQ056.
На фиг. 3 показана скорость растворения формы с модифицированной кинетикой высвобождения. Все дозировки с модифицированной кинетикой высвобождения неизменно демонстрируют более низкую скорость растворения в присутствии 20%-ного этанола.
На фиг. 4 графически представлены скорости растворения формы с модифицированной кинетикой высвобождения и формы с быстрой кинетикой высвобождения в присутствии этанола, последняя неизменно демонстрирует тенденцию к более быстрой скорости растворения в присутствии 20%-ного и 40%ного этанола, что является ожидаемым в связи с растворимостью при соответствующих концентрациях спирта.
На фиг. 5 показан профиль растворимости формы с быстрой кинетикой высвобождения (капсула), содержащий 50 мг AFQ056. После от примерно 30 мин в растворе 0,5% LDAO в воде, содержащем 40% этанола, достигается 100%-ное растворение. На фиг. 5 показано также, что при моделировании параметров человека ФК (моделирование человеческого ФК, применяя in-vitro in-vivo модель корреляции) значение Tmax в растворе, содержащем этанол, достигается быстрее, и Cmax и AUC48h, оба выше по сравнению с наблюдаемыми концентрациями в плазме при исследовании Х2101.
На фиг. 6 графически представлен профиль растворимости формы с быстрой кинетикой высвобож
- 3 031395 дения (капсула), содержащий 400 мг AFQ. После от примерно 30 мин в растворе LDAO в воде, содержащем 40% этанола, достигается почти 100%-ное растворение. При моделировании ФК (фармакокинетических) параметров человека (моделирование ФК человека, применяя модель корреляции in-vitro in-vivo) значение Tmax в растворе, содержащем этанол, достигается быстрее, и Cmax и AUC48h, оба выше по сравнению с наблюдаемыми концентрациями в плазме при исследовании Х2101.
На фиг. 7 графически представлен профиль растворимости формы с модифицированной кинетикой высвобождения, содержащий 200 мг AFQ056. После 8 ч в растворе LDAO в воде, содержащем 40% этанола, наблюдается менее чем 80%-ное растворение. При моделировании ФК параметров человека (моделирование ФК человека, применяя модель корреляции in-vitro - in-vivo) значение Tmax в растворе, содержащем этанол, достигается быстрее, и Cmax и AUC48h, оба выше по сравнению с наблюдаемыми концентрациями в плазме при исследовании Х2101.
На фиг. 8 предложен сравнительный профиль растворения покрытой пленкой таблетки (1111Т) с модицифицированной кинетикой высвобождения AFQ056, исследованный в эксперименте на человеке. Показано, что таблетки с модицифицированной кинетикой высвобождения высвобождают активный фармацевтический компонент контролируемым образом почти линейно в течение нескольких часов. В конце периода времени 6 ч или в конце периода времени 7 ч высвобождалось по меньшей мере 80% активного фармацевтического компонента.
На фиг. 9 графически представлены профили средней (SD) концентрации в плазме в зависимости от времени для формы с модицифицированной кинетикой высвобождения по сравнении с капсулой с быстрым высвобождением в условиях голодания и сытости.
На фиг. 10 графически представлены профили средней (SD) концентрации в плазме в зависимости от времени для выбранного состава В с модифицированной кинетикой высвобождения в условиях голодания и сытости.
На фиг. 11 графически представлено количество в процентах лекарственного вещества AFQ056, растворенного через 45 мин в зависимости от значений размера х90 (90% частиц меньше или равны) частиц лекарственного вещества AFQ056.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены лекарственные продукты в форме составов с модифицированной кинетикой высвобождения AFQ056, которые изменяют фармакокинетический профиль AFQ056, что приводит к эффективной и поддерживаемой концентрации лекарственного средства в течение длительного периода времени, понижая от пикового до минимального соотношения. Составы с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению обладают положительным действием пищи с повышенным Cmax по сравнению с голодным состоянием.
Форма с модифицированной кинетикой высвобождения представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, которая позволяет высвобождать активный компонент в течение продолжительного периода времени, поддерживая терапевтически эффективные уровни в плазме. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения может быть составом с контролируемым высвобождением, составом, который демонстрирует кинетику высвобождения, по существу, нулевого порядка. Он также может представлять собой состав с замедленным высвобождением, который проявляет нулевую кинетику высвобождения.
Форма с быстрым высвобождением представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, которая позволяет высвобождать основную часть или весь активный компонент в течение короткого промежутка времени, такого как 60 мин или менее, и делает возможным быстрое всасывание препарата.
Сброс дозы (излишнее высвобождение фармацевтической субстанции из лекарственных форм с модифицированной кинетикой высвобождения) представляет собой непреднамеренное, быстрое высвобождение из лекарственной формы в течение короткого периода времени всего количества или значительной части активного лекарственного вещества, содержащегося в лекарственной форме с высвобождением.
Была изучена картина растворимости AFQ056 (фиг. 1). AFQ056 трудно растворим в воде, но растворим в органических растворителях, таких как этанол. В чистых водных растворах растворимость AFQ056 стабильно повышается с повышением концентрации этанола. Картина растворимости AFQ056 в водно-этанольном растворе LDAO отличается от картины растворимости AFQ056 в чистом водном растворе только вплоть до наличия 20%-ного количества этанола в растворе. Наблюдалось, что увеличение растворимости AFQ056 путем повышения содержания этанола происходит даже резче, чем растворимость сравнительного лекарственного вещества, такого как аспирин (Roberts et al.; Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37). Растворимость AFQ056 составляет от примерно 0,02 мг/мл в воде и растет до примерно 53 мг/мл (увеличивается показатель растворимости 2500 х) в этаноле при комнатной температуре. Это отличается от данных для аспирина, где растворимость 8,4 мг/мл в воде растет до примерно 237 мг/мл в этаноле (увеличивается показатель растворимости 28 х). Было отмечено, что высокие концентрации этанола существенно увеличивают скорость растворения и, таким образом, оказывают влияние на фармакокинетические параметры. На фиг. 5 и 6 показано, что предполагаемые фармакокинетические параметры формы AFQ056 с быстрым высвобождением (50 мг-ая капсула AFQ056 и 400 мг-ая кап
- 4 031395 сула AFQ056) резко изменяются в присутствии этанола. Tmax достигается быстрее и оба, Cmax и AUC48h, в присутствии этанола являются выше для формы с быстрым высвобождением. Поэтому формам с быстрым высвобождением AFQ056 присущ риск сброса дозы, и могут возникнуть серьезные последствия для пациента, если параллельно потребляются этанолсодержащие напитки.
Распределение частиц по размерам также является важным показателем, влияющим на растворение лекарственного вещества и, как известно, влияет на матричные таблетки с высвобождением лекарственного вещества.
Описание динамики введения AFQ056 в раствор в конечном счете связано с различными показателями, такими как собственные свойства AFQ056, составом описанной среды растворения, специфическими свойствами НРМС (гипромеллозы), влияющими на растворимость/скорость растворения AFQ056, и результирующую вязкость в среде твердых веществ, которые должны быть растворены.
Несмотря на характеристики растворимости AFQ056 (показатель растворимость 2500 х увеличивается в этаноле по сравнению с водой) было неожиданно обнаружено, что скорость высвобождения составов с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению подобна или даже медленнее в этаноле, чем в воде. На фиг. 3 и 4 проиллюстрирована картина высвобождения составов по настоящему изобретению в этанолсодержащих растворах. Было предположено, что комбинация нескольких показателей, таких как наличие гипромеллозы, размер частиц и распределение размера частиц лекарственного вещества приводит к наблюдаемой картине высвобождения составов AFQ056 с модифицированной кинетикой высвобождения. Неожиданно предполагаемые фармакокинетические параметры состава с модифицированной кинетикой высвобождения остаются практически постоянными в присутствии этанола (фиг. 7). Таким образом, показано, что форма с модифицированной кинетикой высвобождения является устойчивой к сбросу дозы в присутствии этанола.
AFQ056 может быть получен, как описано в WO 03/047581, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки. В составах с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению AFQ056 представлен в виде свободного основания.
Инертные наполнители, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, представляют собой стандартные инертные наполнители, обычно используемые для лекарственных форм в виде таблеток и включают, но ими не ограничиваются, наполнители, средства с модифицированной кинетикой высвобождения, разрыхлители, лубриканты, вещества, способствующие скольжению, растворители, компоненты, способствующие регулированию вязкости, эмульсификаторы, связующие, буферирующие агенты, объемобразующие препараты, окрашивающие вещества, вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, добавки, повышающие текучесть, наполнители, абсорбенты и водорастворимые покрытия.
Примеры наполнителей, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, моногидрат лактозы, двухосновный фосфат кальция, карбонат кальция, спирты Сахаров (например, маннит), микрокристаллическую целлюлозу и крахмал. Предпочтительно в качестве наполнителя используется моногидрат лактозы.
Примеры средств с модифицированной кинетикой высвобождения, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, не являющиеся устойчивыми к сбросу дозы в присутствии этанола, включают, но ими не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), известную также как гипромеллоза, (а) гидрофильные макромолекулы карбогидратов (камедь, агар, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, каррагинаны, декстрин, геллановая камедь, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, пектин, пропиленгликоль альгинат, альгинат натрия, крахмал, трагакант и ксантановая смола), и (b) некарбогидратные гидрофильные макромолекулы, включая желатин, карбомеры повидона, полиэтиленоксид и поливиниловый спирт. Средства с модифицированной кинетикой высвобождения, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, являющиеся устойчивыми к сбросу дозы в присутствии этанола, представляют собой, предпочтительно, гипромеллоза, такая как гипромеллоза типа 2208 и типа 2910. Более предпочтительно, используются Methocel K100 Premium LV CR, Methocel K4M Premium CR, Methocel K15M Premium CR, Methocel K100M Premium CR, Methocel E4M Premium CR и Methocel E10M Premium CR, в общем характеризующиеся вязкостью в диапазоне от примерно 80 до примерно 120000 сП (20°C).
Примеры связующих, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, производные целлюлозы (например, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза), желатин, поливинилпирролидон, коповидон, крахмал, сахарозу и полиэтиленгликоль. По предпочтительному варианту осуществления изобретения используется гипромеллоза типа 2910.
В составах по настоящему изобретению могут быть использованы различные вещества, способствующие скольжению, и они включают, например, диоксид кремния в виде осажденного кремнезема и в виде коллоидного кремнезема, коллоидный диоксид кремния. Предпочтительно используется коллоидный диоксид кремния, например Aerosil ®.
- 5 031395
В составах по настоящему изобретению могут быть использованы различные разрыхлители, включая, но этим не ограничиваясь, натрийкрахмал гликолят, карбоксиметилцеллюлозу натрия/кроскармелоза натрия, кросповидон/поперечно связанный поливинилпирролидон, крахмалы, целлюлозы и пуллулан.
Предпочтительно используется натрийкрахмал гликолят.
Примеры лубрикантов, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, бензоат натрия, стеарил фумарат натрия, лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, глицериды (глицерил бехенат и дистеарат). В предпочтительном варианте в качестве лубриканта используется стеарат магния.
Покрытия, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, повидон, поливиниловый спирт, Macrogol поли(виниловый спирт) привитой сополимер и крахмалы. По предпочтительному варианту осуществления изобретения используют гипромеллозу, macrogol 4000/полиэтилен гликоль 4000, тальк, оксид железа (красный, желтый, черный) и диоксид титана.
Составы с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению могут быть получены путем стадий смешивания, водного гранулирования, подбора, высушивания, прессования таблеток и пленочного покрытия, все из которых хорошо известны в данной области.
Например, составы с модифицированной кинетикой высвобождения получают путем смешивания AFQ056, наполнителя, связующего и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига в течение приблизительно 5 мин. В процессе смешивания добавляют очищенную воду и смесь замешивают в грануляторе с большим усилием сдвига. Гранулят затем пропускают через сито, используя ситовую мельницу, и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем.
После высушивания гранулят смешивают с наполнителем, регулятором модифицированного высвобождения и веществом, способствующим скольжению, с последующим применением последовательного просеивания с использованием ситовой мельницы и смешивания в диффузионном смесителе (барабанный смеситель). Лубрикант просеивают и затем добавляют к смеси из диффузионного смесителя. Далее путем окончательного смешивания образовывается композиция.
Полученные гранулы композиции могут иметь диаметр от нескольких микрон до нескольких сотен микрон; например диаметр большинства составляет от примерно 450 мкм, например от 20 до 450 мкм, предпочтительно 50-200 мкм, наиболее предпочтительно 100-200 мкм.
Предпочтительным является узкое распределение частиц по размерам. Например, предпочтительным распределением частиц по размерам является х10 <50 мкм, х50 <100-150 мкм и х90 <200-450 мкм, то есть, 10% частиц являются меньшими чем 50 мкм, 50% частиц являются меньшими чем 150 мкм, и 90% частиц являются меньшими чем 450 мкм.
Смесь затем прессуют в таблетки с помощью роторного таблеточного пресса. Смесь для покрытия диспергируют в очищенной воде, и сердцевины таблеток покрывают пленкой в машине для нанесения покрытий с системой для перфорированных покрытий.
Предпочтительно составы с модифицированной кинетикой высвобождения получают путем смешивания AFQ056, моногидрата лактозы, гипромеллозы (тип 2208) и натрийкрахмал гликолята в грануляторе с большим усилием сдвига в течение приблизительно 5 мин. В процессе смешивания добавляют очищенную воду и смесь замешивают в грануляторе с большим усилием сдвига. Гранулят затем пропускают через сетку, используя ситовую мельницу, и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем.
После высушивания гранулят смешивают с гипромеллозой (тип 2208), моногидратом лактозы и коллоидным диоксидом кремния с последующим применением последовательных просеивания с использованием ситовой мельницы и смешивания в диффузионном смесителе (барабанный смеситель). Просеивают стеарат магния и затем добавляют к смеси из диффузионного смесителя. Композиция образовывается путем окончательного смешивания. Смесь затем прессуют в сердцевины таблеток с помощью роторного таблеточного пресса. Смесь для покрытия диспергируют в очищенной воде, и сердцевины таблеток покрывают пленкой в машине для нанесения покрытий с системой для перфорированных покрытий.
Составы с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении болезни Паркинсона (БП), и таким пациентам вводят эффективное количество таких составов.
Фразы эффективное количество, количество, являющееся эффективным, или количества, являющиеся эффективными, описывают концентрации или количества лекарственного вещества в соответствии с настоящим изобретением, которые могут быть использованы для достижения благоприятного изменения при двигательных осложнениях, индуцированных L-допа, таких как дискинезии (LID). Все суточное эффективное количество может быть введено в разделенных дозах (например, разнообразные капсулы или таблетки).
Предпочтительно все суточное эффективное количество доставляется в виде единичной стандартной лекарственной формы (например, одна таблетка), которые в итоге высвобождает эффективное количество AFQ056. Таким образом, лекарственные продукты по настоящему изобретению могут быть вве
- 6 031395 дены несколько раз в день, два раза в день (b.i.d.) или один раз в день (o.d.). Одноразовая в день доза является предпочтительной, поскольку это может привести к улучшенному соблюдению больным режима и схемы лечения.
В соответствии с настоящим изобретением единичная стандартная лекарственная форма состава с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению обеспечивает AFQ056 в количестве от примерно 25 до примерно 250 мг. Предпочтительно, единичная стандартная лекарственная форма состава с модифицированной кинетикой высвобождения по настоящему изобретению обеспечивает AFQ056 в количестве от примерно 50 до примерно 200 мг.
Лекарственные продукты по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения расстройств нервной системы, полностью или частично опосредованных mGluR5. Такие расстройства включают индуцированную L-допа дискинезию при болезни Паркинсона, синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла), дискинезию при синдроме ломкой Х-хромосомы, обсессивно-компульсивные расстройства, аутизм, цистит, острые, травматические и хронические дегенеративные заболевания нервной системы, такие как болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боли, зуд и наркотическая зависимость, например алкогольная и никотиновая зависимость и расстройство, связанное с употреблением кокаина.
Лекарственные продукты по настоящему изобретению могут быть использованы при производстве лекарственного средства для лечения индуцированной L-допа дискинезии при болезни Паркинсона, синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла), дискинезии при синдроме ломкой Х-хромосомы, обсессивно-компульсивных расстройств, аутизма, цистита, и для лечения, предотвращения или задержки прогрессирования острых, травматических и хронических дегенеративных процессов нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль, зуд и наркотическая зависимость, такая как алкогольная и никотиновая зависимость и расстройство, связанное с употреблением кокаина.
В предпочтительном варианте лекарственные продукты по настоящему изобретению используются для лечения дискинезии, индуцированных леводопой при болезни Паркинсона (БП-ЛИД).
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение, но они не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить его объем.
Пример 1.
Были изготовлены следующие составы (композиции сердцевин таблеток) AFQ056:
Таблица 1
Капсулы с быстрым высвобождением Состав А Состав В Состав С
[мг/доза] [мг/доза] [мг/доза] [мг/доза]
AFQ056 100,00 100,00 100,00 99, 00
Моногидрат лактозы 100,00 22,00 22,00 21,78
Микрокристаллическая целлюлоза 20, 00 - - -
Натрий крахмал гликолят 16, 25 12,50 12,50 12,375
Гипромеллоза 10, 00 42,80 69,50 71,775
Коллоидный диоксид кремния 1,25 0, 90 1, 00 0,99
Стеарат магния 2,50 1, 80 2,00 1,98
Всего 250,00 180,00 207,00 207,90
- 7 031395
[%] [%] [%] [%]
AFQ056 40,00 55,56 48,31 47,62
Гипромеллоза 4,00 23,78 33,57 34,52
Моногидрат лактозы 40,00 12,22 10,63 10, 48
Микрокристаллическая целлюлоза 8,4400 - - -
Натрий крахмал гликолят 6, 50 6, 94 6,04 5, 95
Стеарат магния 1, 00 1,00 0,97 0, 95
Коллоидный диоксид кремния 0,50 0,50 0,48 0, 48
Поскольку на прежние пероральные композиции оказывал повышенное влияние одновременный прием пищи с высоким содержанием жира, степень которого, как было обнаружено, зависит от препарата, это исследование было предназначено для оценки пищевого эффекта (при приеме завтрака с высокой жирностью) на ФК форм с модифицированной кинетикой высвобождения.
Действие завтрака с высокой жирностью на фармакокинетику и относительную биодоступность оценивали на трех составах с пролонгированным высвобождением AFQ056 в разовой дозе от -100 мг (со ссылкой на ФК в состоянии голода). Кроме того, исследовалась переносимость трех различных составов с пролонгированным высвобождением AFQ056 в разовой дозе 100 мг в условиях голода и сытости.
Проводилось клиническое, рандомизированное, в пять периодов, с семикратной обработкой перекрестное исследование на здоровых субъектах. В общей сложности в исследование для получения данных было включено сорок пять (45) субъектов, по крайней мере 30 прошли его полностью. Каждый субъект получал в общей сложности 5 разовых доз AFQ056; три дозы в состоянии голода и две дозы в состоянии сытости.
Исследование состояло из периода скрининга (до 27 дней), 5-ти базовых периодов, 4-х отмывочных периодов по 7-2 дня включительно. 5 периодов обработки сопровождались оценкой выполнения исследования на 5-10 дни (включительно) после последнего введения лекарственного препарата.
Субъекты, которые отвечают критериям отбора при скрининге, допускались к базовым оценкам за период лечения 1. Субъекты допускались к исследовательскому центру по меньшей мере за 12 ч до введения дозы в каждый период для базовых оценок. Все базовые результаты оценки безопасности должны быть в наличии до дозирования. После голодания в течение ночи субъектов случайным образом отбирали для одной из последовательности лечения (табл. 2).
Лечение 1: AFQ056 100 мг форма-А, голодный
Лечение 2: AFQ056 100 мг форма-А, сытый
Лечение 3: AFQ056 100 мг форма-В, голодный
Лечение 4: AFQ056 100 мг форма-В, сытый
Лечение 5: AFQ056 99 мг форма-С, голодный
Лечение 6: AFQ056 99 мг форма-С, сытый
Лечение 7: AFQ056 50 мг капсула, голодный
Таблица 2. Последовательность лечения за период
Последовательность Период 1 Период 2 Период 3 Период 4 Период 5
1 1 2 3 4 7
2 2 3 4 7 1
3 3 4 7 1 2
4 4 7 1 2 3
5 7 1 2 3 4
6 1 2 5 6 7
7 2 5 6 7 1
8 5 6 7 1 2
9 6 7 1 2 5
10 7 1 2 5 6
11 3 4 5 6 7
12 4 5 6 7 3
13 5 6 7 3 4
14 6 7 3 4 5
15 7 3 4 5 6
Для каждой разовой дозы AFQ056 фармакокинетические оценки производили до 72 ч после введе- 8 031395 ния дозы. Отмывочный период из 7 ±2 дней включительно отделял каждый период лечения. Отмывочный период рассчитывался в диапазоне от дозы до дозы, и исходная отметка последующего периода могла перекрываться с 5-ым днем после введения.
Общая продолжительность исследования для каждого субъекта продолжалась как минимум 53 дней и максимум 70 дней от скрининга для завершения исследования. Субъект был госпитализирован приблизительно на 20 дней всего (4 дня для каждого периода) для всех последовательностей.
Исследование проводили по схеме латинского квадрата 3, в 5-последовательностях на 5-периодной клинической модели, которая является подходящей для сравнения фармакокинетических свойств, включая относительную биодоступность трех составов с модифицированной кинетикой высвобождения AFQ056. Препарат в виде капсулы с быстрым высвобождением (размер О, БВ) используется в качестве эталона для возможности сопоставления с данными, полученными в ранее завершенных испытаниях. Данное исследование позволяет провести сравнение фармакокинетического профиля AFQ056 из трех составов модифицированным высвобождением (MB) относительно состава БВ в условиях голодания, а также оценить влияние пищи на фармакокинетику трех форм MB. Был выбран метод латинских квадратов, поскольку он предлагает максимальную точность сравнения между различными условиями лечения с минимальным количеством испытуемых субъектов. Перекрестное исследование позволяет исследовать все пять условий лечения для каждого субъекта и используется для учета межиндивидуальной вариабельности. Отмывочный период в течение по меньшей мере 5 дней обеспечивает полное вымывание AFQ056 в расчете на время полужизни от 7 до 17 ч для доз 50 и 100 мг. Отбор проб в течение 72 ч после использования препарата считается достаточным для характеристики ФК профилей всех составов, включая МВ-формы.
Сравнение профилей концентрация-время при состоянии голода и сытости для всех составов представлено на фиг. 9.
Профиль среднего значения (SD) концентрации в плазме время выбранного состава В с модифицированной кинетикой высвобождения в состоянии голода по сравнению с в состоянии сытости представлен на фиг. 10.
Результаты фармакокинетического ФК анализа без компартментализации приведены в табл. 3. Для лучшей сопоставимости ФК параметры были нормализованы по отношению к дозе в случае необходимости.
Таблица 3. Основные параметры ФК (среднее +/- SD) по предварительному анализу продажного препарата (ПП) БВ и состава с модифицированным высвобождением (MB)
Пищевое состояние η Tmax 11 [h] Cmax/доза [нг/мл] AUC024час/доза [нг*час/мл] Соотношение Cmax/AUC
MR Состав А Голодный 23 3, 0 (2,0-6,0) 1,760 (0,754) 13,027 (4,950) 0, 137 (0,33)
Сытый 23 4,0 (1,5-10,0) 3,437 (1,777) 17,612 (9,919) 0,206 (0,054)
MR Состав В Голодный 21 4,0 (1,5-6,0) 1,076 (0,456) 12,165 (5, 766) 0, 092 (0,023)
Сытый 21 6, 0 (2,0-24,0) 2,555 (1,067) 16,070 (7,418) 0,168 (0,051)
MR Состав С Голодный 21 3, 0 /2,0-8,0) 0, 926 (0,281) 12,828 (6,989) 0, 083 (0,036)
Сытый 22 4,0 (2,0-8,0) 2,570 (0, 868) 17,595 (7,600) 0, 158 (0,047)
Капсула БВ Голодный 33 1,0 (0,5-6,0) 2,955 (1,340) 14,071 (6,956) 0,221 (0,070)
1) значения для Tmax являются средними (интервал)
Результаты показывают, что формы с модифицированной кинетикой высвобождения (MB) демонстрируют снижение Cmax (на Tmax) с очень небольшой потерей AUC. Отношение Cmax/AUC благоприятно для всех форм с модифицированной кинетикой высвобождения по сравнению с формой с быстрым высвобождением (БВ) при наилучшем соотношении для составов В и С. Все формы MB имеют положительный эффект пищи с повышенной Cmax по сравнению с состоянием голода.
Пример 2.
Сердцевину таблеток изготовляли с помощью обычных инертных наполнителей для таких фармацевтических лекарственных форм. Высвобождение лекарственного вещества из сердцевины таблетки происходит посредством механизма эрозии и диффузии и регулируется содержанием гипромеллозы (тип 2208) в полученном продукте. Фармакокинетическое исследование проводят с использованием различных 100 мг-овых таблеток с модифицированной кинетикой высвобождения с целью оценки влияния за
- 9 031395 медленного высвобождения активного компонента.
То же самое соотношение инертных наполнителей в 100 мг-овой сердцевине таблетки использовалось для создания дополнительных дозировок. В более низких дозировках, например 25, 50 и 75 мг, использовался моногидрат лактозы для компенсации лекарственного вещества с целью поддержания массы таблетки и размера. Сердцевины таблеток с дозировкой меньше или равных 100 мг спрессовывали в круглые таблетки диаметром 8 мм.
Для более высоких дозировок, например 150, 200 и 250 мг, масса таблетки и размер являются повышенными. Применялся тот же принцип для составов, т.е. с использованием моногидрата лактозы в качестве компенсации для лекарственного вещества. Сердцевины таблеток с дозировкой более 100 мг спрессовывали в круглые таблетки с диаметром 11 мм. В табл. 4 представлены композиции для сердцевины таблетки различных дозировок.
Таблица 4. Обзор композиций для сердцевины таблетки с AFQ056 MB ППТ Количество (мг) на покрытую пленкой таблетку (ППТ)
Компонент 25 мг 5 0 мг 100 мг 15 0 мг 200 мг 250 мг
AFQ056 25,00 50, 00 100,00 150,00 200,00 250,00
Моногидрат лактозы 96,30 71,20 22,00 152,00 100,50 55,00
Натрий крахмал гликолят 3, 13 6, 25 12,50 18,75 25,00 31,25
Гипромеллоза 79,48 76, 35 69,5 120,75 115,90 105,25
Стеарат магния 2,00 2,00 2,00 4,50 4,40 4,50
Коллоидный диоксид кремния 1, 00 1, 00 1, 00 2,00 2,20 2,00
Масса сердцевины таблетки 206, 9 206,8 207,0 448,0 448,0 448,0
Растворение покрытых пленкой таблеток с модицифицированной кинетикой высвобождения AFQ056 происходит посредством механизма эрозии и диффузии с целевым временем высвобождения приблизительно от 6 до 7 ч для >80% активного компонента (табл. 5). В способе растворения используется прибор 2 для растворения (лопастной) при 100 оборотов в секунду с 900 мл воды + 0,5% LDAO. Сравнительные профили растворения для покрытых пленкой таблеток с модицифицированной кинетикой высвобождения AFQ056 представлены на фиг. 8.
Таблица 5. Результаты растворения для покрытых пленкой таблеток AFQ056 MR
Количество высвобожденного AFQ056 (%) в:
Дозировка/Партия № 60 мин 180 мин 240 мин 360 мин 420 мин
25 мг/Х217 0911 13,9 51, 4 67,3 90,1 95,6
50 мг/Х218 0911 19,1 59, 4 75,9 94, 6 98,6
100 мг/Х220 0911 16,1 58,2 73, 8 95,3 98,6
150 мг/Х221 0911 20,4 61, 1 76, 5 95,2 98,1
200 МГ/Х266 1111 20,0 57,4 71,5 90,8 95,4
Пример 3.
Распределение частиц по размерам является важным фактором при растворении форм модифицированного высвобождения по настоящему изобретению. Следующие эксперименты осуществляют с целью определения, как размер частиц действует в различные точки времени.
На фиг. 11 графически указан процент AFQ056, растворенного спустя 45 мин, в зависимости от размера частиц при х90. Как можно видеть на фигуре, распределение частиц по размерам является ключевым фактором для скорости растворения и, таким образом, эффективностью формы MB. Лекарственное вещество имеет распределение частиц по размерам х10 <50 мкм, х50 <100 мкм и х90 <200 мкм.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стабильный состав с модифицированной кинетикой высвобождения для лечения индуцированной L-допа дискинезии при болезни Паркинсона, синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром МартинаБелла), дискинезии при синдроме ломкой Х-хромосомы, обсессивно-компульсивных расстройств, аутизма, цистита и для лечения, предотвращения или задержки прогрессирования острых, травматических и хронических дегенеративных процессов нервной системы, психиатрических заболеваний, депрессии, боли, зуда и наркотической зависимости, содержащий от примерно 25 до примерно 250 мг метилового эфира (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4m-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты (AFQ) в виде свободного основания в качестве активного фармацевтического компонента, от примерно 69 до примерно 135 мг гипромеллозы типа 2208, характеризующейся вязкостью в диапазоне от примерно 80 до примерно 120 сП при 20°C, от примерно 20 до примерно 160 мг моногидрата лактозы, от примерно 3 до
    - 10 031395 примерно 38 мг натрийкрахмал гликолята, от примерно 2 до примерно 4,5 мг стеарата магния и от примерно 1 до примерно 2,2 мг коллоидного диоксида кремния, причем модифицированная кинетика высвобождения характеризуется тем, что по меньшей мере 80% активного фармацевтического компонента высвобождается из состава контролируемым образом в течение периода времени 6 ч или в течение периода времени 7 ч, при измерении с помощью стандартного оборудования определения скорости растворения (например, лопастной метод в соответствии с Фармакопеей США) при 100 об/мин в 900 мл воды + 0,5% N-оксида лаурилдиметиламина (LDAO).
    2. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по п.1, имеющий следующие характеристики высвобождения активного компонента в воде: от примерно 14 до примерно 20% спустя 60 мин; от примерно 51 до примерно 61% спустя 180 мин; от примерно 67 до примерно 77% спустя 240 мин; от примерно 90 до примерно 95% спустя 360 мин и от примерно 95 до примерно 99% спустя 420 мин.
    3. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по п.1, где активный компонент имеет распределение частиц по размерам х10 <50 мкм, х50 <100 мкм и х90 <200 мкм.
    4. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по п.3, который проявляет подобную или пониженную скорость высвобождения в среде, содержащей этанол, по сравнению с водной средой, содержащей 0,5% LDAO.
    5. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по любому из предшествующих пунктов, кроме того, содержащий покрытие.
    6. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по любому из предшествующих пунктов, содержащий равное или меньше чем 100 мг AFQ056, спрессованной в круглые таблетки с диаметром примерно 8 мм.
    7. Состав с модифицированной кинетикой высвобождения по пп.1-5, содержащий более чем 100 мг AFQ056, спрессованной в круглые таблетки с диаметром примерно 11 мм.
    8. Способ получения состава с модифицированной кинетикой высвобождения по п.1, включающий:
    (i) смешивание AFQ056 с наполнителем, связующим и разрыхлителем в грануляторе с большим усилием сдвига;
    (ii) добавление очищенной воды в процессе смешивания;
    (iii) разминание смеси в грануляторе с большим усилием сдвига;
    (iv) пропускание гранулята через сито с помощью ситовой мельницы;
    (v) высушивание гранулята в сушилке с псевдоожиженным слоем;
    (vi) смешивание сухого гранулята с гипромеллозой, наполнителем и веществом, способствующим скольжению, с последующими одновременным просеиванием с помощью ситовой мельницы и смешиванием в диффузионном смесителе;
    (vii) просеивание лубриканта и добавление к смеси из диффузионного смесителя;
    (viii) образование композиции.
    9. Применение состава с модифицированной кинетикой высвобождения по пп.1-7 при лечении индуцированной L-допа дискинезии при болезни Паркинсона, синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла), дискинезии при синдроме ломкой X-хромосомы, обсессивно-компульсивных расстройств, аутизма, цистита и для лечения, предотвращения или задержки прогрессирования острых, травматических и хронических дегенеративных процессов нервной системы, психиатрических заболеваний, депрессии, боли, зуда и наркотической зависимости.
    10. Применение по п.9, где травматический и хронический дегенеративный процесс нервной системы выбран из болезни Паркинсона, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза и рассеянного склероза.
    11. Применение по п.9, где психиатрическое заболевание выбрано из шизофрении и тревоги.
    12. Применение по п.9, где наркотическая зависимость выбрана из алкогольной и никотиновой зависимости и расстройства, связанного с употреблением кокаина.
    13. Применение по п.9, где наркотическая зависимость выбрана из расстройства, связанного с употреблением алкоголя и кокаина.
    Профиль растворения
    AFQ056 - Среда профиля растворения 0.5% LDAO
    120
    100 ,,ж ж*
    Форма А100 мг > Форма В 100 мг Капсула 25 мг
    100
    200 300
    Время [мин]
    400
    500
    - 11 031395
    ФК параметры:
    Фиг. 1
    Расчетные (значки) в сравнении с наблюдаемыми (линии) концентрации в плазме
    ----------------------------------------------------------!----------------------------------------------------------!---------------------К \ \ ♦ .!..................... 4.........:.................:.....:......л........................2...................
    АиСдвч [час*нг/мл] (наблюдаемые) Стах[НГ/МЛ] (наблюдаемые) Форма А100 мг 1440 (1438) 145.2 (159.3) Форма В 100 мг 1046 (1317) 109.3 (99.5) Капсула 50 мг 865 (745) 115.9 (119.7)
    - 12 031395
    РАСТВОРИМОСТЬ AFQ056 ПРИ 37°С В РАЗЛИЧНЫХ ВОДНЫХ СРЕДАХ
    0,0625
    0,03125
    Количество этанола в массе
    0,5% раствор LDAO в воде + различное количество этанола
    Вода + различное
    50% количество этанола
    0,5% LDAO (лаурилдиметиламин N-оксид) является средой для исследования скорости растворения
    Повышение уровней этанола в чистом водном растворе приводит к постоянному росту растворимости AFQ056
    Водный 0,5%-ый раствор LDAO:
    • до 20% этанола растворимость AFQ056 остается сопоставимой • в присутствии 40%-ого этанола растворимость с/без LDAO преобладает в присутствии этанола
    Фиг. 2
    Таблетки с модифицированной кинетикой высвобождения AFQ056 - лопасть 100 об/мин, 900 мл среды
    Время [мин] “*“100 мг таблетки 0.5%
    LDAO
    100 мг таблетки 0.5%
    LDO + 20% EtOH
    -...-25 мг таблетки 0.5%
    LDAO
    -**-25 мг таблетки 0.5%
    LDAO + 20%EtOH
    200 мг таблетки 0.5% LDAO
    200 мг таблетки 0.5%
    LDAO + 20%EtOH
    600
    При исследовании методом биорелевантной скорости растворения все дозировки с модифицированной кинетикой высвобождения показывают последовательно более низкую скорость растворения в присутствии 20% этанола. На основании растворимости можно было бы ожидать скорее такую же скоростью растворения.
    Фиг. 3 таблетки с модифицированной кинетикой высвобождения AFQ056 - лопасть 100 об/мин, 900 мл среды
    25мг таблетки 0.5% LDAO
    25мг таблетки 0.5% LDAO + 20%EtOH 25мг таблетки 0.5% LDAO + 40%EtOH 200мг таблетки 0.5% LDAO 200мг таблетки 0.5% LDAO + 20%ЕЮН 200мг таблетки 0.5% LDAO + 40%EtOH 25мг HGC 0.5% LDAO
    25мг HGC 0.5% LDAO θΟΟ + 20%ЕЮН
    Время [мин]
    При исследовании методом биорелевантной скорости растворения дозировки с быстрым высвобождением (БВ) показывают последовательно тенденцию к более быстрой скорости растворения в присутствии 20% и 40% этанола, как и ожидается. Тем не менее, формы с модифицированной кинетикой высвобождения (МВ) независимо от их дозировки растворяются аналогично или с меньшей скоростью в присутствии этанола. Даже в присутствии 40% этанола, несмотря на высокую растворимость, увеличение скорости растворения не отмечено.
    Фиг. 4
    - 13 031395
    Профиль растворения: Форма с быстрым высвобождением (БВ) в виде 50 мг капсул мг капсулы в среде + 40% этанола
    120
    100 /
    QlI / ^20 /
    О < -О 0.2 0.4 О.б 0.81
    Время [час]
    Капсулы
    Смоделированный (линия) профиль концентрации в плазме по сравнению с наблюдаемым (значки) профилем концентрации в плазме для 50 мг капсулы
    Ттах [час] Стах [нг/мл] АиСдвч [час*нг/мл] Капсула в 50 мг в исследовании Х2167 1.0 115.9 865 Смоделированный ФК человека из капсулы в 50 мг в среде растворения + 40% этанола 0.4 (Быстрее) 130.1 (Выше) 947 (Выше)
    Смоделированные параметры ФК в сравнении с данными для человека
    Фиг. 5
    - 14 031395
    Капсулы
    1 2 3 4 5
    Время [час]
    Смоделированный (линия) профиль концентрации в плазме по сравнению с наблюдаемым (значки) профилем концентрации в плазме для 400 мг капсулы
    Ттах [час] Стах [нг/мл] AUC484 [час*нг/мл] Капсула в 400 мг в исследовании Х2101 3.48 315 1980 Смоделированный ФК человека для капсулы в 400 мг в среде растворения + 40% этанола 0.4 (Быстрее) 997.1 (Выше) 7249 (Выше)
    Смоделированные параметры ФК
    Фиг. 6
    Профиль растворения: Таблетка с модифицированной кинетикой высвобождения (МВ) в 200 мг
    200 мг таблетка в среде + 40% этанола
    Время [час]
    Смоделированный (линия) профиль концентрации в плазме по сравнению с наблюдаемым человеческим ФК данных МВ Формы В (значки)
    Ттах [час] Стах [нг/мл] AUC484 [час*нг/мл] Таблетка МВ Формы В в 100 мг в исследовании Х2167 4.0 99.5 1046 Смоделированный ФК человека из таблетки МВ в 200 мг в среде растворения + 40% этанола (стандартизованная к 100 мг) 3.5 (почти равное) 95.6 (почти равное) 905 (выше)
    Смоделированные параметры ФК в сравнении с данными для человека
    Фиг. 7
    - 15 031395
    AFQ056, таблетки МВ: сравнение скорости растворения
    S'
    ЕЕ
    О
    О ф о
    - исходя из Х1450510, FMI исходя из Х0770209, таблетка, медленно к «в со
    - - исходя из Х3771210, минитаблетка/вариант 1 исходя из Х3281110, матриксная таблетка
    - исходя из Х3291110, матриксная таблетка
    120 180 240 300 360 420 480
    Время [час]
    Время
    Заявленное содержание в %
    Х145 Х377 время Х328 время Х329 время Х077 время [мин] исходя из [мин] ИСХОДЯ ИЗ [мин] ИСХОДЯ из [мин] исходя из [мин] исходя из
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 lllllBlII 65 δ ΙΙΙΙΙΙΙΙΙ НИИ Г у lillllill Iiiiiiii IIIIIIII 4 5 30 84 5 120 30.2 160 54.? 240 49.3 30 13.1 |||g||||| 90.8 iiiiiiii 65.7 iliiillll iliiiil 300 62 6 illllil 24 9 60 93.5 42-9 96 8 360 95 5 420 84 0 60 41.9 llllllllll 9-3.0 480 96.5 420 iiiiiiii 480 Iiiiiiii
    Метод: - лопасть, 0,5% LDAO в воде, 900 мл, 100 об/мин (Х377, Х328, Х329)
    - лопасть, 0,5% LDAO в воде, 900 мл, 75 об/мин (Х145)
    - лопасть, 0,5% SDS в воде, 1000 мл, 50 об/мин (Х077)
    Фиг. 8
    Предварительные ФК результаты для человека (А2167)
    Средняя (SD) концентрация в плазме от времени
    Голодание
    Состояние сытости
    Среднее значение в зависимости от времени -*- Капсула Форма А
    Фиг. 9
    ФК результаты
    Профиль среднего значения (SD) концентрации в плазме МВ формы В при голодании в сравнении с сытым состоянием
    Среднее значение в зависимости от времени
    Время [час]
    Фиг. 10
    - 16 031395
    верхний предел для х90 < 200 мкм (гранулометрическая фракция) А. Ж V
    ю гз а>
    а.
    ω S’ σ
    ϋ
    J3
    OJ £Х О
    CQ
    ΙΟ W Q_
    Лекарственное вещество AFQ056 (DS): Корреляция DS, растворенного через 45 мин, в сравнении с размером частиц xDS 0919019, микронизированный (вихревая мельн из 0912981 Phil) • DS 0829009, Ph II (дополнительно измельченный) DS 1014036, PCI DS C0003V1 (IP111417), PCI a DS 1014031, PC I
    - DS 1014041. PC I • DS C0002 V5 (IP111417), PCI DS C0002 V3 (IP111417), PCI • DS 1013043, повторно смоченный РАС ' DS C0002V1 (IP111417), PCI a DS C0001 V1 (IP111416), PC I • DS 1019034, необработанный
    DS 101403, IP материал из PC I • DS C0009, PC I
    Распределение частиц по размерам
    100 200 300 400 500 600 700 800
    Значение размера частиц х90 [микрометр]
    х1С х5С х9С С919С19 2 7 26 0829009 8 33 77 1С14С36 8 40 1С1 ССССЗ VI 5 37 128 1С14С31 9 50 132 1С14С41 10 50 155 СССС2 V5 6 40 151 СССС9 12 66 164 СССС2 V5 7 44 165 1С13С43 Б 43 18С СССС2 VI 8 53 191 СССС1 VI 12 77 243 1С19С34 26 123 317 101403 285 515 747
    Фиг. 11
EA201690005A 2013-06-12 2014-06-11 Состав с модифицированной кинетикой высвобождения EA031395B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361834104P 2013-06-12 2013-06-12
PCT/IB2014/062136 WO2014199316A1 (en) 2013-06-12 2014-06-11 Modified release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690005A1 EA201690005A1 (ru) 2016-04-29
EA031395B1 true EA031395B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=51211272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690005A EA031395B1 (ru) 2013-06-12 2014-06-11 Состав с модифицированной кинетикой высвобождения

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20160128979A1 (ru)
EP (1) EP3007682B1 (ru)
JP (1) JP6444996B2 (ru)
KR (1) KR102290249B1 (ru)
CN (2) CN111467313A (ru)
AU (1) AU2014279743B2 (ru)
BR (1) BR112015030431B1 (ru)
CA (1) CA2911486C (ru)
CL (1) CL2015003596A1 (ru)
EA (1) EA031395B1 (ru)
ES (1) ES2644698T3 (ru)
HK (1) HK1216839A1 (ru)
MA (1) MA38646B1 (ru)
MX (1) MX369742B (ru)
PE (1) PE20160183A1 (ru)
PH (1) PH12015502556A1 (ru)
PL (1) PL3007682T3 (ru)
PT (1) PT3007682T (ru)
SG (1) SG11201509178TA (ru)
TN (1) TN2015000498A1 (ru)
WO (1) WO2014199316A1 (ru)
ZA (1) ZA201508228B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2930848T3 (es) 2015-09-23 2022-12-22 Xwpharma Ltd Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos
AU2018310881C1 (en) * 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
KR20200035262A (ko) * 2017-07-31 2020-04-02 노파르티스 아게 알코올 사용 감소 또는 알코올 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
AU2020215849B2 (en) 2019-01-29 2023-07-27 Novartis Ag The use of an mGluR5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
EP4181918A2 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Novartis AG Mavoglurant, a mglur5 antagonist, for use in the treatment in the reduction of opioid use
JP2023552833A (ja) 2020-12-11 2023-12-19 ノバルティス アーゲー アンフェタミン中毒の治療のためのｍＧｌｕＲ５拮抗薬の使用
WO2022130136A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating gambling disorder

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048095A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012139876A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005018921A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Alpex Pharma Sa Tablet punches and method for tableting
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
CN101360725B (zh) * 2005-11-18 2011-09-21 阿斯利康公司 固体制剂
US20070141148A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
US20080085305A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations of oxymorphone
CA2930487A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Egalet Ltd. Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048095A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012139876A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160018702A (ko) 2016-02-17
MX369742B (es) 2019-11-20
MA38646A1 (fr) 2017-09-29
EP3007682A1 (en) 2016-04-20
HK1216839A1 (zh) 2016-12-09
TN2015000498A1 (en) 2017-04-06
JP6444996B2 (ja) 2018-12-26
JP2016520663A (ja) 2016-07-14
PT3007682T (pt) 2017-11-02
MA38646B1 (fr) 2018-04-30
AU2014279743A1 (en) 2015-11-26
CA2911486C (en) 2021-09-21
AU2014279743B2 (en) 2017-05-25
CN105263479A (zh) 2016-01-20
PH12015502556A1 (en) 2016-02-22
KR102290249B1 (ko) 2021-08-17
US20230355582A1 (en) 2023-11-09
CA2911486A1 (en) 2014-12-18
EA201690005A1 (ru) 2016-04-29
SG11201509178TA (en) 2015-12-30
PL3007682T3 (pl) 2017-12-29
US20210069150A1 (en) 2021-03-11
BR112015030431A2 (pt) 2017-07-25
ES2644698T3 (es) 2017-11-30
CN111467313A (zh) 2020-07-31
BR112015030431B1 (pt) 2023-02-28
WO2014199316A1 (en) 2014-12-18
ZA201508228B (en) 2016-11-30
US20160128979A1 (en) 2016-05-12
PE20160183A1 (es) 2016-04-28
CL2015003596A1 (es) 2016-09-02
MX2015017202A (es) 2016-11-11
EP3007682B1 (en) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230355582A1 (en) Modified release formulation
RU2422135C2 (ru) Матричная таблетка с модифицированным высвобождением нерамексана
AU2017248678A1 (en) Modified release abuse deterrent dosage forms
SG184523A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
US7115281B2 (en) Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
US20130243861A1 (en) Press-coated tablets of prednisone
KR102197465B1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
WO2021197451A1 (zh) 一种替格瑞洛的多元制剂
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
EP2503996A2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine
JP2017520619A (ja) セリチニブ製剤
KR102389339B1 (ko) 방출 제어되는 고함량 탐스로신 정제 조성물 및 이의 제조방법
US20190110992A1 (en) Modified release abuse deterrent dosage forms
AGIBA et al. Modulatory effect of polymer type and concentration on drug release from sustained release matrix tablets of ranolazine: a comparative release kinetic study
JP7547723B2 (ja) アビラテロン酢酸エステル含有製剤
US20240024248A1 (en) Fast dissolving pharmaceutical compositions
EA033685B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
TWI568455B (zh) 每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑
WO2017073738A1 (ja) フェキソフェナジンを有効成分とする錠剤
WO2022138717A1 (ja) 経口固形製剤
CA3124439A1 (en) Dosage form containing abiraterone acetate
JP2019530755A (ja) セレコキシブを含む錠剤
EP2363120A1 (en) Combinations of dimebolin and memantine
EA041427B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ