BRPI0619384A2 - comprimido de neramexano com matriz de liberação modificada - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDO DE NERAMEXANO COM MATRIZ DE LIBERAçãO MODIFICADA. A invenção fornece formas de dosagem orais novas com liberação modificada de neramexano, que são úteis para a terapia contínua de pacientes que sofrem de doenças e condições tais como demência de Alzheimer e dor neuropática. As composições têm perfis de liberação do fármaco, que são apropriados para atingir concentrações plasmáticas de neramexano no estado de equilíbrio, que têm oscilação relativamente pequena quando administradas em um esquema de duas vezes ao dia ou mesmo uma vez ao dia. As formas de dosagem podem ser projetadas como comprimidos com matriz de liberação modificada, que são opcionalrnente revestidos para mascarar o sabor. A invenção fornece ainda métodos terapêuticos para tratar condições tais como demência de Alzheimer e dor neuropática, que envolvem a administração dessas formas de dosagem.

Description

COMPRIMIDO DE NERAMEXANO COM MATRIZ DE LIBERAÇÃO MODIFICADA CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas, particularmente formas de dosagem com liberação modificada apropriadas para administração oral. Em outro aspecto, a invenção refere-se a usos novos do composto ativo neramexano e métodos terapêuticos que envolvem tais usos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Neramexano, conhecido também como 1-amino-1,3 , 3 , 5, 5- pentametilciclohexano, é um membro da classe de 1- aminociclohexanos oralmente ativos, e demonstrou ser útil na terapia de várias doenças, especialmente em certas doenças neurológicas, incluindo doença de Alzheimer e dor neuropática. O composto e seus derivados estão descritos detalhadamente nas patentes nos US 6.034.134 e 6.071.966, cujos teores são aqui incorporados como referência. Acredita-se que a ação terapêutica do neramexano está relacionada à inibição dos efeitos de glutamato excessivo nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) de células nervosas, e por esta razão o composto é classificado também como um antagonista de NMDA, ou antagonista do receptor NMDA. Mais especificamente, o neramexano parece ser um antagonista do receptor NMDA não-competitivo de baixa a moderada afinidade, que se acredita bloqueia seletivamente os efeitos excitotõxicos associados com a transmissão anormal de glutamato, que é um neurotransmissor que realiza um papel integral nas vias neurais associadas com o aprendizado e a memória, e que se acredita desempenha um papel na doença de Alzheimer. O neramexano parece ser terapeuticamente eficaz depois da administração oral. Em ensaios clínicos, ele pode ser administrado por via oral na forma de formas de dosagem com liberação imediata. Tipicamente, o neramexano é administrado pelo menos duas vezes ao dia durante uma terapia contínua para assegurar que concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes sejam mantidas.

As formas de dosagem orais sólidas com liberação modificada permitem a liberação modificada do ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado em um esforço para manter níveis plasmáticos terapeuticamente eficazes durante intervalos de tempo similarmente prolongados e/ou para modificar outras propriedades farmacocinéticas do ingrediente ativo. As formas de dosagem sólidas com liberação imediata permitem a liberação da maior parte ou da totalidade do ingrediente ativo durante um período de tempo curto, tal como 60 minutos ou menos, e tornar possível a absorção rápida do fármaco. Um perfil de liberação multifásico (isto é, uma composição que contém pelo menos uma formulação com liberação imediata e pelo menos uma formulação com liberação modificada) pode ser empregado para conseguir uma ou mais combinações de velocidades de liberação para atingir objetivos terapêuticos mais específicos, tal como uma parte do fármaco sendo liberada imediatamente, e em seguida, uma liberação prolongada. Entretanto, a modulação da velocidade de liberação de um ingrediente ativo não assegura necessariamente que concentrações em níveis sangüíneos eficazes duradouros sejam atingidas consistentemente ou que o efeito farmacológico seja baseado unicamente na liberação do fármaco.

Descobriu-se que uma baixa freqüência de administração, tal como uma dosagem diária única, é desejável para a maioria das terapias contínuas com fármacos. Em muitos estudos que investigaram a adesão de pacientes ao tratamento e a freqüência da dosagem, foi encontrada uma correlação negativa entre os dois parâmetros. Acredita-se também que particularmente os pacientes que sofrem de demência podem achar difícil aderir a um esquema terapêutico que requer várias dosagens por dia.

Um método genérico de liberação controlada para antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) foi descrito na patente n2 US 6.194.000. Este método envolve também a preparação de um componente com liberação instantânea e um componente com liberação modificada para chegar à formulação final. A patente descreve um pélete (não uma conta) que consiste em um núcleo revestido, o revestimento sendo qualquer revestimento apropriado que usa sistemas baseados em solventes orgânicos. Entretanto, nem todos antagonistas de NMDA atuam ,da mesma maneira, e aquela patente não descreve especificamente composições que contêm neramexano.

Atualmente, está sendo empregado um esquema de dosagem de neramexano de duas vezes ao dia, usando comprimidos com liberação imediata. Isto pode ser indesejável porque a adesão dos pacientes ao tratamento diminui à medida que a freqüência da ingestão de um fármaco aumenta. Além disso, a administração de um comprimido com liberação imediata pode levar a uma maior freqüência de episódios adversos devido a uma taxa mais rápida de absorção. Para tratamento de dor, é muito importante manter o alívio da dor sem desconforto adicional. Há, portanto, uma necessidade existente e continuada de se obter uma formulação com liberação modificada para uma vez ao dia, contendo neramexano ou um sal farmaceuticamente aceitável de neramexano, com absorção mais lenta confiável durante um período de tempo almejado.

Embora haja uma necessidade de se obter formas de dosagem com liberação modificada, apropriadas para a administração de neramexano, que possam ser úteis no tratamento de certos pacientes com demência de Alzheimer, tais formas de dosagem não foram ainda descritas ou desenvolvidas com sucesso. O desenvolvimento de uma forma de dosagem com liberação modificada para neramexano é desafiador por causa da alta solubilidade da molécula em meios aquosos em uma ampla faixa de pH. Particularmente, há uma necessidade de se obter formas de dosagem com liberação modificada de neramexano, que são apropriadas para administração uma vez ao dia, e que são bem toleradas. Além disso, há uma necessidade de se obter formas de dosagem com liberação modificada de neramexano, que são robustas, e cujo comportamento de dissolução não depende do estado de digestão ou do trânsito da forma de dosagem através do trato gastrointestinal.

Estas e outras necessidades são atendidas pela presente invenção que está revelada na descrição, nos exemplos e nas reivindicações subseqüentes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece formas de dosagem para a administração de neramexano, um antagonista novo de NMDA, que se demonstrou útil para o tratamento de doença de Alzheimer (incluindo demência de Alzheimer branda, moderada ou grave) e outros distúrbios. As formas de dosagem têm características de liberação modificada e são apropriadas para um esquema de dosagem terapêutico continuo. Picos de altas concentrações plasmáticas são evitados.

A liberação lenta do ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado leva a concentrações de pico mais baixas no início da dosagem, bem como no estado de equilíbrio, e a uma absorção mais lenta. A absorção mais lenta é conseguida quando a velocidade de dissolução é mais lenta do que a absorção, e assim sendo, a dissolução torna- se a etapa cadenciadora. Pode-se esperar que a desaceleração da absorção melhore a tolerabilidade do ingrediente ativo.

Em modalidade adicional, as formas de dosagem da invenção são projetadas como comprimidos que contêm o ingrediente ativo dispersado dentro de uma matriz formada por pelo menos um excipiente controlador da liberação, e opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. As formas de dosagem apresentam um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de dose de 10 a 70% em peso do composto ativo incorporado dentro delas.

Além disso, a invenção fornece uma forma de dosagem oral com liberação modificada, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo que é altamente solúvel em meios aquosos, selecionado entre neramexano e seus sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um excipiente controlador da liberação, onde o teor do excipiente é selecionado para atingir um perfil de liberação do composto ativo in vitro distinguido por um tempo de dissolução de pelo menos 1 hora para uma fração de 50% em peso do composto ativo.

De acordo com outro aspecto, a invenção fornece formas de dosagem orais com liberação modificada de neramexano, que compreendem pelo menos um excipiente controlador de liberação, e onde o excipiente controlador de liberação é selecionado para atingir um perfil de dissolução do fármaco in vitro que é substancialmente independente do pH do meio de dissolução.

Em outro aspecto, são fornecidas formas de dosagem orais com liberação modificada de neramexano na forma de comprimidos prensados. Os comprimidos compreendem pelo menos um excipiente controlador de liberação selecionado para atingir um perfil de dissolução do fármaco que é substancialmente independente da dureza do comprimido.

Em outro aspecto, são fornecidas formas de dosagem com liberação modificada de neramexano na forma de comprimidos prensados. Os comprimidos compreendem pelo menos um excipiente controlador de liberação selecionado para atingir um perfil de dissolução do fármaco que é substancialmente independente em uma ampla faixa de agitação do meio de dissolução.

Em ainda outro aspecto, são fornecidas formas de dosagem com liberação modificada de neramexano, que apresentam um baixo índice de oscilação das concentrações plasmáticas de neramexano no estado de equilíbrio depois da administração uma vez ao dia. Particularmente, o índice de oscilação é de cerca de 0,4 ou menos.

Além disso, são fornecidos usos de neramexano e métodos de tratamento que envolvem a administração duas vezes ao dia ou uma vez ao dia das formas de dosagem da invenção. Os métodos podem ser úteis para a terapia de demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, ou dor neuropática. Além disso, os métodos podem ser úteis para a terapia de dor neuropática diabética, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, obesidade, distúrbios alimentar compulsivo de binge, autismo, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar, tinido, micose, ou psoríase.

Além disso, os métodos podem ser úteis para a terapia de condições associadas com enfraquecimento cognitivo, tais como demência, demência neurodegenerativa, demência de Alzheimer branda, moderada e grave, demência de Parkinson, demência de AIDS, esquizofrenia, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, síndrome de Korsakoff, demência cerebrovascular, demência frontotemporal, autismo, degeneração corticobasal, incluindo demência de degeneração corticobasal, doença do corpo de Lewis, enfraquecimento cognitivo brando, demência devido a inflamação ou infecção, esclerose múltipla, ou esclerose lateral amiotrófica.

Outros aspectos da invenção ficarão óbvios considerando a descrição detalhada que se segue e as reivindicações da patente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção fornece uma forma de dosagem oral com liberação modificada, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo altamente solúvel em meios aquosos, e pelo menos um excipiente controlador de liberação. 0 composto ativo é selecionado entre neramexano e seus sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados farmaceuticamente aceitáveis. 0 teor do excipiente controlador de liberação é selecionado para atingir um perfil de liberação do fármaco in vitro distinguido por um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de 10 a 70% e peso, tal com 50% em peso da quantidade do composto ativo presente na forma de dosagem.

O neramexano pode ser usado de acordo com a invenção na forma de qualquer um dos seus sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer referências a neramexano neste relatório descritivo devem ser entendidas como se referindo também a tais sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró- fármacos e derivados.

Em uma modalidade da invenção, o neramexano é incorporado na forma de dosagem da invenção na forma de um dos seus sais, tais sais tendo genericamente uma solubilidade substancial em água.

Os sais de neramexano potencialmente apropriados incluem, porém sem limitações, sais de adição de ácido, tais com aqueles fabricados com ácido clorídrico, metilsulfônico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, pirúvico, malônico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzóico, carbônico, cinâmico, mandélico, metanosulfônico, etanosulfônico, hidróxietanosulfônico, benzeno-sulfônico, p-tolueno sulfônico, ciclohexanosulfâmico, salicílico, p- aminosalicílico, 2-fenóxibenzóico, e 2-acetóxibenzóico.

Uma dose terapeuticamente eficaz de neramexano é definida considerando fatores tais como a condição especifica que vai ser tratada, o peso do paciente, a condição do paciente, o esquema de dosagem, etc. Acredita- se atualmente que uma dose oral diária acumulada de aproximadamente 5 a cerca de 150 mg, tal como entre cerca de 5 e cerca de 120 mg ou entre aproximadamente 5 mg e 100 mg de neramexano ou de um sal1 de neramexano, tal como mesilato de neramexano, é terapeuticamente eficaz para o tratamento de pelo menos algumas das condições para as quais o neramexano parece ser útil. Uma dose oral diária de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg de neramexano ou de um sal de neramexano, tal como mesilato de neramexano, pode ser ainda preferida.

Além disso, uma dose diária acumulada de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, tal como 5 mg, 6,25 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg, 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 42,5 mg, 45 mg, 47,5 mg e 50 mg de mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar de neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró- fármaco, ou um derivado dele, tal como cloridrato de neramexano, é terapeuticamente eficaz e evita simultaneamente efeitos colaterais excessivos. Além disso, uma dose diária acumulada de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 30 mg de mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar de neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco, ou um derivado dele, também pode ser útil. As quantidades e faixas citadas do composto ativo são úteis para tratar ou aliviar condições que incluem enfraquecimento cognitivo e outras condições associadas com enfraquecimento cognitivo (por exemplo, demência; demência neurodegenerativa; demência de Alzheimer branda, moderada e grave; demência de Parkinson; demência de AIDS; esquizofrenia; síndrome do déficit de atenção; distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção; síndrome de Korsakoff; demência cerebrovascular; demência frontotemporal; autismo; degeneração corticobasal, incluindo demência de degeneração corticobasal; doença do corpo de Lewis;, enfraquecimento cognitivo brando; demência devido a inflamação ou infecção; esclerose múltipla; ou esclerose lateral amiotrófica). Caso as formas de dosagem sólidas orais com liberação modificada sejam intencionadas para administração duas vezes ao dia, as quantidades fornecidas de ingrediente ativo podem ser reduzidas à metade. Uma dose mais baixa ou mais alta também pode ser apropriada e terapeuticamente eficaz para tratar outras condições.

Como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem com liberação modificada" significa uma forma de dosagem a partir da qual um composto ativo incorporado é liberado durante um período de tempo substancialmente mais longo do que cerca de 15 minutos e mais curto do que 24 horas, e tipicamente durante um período de tempo de pelo menos cerca de 4 a 12 horas, determinado de acordo com métodos bem estabelecidos e comumente aceitos, como por exemplo, por teste de dissolução in vitro de' acordo com a Farmacopéia dos Estados Unidos, USP 28, ou a Farmacopéia Européia, EP 5, usando tampões típicos com faixas de pH de 1,0 a 7,2 como meios de dissolução. Esta definição é independente do formato do perfil de liberação, isto é, se linear, curvo de acordo com primeira ordem, segunda ordem, ou raiz quadrada de tempo-cinética, sigmóide, etc. Conseqüentemente, "liberação modificada" deve ser entendida como incluindo liberação estendida, liberação prolongada, liberação sustentada, liberação lenta, e expressões similares para características relacionadas de liberação de fármacos.

Em uma modalidade, a forma,;de dosagem da invenção é uma formulação que libera neramexano de uma maneira não- linear durante um período de pelo menos cerca de 6 horas, com uma velocidade de liberação que diminui com o tempo. Em outra modalidade, o neramexano é liberado de uma maneira substancialmente linear durante pelo menos 6 horas. 0 tempo de dissolução para 50% em peso da dose incorporada do composto ativo a ser liberada é tipicamente de pelo menos 1 hora, e pode ser pelo menos 1,5 hora.

Em outra modalidade, o tempo de dissolução para 4 0% em peso da dose incorporada do composto ativo a ser liberada é tipicamente de pelo menos 1 hora, e pode ser de pelo menos 1,5 hora.

Em outra modalidade, o tempo de dissolução para 60% em peso da dose incorporada do composto ativo a ser liberada é tipicamente de pelo menos 1 hora, e pode ser de pelo menos 1,5 hora. Em outra modalidade, o tempo de dissolução para 10 a 7 0% em peso da dose incorporada do composto ativo a ser liberada é entre cerca de 1 e 8 horas.

Em outra modalidade, a liberação é não-linear, e o tempo de dissolução para 50% em peso da dose incorporada a ser liberada é entre cerca de 1 e 5 horas, ou entre cerca de 1 e 4 horas, ou entre cerca de 1,5 e 3 horas. Em contraste, caso o perfil de liberação seja substancialmente linear, então o tempo de dissolução para 50% em peso da dose é de pelo menos cerca de 2 horas, ou pelo menos cerca de 3 horas, tal como cerca de 4 horas a cerca de 8 horas.

Em uma modalidade da invenção, o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução na faixa entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas para uma fração de 50% em peso da quantidade do composto ativo.

Um perfil de liberação não-linear que é apropriado para uma dosagem de duas vezes ao dia e particularmente uma vez ao dia se distingue ainda por um tempo de dissolução de 4 horas para uma fração da dose na faixa entre cerca de 50% em peso e cerca de 95% em peso da quantidade do composto ativo.

Em outra modalidade, a fração da dose liberada depois de 4 horas fica na faixa entre cerca de 65% em peso e cerca de 95% em peso. Em outra modalidade, a fração da dose liberada depois de 4 horas fica na faixa entre cerca de 55% em peso e cerca de 85% em peso. Alternativamente, a fração da dose liberada depois de 4 horas fica na faixa entre cerca de 70% em peso e cerca de 85% em peso. Descobriu-se que tal comportamento da liberação é útil para atingir e manter concentrações plasmáticas terapêuticas de neramexano no estado de equilíbrio, mesmo com uma única administração diária.

Em outra modalidade, uma fração da dose na faixa entre cerca de 75% em peso e cerca d:'e 95% em peso é liberada depois de um tempo de dissolução de 6 horas, tal como entre cerca de 8% em peso e cerca de 90% em peso.

Descobriu-se que as formas de dosagem com liberação modificada que apresentam perfis de liberação do fármaco, como descrito acima, são particularmente apropriadas para terapia contínua com neramexano, tal como terapia contínua de pacientes que sofrem de condições e distúrbios selecionados entre demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, e dor neuropática. Além disso, poderiam ser tratáveis condições tais como dor neuropática diabética, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, obesidade, distúrbios alimentares compulsivos de binge, autismo, distúrbio bipolar, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, tinido, micose, e psoríase, pelas formas de dosagem com liberação modificada que apresentam os perfis de liberação do fármaco descritos acima.

As formas de dosagem são particularmente úteis para um esquema de dosagem terapêutico que envolve administração duas vezes ao dia ou uma vez ao dia.

Como aqui utilizado, o termo "terapia contínua" significa um período de tratarnento regular durante um intervalo de tempo de pelo menos cerca de 2 semanas, e freqüentemente por pelo menos cerca de um mês. A forma de dosagem da invenção é apropriada também para uma terapia continua durante vários meses ou mesmo anos, pois ela fornece o princípio ativo, neramexano, ao paciente de uma maneira bem tolerada, produzindo níveis plasmáticos terapeuticamente eficazes no estado de equilíbrio, com oscilação apenas moderada.

Os esquemas de dosagem de duas vezes ai dia e uma vez ao dia, como aqui entendidos, envolvem a administração repetida de um composto ativo em intervalos de tempo aproximadamente regulares. Tipicamente, o tempo de administração não difere em mais do que poucas horas de dia para dia. Particularmente no caso de um esquema de dosagem de uma vez ao dia, são atingidos perfis plasmáticos relativamente uniformes com oscilações moderadas apenas se a hora de administração no dia for similar, por exemplo, sempre pelas manhãs, ou sempre à noite, e não varie de um dia para o dia seguinte em uma diferença de mais do que 3 ou 4 horas.

Como aqui utilizado, o termo "estado de equilíbrio" significa que um esquema de dosagem regular foi seguido por um período de tempo suficientemente longo, de tal modo que a concentração plasmática média do composto ativo depois da administração seja similar à concentração plasmática média depois da administração anterior. Similarmente, as concentrações plasmáticas máxima e mínima são similares às respectivas concentrações depois da dosagem anterior.

O tempo para atingir o estado de equilíbrio depende principalmente da meia-vida de eliminação do princípio ativo. Depois de 4 meias-vidas -de eliminação, a dosagem repetida nos mesmos intervalos de tempo leva a concentrações plasmáticas médias que são cerca de 93-94% das concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio. Dada a considerável variabilidade biológica, mesmo em indivíduos iguais, pode-se presumir que depois de 4-5 meias-vidas, as concentrações plasmáticas são praticamente iguais às concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio.

O uso da forma de dosagem da invenção pode compreender a terapia contínua com administração uma vez ao dia, A administração uma vez ao dia de uma formulação com liberação imediata de neramexano leva a oscilações da concentração plasmática que poderiam aumentar o risco de efeitos colaterais através de níveis máximos altos e/ou aumentar o risco de atingir apenas concentrações mínimas sub-terapêuticas. O índice de oscilação de concentrações plasmáticas de acordo com este esquema de uma vez ao dia, usando formulações convencionais, fica na região de 0,4 a 0,5, que é cerca do dobro daquele em um esquema de dosagem de duas vezes ao dia com formulações de liberação imediata.

Como aqui utilizado, o termo "índice de oscilação" (If) expressa a oscilação entre a concentração máxima e mínima em relação à concentração plasmática média:

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde If é o índice de oscilação, cSS(max) é a concentração plasmática máxima no estado de equilíbrio, Css (min) é a concentração plasmática mínima no estado de equilíbrio, e css(av) é a concentração plasmática média no estado de equilíbrio. Acredita-se atualmente que um índice de oscilação maior do que cerca de 0,45 não é particularmente útil na terapia contínua com neramexano. De acordo com a invenção, o perfil da liberação de neramexano a partir da forma de dosagem é individualizado para produzir um índice de oscilação e não mais do que cerca de 0,45 durante a terapia contínua de uma vez ao dia no estado de equilíbrio, o que é conseguido fazendo as seleções apropriadas com relação à natureza, grau e quantidade relativa do excipiente ou excipientes controladores de liberação de acordo com a orientação aqui fornecida. Tipicamente, o índice de oscilação não é maior do que cerca de 0,4 durante a terapia contínua de uma vez ao dia. Em outra modalidades, o índice de oscilação atingido com a forma de dosagem da invenção não é maior do que cerca de 0,3 8 ou mesmo não maior do que cerca de 0,35, novamente aplicando o mesmo esquema terapêutico.

O comportamento de liberação da forma de dosagem da invenção pode ser atingido por vários meios, tais como por vários tipos de desenhos das formas de dosagem e estratégias de formulação. Não se considera crucial por qual mecanismo a liberação do fármaco é controlada. Por exemplo, a liberação do fármaco pode ser controlada pela difusão do neramexano através de uma barreira de difusão, tal como através de um filme polimérico, por difusão através de uma matriz, por erosão de uma matriz na qual o composto ativo está embutido ou dispersado, ou por uma combinação de mais do que um destes mecanismos.

Por exemplo, a forma de dosagem pode ser projetada e formulada como uma forma de dosagem unitária sólida revestida, tal como um comprimido revestido, onde o revestimento funciona como uma barreira de difusão e proporciona a liberação prolongada do fármaco. Neste caso, o revestimento contém pelo menos um excipiente controlador de liberação, cuja qualidade e quantidade são selecionadas para atingir as propriedades de liberação supramencionadas.

Como aqui utilizado, o termo "excipiente" é um ingrediente farmaceuticamente aceitável e fisiologicamente inativo de uma forma de dosagem. Um excipiente controlador de liberação é um excipiente que é capaz de diminuir substancialmente a velocidade de liberação de um composto ativo a partir de uma forma de dosagem ou formulação. Caso o revestimento de um comprimido seja projetado para atingir características de liberação modificada, o excipiente controlador de liberação no revestimento é tipicamente um polímero insolúvel em água. Os polímeros potencialmente apropriados são conhecidos genericamente pelos versados no campo de formulações farmacêuticas. Os exemplos de tais polímeros incluem alginatos, etilcelulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímero de éster metacrilato, polímeros de polioxietilenóxido, zeína, copolímero de acetato de polivinila polivinilpirrolidona, e similares. Os polímeros podem ser fornecidos como soluções orgânicas ou dispersões aquosas, e aspergidas sobre comprimidos usando equipamentos convencionais de revestimento. Tipicamente, a solução ou dispersão do revestimento deve conter também um plastificante, tal como glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, triacetina, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, citrato de acetiltributila, óleo de mamona, monoglicerídeos e diglicerídeos, etc. Os exemplos de outros excipientes opcionais são pigmentos, flavorizantes, edulcorantes, opacificantes, e anti-aderentes.

De acordo com uma modalidade típica, entretanto, a forma de dosagem da invenção é projetada como uma matriz sólida com liberação modificada na qual o ingrediente ativo é embutido ou dispersado, e a partir da qual ele é liberado lentamente durante um período de tempo prolongado. Neste caso, nenhum revestimento com liberação modificada é incluído na matriz.

Tipicamente, a matriz não se desintegra rapidamente no meio aquoso em temperaturas fisiológicas. A liberação do composto ativo a partir da matriz pode ser controlada pela difusão do composto ativo através da matriz, pela erosão da matriz, ou ambas.

Em uma modalidade, a matriz é projetada para ser um comprimido prensado. Para que o comprimido do tipo matriz não se desintegre rapidamente, mas efetue a liberação modificada do composto ativo, ele compreende pelo menos um excipiente controlador de liberação, que é selecionado, de preferência, no grupo que consiste em lipídeos e ceras insolúveis em água, polímeros ' insolúveis em água, e polímeros intumescíveis em água. Caso mais do que um excipiente controlador de liberação esteja presente na matriz, é possível também combinar excipientes de subgrupos químicos diferentes.

O excipiente controlador de liberação ou a mistura de excipientes é selecionada em uma quantidade suficiente para atingir as características de liberação aqui descritas acima. Dependendo do seu tipo, o teor típico do excipiente na matriz sólida é entre cerca de 10% em peso e cerca de 80% em peso.

Os polímeros controladores de liberação, insolúveis em água, apropriados, incluem, por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímero de éster metacrilato, zeína, acetato polivinila, e copolímero de de acetato de polivinila polivinilpirrolidona. Os lipídeos e ceras controladores de liberação adequados incluem, por exemplo, cera de abelhas, mono-, di- e triglicerídeos naturais ou sintéticos de ácidos graxos de cadeia média e longa, tais como óleos vegetais hidrogenados, cera de carnaúba, cera de petróleo, cera microcristalina, ácidos graxos de cadeia longa, álcoois graxos de cadeia longa, ésteres de ácidos graxos e álcoois graxos, etc. Outros exemplos de polímeros, lipídeos e ceras insolúveis em água, farmaceuticamente aceitáveis, que também podem ser empregados na formulação de uma matriz são bem conhecidos pelos versados em técnicas de farmácia.

Dependendo da natureza hidrofílica (erodível ou não- erodível) ou hidrofóbica da matriz, a matriz pode ser um material que intumesce após contato com o líquido gástrico até um tamanho que é grande o suficiente para promover a retenção no estômago enquanto o indivíduo está no estado digestivo. Além destas matizes baseadas em difusão, a matriz pode estar também em uma forma erodível. 0 estado digestivo é induzido pela ingestão de alimentos e começa com uma mudança rápida e profunda no padrão motor do trato gastrointestinal superior. A mudança consiste em uma redução na amplitude das contrações que o estômago sofre e uma redução na abertura pilórica para um estado parcialmente fechado. 0 resultado é um processo de peneiramento que permite que líquidos e partículas pequenas atravessem o piloro parcialmente aberto, enquanto que as partículas indigeríveis que são maiores do que o piloro são retroimpulsionadas e retidas no estômago. Em outras palavras, os fluidos biológicos migram através da matriz e dissolvem o ingrediente ativo que é liberado por difusão através da matriz, a qual, simultaneamente, modula a velocidade de liberação. A matriz com liberação controlada nestas modalidades da invenção é, portanto, selecionada de modo a que possa intumescer até um tamanho grande o suficiente para ser retroimpulsionada e desta forma retida no estômago, fazendo com que a liberação prolongada do fármaco ocorra no estômago ao invés de no intestino. Descrições de formas de dosagem orais que intumescem até tamanhos que prolongarão o tempo de residência no estômago podem ser encontradas nas patentes n— US 5.007.790, 5.582.837 e 5.972.389, bem como nos pedidos de patente internacionais (PCT) nos WO 98/55107 e WO 96/26718. Cada um dos documentos citados neste parágrafo é aqui incorporado como referência em sua totalidade.

Nessa modalidade, a matriz sólida é projetada como uma matriz hidrofílica intumescível em água, que compreende um agente controlador de liberação selecionado entre polímeros intumescíveis em água. Os polímeros apropriados formadores de matrizes podem ser solúveis ou insolúveis em água. Os polímeros apropriados absorvem quantidades substanciais de água quando colocados em contato com meios aquosos, o que resulta na formação de um gel aquoso. A força do gel aquoso depende do tipo e da quantidade de polímero e da presença de outros compostos na matriz. A liberação do fármaco pode ocorrer por difusão do composto ativo através de microporos ou microcanais aquosos dentro da rede de gel polimérico tridimensional, e também por erosão ou desintegração contínua das camadas mais superficiais do gel da matriz.

Usualmente, a formação do gel em uma matriz hidrofílica com liberação controlada é um processo que começa nas regiões externas do comprimido e progride lentamente na direção do núcleo. Assim sendo, acredita-se que várias zonas ou camadas podem coexistir nessa matriz durante a liberação do fármaco, isto é, uma região não- hidratada do núcleo, uma camada intermediária de gel, circundando a região do núcleo, e uma região externa erodente. Entretanto, estas considerações devem ser avaliadas como um modelo meramente teórico; elas não devem ser interpretadas como limitativas do escopo de qualquer tema aqui reivindicado.

Dentre os polímeros intumescíveis em água apropriados de acordo com a invenção estão polímeros de celulose e seus derivados, incluindo, porém sem limitações, metilcelulose, hidróximetilcelulose, hidróxietilcelulose, hidróxipropilcelulose, hidróxibutilcelulose, hidróxietil metilcelulose, hidróxipropil metilcelulose, carbóximetilcelulose, carbóximetil etilcelulose, e polissacarídeos de celulose microcristalina e seus derivados, óxidos polialquilenos, polietilenoglicóis, quitosano, alginatos, carragenina, galactomanano, tragacanto, ágar, acácia, goma guar, goma xantana, pectina, carbóximetil amilopectina, copolímeros de anidrido maléico, poliacrilato, polimetacrilato, copolímero de metacrilato, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de vinila polivinilpirrolidona, poli(2-etil-2- oxazolina), poli(etilenoimina), hidrogéis de poliuretanas, poli(ácidos acrílicos) reticulados e seus derivados, e misturas de quaisquer deles.

Outros exemplos são copolímeros dos polímeros listados acima, incluindo copolímeros em bloco e polímeros enxertados. Os exemplos específicos de copolímeros são PLURONIC® e TECTONIC® que são copolímeros em bloco de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, disponíveis na BASF Corporation, Chemicals Division, Wyandotte, MI, EUA. Outros exemplos são copolímeros enxertados de poliacrilonitrila e amido hidrolisado, conhecidos comumente como "Super Slurpel" e disponíveis na Illinois Corn Growers Association, Bloomington, IL, EUA.

Dentre os polímeros intumescíveis em água supramencionados, alguns podem ser considerados polímeros não-iônicos, tal como éter de celulose não-iônico. Um exemplo de tal polímero é hidróxipropil metilcelulose (HPMC), denominado também hipromelose, que pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros polímeros.

Descobriu-se surpreendentemente que a hidróxipropi metilcelulose é, mesmo sem a adição de outro excipiente controlador de liberação, capaz de formar uma matriz intumescível a partir da qual uma forma altamente solúvel em água de neramexano, tal como , mesilato de neramexano, é liberada durante um período de tempo prolongado. Isto contrasta com a suposição comum de que é difícil formular matrizes com liberação modificada com agentes ativos substancialmente solúveis em água, baseadas em um polímero intumescível em água, tal como hidróxipropil metilcelulose isoladamente.

Os diferentes graus de hidróxipropil metilcelulose, de acordo com a invenção, incluem HPMC 22 08, HPMC 2906, e HPMC 2910. Estes graus diferem no seu grau de substituição com relação aos grupos metila (ou metoxila) e hidrõxipropila (ou hidróxipropoxila) . Na HPMC 2208, uma média de aproximadamente 22% (faixa: 19 a 24%) dos grupos hidroxila originais da celulose reagiram para dar grupos metoxila, e uma média de aproximadamente 8% (faixa: 7 a 12%) reagiram para dar grupos hidróxipropoxila. A HPMC 2906 compreende aproximadamente 2 9% de grupos metoxila e aproximadamente 6% de grupos hidróxipropoxila, e a HPMC 2 910 compreende aproximadamente 29% de grupos metoxila e aproximadamente 10% de grupos hidróxipropoxila. Um grau típico de hidróxipropil metilcelulose é HPMC 2208, disponível comercialmente como Methocel K 100M CR. Este grau de Methocel caracteriza-se também por um peso molecular relativamente alto, como indicado por uma viscosidade aparente de aproximadamente 100.000 cP para uma solução aquosa a 2% em peso a 20 °C.

A quantidade relativa de polímero intumescível em água, necessária para atingir as características desejadas de liberação, depende, inter alia, do tipo e grau do polímero selecionado, da presença ou ausência de outros excipientes que influenciam a liberação do fármaco, e da carga desejada do fármaco na matriz. No caso da hidróxipropil metilcelulose, a razão deste polímero para o composto ativo é selecionada tipicamente na faixa entre cerca de 10:1 e cerca de 1:10, e pode ser entre cerca de 5:1 e cerca de 1:5. Caso uma HPMC de alta viscosidade, tal como Methocel K 100M CR seja escolhida como principal excipiente controlador de liberação, uma razão típica da HPMC para o composto ativo é entre cerca de 4:1 e cerca de 1:4 ou entre cerca de 2:1 e cerca de 1:2. Por exemplo, caso a matriz seja projetada para acomodar uma dose de cerca de 50 mg de mesilato de neramexano, o teor de Methocel K 100M CR fica, de acordo com esta modalidade, na região entre cerca de 5 mg e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 12,5 mg e cerca de 200 mg.

Descobriu-se também que é útil combinar a substância farmacológica e o polímero intumescível em água com outro excipiente selecionado em uma classe de agentes aglutinantes secos ou auxiliares de compressão, que são referidos também algumas vezes como auxiliares de prensagem de comprimidos, cargas, diluentes ou agentes encorpantes.

Tais excipientes são capazes de aumentar as forças aglutinantes internas da matriz depois da compressão. Usualmente, eles possuem um alto grau de deformabilidade plástica. Sua influência sobre a dissolução do fármaco ou sobre a liberação do fármaco pode ser relativamente moderada. Os exemplos de membros apropriados desta categoria de excipientes incluem lactose anidra, lactose monoidratada, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato ácido de cálcio, sulfato de cálcio, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, celulose, celulose microcristalina, e mituras co-processadas de lactose e celulose microcristalina (disponível comercialmente, por exemplo, como Cellactose). Um agente aglutinante seco típico é celulose microcristalina, tal como a disponível comercialmente Avicel PH. Vários tipos de celulose microcristalina são apropriados para conduzir a invenção. Os graus do produto que estão disponíveis comercialmente diferem predominantemente no tamanho de partícula e teor de umidade, e devem ser selecionados dependendo do método para a preparação da matriz. Por exemplo, descobriu-se que Avicel PH 102 e certos outros graus de Avicel são particularmente apropriados para a preparação de um comprimido com matriz por compressão direta.

O teor do agente aglutinante seco ou do auxiliar de compressão na forma de dosagem da invenção é selecionado de acordo com vários critérios de formulação, tais como o tipo e o grau do agente aglutinante seco ou do auxiliar de compressão, o tipo, grau e quantidade do polímero intumescível em água, a caga de. composto ativo, a presença de outros excipientes que influenciam a compressibilidade, etc. Tipicamente, o teor é de pelo menos cerca de 10% em peso em relação ao peso da matriz, e freqüentemente pelo menos cerca de 15% em peso. Em outras modalidades, o teor é entre cerca de 15% em peso e cerca de 60% em peso, tal como entre cerca de 15% em peso e cerca de 50% em peso.

A razão do polímero intumescível em água para o agente aglutinante seco ou auxiliar de compressão na matriz fica tipicamente na faixa entre cerca de 6:1 e 1:6, tal como entre cerca de 5:1 e 1:5, e em modalidades específicas, entre cerca de 3:1 e cerca l:3,e etre cerca de 2:1 e 1:2, respectivamente. Em outra modalidade, o polímero intumescível em água é hidróxipropil metilcelulose, particularmente Methocel K 100M CR, e o agente aglutinante seco ou auxiliar de compressão celulose microcristalina, e eles estão presentes na matriz em uma razão entre cerca de 2:1 e cerca de 1:2, e em um teor total de ambos excipients na matriz entre cerca de 50% em peso e cerca de 85% em peso, tal como entre cerca de 60% em peso e cerca de 75% em peso.

Como indicado acima, e uma modalidade da forma de dosagem que é projetada como uma matriz prensada, isto é, um comprimido com matriz prensada. Vários métodos estão disponíveis e são apropriados para a preparação de tais comprimidos, sendo típicos os métodos de prensagem de grânulos preparados por granulação a seco ou a úmido, e a prensagem direta de misturas de pós para dar materiais compactos. Ambos métodos são bem conhecidos pelos versados nesse campo técnico.

Os métodos de granulação a úmido envolvem a pesagem dos ingredientes, incluindo o composto ativo e a maior parte dos excipientes, mais uma solução de aglutinante líquido, misturar os ingredientes, aglomerando-os, peneirando-os úmidos, secando-os, peneirando a seco, lubrificando-os, e prensando a mistura resultante para dar comprimidos. As vantagens da granulação a úmido incluem melhora da coesividade e compressividade de pós, uma boa distrubuição do tamanho de partícula apropriada para compressão, redução de poeira e contaminação veiculada pelo ar, e prevenção da segregação dos componentes.

Na granulação a seco, os ingredientes são pesados, misturados e compactados, tal como por compactação por rolo, e subseqüentemente desagregados ou peneirados. Os grânulos peneirados são lubriíiçados e prensados em comprimidos. Como nenhuma solução de aglutinante líquido é usada para aglomeração, a mistura de pós que é granulada na forma seca deve compreender pelo menos um agente aglutinante seco, tal como celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ou uma mistura co-processada de lactose e celulose microcristalina. Uma das vantagens dos métodos de granulação a seco é que eles podem ser apropriados para o processamento' de materiais sensíveis, tais como ingredientes sensíveis à umidade ou calor, pois nenhuma água é adicionada durante o processo e nenhum aquecimento é necessário para secar os grânulos.

A compressão direta envolve a compactação de misturas de pós em comprimidos sem granulação anterior. Este método é potencialmente econômico, pois ele evita a seqüência de etapas do processo envolvidas na preparação de grânulos, e ele é apropriado também para o processamento de compostos ativos sensíveis. A presença de um agente aglutinante seco ou auxiliar de compressão na formulação é usualmente necessária ou desejável para atingir resistências úteis dos comprimidos. Entretanto, a compressão direta pode não ser sempre possível. Por exemplo, certas misturas de pós não apresentam uma fluidez suficiente do produto em prensas de comprimidos ou não produzem características físicas apropriadas dos comprimidos, de tal modo que nestes casos o uso de granulação é preferido.

Descobriu-se que as misturas de pós de um polímero intumescível em água, um agente aglutinante seco ou auxiliar de compressão, e um sal solúvel em água de neramexano e, opcionalmente, outros excipientes, são apropriadas para compressão direta. Tipicamente, os três componentes (isto é, o polímero,- intumescível em água, o agente aglutinante seco, e o sal de neramexano) representam pelo menos cerca de 75% em peso da mistura de pós, e os outros excipientes opcionais representam não mais do que 25% em peso. Em outra modalidade, o polímero intumescível em água (ou mistura de polímeros intumescíveis em água), o agente aglutinante seco ou auxiliar de compressão (ou mistura de mais do que um membro desta classe) , e o composto ativo, juntos, representam pelo menos cerca de 85% em peso da formulação da matriz, tal como entre cerca de 85% em peso e cerca de 99,9% em peso,ou entre cerca de 90% em peso e cerca de 99,5% em peso. Em outra modalidade, eles constituem entre cerca de 95% em peso e cerca de 99% em peso da matriz.

De acordo com outra modalidade, a invenção envolve a compressão direta de uma mistura de pós que compreende hidróxipropil metilcelulose, tal como Methocel K IOOM CR, celulose microcristalina, tal como Avicel PH 102, e mesilato de neramexano. Tipicamente, cada um destes três componentes representa entre cerpa de 10% em peso e cerca de 50% em peso do pó que é compactado para formar a matriz. Em outra modalidade, a razão de mesilato de neramexano para os outros componentes juntos é entre cerca de 1:1 e cerca de 1:5, e mais preferivelmente, entre cerca de 1:1 e cerca de 1:3, tal como cerca de 1:2.

A mistura de pós pode compreender um ou mais outros excipientes. Dentre os outros excipientes estão membros das classes de lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, óleo mineral, óleo vegetal hidrogenado, e polietilenoglicol; e deslizantes, tais como dióxido de silício coloidal, amido, estearato de cálcio ou magnésio, e talco.

O lubrificante é usado tipicamente em um nível entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 2% em peso, em relação ao peso da matriz. Um lubrificante representativo é estearato de magnésio, que tem também algumas propriedades deslizantes. Caso o estearato de magnésio seja selecionado, uma faixa de teor útil é entrè cerca de 0,2% em peso e cerca de 1,5% em peso, particularmente entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 1% em peso.

Similarmente, a quantidade de deslizante deve ser selecionada em um nível relativamente baixo, tal como abaixo de cerca de 5% em peso. Dentre os deslizantes representativos estão dióxido de silício coloidal e talco.

Caso um ou ambos destes deslizantes sejam incorporados, o teor de deslizante na matriz fica tipicamente na faixa entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 2,5% em peso, ou entre cerca de 0,5% em peso e cerca de 1,5% em peso.

Essas formas de dosagem com matriz apresentaram surpreendentemente propriedades extremamente favoráveis dos comprimidos. Por exemplo, descobriu-se que o perfil de liberação do composto ativo era relativamente independente da força de compressão, pelo menos em uma ampla faixa de forças de compressão praticamente úteis. As misturas de Methocel K 100M CR, Avicel PH 102, mesilato de neramexano, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal poderiam ser prensadas em comprimidos em uma prensa rotativa padronizada de comprimidos, usando forças de compressão principais na faixa entre cerca de 5 kN e cerca de 21 kN. Os comprimidos resultantes variaram substancialmente na sua resistência à tração, entre cerca de 30 N e cerca de 100 N, sendo que forças de compressão mais altas levavam a comprimidos mais duros. Entretanto, os perfis de dissolução destes comprimidos eram substancialmente similares, mesmo quando os comprimidos mais duros eram comparados com os comprimidos mais moles com composição idêntica, indicando uma formulação acentuadamente robusta. Particularmente, descobriu-se que dentro da faixa de dureza entre cerca de 4 0 Ne cerca de 8 0

N, os perfis de dissolução são substancialmente independentes da dureza ou da resistência à tração dos comprimidos. A resistência à tração pode variar entre cerca de 30 N e cerca de 500 N, tal como entre cerca de 40 N e cerca de 300 N ou entre cerca de 50 N e cerca de 200 N.

Além disso, a resistência à tração dos comprimidos revestidos com película pode ser acima de 120 N.

Outra característica altamente favorável dos comprimidos da invenção é que, embora o mesilato de neramexano seja um sal de adição de ácido de neramexano do qual pode-se esperar um comportamento de dissolução dependente do pH, as matrizes identificadas acima liberam o composto ativo de uma forma relativamente independente do pH do meio de dissolução.

Como aqui utilizados, os termos "relativamente independente" e "substancialmente independente" significam que os perfis de liberação in vitro de dois comprimidos ou matrizes não diferem em mais do que cerca de 10% da dose incorporada em qualquer ponto do tempo depois da fase inicial de liberação do fármaco (0 a 1 hora).

De acordo com outra modalidade, a forma de dosagem da presente invenção é projetada como uma matriz prensada revestida com um revestimento, tal como um açúcar ou um revestimento polimérico, para proporcionar mascaramento do sabor de um composto ativo que tem tipicamente um sabor desagradável.

Como aqui utilizado, o termo revestimento mascarador de sabor é um revestimento que não influencia substancialmente o perfil de liberação do fármaco da matriz com liberação modificada. Em outras palavras, exceto talvez na fase inicial de liberação do fármaco, não haverá diferença substancial em qualquer tempo entre a fração da dose liberada a partir de uma matriz não-revestida e uma matriz identicamente formulada e processada que tem um revestimento mascarador de sabor. Novamente, uma diferença substancial é entendida como uma diferença de 10% ou mais da dose de composto ativo incorporada na matriz. Acredita- se que o maior impacto de um revestimento mascarador de sabor sobre o formato do perfil de liberação do fármaco é na fase inicial de liberação do fármaco, tal como durante os primeiros 15 ou 30 minutos, o que não é relevante para as características de liberação globais de uma forma de dosagem com liberação modificada.

Tipicamente, o revestimento da matriz é um revestimento de filme polimérico. As composições de filmes apropriadas para mascarar sabor são amplamente conhecidas no campo de produtos farmacêuticos, e elas podem ser baseadas em vários tipos de polímeros. Tipicamente, um revestimento mascarador de sabor impede o contato direto do ingrediente ativo com a saliva durante a administração, e se dissolve ou desintegra rapidamente depois que a forma de dosagem foi deglutida.

Os polímeros apropriados para tais revestimentos incluem, por exemplo, copolímeros de metacrilatos, tais como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila e metacrilato de metila (DMA-MMA) , que é insolúvel em meios aquosos com pH acima de 5 (tal como a saliva) , mas se dissove em meios ácidos (tal como o líquido gástrico). Outros polímeros potencialmente apropriados incluem hidróxipropilcelulose, hidróxipropil metilcelulose, hidróxietil metilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico que não DMA-MMA, copolímero de poli(álcool vinílico) e polietilenoglicol, copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila, poli(álcool vinílico), carragenina, e misturas deles.

A composição do revestimento pode compreender outros excipientes para melhorar as propriedades do revestimento ou sua processabilidade, tais como um ou mais excipientes selecionados entre as classes de plastificantes, estabilizadores, pigmentos, agentes colorantes, agentes dispersantes, tenso ativos, açúcares, cargas, antiaderentes, agentes modificadores da permeabilidade a vapor d'água, etc. As composições de revestimentos comercialmente disponíveis representam freqüentemente pré- misturas de um ou mais polímeros formadores de filmes e pelo menos um outro excipiente. As composições de revestimentos comerciais úteis incluem os graus solúveis em água de Sepfilm, tais como os graus Sepfilm 002, Sepfilm 003, Sepfilm 752, Sepfilm LP, incluindo Sepfilm LP 770; os graus solúveis em água de Kollicoat, tais como Kollicoat IR e Kollicoat Protect; além disso, Opadry, virtualmente todos graus de Instacoat, LustreClear, ^e produtos similares.

O revestimento mascarador de sabor pode ter outras funções. Por exemplo, o revestimento potencialmente melhora a estabilidade mecânica e mesmo a estabilidade química do comprimido com matriz, e ele pode melhorar também a aparência do comprimido, seu atrativo para o paciente, capacidade de deglutição e outras características.

Os revestimentos podem ser aplicados à matriz por qualquer técnica e equipamento convencional, tal como revestimento em tacho ou revestimento em leito fluido. Tipicamente, um líquido aquoso, hidroalcoólico ou orgânico que compreende o polímero ou polímeros formadores de filme dispersados ou dissolvidos e quâisquer outros excipientes opcionais é atomizado e depositado sobre núcleos pré- formados de comprimidos que foram opcionalmente desempoeirados sob um fluxo contínuo de ar quente para secar a composição de revestimento sobre os núcleos dos comprimidos.

De acordo com a presente invenção, fornece-se uma forma de dosagem com liberação modificada para administração uma vez ao dia de neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo humano ou animal. As formulações de neramexano da invenção são apropriadas ao tratamento de doenças do sistema nervoso central, incluindo, porém sem limitações, o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência de AIDS, dor neuropática, dor neuropática diabética, isquemia cerebral, epilepsia, glaucoma, encefalopatia hepãtica, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, depressão, discinesia tardia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, distúrbios alimentares de binge, autismo, sindrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar, tinido, micose, psoriase, malária, virus Borna, e hepatite C. As patologias adicionais cujo tratamento com neramexano é apropriado estão descritas nessas técnicas. É de particular interesse a capacidade de proporcionar alivio ininterrupto de dor.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece ainda um método para o tratamento terapêutico ou profilático de distúrbios do sistema nervoso central em um indivíduo humano ou animal, sendo que o método inclui a administração ao indivíduo de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para tratar um estado, distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, condição física e responsividade do mamífero a ser tratado. De acordo com a presente invenção, em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de neramexano é uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central, incluindo doença de Alzheimer ou doença de Parkinson. Em outra modalidade, uma quantidade '^terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar dor neuropática ou outras condições de dor, tal como hipersensibilidade visceral.

Outros usos incluem, porém sem limitações, o tratamento de demência e depressão. A quantidade eficaz do fármaco para ação farmacológica, e portanto, o teor ativo do comprimido, depende da doença em si.

Como aqui utilizado, o termo "tratar" significa minorar ou aliviar pelo menos um sintoma de uma doença em um indivíduo, incluindo, por exemplo, dor, doença de Alzheimer, demência vascular, ou doença de Parkinson. O termo "tratar" pode significar minorar ou aliviar a intensidade e/ou duração de uma manifestação de doença experimentada por um indivíduo em resposta a um dado estímulo (por exemplo, pressão, lesão tecidual, temperatura fria, etc.). Por exemplo, em relação à demência, o termo "tratar" pode significar minorar ou aliviar o enfraquecimento cognitivo (tal como o enfraquecimento da memória e/ou orientação) ou enfraquecimento do funcionamento global (atividades da vida diária) e/ou desacelerar ou reverter a deterioração progressiva na vida diária ou enfraquecimento cognitivo. Dentro do significado da presente invenção, o termo "tratar" denota também deter, retardar o início (isto é, o período anterior à manifestação de uma doença) e/ou reduzir o risco do desenvolvimento ou piora de uma doença. O termo "proteger", como aqui utilizado, significa prevenir, retardar ou tratar, ou tudo isto, conforme apropriado. O desenvolvimento ou continuação ou agravamento de uma doença em um indivíduo. Dentro do significado da presente invenção, a demência está associada com um distúrbio do sistema nervoso central, incluindo, porém sem limitações, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, síndrome de Down e demência cerebrovascular (VaD).

A invenção será ilustrada adicionalmente pelos exemplos que se seguem, os quais, entretanto, não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de Comprimidos de Neramexano com Matriz de Liberação Modificada

Os comprimidos com matriz que compreendem aproximadamente 25 mg ou 50 mg ou 7 5 mg ou 100 mg de mesilato de neramexano são preparados da maneira que se segue. As quantidades apropriadas de mesilato de neramexano, hidróxipropil metilcelulose (HPMC, neste caso: Methocel K 100M CR), celulose microcristalina (MCC, neste caso: Avicel PH 102), estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (SiO2, neste caso: Aerosil 200) são pesadas. E misturadas usando um misturador de queda livre (Bohle PTM 200). Alternativamente, as quantidades apropriadas de mesilato de neramexano, hidroxipropil metilcelulose celulose microcristalina, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal são peneiradas antes de serem misturadas usando o misturador de queda livre. As quantidades apropriadas para cada batelada são calculadas de acordo com os teores almejados por unidade de dosagem, como indicado na Tabela 1. A caracterização óptica das misturas de pós não apresentam qualquer falta de homogeneidade tais como flocos, grumos ou tendências de segregação. Todas as misturas apresentam boas propriedades de fluidez e escoam livremente. As densidades aparentes e compactada de todas as misturas .jião são significativamente diferentes.

Tabela 1

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Os pós são prensados separadamente em comprimidos biconvexos com matriz, usando uma prensa rotativa convencional para prensar comprimidos, aplicando forças de compressão principais de aproximadamente 10 a 2 0 kN. Por exemplo, depois da produção, o"teor médio de mesilao de neramexano para as formulações de 50 mg é entre 47,5 e 52,5 mg/comprimido, tal como entre 50 e 52 mg/comprimido, para todas bateladas, com uma uniformidade de teor que atende aos requisitos da Farmacopéia Européia e da Farmacopéia dos Estados Unidos.

Exemplo 2: Revestimento de Comprimidos de Neramexano com Matriz de Liberação Modificada

Os comprimidos com matriz, preparados de acordo com o Exemplo 1, são revestidos com uma composição de revestimento branco solúvel em água de Sepfilm LP 770 branco, usando um revestidor de tacho perfurado ou não- perfurado convencional com controle de ar. Antes de revestir, os comprimidos são pesados e desempoeirados. Subseqüentemente, a dispersão do revestimento é aspergida sobre os comprimidos usando um bico aspersor de 1,0 mm. A temperatura dos núcleos dos comprimidos na hora do revestimento é entre 34 e 3 9 °C. A temperatura de entrada é entre 59 e 64 °C, e a taxa de aspersão é de aproximadamente 40-53 g/min. A aspersão é continuada até que o ganho de peso dos comprimidos seja de e,erca de 4%. A aparência óptica dos comprimidos revestidos é muito boa. Parece não haver qualquer aderência, a superfície é lisa, brilhante e muito homogênea sem quaisquer rachaduras ou avarias. Exemplo 3: Liberação do Fármaco a Partir de Comprimidos com Matriz de Liberação Modificada

São preparados comprimidos de acordo com o Exemplo 1 e seus perfis de liberação do fármaco são determinados usando um aparelho de dissolução do tipo cesta, de acordo com USP XXVII, uma velocidade de agitação de 100 rpm, e tampão de fosfato com pH 6,8 como meio de dissolução. Em certos intervalos de tempo, amostras do meio de dissolução são retiradas e analisadas quanto ao seu teor de neramexano. No caso das Formulações A-D, os resultados estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2

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Os resultados demonstram.como o perfil de liberação do fármaco da forma de dosagem da invenção pode ser ajustado de forma fina simplesmente variando o teor relativo do polímero intumescível em água nos comprimidos com matriz.

Exemplo 4: Preparação de Comprimidos de Neramexano com Matriz com Diferentes Resistências à Tração

São preparados comprimidos de neramexano com matriz de liberação modificada, de acordo com o Exemplo 1, tendo a mesma composição qualitativa e quantitativa que a formulação B (Tabela 1), exceto que a força de compressão principal é variada: um lote de comprimidos (B - macios) é prensado com uma força fraca de aproximadamente 5 kN, e um segubdo lote (B - duros) com uma força grande de aproximadamente 21 kN. A dureza ou resistência à tração dos comprimidos resultantes varia significativamente: os comprimidos do lote B - macios têm uma dureza na faixa entre 33 e 38 N, enquanto que o lote B - duros têm uma dureza na faixa entre 85 e 96 N. Exemplo 5: Liberação do Fármaco a Partir de Comprimidos de Neramexano com Diferentes Resistências ã Tração

Comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 4 são testados quanto às suas propriedades de liberação do fármaco, como descrito no Exemplo 3. Os resultados, que demonstram uma formulação acentuadamente robusta, estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3

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Exemplo 6: Liberação do Fármaco Independente do pH a Partir de Comprimidos com Matriz de Neramexano

São preparados comprimidos de neramexano com matriz de liberação modificada de acordo com a formulação B, como descrito no Exemplo 1. Subseqüentemente, os comprimidos são revestidos com filme como descrito no Exemplo 2. Os perfis de liberação do fármaco dos comprimidos revestidos com filme são investigados com um aparelho de cesta e uma velocidade de agitação de 100 rpm em pH 1,2, pH 4,5 e pH 7,4.

Os formatos dos perfis de liberação são muito similares, e apenas diferenças pequenas entre os perfis são observadas, indicando a formulação acentuadamente robusta e sua dependência muito baixa do pH em uma ampla faixa de valores de pH. De fato, a maior diferença observada em uma fração da dose liberada em qualquer ponto do tempo entre duas condições de pH é de apenas 6%. Os resultados estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4 <table>table see original document page 42</column></row><table>

Exemplo 7: Cálculo de Perfis Plasmáticos Atingíveis com Comprimidos de Neramexano com Matriz

As concentrações plasmáticas de neramexano no decorrer do tempo são determinadas depois da administração de uma única dose de 25 mg de mesilato de neramexano em uma formulação com liberação imediata a inúmeros voluntários. A dos perfis de concentração plasmática, são calculadas as constantes de absorção média e taxa de eliminação. Usando estes dados, os perfis esperados da concentração plasmática de neramexano no estado de equilíbrio são calculados para o seguinte esquema terapêutico: (a) administração duas vezes ao dia de 2 5 mg de mesilato de neramexano como formulação com liberação imediata, (b) administração uma vez o dia de 50 mg de mesilato de neramexano como formulação com liberação imediata, e (c) administração uma vez ao dia de 50 mg de mesilato de neramexano na forma da formulação B do Exemplo 1. A partir dos perfis plasmáticos simulados, são calculados os respectivos índices de oscilação.

Descobriu-se que o esquema terapêutico (a) está associado com um índice de oscilação de aproximadamente 0,22, o esquema (b) com um índice de oscilação de aproximadamente 0,47, e o esquema (c) com um índice de oscilação de aproximadamente 0,33. Estes resultados refletem o fato de que os esquemas (a) e (c) , mas não o esquema (b), são considerados aceitáveis em termos de efeitos colaterais e risco de concentrações mínimas subterapêuticas. Embora o esquema (a) envolva apenas pequenas oscilações de concentrações plasmáticas, ele requer dosagem duas vezes ao dia, o que é considerado menos conveniente do que o esquema (c) de uma vez ao dia, pelo menos para uma terapia contínua.

A presente invenção não está limitada em seu escopo pelas modalidades específicas aqui descritas. Na realidade, várias modificações da invenção além daquelas aqui descritas ficarão evidentes para os versados nessas técnicas a partir da descrição precedente e das figuras anexas. Pretende-se que tais modificações caiam dentro do escopo das reivindicações apensadas.

Deve-se entender ainda que todos valores são aproximados, e são fornecidos a título descritivo.

Patentes, pedidos de patente, publicações, descrições de produtos, e protocolos são citados neste relatório descritivo inteiro, e seus teores são aqui incorporados como referência em sua totalidade com todos os propósitos.

Claims (45)

1. Forma de dosagem oral com liberação modificada que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo selecionado entre neramexano, seus isômeros, e seus sais solúveis em água e farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, conjugados, pró-fármacos e derivados, e pelo menos um excipiente controlador de liberação, onde o teor do excipiente é selecionado para atingir um perfil de liberação do composto ativo in vitro caracterizada pelo fato de que tem um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de aproximadamente 10 a aproximadamente 7 0% em peso da quantidade do composto ativo.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de -40% em peso da quantidade do composto ativo.

3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de 50% em peso da quantidade do composto ativo.

4. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de pelo menos cerca de 1 hora para uma fração de 60% em peso da quantidade do composto ativo.

5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução na faixa entre cerca de 1 hora e cerca de 8 horas para uma fração de cerca de 10 a cerca de 70% em peso da quantidade do composto ativo.

6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução na faixa entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas para uma fração de 50% em peso da quantidade do composto ativo.

7. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de 4 horas para uma fração na faixa entre cerca de 50% em peso e cerca de 95% em peso da quantidade do composto ativo.

8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -7, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de 4 horas para uma fração na faixa entre cerca de 65% em peso e cerca de 95% em peso da quantidade do composto ativo.

9. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -7, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de 4 horas para uma fração na faixa entre cerca de 55% em peso e cerca de 85% em peso da quantidade do composto ativo.

10. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -9, caracterizada pelo fato de que o perfil de liberação do composto ativo in vitro é distinguido por um tempo de dissolução de 4 horas para uma fração na faixa entre cerca de 70% em peso e cerca de 85% em peso da quantidade do composto ativo.

11. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o composto ativo é mesilato de neramexano.

12. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 5 mg e cerca de; 150 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco ou um derivado do mesmo.

13. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 5 mg e cerca de 100 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco ou um derivado dele.

14. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 5 mg e cerca de 50 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco ou um derivado dele.

15. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -14, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 5 mg e cerca de 4 0 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco ou um derivado dele.

16. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -15, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 10 mg e cerca de 30 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco ou um derivado dele.

17. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -14, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo é selecionada entre 5 mg, 6,25 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg, 35 mg, -37,5 mg, 40 mg, 42,5 mg, 45 mg, 47,5 mg e 50 mg de mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar de neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró-fármaco, ou um derivado dele.

18. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, '7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o composto ativo é dispersado dentro de uma matriz sólida formada por aquele pelo menos um excipiente controlador de liberação e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes.

19. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -18, caracterizada pelo fato de que o teor do excipiente controlador de liberação na matriz sólida fica na faixa entre cerca de 10% em peso e cerca de 80% em peso.

20. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais excipientes selecionados entre agentes aglutinantes secos, lubrificantes e deslizantes.

21. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -20, caracterizada pelo fato de que o agente aglutinante é selecionado entre lactose, lactose monoidratada, fosfato de cálcio, fosfato ácido de cálcio, sulfato de cálcio, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, celulose, e celulose microcristalina.

22. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -20, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearil-fumarato de sódio, óleo mineral, óleo vegetal hidrogenado, e polietileno glicol.

23. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -20, caracterizada pelo fato de que o deslizante é selecionado entre dióxido de silício coloidal, amido, estearato de cálcio ou magnésio, e talco.

24. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -18, caracterizada pelo fato de que a matriz sólida está na forma de um comprimido prensado.

25. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -24, caracterizada pelo fato de que o comprimido prensado é um comprimido prensado diretamente.

26. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -24, caracterizada pelo fato de que o comprimido prensado é revestido com um revestimento mascarador de sabor.

27. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -26, caracterizada pelo fato de que o revestimento é polimérico.

28. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 ou 27, caracterizada pelo fato de que o excipiente controlador de liberação é selecionado para atingir um perfil de dissolução de composto ativo in vitro que é substancialmente independente do pH do meio de dissolução.

29. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ou -28, caracterizada pelo fato de que o excipiente controlador de liberação é um polímero intumescível em água.

30. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação -29, caracterizada pelo fato de que o polímero intumescível em água é selecionado entre metilcelulose, hidróximetilcelulose, hidróxietilcelulose, hidróxipropilcelulose, hidróxibutilcelulose, hidróxietilmetilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, carbóximetilcelulose, carbóximetiletilcelulose, alginatos, carragenina, galactomanano, tragacanto, ágar, acácia, goma guar, goma xantana, pectina, carbóximetil amilopectina, quitosano, poliacrilato, polimetacrilato, copolímero de metacrilato, polivinil álcool., polivinilpirrolidona, copolímero acetato de vinila polivinilpirrolidona, e misturas deles.

31. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o polímero intumescível em água é um éter de celulose não-iônico.

32. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o polímero intumescível em água é hidróxipropil metilceltulose.

33. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a razão ponderai do composto ativo para o polímero intumescível em água fica na faixa entre cerca de 10:1 e cerca de 1:10.

34. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a razão ponderai do composto ativo para o polímero intumescível em água fica na faixa entre cerca de 4:1 e cerca de 1:4.

35. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a razão ponderai do composto ativo para o polímero intumescível em água fica na faixa entre cerca de 2:1 e cerca de 1:2.

36. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, - 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, - 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35, caracterizada pelo fato de que o composto ativo é dispersado em uma matriz na forma de um comprimido prensado, e onde o excipiente controlador de liberação é selecionado para atingir um perfil de dissolução do composto ativo in vitro que é substancialmente independente da dureza do comprimido prensado, onde a dureza fica dentro da faixa entre cerca de 40 N e cerca de 80 N.

37. Forma de dosagem oral com liberação modificada que caracterizada pelo fato de compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo selecionado entre neramexano, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados; e pelo menos um excipiente controlador de liberação, em que o excipiente controlador de liberação é selecionado para atingir um índice de oscilação da concentração plasmãtica de neramexano de cerca de 0,4 ou menos depois da administração uma vez ao dia no estado de equilíbrio.

38. Uso de um composto ativo selecionado entre neramexano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma forma de dosagem oral com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, -24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, para o tratamento de demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, dor neuropática, dor neuropática diabética, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, distúrbios alimentares compulsivos de binge, obesidade, autismo, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar, tinido, micose, ou psoríase.

39. Uso de um composto ativo selecionado entre neramexano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados, para a fabricação de uma forma de dosagem oral com liberação modificada, apropriada para administração uma vez ao dia, caracterizado pelo fato de que a administração uma vez ao dia atinge um índice de oscilação da concentração plasmática de neramexano de cerca de 0,4 ou menos no estado de equilíbrio.

40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é para o tratamento de demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, dor neuropática, c^or0 neuropática diabética, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, distúrbios alimentares compulsivos de binge, obesidade, autismo, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar, tinido, micose, ou psoríase.

41. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo selecionado entre neramexano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados, para a fabricação de uma forma de dosagem oral com liberação modificada, apropriada para administração uma^vez ao dia, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo fica na faixa entre cerca de 5 mg e cerca de -50 mg para mesilato de neramexano ou uma quantidade eqüimolar para neramexano, outro sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um isômero, um conjugado, um pró- fármaco ou um derivado dele, para o tratamento de uma condição associada com enfraquecimento cognitivo.

42. Método de tratamento de um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano afligido com uma condição selecionada entre demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, dor neuropática, dor neuropática diabética, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, distúrbios do apetite, distúrbios alimentares compulsivos de binge, obesidade, autismo, síndrome do déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar, tinido, micose, ou psoriase, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao corpo do animal vivo, incluindo um ser humano, uma forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, -13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, -28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, ou uso de acordo com a reivindicação 38, 3 9 ou 40, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é para o tratamento de demência de Alzheimer branda, moderada ou grave, ou dor neuropática.

44. Método para tratar um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, afligido com uma condição associada com enfraquecimento cognitivo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, uma forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16 ou -17.

45. Método de acordo com a reivindicação 44 ou uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a condição associada com enfraquecimento cognitivo é selecionada entre demência; demência neurodegenerativa; demência de Alzheimer branda, moderada e grave; demência de Parkinson; demência de AIDS; esquizofrenia; síndrome do déficit de atenção; distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção; síndrome de Korsakoff; demência cerebrovascular; demência frontotemporal; autismo; degeneração corticobasal, doença do corpo de Lewis;, enfraquecimento cognitivo brando; demência devido a inflamação ou infecção; esclerose múltipla; ou esclerose lateral amiotrófica.