BR112015030431B1 - Formulação de liberação modificada, e seu processo de produção - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA. A presente invenção refere-se a produtos de fármaco na forma de formulações de liberação modificada que compreendem a substância de fármaco metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico (AFQ056), assim como processos para obtenção de tais produtos de fármaco. Os produtos de fármacos são úteis para tratamento de pacientes com Doença de Parkinson e que exibem discinesia induzida por L-dopa.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] A substância de fármaco AFQ056 é um antagonista não competitivo seletivo em relação ao subtipo no receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5). O glutamato é o principal neurotransmissor de excitação no sistema nervoso e como tal está envolvido em uma variedade de funções fisiológicas e patofisiológicas. Foi demonstrado que a transmissão glutamatérgica excessiva representa um papel tanto nos transtornos de movimento como nos estados de saúde psiquiátricos e o uso farmacológico de antagonistas de receptores de glutamato demonstrou eficiência nestas indicações.
[002] O nome químico sistêmico para o AFQ056 é metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-octa-hidro-4-hidróxi-4-[(3-metilfenil)etinil]-1H-indol-1-carboxílico e também é conhecido como metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico. O AFQ056 possui a fórmula molecular C19H23NO3 e a fórmula estrutural a seguir:
Figure img0001
[003] A substância de fármaco AFQ056 é um pó branco até praticamente branco, que é dificilmente solúvel em água, porém solúvel em solventes orgânicos (o coeficiente de distribuição é Log P=4,7). AFQ056 é uma molécula quiral com 3 átomos de carbono assimétricos e possui um ponto de fusão de aproximadamente 115°C. Foi identifi-cado um único polimorfo.
[004] A WO 03/047581 descreve a preparação de AFQ056 e o seu uso como um produto farmacêutico, especialmente no tratamento de transtornos do sistema nervoso inclusive de doença de Parkinson. A doença de Parkinson (DP) é um transtorno degenerativo dos movimentos que afeta aproximadamente 100-250 casos por 100.000 indivíduos. O tratamento com L-dopa, um precursor da dopamina, constitui a base e o padrão de ouro no tratamento de DP. Um dos principais problemas associados com o tratamento com L-dopa a longo prazo é o desenvolvimento de complicações motoras induzidas por L-dopa tais como discinesias (LIDs).
[005] AFQ056 foi anteriormente formulado na forma de uma capsula de gelatina dura e na forma de um pó para suspensão oral, ambos com propriedades de liberação imediata (IR). Os resultados nos pacientes com doença de Parkinson aos quais foi administrado AFQ056 demonstram uma redução nas discinesias induzidas por L- dopa sem a indução de qualquer piora clinicamente ou estatisticamente significativa dos sintomas motores Parkinsonianos fundamentais. Os eventos adversos mais frequentes observados nos pacientes ocorrem no sistema nervoso e na classe de órgãos do sistema psiquiátrico, inclusive tontura, discinesia, náusea, fadiga e alucinações. Os resultados também revelaram que uma proporção significativa de pacientes não atingia e mantinha a dose alvo durante todo o estudo, presumivelmente devido a aspectos de tolerabilidade tal como tontura. A for-mulação IR usada nestes estudos requeria dosagem duas vezes ao dia.
[006] As vantagens das formulações de liberação modifiicada são os níveis prolongados de sangue no plasma do fármaco comparados a uma formulação de liberação imediata. As formulações de liberação modificada contêm habitualmente mais do fármaco do que a única do se administrada em uma forma de dose de liberação imediata. Se a formulação liberar o fármaco a uma taxa que é mais rápida do que a taxa de liberação controlada pretendida (frequentemente denominada dose excessiva), há um risco de superdosagem com graves consequências potenciais para o paciente.
[007] Uma preocupação adicional de segurança pode ocorrer quando o fármaco pode interagir com álcool (etanol) e levar a mudanças no padrão farmacocinético. As formulações orais são frequentemente ingeridas com uma bebida comumente disponível, tais como água, bebida carbonatada etc. ou ocasionalmente com uma bebida que contenha álcool (que contenha etanol). É preciso evitar a dose excessiva também quando o paciente consumir bebidas alcoólicas horas após a ingestão da formulação de liberação modificada. É preciso evitar a dose excessiva também quando os pacientes desejarem abusar de um fármaco devido aos seus efeitos colaterais, como alucinações etc.
[008] A US 2003/0118641 se refere a formulações opioides de liberação controlada resistentes ao uso abusivo usando-se uma resina de troca iônica. A WO 2008/086804 descreve a preparação de composições farmacêuticas que compreendem poliglicóis que mitigam o risco de dose excessiva induzida por álcool e que reduzem o risco de uso abusivo de fármacos. A US 2008/0085305 se refere a formulações robustas de liberação controlada baseadas em gomas hidrofílicas que resistem à dose excessiva quando ingeridas com álcool. Roberts e outros (Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37) descrevem a influência de etanol sobre uma forma de dosagem oral que compreende matrizes de hipromelose e aspirina. Para o melhor entendimento dos inventores não foi desenvolvida formulação com liberação modificada que leve em conta as especificidades de AFQ056 e ao mesmo tempo elimine o risco de dose excessiva induzida por álcool após coingestão.
[009] Portanto, há uma necessidade de uma formulação segura com liberação modificada, de preferência uma dose uma vez ao dia, com uma menor proporção de Cmax/AUC relevante para tolerabilida- de, eficiência e aceitação, desse modo permitindo que mais pacientes sejam tratados com doses clinicamente eficazes de AFQ056. Além disso, há uma necessidade de uma formulação farmacêutica que evite o uso abusivo de fármaco, em particular em relação a um consumo concomitante de bebidas alcoólicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção se refere a produtos de fármacos que compreendem AFQ056 que possui propriedades de liberação modificada de substância de fármaco. Em uma modalidade da invenção é fornecida uma formulação de liberação modificada que compreende o metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro- indol-1-carboxílico na forma de base livre e um agente de liberação modificado, de preferência hidróxi propil metilcelulose (também conhecido como hipromelose), juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0011] Em uma modalidade da invenção é fornecida uma formulação de liberação modificada que compreende o metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico na forma de base livre como ingrediente farmacêutico ativo e um agente de liberação modificado, de preferência hidroxil propil metilcelulose, tal que o ingrediente farmacêutico ativo seja liberado da formulação em uma maneira controlada durante um período de 6 horas ou durante um período de 7 horas, de modo que pelo menos 80% do ingrediente farmacêutico ativo tenha sido liberado no final deste período.
[0012] Os produtos de fármacos na forma de formulações de liberação modificada da presente invenção liberam AFQ056 em uma faixa de desde aproximadamente 14 % até aproximadamente 20 % após 60 minutos; aproximadamente 51% até aproximadamente 61% após 180 minutos; aproximadamente 67% até aproximadamente 77% após 240 minutos; aproximadamente 90% até aproximadamente 95% após 360 minutos e aproximadamente 95% até aproximadamente 99% após 420 minutos.
[0013] Em outra modalidade da invenção é fornecida uma formu lação de liberação modificada que compreende o metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-Hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico na forma de base livre que exibe uma taxa de liberação similar ou diminuída em meios que contêm etanol em comparação com um meio puramente aquoso.
[0014] A substância de fármaco possui uma distribuição do tamanho da partícula de x10 < 50 μm, x50 < 100 μm e x90 < 200 μm.
[0015] Em uma modalidade da invenção, os produtos de fármacos da presente invenção são formas únicas de dosagem unitária com AFQ056 presente em uma quantidade de aproximadamente 25 mg até aproximadamente 250 mg. Em uma modalidade preferida, AFQ056 está presente em uma quantidade de aproximadamente 50 até aproximadamente 200 mg, mais preferivelmente em uma quantidade de aproximadamente 75 até 150 mg, mais preferivelmente em uma quantidade de aproximadamente 100 mg.
[0016] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compre ende um revestimento.
[0017] Em outra modalidade ainda é fornecida uma forma única de dosagem unitária que compreende aproximadamente 25 mg até apro-ximadamente 250 mg de AFQ056, aproximadamente 69 mg até apro-ximadamente 135 mg de hipromelose (tipo 2208 caracterizado por vis-cosidades entre aproximadamente 80 até 120 cP (2% em água a 20°C)) aproximadamente 20 mg até aproximadamente 160 mg de lac- tose mono-hidratada, aproximadamente 3 mg até aproximadamente 38 mg de glicolato de amido de sódio, aproximadamente 2 mg até aproximadamente 4,5 mg de estearato de magnésio e aproximadamente 1 mg até aproximadamente 2,2 mg de dióxido de silício coloidal.
[0018] Em outra modalidade, o produto fármaco é uma composição farmacêutica que compreende o metil éster do ácido (-)- (3aR,4S,7aR)-4-Hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico na forma única de uma dosagem unitária que compreende igual a menos que 100 mg de AFQ056 em comprimidos redondos com um diâmetro de aproximadamente 8 mm. Em outra modalidades ainda, o produto fármaco que compreende AFQ056 está na forma de uma forma única de dosagem unitária que compreende mais do que 100 mg de AFQ056 em comprimidos redondos com um diâmetro de aproximadamente 11 mm.
[0019] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um processo para a produção de uma composição que compreende AFQ056 e que possui propriedades modificadas de liberação. O processo compreende: (i) a mistura de AFQ056 com carga, aglutinante e agente de desintegração em um granulador de alto cisalhamento (ii) a adição de água purificada sob mistura (iii) amassar a mistura em um granulador de alto cisalha- mento (iv) passar o granulado através de uma peneira que usa um moinho com peneiração (v) a secagem do granulado em um secador de leito fluidi- zado (vi) a mistura do granulado seco com um agente de liberação modificado, carga e agente de deslizamento em um misturador de difusão seguida por peneiração consecutiva e mistura (vii) a peneiração de um lubrificante e a adição a uma mistura proveniente da etapa (vi) (viii) a mistura final de uma mistura proveniente da etapa (vii) em um misturador de difusão. (ix) a moldagem da composição.
[0020] Em outra modalidade da invenção é fornecido o uso de uma formulação de liberação modificada na fabricação de um medicamento para o tratamento de discinesia induzida por L-dopa na doença de Parkinson, síndrome do X Frágil (síndrome de Martin-Bell), discinesia na síndrome de X Frágil, transtornos obsessivos compulsivos, autismo, cistite e para o tratamento, a prevenção ou o retardo da progressão de processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Parkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotró- fica e esclerose múltipla, doenças tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dores, coceiras e uso abusivo de drogas tais como de álcool e nicotina e transtornos causados pelo uso de cocaína.
[0021] Também é fornecido um processo para o tratamento de um paciente com Doença de Parkinson e que exibe discinesia induzida por L-dopa, através da administração de uma quantidade eficiente de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[0022] Em outra modalidade é fornecido um processo para o tratamento de um paciente com Doença de Parkinson e que exibe discinesia induzida por L-dopa, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficiente do produto fármaco que compreende AFQ056 com um perfil modificado de liberação de Cmax/AUC de aproximadamente, 0,08 até aproximadamente 0,18 e uma Tmax de aproximadamente 4 horas até aproximadamente 6 horas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0023] A Figura 1 apresenta os perfis de dissolução e a correlação in vivo - in vitro (IVIVC) de duas formulações de liberação modificada e de uma formulação para uma cápsula (forma de liberação imediata de 50 mg). Os perfis calculados estão em sincronia com as concentrações medidas de plasma humano. A Figura 1 apresenta a validade do modelo de previsão usado. Os perfis in vitro medidos juntamente com o modelo (que não aparece na figura) permitem prever os perfis hu-manos derivados dos dados de dissolução de formulações de liberação modificada e de liberação imediata in vitro.
[0024] A Figura 2 representa graficamente a solubilidade de AFQ056 a 37°C em meios aquosos diferentes. A Figura 2 demonstra que a elevação dos níveis de etanol na solução aquosa pura leva a uma solubilidade constantemente crescente de AFQ056. Até a quantidade de aproximadamente 20% de etanol nas soluções, o LDAO (N- óxido de laurildimetilamina) em solução em água e na solução em água-etanol apresenta um padrão de solubilidade diferente de AFQ056. Na presença de aproximadamente 40% de etanol nas soluções, tanto o LDAO em solução em água como a solução em água- etanol apresentam uma solubilidade similar para AFQ056.
[0025] A Figura 3 apresenta a taxa de dissolução da forma de liberação modificada. Todas as concentrações de dosagem de liberação modificada apresentam coerentemente uma menor taxa de dissolução na presença de etanol a 20%.
[0026] A Figura 4 representa graficamente as taxas de dissolução da forma de liberação modificada e da forma de liberação imediata na presença de etanol, esta última apresentando de forma coerente uma tendência a uma taxa de dissolução mais rápida na presença de Eta- nol a 20% e a 40% que seria esperada pela solubilidade nas respectivas concentrações etanólicas.
[0027] A Figura 5 apresenta o perfil de dissolução da forma de li beração imediata (cápsula) que compreende 50 mg de AFQ056. Após aproximadamente 30 minutos no LDAO a 0,5% em solução aquosa que contém etanol a 40%, é conseguida uma dissolução de 100%. A Figura 5 também demonstra que na simulação de parâmetros humanos PK (simulação de PK humano que se aplica ao modelo de correlação in-vitro in-vivo) o valor de Tmax na solução que contém etanol é conseguida mais rapidamente e a Cmax e a AUC48h são ambas mais altas comparadas às da forma de liberação imediata (cápsula) concentrações observadas no plasma no estudo X2101.
[0028] A Figura 6 representa graficamente o perfil de dissolução da forma de liberação imediata (cápsula) que compreende 400 mg de AFQ. Após aproximadamente 30 minutos na solução aquosa de LDAO que contém etanol a 40%, é conseguida uma dissolução de quase 100%. Na simulação de parâmetros de PK humano (simulação de PK humano que se aplica ao modelo de correlação in-vitro in-vivo) o valor de Tmax na solução que contém etanol é atingido e a Cmax a AUC48h são ambas superiores comparadas às concentrações de plasma observadas no estudo X2101.
[0029] A Figura 7 representa graficamente o perfil de dissolução da forma de liberação modificada que compreende 200 mg de AFQ056. Após 8 horas no LDAO em solução aquosa que contém 40% de etanol, foi observada uma dissolução menor do que 80%. Na simulação de parâmetros de PK humano (simulação de PK humano que se aplica ao modelo de correlação in-vitro in-vivo) o valor de Tmax na solução que contém etanol é quase idêntico e a Cmax a AUC48h são ambas quase iguais às concentrações de plasma observadas no estudo X2101.
[0030] A Figura 8 fornece um perfil de dissolução comparativo de comprimidos revestidos de filme de liberação modificada de AFQ056 estudados em um experimento humano. É demonstrado que os comprimidos de liberação modificada liberam o ingrediente farmacêutico ativo de uma maneira controlada quase linearmente durante várias horas. No final de um período de 6 horas ou no final de um período de 7 horas, pelo menos 80% do ingrediente farmacêutico ativo foram liberados.
[0031] A Figura 9 representa graficamente perfis médios (SD) de concentração-tempo do plasma de formas de liberação modificada comparadas com uma forma de liberação imediata da cápsula, sob condições em jejum e após alimentados.
[0032] A Figura 10 representa graficamente o perfil médio (SD) de concentração-tempo do plasma de uma formulação selecionada de liberação modificada B sob condições em jejum e após alimentados.
[0033] A Figura 11 representa graficamente a percentagem de substância de fármaco AFQ056 dissolvido após 45 minutos versus tamanho da partícula de substância de fármaco AFQ056 valor x90 (90% das partículas são menores ou iguais).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0034] A presente invenção fornece produtos de fármaco na forma de formulações de liberação modificada de AFQ056, que alteram o perfil farmacocinético de AFQ056, resultando em uma concentração eficaz e controlada do fármaco durante um período de tempo mais longo, reduzindo a proporção do pico ao vale. As formulações de liberação modificada da presente invenção possuem um efeito positivo do alimento com maior Cmax comparado com o estado em jejum.
[0035] Uma de liberação modificada é uma forma sólida de dosagem oral que permite a liberação do ingrediente ativo durante um extenso período de tempo para manter níveis de plasma terapeuticamen- te eficazes. A formulação de liberação modificada pode ser uma formulação de liberação controlada, uma que exibe uma cinética de liberação da ordem de substancialmente zero. Esta também pode ser uma formulação de liberação controlada, que exibe cinética de primeira or- dem.
[0036] Uma formulação de liberação imediata é uma forma sólida de dosagem oral que permite a liberação da maioria ou de todo o ingrediente ativo durante um breve período de tempo, tais como 60 minutos ou menor e torna possível uma rápida absorção do fármaco.
[0037] Dose excessiva é uma liberação rápida de fármaco não pretendida, em um breve período de tempo de toda a quantidade ou de uma fração significativa da substância ativa do fármaco retido em uma forma de dosagem de liberação.
[0038] Foi verificado o padrão de solubilidade de AFQ056 (A Figura 1). O AFQ056 é dificilmente solúvel em água, porém solúvel em solventes orgânicos tal como etanol. Em soluções aquosas puras a solubilidade de AFQ056 aumenta constantemente com o aumento das concentrações de etanol. O padrão de solubilidade de AFQ056 em uma solução em água-etanol de LDAO é distinto do padrão de solubilidade de AFQ056 em uma solução aquosa pura até uma quantidade de 20% de etanol presente na solução. Foi observado que o aumento na solubilidade de pelo aumento da presença de etanol é até mesmo mais acentuado do que a solubilidade de um fármaco comparável tal como aspirina (Roberts e outros; Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37). As solubilidades de AFQ056 são de aproximadamente 0,02 mg/mL em água e aumentam até aproximadamente 53 mg/mL (aumento da solubilidade por um fator de 2500x) em etanol à temperatura ambiente. Isto está em contraste com 8,4 mg/mL para Aspirina em água que se eleva até aproximadamente 237 mg/mL em etanol (aumento da solubilidade por um fator de 28x). Foi observado que altas concentrações de etanol aumentam significativamente a taxa de dissolução e desse modo possuem um impacto sobre os parâmetros farma- cocinéticos. As Figuras 5 e 6 demonstram que os parâmetros farma- cocinéticos previstos das formas de liberação imediata de AFQ056 (cápsula de 50 mg de AFQ056 e cápsula de 400 mg de AFQ056) variam drasticamente na presença de etanol. A Tmax é atingida mais rapidamente e tanto a Cmax como a AUC48h são mais altas para uma forma de liberação imediata na presença de etanol. As formas de liberação imediata de AFQ056 possuem, portanto, o risco inerente da dose excessiva e podem criar graves consequências para o paciente se as bebidas que contêm etanol foram consumidas em paralelo. A distribuição do tamanho da partícula também é um fator importante que influencia a dissolução de uma substância de fármaco e sabe-se que influencia a liberação do fármaco dos comprimidos de matriz.
[0039] A descrição da dinâmica de obtenção de AFQ056 em solução está finalmente relacionada a vários fatores tais como as propriedades intrínsecas de AFQ056, a composição dos meios de dissolução descritos, as propriedades específicas de HPMC (hipromelose) que influencia a taxa de solubilidade/dissolução de AFQ056 e a viscosidade resultante ao redor dos sólidos que serão dissolvidos.
[0040] Apesar das características de solubilidade de AFQ056 (aumento da solubilidade por um fator de 2500x em etanol em comparação com a água) foi constatado de forma surpreendente que a taxa de liberação das formulações de liberação modificada da presente invenção é similar ou até mesmo mais lenta em etanol do que aquela em água. A Figura 3 e a Figura 4 ilustram o padrão de liberação das presentes formulações em soluções que contenham etanol. É especulado que a combinação de diversos fatores tais como a presença de hipro- melose, o tamanho da partícula e a distribuição de tamanho da substância de fármaco resultam no padrão de liberação observado das formulações de liberação modificada do AFQ056. De forma surpreendente os parâmetros farmacocinéticos previstos da formulação de liberação modificada permanecem quase iguais na presença de etanol (Figura 7). É demonstrado, portanto, que a forma de liberação modifi-cada é resistente à dose excessiva na presença de etanol.
[0041] O AFQ056 pode ser preparado como descrito na WO 03/047581, cujo conteúdo é incorporado como referência. Nas formulações de liberação modificada da presente invenção, o AFQ056 está presente como a base livre.
[0042] Os excipientes que podem ser usados nas formulações da presente invenção são excipientes padronizados comumente usados para formas de dosagem de comprimido e incluem, porém não estão limitados a cargas, agentes de liberação modificada, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes de deslizamento, solventes, agentes de viscosidade, emulsificantes, agentes aglutinantes, tampões, agentes de aumento de volume, agentes colorantes, agentes para a melhoria do sabor, agentes para escoamento, cargas, absorventes e revestimentos solúveis em água.
[0043] Exemplos de cargas que podem ser usadas nas formulações da presente invenção incluem, porém não estão limitados a lactose mono-hidratada, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de cálcio, açúcar álcoois (por exemplo, manitol), celulose microcristalina e amido. De preferência, a lactose mono-hidratada é usada como uma carga.
[0044] Exemplos de agentes de liberação modificada que podem ser usados nas formulações da presente invenção sem serem resistentes à dose excessiva na presença de etanol incluem, porém não estão limitados a hidróxi propil metilcelulose (HPMC), também conhecida como hipromelose, (a) macromoléculas de carboidrato hidrofílico (acácia, ágar, ácido algínico, carboximetilcelulose, carragenas, dextrina, goma gelana, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, maltodextrina, metilcelulose, pectina, alginato de pro- pileno glicol, alginato de sódio, amido, goma adragante e goma xanta- na) e (b) macromoléculas que não são de carboidrato hidrofílico, inclu- sive gelatina, carbômeros de povidona, óxido de polietileno e álcool polivinílico. Os agentes de liberação modificada que podem ser usados em formulações da presente invenção que são resistentes à dose excessiva na presença de etanol são de preferência, hipromelose tal como hipromelose do tipo 2208 e do tipo 2910 é utilizada. Mais preferivelmente, são usados Methocel K100 Premium LV CR, Methocel K4M Premium CR, Methocel K15M Premium CR, Methocel K100M Premium CR, Methocel E4M Premium CR e Methocel E10M Premium CR, em suma, caracterizados por viscosidades entre aproximadamente 80 e aproximadamente 120000 cP (20°C).
[0045] Exemplos de aglutinantes que podem ser usados nas for mulações da presente invenção incluem, porém não estão limitados a derivados de celulose (por exemplo, hipromelose, hidroxipropilcelulo- se, metilcelulose), gelatina, polivinilpirrolidona, copovidona, amido, sacarose e polietileno glicol. Em uma modalidade preferida é usada hi- promelose, do tipo 2910.
[0046] Vários agentes de deslizamento podem ser usados nas formulações da presente invenção e incluem, por exemplo, dióxido de silício como sílica precipitada e como sílica coloidal, dióxido de silício coloidal. De preferência, é usado o dióxido de silício coloidal, por exemplo, Aerosil®.
[0047] Podem ser usados vários agentes de desintegração nas formulações da presente invenção, inclusive, porém não limitados a, amido glicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio/croscarmelose de sódio, crospovidona/polivinilpirrolidona reticulada, amidos, celuloses e pululano. De preferência, é usado o amido glicolato de sódio.
[0048] Exemplos de lubrificantes que podem ser usados nas formulações da presente invenção, incluem, porém não estão limitados a estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, glicerídeos (behenato e diesteara- to de glicerila). Em uma modalidade preferida, o estearato de magnésio é usado como lubrificante.
[0049] Revestimentos que podem ser usados nas formulações da presente invenção incluem, porém não estão limitados a hipromelose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, povidona, álcool polivinílico, copo- límero enxertado de álcool polivinílico Macrogol e amidos. Em uma modalidade preferida são usados hipromelose, macrogol 4000/polietileno glicóis 4000, talco, óxido de ferro (vermelho, amarelo, preto) e dióxido de titânio.
[0050] As formulações de liberação modificada da presente invenção podem ser obtidas por etapas de mistura, granulação aquosa, pe- neiração, secagem, compressão de comprimidos e revestimento com filme, todas sendo bem conhecidas na técnica.
[0051] Por exemplo, as formulações de liberação modificada são obtidas por mistura de AFQ056, carga, aglutinante e agente de desintegração em um granulador de alto cisalhamento durante aproximadamente 5 minutos. Água purificada é adicionada sob mistura e a mistura amassada em um granulador de alto cisalhamento. O granulado é então passado através de uma peneira usando-se um moinho com peneiração e seco em um secador de leito fluidizado.
[0052] Após a secagem, o granulado é misturado com carga, agente de liberação modificado e agente de deslizamento, seguido por peneiração consecutiva que usa um moinho com peneiração e mistura em um misturador de difusão (tambor). Um lubrificante é peneirado e então adicionado a uma mistura proveniente do misturador de difusão. A composição é então formada por mistura final.
[0053] Os grânulos resultantes da composição podem possuir um diâmetro de desde alguns mícrons até centenas de mícrons; por exemplo, diâmetros de no máximo aproximadamente 450 mícrons, por exemplo, 20 a 450 microns, de preferência 50-200 μm, mais preferivelmente ainda, 100-200 μm.
[0054] É preferida uma distribuição de tamanho de partícula limitada. Por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula preferida é de x10 < 50 μm, x50 < 100-150 μm e x90 < 200 - 450 μm, isto é, 10% das partículas são menores do que 50 μm, 50% das partículas são menores do que 150 μm e 90 % das partículas são menores do que 450 μm.
[0055] A mistura é então comprimida em núcleos de comprimidousando-se uma prensa giratória para comprimidos. Uma mistura para revestimento em água purificada é dispersa e os núcleos de comprimido são revestidos com filme em uma caçamba para aplicação de revestimento com um sistema de aplicação de revestimento perfurado.
[0056] De preferência, as formulações de liberação modificada são obtidas por mistura de AFQ056, lactose mono-hidratada, hipromelose (do tipo 2208) e amido glicolato de sódio em um granulador de alto ci- salhamento durante aproximadamente 5 minutos. É adicionada água purificada sob mistura e a mistura amassada em um granulador de alto cisalhamento. O granulado é então passado através de uma peneira usando-se um moinho com peneiração e seco em um secador de leito fluidizado.
[0057] Após a secagem, o granulado é misturado com hipromelose (do tipo 2208), lactose mono-hidratada e dióxido de silício coloidal seguido por peneiração consecutiva usando-se um moinho de peneiração e mistura em um misturador de difusão (tambor). O estearato de magnésio é peneirado e então adicionado à mistura proveniente do misturador por difusão. A composição é formada por mistura final. A mescla é então comprimido em núcleos de comprimidos usando-se uma prensa giratória para comprimidos. Uma mistura para revestimento em água purificada é dispersa e os núcleos de comprimidos são re- vestidos com filme em uma caçamba para aplicação de revestimento com um sistema de aplicação de revestimento perfurado.
[0058] As formulações de liberação modificada da presente invenção são úteis no tratamento da Doença de Parkinson (DP) e quantidades eficazes de tais formulações são administradas a tais pacientes.
[0059] As expressões "quantidade eficiente", "quantidade eficaz" ou "quantidades eficientes" descrevem concentrações ou quantidades da substância de fármaco de acordo com a presente invenção, que podem ser usadas para produzir uma mudança favorável em complicações motoras induzidas por L-dopa tais como discinesias (LIDs). A(s) quantidade(s) eficaz(es) total(ais) diária(s) pode(m) ser adminis- trada(s) em doses divididas (por exemplo, cápsulas ou comprimidos múltiplos).
[0060] De preferência, a quantidade eficiente total diária é forneci da em uma forma de dosagem única (por exemplo, um comprimido), que, no total, fornece uma quantidade eficiente de AFQ056. Desse modo, os produtos de fármacos da presente invenção podem ser administrados muitas vezes ao dia, duas vezes ao dia (b.i.d.) ou uma vez ao dia (o.d.). Uma única dose ao dia é preferível, pois esta pode levar a uma maior aceitação pelo paciente.
[0061] De acordo com a presente invenção, uma forma de dosagem única da formulação de liberação modificada da presente invenção fornece AFQ056 em uma quantidade de aproximadamente 25 mg até aproximadamente 250 mg. De preferência, uma forma de dosagem única da formulação de liberação modificada da presente invenção fornece AFQ056 em uma quantidade de aproximadamente 50 até aproximadamente 200 mg.
[0062] Os produtos de fármacos da presente invenção podem ser usados para tratar transtornos do sistema nervoso mediados completamente ou em parte por mGluR5. Tais transtornos incluem discinesia induzida por L-dopa na doença de Parkinson, síndrome do X Frágil (síndrome de Martin-Bell), discinesia na síndrome do X Frágil, transtornos obsessivos compulsivos, autismo, cistite, doenças degenerativas do sistema nervoso agudas, traumáticas e crônicas tais como doença de Parkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dores, coceiras e uso abusivo de drogas, por exemplo, uso abusivo de álcool e de nicotina e transtornos causados pelo uso de cocaína.
[0063] Os produtos de fármacos da presente invenção podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento de discinesia induzida por L-dopa na doença de Parkinson, síndrome do X Frágil (síndrome de Martin-Bell), discinesia na Síndrome do X Frágil, transtornos obsessivos compulsivos, autismo, cistite para o tratamento, a prevenção ou o retardo da progressão de processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Parkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dores, coceiras e uso abusivo de drogas tais como uso abusivo de álcool e de nicotina e transtornos causados pelo uso de cocaína.
[0064] Em uma modalidade preferida, os produtos de fármacos da presente invenção são usados para tratar Discinesia Induzida por Levodopa na Doença de Parkinson (PD-LID).
[0065] Os exemplos a seguir também ilustram a invenção, que não significam de forma alguma que sejam limitantes do âmbito da mesma. EXEMPLO 1
[0066] São obtidas as formulações a seguir (composições de nú cleo do comprimido) de AFQ056: Tabela 1
Figure img0002
[0067] Como as formulações orais anteriores exibiram uma maior exposição após a ingestão concomitante de uma refeição com alto teor de gordura, cuja extensão foi constatada como sendo dependente da formulação, este estudo é projetado para avaliar o efeito do alimento (por administração de um desjejum com alto teor de gordura) no PK das formas de liberação modificada.
[0068] É avaliado o efeito de um desjejum com alto teor de gordura sobre a farmacocinética e a biodisponibilidade relativa de três formulações com liberação prolongada de AFQ056 a uma única dose de -100 mg (com referência ao estado de jejum PK). Além disso, é testada a tolerabilidade de três formulações com liberação prolongada diferentes de AFQ056 a uma única dose de 100 mg sob condições de jejum e depois de alimento.
[0069] É conduzido um estudo cruzado com sete tratamentos durante cinco períodos aleatórios abertos em indivíduos saudáveis. Um total de quarenta e cinco (45) indivíduos inscreveu-se para obter dados sobre pelo menos 30 indivíduos que completaram. Cada indivíduo recebe um total de 5 doses únicas de AFQ056; três doses sob condições de jejum e duas doses depois de alimento.
[0070] O estudo consiste em um período de seleção (de até 27 dias), 5 períodos de linha de base, 4 períodos de eliminação de 7-2 dias inclusive. 5 períodos de tratamento seguidos por uma Avaliação de Conclusão do Estudo 5-10 dias (inclusive) depois da última administração do fármaco.
[0071] Os indivíduos que satisfazem os critérios de eligibilidade na seleção são admitidos para avaliações da linha de base durante o período 1 de tratamento. Os indivíduos são admitidos ao local do estudo pelo menos 12 horas antes da dosagem em cada período para avaliações da linha de base. Todos os resultados de avaliação de segurança da linha de base têm que estar disponíveis antes da dosagem. Depois de uma noite em jejum, os indivíduos são divididos aleatoriamente para uma sequência de tratamento (Tabela 2). • Tratamento 1: AFQ056 100 mg na Forma-A. em jejum • Tratamento 2: AFQ056 100 mg na Forma-A, depois de alimentação • Tratamento 3: AFQ056 100 mg na Forma-B. em jejum • Tratamento 4: AFQ056 100 mg Forma-B. depois de alimentação • Tratamento 5: AFQ056 99 mg na Forma-C. em jejum • Tratamento 6: AFQ056 99 mg na Forma-C, depois de ali-mentação • Tratamento 7: AFQ056 50 mg em Cápsula, em jejum Tabela 2 Tratamentosequênciaspor
Figure img0003
[0072] Depois de cada dose única de AFQ056, são realizadas ava liações farmacocinéticas até 72 h depois da dose. Um período de eliminação de 7+2 dias inclusive separa cada período de tratamento. O período de eliminação é calculado entre as doses e a linha de base do período subsequente pode coincidir com o 5° dia após a dosagem.
[0073] A duração total do estudo para cada indivíduo dura um mí nimo de 53 dias e um máximo de 70 dias desde a seleção até ser completado o estudo. Os indivíduos são mantidos em domicílio durante aproximadamente 20 dias no total (4 dias para cada período) para todas as sequências.
[0074] O estudo possui um planejamento aberto de 5 sequências x 5 períodos 3-Latin que é adequado para comparar a farmacocinética que inclui a biodisponibilidade relativa de três formulações de liberação modificada de AFQ056. A formulação em cápsula de liberação imediata (tamanho O, IR) é usada como uma referência para permitir a comparação com os dados obtidos em experimentos completados anteriormente. Este projeto de estudo permite a comparação do perfil far- macocinético de AFQ056 com três formulações de liberação modificada (MR) relativas à formulação IR sob condições em jejum e avaliar o efeito da alimentação sobre a farmacocinética das três formas MR. O planejamento de quadrado latino é selecionado, pois ele oferece a máxima precisão de comparação entre diferentes tratamentos com número mínimo de objetos de estudo. O planejamento cruzado permite a investigação de todas as cinco condições de tratamento dentro de cada indivíduo e é usado para levar em conta a variabilidade interindividual. Um período de eliminação de pelo menos 5 dias garante uma eliminação completa de AFQ056 baseada em uma meia vida de 7 a 17 horas para doses de 50 mg e de 100 mg. A amostragem durante 72 horas pós-dose é considerada suficiente para caracterizar os perfis de PK de todas as formulações, inclusive as formas de MR.
[0075] As comparações do perfil de concentração-tempo para as condições em jejum e depois de alimentação para todas as formulações são fornecidas na Figura 9.
[0076] O perfil médio de concentração-tempo no plasma (SD) for mulação de liberação modificada selecionada forma B, em jejum versus depois de alimentação, está representado na Figura 10.
[0077] Os resultados da análise sem ser de compartimento de PK estão resumidos na Tabela 3. Para melhor capacidade de comparação os parâmetros de PK foram normalizados em relação à dose quando necessário.Tabela 3 Parâmetro de PK fundamentais (média +/- SD) proveniente da análise preliminar para formulação de mercado (MF) IR e para formulação de liberação modificada (MR)
Figure img0004
[0078] Os resultados indicam que as formas de liberação modifi cada (MR) apresentam uma diminuição em Cmax (a Tmax) com uma perda muito pequena de AUC. As proporções de Cmax/AUC são favoráveis para todas as formas de liberação modificada em relação à forma de liberação intermediaria (IR) com a melhor proporção para as Formas B e C. Todas as formas de MR possuem um efeito positivo sobre o alimento com maior Cmax comparado ao estado em jejum. EXEMPLO 2
[0079] O núcleo do comprimido é formulado usando-se excipients comuns para tais formas de dosagem farmacêutica. A liberação da substância fármaco do núcleo do comprimido ocorre através de um mecanismo de erosão e de difusão e é controlada pelo teor de hipro- melose (do tipo 2208) do produto formulado. É realizado um estudo farmacocinético usando-se diferentes formulações de 100 mg de comprimido para liberação modificada para avaliar o impacto da liberação retardada do ingrediente ativo.
[0080] A mesma proporção de excipientes no núcleo do comprimido de 100 mg é usada para criar as concentrações adicionais de dosagem. As menores concentrações de dosagem, por exemplo, 25 mg, 50 mg e 75 mg usam lactose mono-hidratada como compensação para substância de fármaco para se manter o peso e o tamanho do comprimido. Os núcleos do comprimido de concentrações de dosagem menores do que ou iguais a 100 mg são prensados fornecendo comprimidos redondos que possuem um diâmetro de 8 mm.
[0081] Para concentrações de dosagem mais alta, por exemplo,150 mg, 200 mg e 250 mg, o peso e o tamanho do comprimido são aumentados. O mesmo princípio de Formulação é aplicado, isto é, que usa lactose mono-hidratada como compensação para a substância fármaco. Os núcleos de comprimido com concentrações de dosagem maiores do que 100 mg são prensados a comprimidos redondos que possuem um diâmetro de 11 mm. A Tabela 4 resume a composição do núcleo do comprimido das diferentes concentrações de dosagem. Tabela 4 Visão geral da composição do núcleo do comprimido para AFQ056 MR FCT Quantidade por comprimido revestido com filme (mg)
Figure img0005
[0082] A dissolução dos comprimidos de AFQ056 revestidos com filme de liberação modificada ocorre através de um mecanismo de erosão e de difusão, com um tempo de liberação alvo de aproximadamente 6 a 7 horas para >80% do ingrediente ativo (Tabela 5). O processo de dissolução usa a aparelhagem para dissolução 2 (pá) a 100 rpm com 900 mL de Água + 0,5% de LDAO. Os perfis de dissolução comparativos para comprimidos de AFQ056 revestidos com filme para liberação modificada são fornecidos na Figura 8.Tabela 5 Resultados de dissolução para comprimidos de AFQ056 revestidos com filme
Figure img0006
EXEMPLO 3
[0083] A distribuição do tamanho da partícula é um fator importante na dissolução das formas de liberação modificada da presente invenção. Os experimentos a seguir são realizados para determinar como o tamanho da partícula afeta a dissolução em vários pontos do tempo.
[0084] A Figura 11 representa graficamente a percentagem de AFQ056 dissolvida depois de 45 minutos versus o tamanho da partícula a x90. Como pode ser discernido pela figura, a distribuição do tamanho da partícula é um fator fundamental na taxa de dissolução e assim no desempenho da Forma MR. A substância fármaco possui uma distribuição do tamanho da partícula de x10 < 50 μm, x50 < 100 μm e x90 < 200 μm.

Claims (13)

1. Formulação estável de liberação modificada, caracterizada pelo fato de que compreende: metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil- octahidro-indol-1-carboxílico, na forma de base livre, como ingrediente farmacêutico ativo, e um agente de liberação modificado, tal que o ingrediente farmacêutico ativo seja liberado da formulação de uma maneira controlada durante um período de 6 horas ou durante um período de 7 horas, de modo que pelo menos 80% do ingrediente farmacêutico ativo tenham sido liberados no final deste período.
2. Formulação de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta as seguintes características de liberação em água: 14% até 20% após 60 minutos; 51% até 61% após 180 minutos; 67% até 77% após 240 minutos; 90% até 95% após 360 minutos; e 95% até 99% após 420 minutos; sendo que as características de liberação mencionadas acima são obtidas pelo uso de um equipamento com taxa de dissolução padronizada (pá de acordo, por exemplo, com a Farmacopéia dos Estados Unidos) a 100 rpm com 900 mL de Água + 0,5% de N-óxido de laurildimetilamina.
3. Formulação de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação modificada é hidróxi propil metilcelulose.
4. Formulação de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a substância fármaco apresenta uma distribuição do tamanho da partícula de x10 < 50 μm, x50 < 100 μm, e x90 < 200 μm.
5. Formulação de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que apresenta uma taxa de liberação similar ou menor em meios, que contenham etanol em comparação com um meio aquoso com 0,5% de N-óxido de laurildimetila- mina.
6. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um revestimento.
7. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma única dosagem unitária, e que compreende: de 25 mg até 250 mg de metil éster do ácido (-)- (3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico, na forma de base livre, de 69 mg até 135 mg de hipromelose (do tipo 2208 definido por viscosidades entre 80 e 120 cP (20°C)), de 20 mg até 160 mg de lactose mono-hidratada, de 3 mg até 38 mg de amido glicolato de sódio, de 2 mg até 4,5 mg de estearato de magnésio, e de 1 mg até 2,2 mg de dióxido de silício coloidal.
8. Formulação de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o metil éster do ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil-octa-hidro-indol-1-carboxílico, na forma de base livre, está presente em uma quantidade de 25 até 250 mg.
9. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que está na forma única de dosagem unitária, e que compreende igual a ou menos que 100 mg de ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m- toliletinil-octahidro-indol-1-carboxílico prensado em comprimidos redondos com um diâmetro de 8 mm.
10. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que está na forma única de dosagem unitária, e que compreende mais do que 100 mg de ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil- octahidro-indol-1-carboxílico prensados a comprimidos redondos com um diâmetro de 11 mm.
11. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso: no tratamento de discinesia induzida por L-dopa na doença de Parkinson, síndrome do X Frágil (síndrome de Martin-Bell), discine- sia na síndrome do X Frágil, transtornos obsessivos compulsivos, autismo, cistite; e no tratamento, a prevenção ou retardo de progressão de processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Parkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dores, coceiras e uso abusivo de drogas tais como uso abusivo de álcool e de nicotina e transtornos causados pelo uso de cocaína.
12. Formulação de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de abuso de drogas tais como uso abusivo de álcool e de nicotina e transtornos causados pelo uso de cocaína.
13. Processo para produção de uma formulação de liberação modificada, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) misturar o ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidróxi-4m-toliletinil- octahidro-indol-1-carboxílico com carga, aglutinante e agente de desintegração em um granulador de alto cisalhamento; (ii) adicionar água purificada sob mistura; (iii) amassar a mistura em um granulador de alto cisalha- mento; (iv) passar o granulado através de uma peneira usando um moinho com peneira; (v) secar o granulado em um secador de leito fluidizado; (vi) misturar o granulado seco com um agente de liberação modificado, carga e agente de deslizamento seguido por peneiração consecutiva usando-se um moinho com peneiração e misturando em um misturador de difusão; (vii) peneiração de um lubrificante e adição a uma mistura proveniente do misturador de difusão; (viii) moldagem da composição.
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