JP2020529978A - アルコール使用の低減又はアルコール使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
i)マボグルラントは、例えば、検尿によって[例えば、エチルグルクロニド(EtG)など、尿中アルコール代謝物を計測することにより]評価したとき、又はタイムラインフォローバック自己報告[Sobell,L.C.,Sobell,M.B.(1996)Timeline Followback User’s Guide:A Calendar Method for Assessing Alcohol and Drug Use.Addiction Research Foundation,Toronto,Ontario,Canada;J.Anal.Toxicolo.,2002,26:393−400]のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えば禁断を維持することによるか、又はアルコール使用の量若しくは頻度を低減することによりアルコール禁断を促進する;
ii)マボグルラントは、例えばプラセボと比較してアルコール使用再燃を減少させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける再燃までの時間又は患者再燃率を増加させる;
iii)マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、以下から選択されるアルコール使用障害に関連する症状のうちの1つ以上を(例えば、消失させることによるか、強度、持続期間若しくは頻度を低減することにより)軽減する:
a.例えば、ベック抑鬱質問票[Beck,A.T.et al.,(1961)An inventory for measuring depression.Archives of General Psychiatry,4,561−571;Beck,A.T.et al.,(1988)Psychometric properties of the Beck Depression Inventory:Twenty−five years of evaluation.Clinical Psychology Review,8(1),77−100]により評価したときの、抑鬱症状;及び
b.例えば、状態特性不安質問票[Spielberger,C.D.(1989).State−Trait Anxiety Inventory:Bibliography(2nd Ed.).Palo Alto,CA:Consulting Psychologists Press;Spielberger,C.D.et al.,(1983).Manual for the State−Trait Anxiety Inventory.Palo Alto,CA:Consulting Psychologists Press]により評価したときの、不安症状。
iv)マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、治療における患者の継続性を増加させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける患者継続率(例えば、予定されている来診への患者の出席及び/又は臨床プロトコルから脱落するまでの時間によって計測したとき)を増加させる;
v)マボグルラントは、例えば臨床全般印象尺度(Clinical Global Impression Scale)−重症度(CGI−S)及び改善度(CGI−I)Psychiatry,2007,4(7):28−37)により評価したときの、全般的機能を改善する
vi)マボグルラントは、有利な安全性プロファイル又は代謝プロファイルなど、有利な治療プロファイル、例えば、精神医学的有害事象、遺伝毒性、又は心血管有害事象(例えば、血圧、心拍数、心電図パラメータ)に関する有利なプロファイルを有する;例えば、マボグルラントは、アルコール使用障害の治療において有効性を示している1つ又は複数の公知の治療剤と比較して良好な治療プロファイル(例えば、少ない副作用、オフターゲット効果の減少又は遺伝毒性の減少など、毒性の減少)を有する;又は
vii)マボグルラントは、以上に挙げたとおりの治療上の利点i)〜vi)のうちの1つ以上を有し、またマボグルラントは、例えば検尿によって評価したとき(例えば、エチルグルクロニドなどのアルコール代謝物を測定する)、又はタイムラインフォローバック自己報告(J.Anal.Toxicolo 2002,26:393−400)のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えばアルコール使用の量又は頻度を低減することによりアルコール使用も低減する。
−アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における;
−アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における;
−アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における;
−アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
1a.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
1b.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
1c.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
1d.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
1e.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
1f.アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
1g.それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
1h.それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
1j.それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
実施形態1:アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
用語「アルコール使用障害」又は「AUD」は、本明細書で使用されるとき、DSM−5基準に準拠して(即ち、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.5th Edition,Washington,DC:American Psychiatric Association,2013に従い)定義される(この内容は全て、参照により本明細書に援用される)。本明細書で使用されるとき、用語「アルコール使用障害」は、以下のうちの少なくとも2つに現れるとおりの、12ヵ月の期間内に起こる臨床的に有意な機能障害又は窮迫につながる問題のあるアルコール使用パターンとして定義される:
1)多くの場合にアルコールが意図したより多量に又はより長い期間にわたって服用される。
2)アルコール使用への持続的欲求がある、又はそれを削減若しくは抑制しようとする努力が不成功に終わる。
3)アルコールの入手、アルコールの使用、又はその効果からの回復に必要な活動に多くの時間が費やされる。
4)アルコール使用への渇望、又は強い欲求若しくは衝動。
5)アルコール使用が繰り返され、それにより職場、学校、又は家庭での主要な役割義務を果たせなくなる。
6)アルコールの効果によって引き起こされ又は悪化する社会的又は対人上の問題が絶えない又は繰り返されるにも関わらず継続されるアルコール使用。
7)重要な社会的、職業的、又は娯楽的活動がアルコール使用のために断念され又は減少する。
8)物理的に危険な状況で繰り返されるアルコール使用。
9)アルコールによって引き起こされ又は悪化した可能性が高い身体的又は心理的問題が絶えない又は繰り返されることを分かっているにも関わらずアルコール使用が継続される。
10)以下のいずれかによって定義されるとおりの、耐性:a)中毒状態又は所望の効果に達するためにアルコールの著しい増量が必要である;b)同じ量のアルコールの常用に伴う著しい効果の低下。
11)以下のいずれかに現れるとおりの、離脱:
a)アルコールに特徴的な離脱症候群:
i)大量及び長期にわたるアルコール使用の中止(又は減少);
ii)アルコール使用の中止(又は減少)後数時間〜数日以内に生じる、以下のうちの2つ(又はそれ以上):自律神経系の活動亢進(例えば、発汗又は100bpmより高い脈拍);手の震えの増加;不眠症;悪心又は嘔吐;一過性の視覚性、触覚性、又は聴覚性幻覚又は錯覚;精神運動性激越;不安;全身性強直間代発作。
b)離脱症状を軽減又は回避するためにアルコール(又はベンゾジアゼピンなどの密接に関連している物質)が摂取される。
のmGluR5拮抗薬(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トルイルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル、また(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルフェニル)エチニル]ペルヒドロインドール−1−カルボン酸メチルエステルとも称されるもの、別名マボグルラントであり、これは例えば、国際公開第2003/047581号パンフレット、例えば実施例1に記載されるとおり調製するか、又は国際公開第2010/018154号パンフレットに記載されるとおり調製することができる。国際公開第2003/047581号パンフレット(参照により本明細書に援用される)はまた、第7頁のとおり、そのインビトロ生物学的データも記載している。本明細書で使用されるとき、マボグルラントは遊離形態を指し、その薬学的に許容可能な塩へのいかなる言及も、その薬学的に許容可能な酸付加塩を指す。従って本明細書で使用されるとき、本発明との関連において(特に、上記又は以下の実施形態のいずれか及び特許請求の範囲との関連において)使用されるとおりの用語マボグルラント、又はその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に特に指示されない限り、遊離形態及びその薬学的に許容可能な塩の両方を包含すると解釈されるべきである。
[式中、各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22及びR23はH又は重水素から独立して選択され;但し、化合物中に少なくとも1つの重水素が存在するものとする]の化合物が挙げられる。他の実施形態において、化合物中には重水素原子は複数存在する。
BE=ベンゾイルエクゴニン
EtG=エチルグルクロニド
CM=随伴性マネージメント
DSM 5=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Ed
AUD=アルコール使用障害
CUD=コカイン使用障害
PK=薬物動態
TLFB=タイムラインフォローバック
mg=ミリグラム
bid=b.i.d=1日に2度(2回)
mmHg=水銀柱ミリメートル(millimiter of mercury)
msec=ミリ秒
HIV=ヒト免疫不全ウイルス
ELISA=酵素結合免疫吸着アッセイ
ECG=心電図
QT=Q波の始まりからT波の終わりまでの間の時間
T波=各QRS群後の陽性の振れ
ST波=S波の始まりからT波の終わりまでの間の時間
QRS=Q波の始まりからT波の終わりまでの間の時間
QTcF=フリデリシアQT補正式
SoA=標準治療
SSRI=選択的セロトニン再取り込み阻害薬
C−SSRS=コロンビア自殺重症度評価尺度(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
hCG=ヒト絨毛性ゴナドトロピン
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
ULN=正常範囲上限
GGT=γ−グルタミルトランスペプチダーゼ
AVブロック=房室ブロック
UDS=尿中薬物スクリーニング
MDMA=3,4−メチレンジオキシ−メタンフェタミン
MDEA=3,4−メチレンジオキシ−N−エチルアンフェタミン
MDA=3,4−メチレンジオキシ−アンフェタミン
スプラーグドーリーラットにおける静脈内自己投与モデルを使用したコカイン依存及びコカイン復元に対するマボグルラントの効果の判定
動物
Harlan Laboratory(Indiana、USA)からの成体雄スプラーグドーリーラット(到着時300〜325g)を使用した。到着後、ラットに一意の識別番号を割り付けた(尾に付した)。動物は吊り下げたフィルタ上蓋付きポリカーボネートラットケージで単独飼育し、最長7日間順化させた。ラットは全て、試験開始前に検査、ハンドリング、及び秤量して健康及び適性が十分であることを確かめた。試験の経過中、12時間/12時間の明暗サイクルを維持した。室温は21〜23℃とし、相対湿度は30〜70%に維持した。試験の継続期間中、水は自由に給水させた。
塩酸コカイン(Sigma−Aldrich、USA)(1.05mg/ml、これは350g体重及び0.1ml/注入速度の下で0.3mg/kg/注入に相当する)を生理食塩水(0.9%NaCl)に溶解した。この製剤は澄明な溶液であった。
静脈内薬物自己投与は、換気扇を備えた防音オペラントチャンバー(Med Associates、VT)において行った。各チャンバーには、チャンバーの1つの壁に位置する2つのレバーが含まれた。2つのレバーのうちの一方のみがアクティブであった(左側に位置した)。アクティブレバーを押すと、強化子(餌又はコカイン)の給与が起こった。他方のレバーは「非アクティブ」であり、即ちそれを押しても強化は給与されなかった。各レバーの上には刺激光が位置したが、タイムアウト期間(以下に定義する)の間はアクティブレバーの上にある刺激光のみがオンになった。室内光(照明を提供する)が反対側の壁の上に位置した。食餌訓練(以下の詳細を参照)のため、2つのレバーの間にペレット飼料(Bio−Serv’s Dustless Precision Pellets #F0165、45mg)の給与用のペレット容器を置いた。各チャンバーの上に据え付けられた輸液ポンプから、単一のチャネル流体スイベルに接続したTygonチューブを介して薬物溶液が給与され、スイベルはオペラントチャンバーの上にあるバランスアームに据え付けられた。液体スイベルの出力は静脈内カテーテルの外部に置かれた終端に取り付けられた。
第I段階:ラットにおけるコカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
食餌訓練及び手術
静脈内カテーテル留置手術の前に、アクティブレバーを押して餌を得るようラットを訓練した。食餌訓練は、ラットを食餌制限して自由摂餌体重の約85%に至らせた後に開始した。餌を得るためのレバー押し反応の習得後、ラットに内頸静脈カテーテル(Access Technologies、USA)を植え込んだ。カテーテルは毎日0.2mlヘパリン−エンロフロキサシン溶液でフラッシュして詰まりを防ぎ、円滑な薬物注入を確実にした。フラッシュ液は50ml容積単位で作り、これは1500Uヘパリン及び320mgエンロフロキサシン(Baytril(登録商標))を含有した。この溶液は滅菌バイアル中で4℃の冷蔵庫に保管した。ラットは手術の2日前及び回復中全体を通じて自由摂餌とした。
手術の1週間後、単独飼育のラットを食餌制限し、試験全体を通じてその自由摂餌年齢対応対照体重の約85%に維持した。次にラットに定率(FR)強化スケジュールでアクティブレバーを押すことによるコカインの自己投与を行わせた。この試験では、FR5スケジュールを使用し、即ち5回のレバー押しにつき1回のコカイン給与とした。コカインの用量は0.3mg/kg/注入であった(これは各注入(0.1ml溶液)におけるラット1匹(350g)当たり0.105mgに等しい)。各コカイン注入は1.0秒続いた。コカインの給与後に20秒のタイムアウト期間が続き、この間はアクティブレバーを押しても薬物は給与されなかった。タイムアウトの間、アクティブレバーの上の刺激光はオンであった。15日間の訓練後、全てのラットがコカインについて多数の安定したレバー押し回数を示した。各訓練又はテストセッションは1時間続いた。
安定したコカイン自己投与ベースラインが確立された後(1日の薬物注入量が連続3日にわたって20%未満の変動;1セッション当たり最低6回の薬物注入)、薬理学的試験を開始した。薬理学的試験は週2回(通常は水曜日及び金曜日)行い、他の日はベースラインコカイン訓練を維持した。
N=12
媒体
マボグルラント1mg/kg
マボグルラント3mg/kg
マボグルラント10mg/kg
食餌訓練及び手術
食餌訓練、カテーテル手術、フラッシュ及び注入確認の方法は第I段階と同じであった。
このステージにおけるコカイン自己投与訓練は、別個のラットコホート(N=32)で行った。訓練方法は第I段階と同じであったが、コカイン注入の間に同時に手がかり(光フラッシュ+音)が出たとともに、手がかり光は20秒のタイムアウト期間にわたってオンのままであった。第I段階と同じく、ラットは15日間の習得訓練を受けた。
安定したコカイン自己投与率が達成された後、ラットは9日間消去手順を受け、これは習得訓練と同様のものであったが、但し、アクティブレバーを押すとコカインの代わりに生理食塩水の注入が起こった。消去セッションの間はアクティブレバーを押した後も手がかりは提示されなかった。ラットは全て、消去訓練の9日目(最終日)には消去基準に達した(注入回数≦5、即ち1時間セッションでアクティブレバー反応回数<30)。
第I段階:コカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
コカイン依存の習得
第I段階におけるコカイン自己投与反応の習得が図1に示される。この試験には、Brevitalの適切な注入の確認後、各群12匹のラットを組み入れた。コカイン自己投与は訓練第1週目の間に着実に増加し、訓練2週目の間に安定した。二元配置ANOVAによって学習が確認された(訓練日数効果:F[14,330]=6.199;P<0.001)。また、有意な群×日数の相互作用もあったが(F[1,330]=4.850、P<0.05)、しかしながら事後比較では各訓練日における群間の有意差は示されず、従って群間(サブコホート間)で自己投与成績が同等であることが確認された。
サブコホートI−bについて、反復測定による一元配置ANOVAにより、マボグルラントの有意な効果が確認された[治療効果:F(3,33)=6.358;P<0.01]。事後比較により、マボグルラントは3mg/kgでアクティブレバーに対する反応を低減する傾向があり(p<0.10)、10mg/kgでは反応を有意に低減した(p<0.001)ことが更に確認された。
コカイン依存の習得及び消去
コカイン自己投与反応の習得が図3に示される。これらの2群(サブコホート)には、Brevitalの適切な注入の確認後に14及び15匹のラットを組み入れた。第I段階と同様に、コカイン自己投与は訓練第1週目の間に着実に増加し、訓練2週目の間に安定した。二元配置ANOVAにより、訓練日数に有意な効果があり(F[14,405]=3.463;P<0.001)及びサブコホート間に差がない(F[1,405]=1.538、n.s.)ことが確認され、群間で学習成績が同等であることが示された。
手がかり誘発性の自己投与反応復元に対する媒体及びマボグルラント(10mg/kg、PO、テスト1時間前)の効果が図4に示される。二元配置ANOVAにより、セッションの有意な効果(消去対復元、F[1,54]=12,690;P<0.001)、有意な治療効果(媒体対マボグルラント、F[1,54]=8.194;P<0.01)及び有意な治療×セッション相互作用(F[1,54]=12,805;P<0.001)が確認された。事後分析では、セッション効果が媒体治療のみに属し、即ち手がかりはアクティブレバー押しの有意な復元を誘発したが(P<0.001)、マボグルラント治療ラットにおいては手がかり誘発性の復元は抑制されたことが示された。
本試験では、ラットコカイン自己投与モデル及びコカイン摂取再燃モデル(即ち手がかり誘発性の復元)におけるマボグルラントの有効性を調べた。マボグルラント(10mg/kg、PO、テスト1時間前)はラットにおけるコカイン自己投与を有意に低減した。
マボグルラントの臨床試験は、例えば標準的な臨床実践に従い(例えば、clinicaltrials.gov;opentrials.netにあるものなど、アルコール使用障害患者におけるプラセボ対照試験)、例えば200mg b.i.d/放出調節製剤(遊離形態)を投与することにより実施されてもよい。
Claims (16)
- アルコール使用障害患者によるアルコール使用を低減する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃を予防する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害患者によるアルコール禁断を促進する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する(即ち、アルコール使用障害が、男性について≧60g/日及び女性について≧40g/日のエタノールの1日アルコール消費量に関連する)、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は12ステップ促進療法と併用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記心理社会療法又は前記行動療法がコンピュータ支援による、請求項8に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、50mg/b.i.d〜200mg/b.i.d、特に50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d又は200mg/b.i.d.、例えば200mg/b.i.d.の量で投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、オピオイド拮抗薬(例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン)、CB−1拮抗薬(例えば、リモナバン)、CRH1受容体拮抗薬(例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント)、NK1R拮抗薬(例えば、トラジピタント)、OTR作動薬(例えば、オキシトシン)、GABA系薬剤(例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど)、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬(例えば、オクスカルバゼピン(oxacarbazepine)、バルプロ酸、ゾニサミド)、電位依存性カルシウムチャネル作動薬(例えば、ガバペンチン、プレガバリン)、α7ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬(例えば、バレニクリン)、5−HT3拮抗薬(例えば、オンダンセトロン)、5−HT1A受容体部分作動薬(例えば、アリピプラゾール)、5−HT2A受容体拮抗薬(例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン)、5−HT再取り込み阻害薬(例えば、トラゾドン)、SERT阻害薬(例えば、デュロキセチン)、α1アドレナリン受容体拮抗薬(例えば、ドキサゾシン、プラゾシン)、グルココルチコイド受容体拮抗薬(例えば、ミフェプリストン)、α1アドレナリン受容体作動薬(例えば、グアンファシン)、AChE阻害薬(例えば、シチコリン)、ドパミンD2受容体拮抗薬(例えば、チアプリド)、α2アドレナリン受容体作動薬(例えば、クロニジン)、NMDA受容体拮抗薬(例えば、アカンプロサート)及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例えば、ジスルフィラム);又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1つの更なる活性薬剤とを含む併用。
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