JP2020529975A - コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における；コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における；コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における；コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療におけるマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

Description

本発明は、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬の使用に関する。

本発明は、コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減；コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防；コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進；コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における、マボグルラントという名称のｍＧｌｕＲ５拮抗薬、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。特に、本発明は、コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減／コカイン使用再燃の予防におけるマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

コカイン使用障害は、ＤＳＭ−５基準に準拠して（即ち、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３に従い）定義される複合精神障害であり、医学的、社会的及び経済的に有害な効果を及ぼす重大な世界的健康問題へと拡大し続けている（Ｄ．Ｓｈｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，２０（１），２０１５）。コカイン使用に関連する社会経済的危険性としては、犯罪及び暴力の増加が挙げられる。コカイン使用によって生じる有害な医学的影響は、例えば、限定はされないが、心血管障害（例えば、高血圧症、脳卒中、心臓発作、心不整脈、心筋症）、胃腸障害、呼吸障害（例えば、気管支炎、胸痛） 痙攣発作、精神運動性激越、睡眠障害及び精神病である。コカイン使用はまた、認知（例えば、記憶、学習、注意）に関わる脳部位にも影響する。更なる健康上の関連リスクとしては、感染症（例えば、Ｂ型及びＣ型肝炎又はＨＩＶ）が挙げられ、実際、あらゆるコカイン投与経路が、最終的に死に至り得る深刻な医療上の緊急事態につながり得る。加えて、コカイン使用障害患者は精神障害との併存症を呈することが一般的である。

コカイン依存の完全な生物学的機構は、未だ十分に解明されていない。従って、コカイン使用障害の薬理学的治療は、コカイン使用障害患者が経験し得る様々なステージに焦点が置かれており、従って種々の側面を標的化すること、例えば：ｉ）コカイン使用の報酬効果（例えば多幸感効果）を減弱する、ｉｉ）コカインの「置換治療」として働く、ｉｉｉ）コカイン離脱症状（例えばコカイン渇望、不安又は抑鬱）を軽減することが目標とされている。Ｄ．Ｓｈｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，２０（１），２０１５。デシプラミン及びアマンタジンにより最も有望な結果が得られており、これらはコカイン離脱症状の軽減を示している。特に、デシプラミンはコカイン使用及びコカイン渇望の両方を低減することが示されており、しかしながら渇望の低減はごくゆっくりと（即ち７〜１４日かけて）生じるため、それが高頻度のコカイン使用再燃を招いている。試験が行われてきた他の薬理学的薬剤には、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、チアガビン、バクロフェン及びビガバトリン）、アゴニスト補充薬剤（例えば、モダフィニル、メチルフェニデート、メサドン、ブプレノルフィン）、ドパミン系薬剤（ブプロピオン、レボドパとカルビドパの併用、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、デキストロアンフェタミンなど）、Ｄ３受容体リガンド（例えばＣＪＢ０９０）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬（例えばＣＰ１５４，５２６）、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、二重ドパミン−セロトニン放出薬（例えばＰＡＬ−２８７）、ノルアドレナリン誘発剤（例えば、ドキサゾシン、ジスルフィラム、ネピカスタット）、５−ＨＴ_１Ａ受容体部分作動薬（例えば、ブスピロン）、μオピオイド作動薬（ＭＵ ｏｐｉｏｄ ａｇｏｎｉｓｔ）（ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｏｐｈｉｎｅ））、デシプラミン及びアマンタジンが含まれる。しかしながら、１００件を超える臨床試験を含むこの分野における多くの研究努力にも関わらず、現在、規制当局によって承認されている治療用医薬はない（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８：５３３−５６２，Ｊｕｌｙ ２０１６；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１，４２５−４３８，２００８）。加えて、コカイン使用障害患者に対する臨床治療は、これらの患者について治療が完了しない傾向及び再燃する傾向が強いことによって複雑化する。

コカインは、その即時の強力な報酬効果（例えば多幸感及び活力増加）に起因して最も中毒性の高い乱用物質の一つである。コカイン使用者は、コカインの報酬効果を高め、引き伸ばすことを目的に、その用量を増加させることが多い。コカイン使用からの離脱は、有害な症状、例えば、とりわけ、不安、抑鬱、疼痛（例えば頭痛）及びコカイン渇望を伴う。多くの場合に、コカインの禁断によって引き起こされる重度の不快感に促され、患者は離脱症状を軽減しようとコカイン使用に戻り得る。コカイン使用障害の治療に対する薬物療法を見つけ出すこと、特に、コカイン使用の禁断を達成し又は維持する助けとなり得る医薬を見つけ出すことは、大きな課題であるとともに高い医療ニーズである。

前臨床モデルでは、ＭＰＥＰ［即ち２−メチル−６−（２−フェニルエチニル）ピリジン］及びＭＴＥＰ［即ち３−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン］などの他のｍＧｌｕＲ５拮抗薬が、マウスにおいてコカイン自己投与を減少させたこと（例えば、Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，４，８７３−８７４）又はラットにおいてコカイン自己投与を減少させたこと（例えば、Ｋｅｎｎｙ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，Ｓ５５；Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００９，３２９（３）：１０８４）が示されている。しかしながら、ＭＴＥＰもＭＰＥＰも、治療剤としてのその欠点に起因してそれ以上開発されていない（Ｋｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２９（２）：２５３−６５）：ＭＴＥＰは、例えば、強力なシトクロムＰ４５０ １Ａ２阻害及び急速な代謝を示し（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １４：５４８１−５４８４）、ＭＰＥＰは、例えば、ＮＭＤＡ受容体、モノアミンオキシダーゼ、及びノルエピネフリントランスポーターに対するオフターゲット効果を示す（Ｃｏｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（２），ｐｐ ２０４−２０６；Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３１：１４２９−１４３７；Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｓｙｎａｐｓｅ ５０：２６９−２７６；Ｌｅａ ａｎｄ Ｆａｄｅｎ，２００６ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ １２：１４９−１６６）。

マボグルラントは、以下のうちの１つ以上など、コカイン使用障害と診断された患者に対する治療上の利点を有するため、前記患者集団の治療に理想的な候補であり得ることが分かっている：
ｉ）マボグルラントは、例えば、検尿によって（例えば、ベンゾイルエクゴニンなど、尿中コカイン代謝物を計測することにより）評価したとき、又はタイムラインフォローバック自己報告［Ｓｏｂｅｌｌ，Ｌ．Ｃ．，Ｓｏｂｅｌｌ，Ｍ．Ｂ．（１９９６）Ｔｉｍｅｌｉｎｅ Ｆｏｌｌｏｗｂａｃｋ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｃａｌｅｎｄａｒ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ．，２００２，２６：３９３−４００］のような標準化されたツールによる自己報告コカイン使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えば禁断を維持することによるか、又はコカイン使用の量若しくは頻度を低減することによりコカイン禁断を促進する；
ｉｉ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較してコカイン使用再燃を減少させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける再燃までの時間又は患者再燃率を増加させる；
ｉｉｉ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、以下から選択されるコカイン使用障害に関連する症状のうちの１つ以上を（例えば、消失させることによるか、強度、持続期間若しくは頻度を低減することにより）軽減する：
ａ．例えば、ベック抑鬱質問票［Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，（１９６１）Ａｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４，５６１−５７１；Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ，８（１），７７−１００］により評価したときの、抑鬱症状；及び
ｂ．例えば、状態特性不安質問票［Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｄ．（１９８９）．Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ（２^ｎｄ Ｅｄ．）．Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ：Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｐｒｅｓｓ；Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９８３）．Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ：Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｐｒｅｓｓ］により評価したときの、不安症状。
ｉｖ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、治療における患者の継続性を増加させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける患者継続率（例えば、予定されている来診への患者の出席及び／又は臨床プロトコルから脱落するまでの時間によって計測したとき）を増加させる；
ｖ）マボグルラントは、例えば臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）及び改善度（ＣＧＩ−Ｉ）Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７，４（７）：２８−３７）により評価したときの、全般的機能を改善する
ｖｉ）マボグルラントは、有利な安全性プロファイル又は代謝プロファイルなど、有利な治療プロファイル、例えば、精神医学的有害事象、遺伝毒性、又は心血管有害事象（例えば、血圧、心拍数、心電図パラメータ）に関する有利なプロファイルを有する；例えば、マボグルラントは、コカイン使用障害の治療において有効性を示している１つ又は複数の公知の治療剤と比較して良好な治療プロファイル（例えば、少ない副作用、オフターゲット効果の減少又は遺伝毒性の減少など、毒性の減少）を有する；又は
ｖｉｉ）マボグルラントは、以上に挙げたとおりの治療上の利点ｉ）〜ｖｉ）のうちの１つ以上を有し、またマボグルラントは、例えば検尿によって評価したとき（例えば、エチルグルクロニドなどのアルコール代謝物を測定する）、又はタイムラインフォローバック自己報告（Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ ２００２，２６：３９３−４００）のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えばアルコール使用の量又は頻度を低減することによりアルコール使用も低減する。

本発明は、
−コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における；
−コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における；
−コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における；
−コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

第Ｉ段階におけるコカイン（０．３ｍｇ／ｋｇ／注入、ＦＲ５）自己投与学習曲線。データは平均値＋ＳＥＭを表す。Ｎ＝１２／治療群。 ラットの２つのサブコホートにおいてマボグルラントがコカイン自己投与に及ぼす急性効果。データは平均値＋ＳＥＭとして提示される。アスタリスク（^＊＊＊：Ｐ＜０．００１）は生理食塩水又は媒体治療と比較した有意差を示す。Ｎ＝１２／治療群。 ラットの２つのサブコホートにおけるコカイン自己投与反応の習得及び消去（第ＩＩ段階）。データは平均値＋ＳＥＭを表す。Ｎ＝１４〜１５／群。 マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、１時間前治療）がラットにおけるコカイン自己投与反応の復元に及ぼす効果。データは平均値＋ＳＥＭとして提示される。アスタリスク（^＊＊＊：Ｐ＜０．００１）は有意差を示す。Ｎ＝１４〜１５／治療群。

本発明の実施形態は以下である。

実施形態（ａ）：
１ａ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

２ａ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

３ａ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

４ａ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

５ａ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ａ〜４ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

６ａ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ａ〜５ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

７ａ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ａ〜６ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

８ａ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ａ〜７ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

９ａ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１０ａ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ａ〜９ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１１ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ａ〜１０ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１２ａ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１３ａ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ａ〜１２ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１４ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ａ〜１３ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１５ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ａ〜１４ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１６ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１７ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ａ又は１６ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

１８ａ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態（ｂ）：
１ｂ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

２ｂ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

３ｂ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

４ｂ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

５ｂ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｂ〜４ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

６ｂ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｂ〜５ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

７ｂ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｂ〜６ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

８ｂ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｂ〜７ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

９ｂ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１０ｂ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｂ〜９ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１１ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｂ〜１０ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１２ｂ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１３ｂ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｂ〜１２ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１４ｂ．即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１５ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｂ〜１４ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１６ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１７ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｂ又は１６ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

１８ｂ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

実施形態（ｃ）：
１ｃ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

２ｃ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

３ｃ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

４ｃ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

５ｃ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｃ〜４ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

６ｃ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｃ〜５ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

７ｃ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｃ〜６ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

８ｃ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｃ〜７ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

９ｃ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１０ｃ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｃ〜９ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１１ｃ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１ｃ〜１０ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１２ｃ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｃ〜１１ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１３ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｃ〜１２ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１４ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｃ〜１３ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１５ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１４ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１６ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｃ又は１５ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

１７ｃ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。

実施形態（ｄ）：
１ｄ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

２ｄ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

３ｄ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

４ｄ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

５ｄ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｄ〜４ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

６ｄ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｄ〜５ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

７ｄ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｄ〜６ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

８ｄ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｄ〜７ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

９ｄ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１０ｄ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｄ〜９ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１１ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｄ〜１０ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１２ｄ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１３ｄ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｄ〜１２ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１４ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｄ〜１３ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１５ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｄ〜１４ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１６ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１７ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｄ又は１６ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

１８ｄ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

実施形態（ｅ）：
１ｅ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

２ｅ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

３ｅ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

４ｅ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

５ｅ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｅ〜４ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

６ｅ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｅ〜５ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

７ｅ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｅ〜６ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

８ｅ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｅ〜７ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

９ｅ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１０ｅ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｅ〜９ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１１ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｅ〜１０ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１２ｅ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１３ｅ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｅ〜１２ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１４ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｅ〜１３ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１５ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｅ〜１４ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１６ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１７ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｅ又は１６ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

１８ｅ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

実施形態（ｆ）：
１ｆ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

２ｆ．コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

３ｆ．コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

４ｆ．コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

５ｆ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｆ〜４ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

６ｆ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｆ〜５ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

７ｆ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｆ〜６ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

８ｆ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｆ〜７ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

９ｆ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１０ｆ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｆ〜９ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１１ｆ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１ｆ〜１０ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１２ｆ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｆ〜１１ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１３ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｆ〜１２ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１４ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｃ〜１３ｃのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１５ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１４ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１６ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｆ又は１５ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

１７ｆ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。

実施形態（ｇ）：
１ｇ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

２ｇ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

３ｇ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

４ｇ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

５ｇ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｇ〜４ｇのいずれか１つに係る方法。

６ｇ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｇ〜５ｇのいずれか１つに係る方法。

７ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｇ〜６ｇのいずれか１つに係る方法。

８ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｇ〜７ｇのいずれか１つに係る方法。

９ｇ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｇに係る方法。

１０ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｇ〜９ｇのいずれか１つに係る方法。

１１ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｇ〜１０ｇのいずれか１つに係る方法。

１２ｇ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ｇに係る方法。

１３ｇ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｇ〜１２ｇのいずれか１つに係る方法。

１４ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｇ〜１３ｇのいずれか１つに係る方法。

１５ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｇ〜１４ｇのいずれか１つに係る方法。

１６ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｇに係る方法。

１７ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｇ又は１６ｇに係る方法。

１８ｇ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。

実施形態（ｈ）：
１ｈ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

２ｈ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

３ｈ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

４ｈ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

５ｈ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｈ〜４ｈのいずれか１つに係る方法。

６ｈ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｈ〜５ｈのいずれか１つに係る方法。

７ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｈ〜６ｈのいずれか１つに係る方法。

８ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｈ〜７ｈのいずれか１つに係る方法。

９ｈ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｈに係る方法。

１０ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｈ〜９ｈのいずれか１つに係る方法。

１１ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｈ〜１０ｈのいずれか１つに係る方法。

１２ｈ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１１ｈに係る方法。

１３ｈ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｈ〜１２ｈのいずれか１つに係る方法。

１４ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｈ〜１３ｈのいずれか１つに係る方法。

１５ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｈ〜１４ｈのいずれか１つに係る方法。

１６ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が食事と共に投与される、実施形態１５ｈに係る方法。

１７ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｈ又は１６ｈに係る方法。

１８ｈ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。

実施形態（ｊ）：
１ｊ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

２ｊ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

３ｊ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

４ｊ．それを必要としているコカイン使用障害患者によるコカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記コカイン使用障害患者に投与することを含む方法。

５ｊ．コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１ｊ〜４ｊのいずれか１つに係る方法。

６ｊ．コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｊ〜５ｊのいずれか１つに係る方法。

７ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｊ〜６ｊのいずれか１つに係る方法。

８ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１ｊ〜７ｊのいずれか１つに係る方法。

９ｊ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｊに係る方法。

１０ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｊ〜９ｊのいずれか１つに係る方法。

１１ｊ．更なる活性薬剤が、ＧＡＢＡ系薬剤（トピラマート、バクロフェン又はチアガビンなど）又はドパミン系薬剤（ブプロピオン、Ｌドパとカルビドパとの併用など）から選択される、実施形態１０ｊに係る方法。

１２ｊ．患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｊ〜１１ｊのいずれか１つに係る方法。

１３ｊ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｊ〜１２ｊのいずれか１つに係る方法。

１４ｊ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｊ〜１３ｊのいずれか１つに係る方法。

１５ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が食事と共に投与される、実施形態１４ｊに係る方法。

１６ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｊ又は１５ｊに係る方法。

１７ｊ．コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。

更なる実施形態：
実施形態１：コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態２：コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃の予防における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態３：コカイン使用障害患者によるコカイン禁断の促進における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態４：コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態５：コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、実施形態１〜４のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態６：コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１〜５のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態７：使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１〜６のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態８：使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、実施形態１〜７のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態９：心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８に係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１０：使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１〜９のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１１：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１２：患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１３．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１４：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１〜１３のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１５：コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。

実施形態１６：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、チアガビン、バクロフェン又はビガバトリン）、アゴニスト補充薬剤（例えば、モダフィニル、メチルフェニデート、メサドン又はブプレノルフィン）、ドパミン系薬剤（例えば、ブプロピオン、レボドパとカルビドパの併用、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール又はデキストロアンフェタミン）、Ｄ３受容体リガンド（例えば、ＣＪＢ０９０）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬（例えば、ＣＰ１５４，５２６）、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、二重ドパミン−セロトニン放出薬（例えば、ＰＡＬ−２８７）、ノルアドレナリン誘発剤（例えば、ドキサゾシン、ジスルフィラム又はネピカスタット）、５−ＨＴ_１Ａ受容体部分作動薬（例えば、ブスピロン）、μオピオイド作動薬（ＭＵ ｏｐｉｏｄ ａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｏｐｈｉｎｅ））、ＮＥＴ阻害薬（例えば、デシプラミン）及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アマンタジン）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤とを含む併用。

一般的用語
用語「コカイン使用障害」又は「ＣＵＤ」は、本明細書で使用されるとき、ＤＳＭ−５基準に準拠して（即ち、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３に従い）定義される（この内容は全て、参照により本明細書に援用される）。本明細書で使用されるとき、用語「コカイン使用障害」は、以下のうちの少なくとも２つに現れるとおりの、１２ヵ月の期間内に起こる臨床的に有意な機能障害又は窮迫につながる問題のあるコカイン使用パターンとして定義される：
１）多くの場合にコカインが意図したより多量に又はより長い期間にわたって服用される。
２）コカイン使用への持続的欲求がある、又はそれを削減若しくは抑制しようとする努力が不成功に終わる。
３）コカインの入手、コカインの使用、又はその効果からの回復に必要な活動に多くの時間が費やされる。
４）コカイン使用への渇望、又は強い欲求若しくは衝動。
５）コカイン使用が繰り返され、それにより職場、学校、又は家庭での主要な役割義務を果たせなくなる。
６）コカインの効果によって引き起こされ又は悪化する社会的又は対人上の問題が絶えない又は繰り返されるにも関わらず継続されるコカイン使用。
７）重要な社会的、職業的、又は娯楽的活動がコカイン使用のために断念され又は減少する。
８）物理的に危険な状況で繰り返されるコカイン使用。
９）コカインによって引き起こされ又は悪化した可能性が高い身体的又は心理的問題が絶えない又は繰り返されることを分かっているにも関わらずコカイン使用が継続される。
１０）以下のいずれかによって定義されるとおりの、耐性：ａ）中毒状態又は所望の効果に達するためにコカインの著しい増量が必要である；ｂ）同じ量のコカインの常用に伴う著しい効果の低下。
１１）以下のいずれかに現れるとおりの、離脱：
ａ）コカインに特徴的な離脱症候群：
ｉ）長期にわたるコカイン使用の中止（又は減少）；
ｉｉ）コカイン使用の中止（又は減少）後数時間〜数日以内に生じる、不快な気分及び以下の生理学的変化のうちの２つ（又はそれ以上）：疲労；鮮明で不快な夢；不眠又は過眠；食欲亢進；精神運動遅延又は激越。
ｂ）離脱症状を軽減又は回避するためにコカインが服用される。

「コカイン使用障害」は、以下の３つのカテゴリに分けることができる：軽度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が２〜３つある）、中等度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が４〜５つある）及び重度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が６つ以上ある）。一実施形態において「コカイン使用障害」は、本明細書で使用されるとき、「軽度コカイン使用障害」、「中等度コカイン使用障害」及び「重度コカイン使用障害」を指す。更なる実施形態において、「コカイン使用障害」は、本明細書で使用されるとき、「軽度コカイン使用障害」、「中等度コカイン使用障害」又は「重度コカイン使用障害」を指す。

用語「コカイン使用障害患者」は、本明細書に定義するとおりのＣＵＤと診断された患者を指す。一実施形態において、用語「コカイン使用障害患者」は、例えば少なくとも１日間、例えば３日間以上コカインを禁断中のＣＵＤと診断された患者を指す。用語「コカインを禁断中のコカイン使用障害患者」は、ある期間、例えば少なくとも１日間コカインを禁断中のＣＵＤと診断された患者を指す。用語「気晴らし飲みに関連するコカイン使用障害」は、コカイン使用障害と診断されていて、且つアルコール乱用者（即ち大量飲酒者）である患者を指す。ｈｔｔｐ：／／ｄｒｕｇａｂｕｓｅ．ｃｏｍ／ｌｉｂｒａｒｙ／ａｌｃｏｈｏｌ−ａｂｕｓｅ／に説明されるとおり、アルコール乱用者は常に飲酒しているとは限らず、例えば週１回飲酒するに過ぎないこともあるが、しかし飲酒時は大量に飲酒し得るため、アルコール中毒症に罹るなど、それが問題を引き起こすことになる。明確にする目的から、本明細書では、アルコール乱用者はアルコール使用障害患者ではない（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義されるアルコール使用障害の基準を満たさない）。用語「大量飲酒者」は、大量のアルコール使用パターンを持つ人を指す。国立アルコール乱用・アルコール中毒研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：ＮＩＡＡＡ）によれば、薬物乱用・精神衛生管理庁（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＳＡＭＨＳＡ）は「大量アルコール使用」を、過去１ヵ月で５日以上の気晴らし飲みと定義している。ＮＩＡＡＡは気晴らし飲みを、血中アルコール濃度（ＢＡＣ）値を０．０８ｇ／ｄＬに至らせる飲酒パターンと定義している。これは典型的には、約２時間で女性について４アルコールドリンク及び男性について５アルコールドリンク後に起こる。薬物乱用・精神衛生管理庁（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＳＡＭＨＳＡ）は「気晴らし飲み」を、過去１ヵ月で少なくとも１日の、同じ機会における（即ち、同時の又は互いの数時間以内における）男性について５アルコールドリンク以上又は女性について４アルコールドリンク以上と定義している。用語「アルコール」は、本明細書で例えば「ドリンク」、「アルコールドリンク」又は「飲酒」に関して使用されるとき、エチルアルコール（即ちエタノール）を指す。用語「飲酒」、「ドリンク」又は「アルコールドリンク」は、本明細書で使用されるとき、人の飲用に意図される蒸留酒又はブレンドなどの「スタンダードドリンク」の文脈で理解され、ここで「スタンダードドリンク」は１２ｇエタノールに等しい。

用語「コカイン」は、本明細書で使用されるとき、コカインそれ自体（遊離塩基ベンゾイルメチルエクゴニン）、塩酸コカインなどのその塩、又はコカイン調製物、例えば、コカ葉、コカペースト、及びコカインアルカロイド類（クラックなど）などを指し、ここで、あらゆる形態の物質において、コカインが活性成分である。用語「コカイン渇望」は、本明細書で使用されるとき、コカイン消費への意識的な欲求又は衝動を指す。

用語「コカイン使用」は、本明細書で使用されるとき、コカイン消費を指す。

用語「コカイン使用を低減する」又は「コカイン使用の低減」は、本明細書で使用されるとき、例えば、検尿によって（例えば、ベンゾイルエクゴニンなど、尿中コカイン代謝物を計測することにより）評価したとき、又はタイムラインフォローバック自己報告（Ｓｏｂｅｌｌ ＬＣ，Ｓｏｂｅｌｌ ＭＢ，１９９６，Ｔｉｍｅｌｉｎｅ ＦｏｌｌｏｗＢａｃｋ ｕｓｅｒ’ｓ ｇｕｉｄｅ：Ａ ｃａｌｅｎｄａｒ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｕｓｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ．，２００２，２６：３９３−４００）のような標準化されたツールによる自己報告コカイン使用を用いることによって評価したときコカイン使用の量又は頻度の低減を指す。

用語「コカイン禁断」又は「コカインを禁断中」は、本明細書で使用されるとき、コカインを服用していないことを指す。用語「コカイン禁断を促進する」又は「コカイン禁断の促進」は、本明細書で使用されるとき、特に少なくとも１日間コカインを服用しなかった後の、コカイン使用の禁断の維持、例えば、コカイン使用の禁断の例えば少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月又はそれ以上、特に少なくとも１週間又はそれ以上、例えば２週間の期間にわたる維持を助けることを指す。

用語「コカイン使用再燃」又は「コカイン消費再燃」は、本明細書で使用されるとき、コカイン禁断期間の後、例えば、少なくとも１日又はそれ以上、例えば３日、１週間、２週間、３週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月又はそれ以上のコカイン禁断期間の後のコカイン摂取（即ちコカインを服用すること）を指す。

用語「コカイン使用再燃を予防する」又は「コカイン消費再燃を予防する」は、本明細書で使用されるとき、患者がコカイン摂取を停止した後、特に１日又はそれ以上コカインを服用しなかった後のＣＵＤ患者によるコカイン摂取の予防を指す。一部の実施形態において、この用語には、コカイン摂取の永久的な停止が包含される。他の実施形態において、この用語には、本発明の化合物を投与されていない対象による再開までの時間と比較したときのコカイン摂取再開の遅延が包含される。再開の遅延は、例えば、数日（例えば、２、３、４、５、６、７日）、数週間（例えば、１、２、３週間）、数ヵ月（例えば、１、２、３、４、５、６ヵ月）、又はそれ以上であってもよい。

用語「心理社会療法又は行動療法」は、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、認知行動療法（例えば、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９；５６：４９３−５０２に記載されるとおり）、対人関係療法（例えば、Ｐｓｙｃｈｏｌ Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ ２００９；２３（１）：１６８−１７４に記載されるとおり）、随伴性マネージメントに基づく療法（例えば、Ｐｓｙｃｈｏｌ Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ ２００９；２３（１）：１６８−１７４；Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００５；７３（２）：３５４−５９；又はＣａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ７３１６３８に記載されるとおり）、コミュニティ強化アプローチに基づく療法（例えば、Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ ２００４；７４：１−１３に記載されるとおり）、動機づけ面接に基づく療法（例えば、Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００１；６９（５）：８５８−６２に記載されるとおり）、動機付け強化に基づく療法（例えば、Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ ２００７，９１：９７−１０１に記載されるとおり）又は瞑想に基づく療法、例えば超越瞑想に基づく療法（例えば、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ２００４；９９（７）：８６２−８７４又はＪ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２０００；６８（３）：５１５−５２に記載されるとおり）；特に随伴性マネージメントに基づく療法を指す。

用語「標準化された心理学的治療」又は「標準化された心理学的支援」は、本明細書で使用されるとき、例えば週１回の、標準的なカウンセリングセッション、特にコカイン消費に焦点を置いたカウンセリングを指す。

表現「心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による」の中の用語「コンピュータ支援による」は、本明細書で使用されるとき、オンラインツール、スマートフォン、無線デバイス又は健康アプリケーションなどの電子的ツールの使用を含む心理社会療法又は行動療法を指す。一実施形態において、表現「心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による」の中の用語「コンピュータ支援による」は、本明細書で使用されるとき、「コンピュータ実装されている」（即ち心理社会療法又は行動療法がコンピュータ実装されている）と理解されるべきである。

用語「食事と共に投与される」は、例えば、固体又は液体の、カロリー含有量を伴う任意の食品を指す。マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投薬量は、例えば食前３０分〜例えば食後１時間の間に対象に投与されてもよい。特に、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、食後すぐ〜食後約３０分までに行われる。

用語「遺伝的変異」は、参照配列（例えば、一般に見出される配列及び／又は野生型配列）と比べた遺伝子配列の変化を指す。遺伝的変異は、点突然変異及びスプライス部位突然変異のような置換／欠失／挿入イベントなどの組換えイベント又は突然変異であり得る。一実施形態において、遺伝的変異はｍＧｌｕＲ５の遺伝的変異である。

用語「治療する」「治療している」「治療」又は「療法」は、本明細書で使用されるとき、有益な又は所望の結果、例えば臨床結果を達成することを意味する。有益な又は所望の結果としては、限定はされないが、コカイン使用障害に関連する不安症状又は抑鬱症状など、本明細書に定義するとおりのコカイン使用障害患者の、特に本明細書に定義されるとおりのコカインを禁断中のコカイン使用障害患者による１つ以上の症状の軽減を挙げることができる。治療の一側面は、例えば、前記治療が患者に対して最小限の有害作用しか有してはならず、例えば使用される薬剤が、例えばこれまでに公知の治療レジメンの副作用を生じることのない、高い安全性レベルを有しなければならないことである。用語「軽減」は、例えば病態の症状に関して、本明細書で使用されるとき、患者における病態の症状の頻度及び幅のうちの少なくとも１つを低減することを指す。

用語「並行して行われる」は、本明細書で使用されるとき、例えば「メサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる」に関して、同時投与及び逐次投与の両方を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、哺乳類生物、好ましくはヒト（男性又は女性）を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、疾患に罹っている、且つ治療から利益を受け得る対象を指す。

本明細書で使用されるとき、対象は、かかる対象（患者）が治療から生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフ上利益を受け得る場合に、かかる治療を「必要としている」。

用語「医薬組成物」は、本明細書では、対象に発症する特定の病態（即ち、疾患、障害又は病態又はその臨床症状の少なくとも１つ）を治療するため対象に投与される少なくとも１つの活性成分又は治療剤を含有する混合物又は溶液を指すものと定義される。

本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」には、当業者には公知であろうとおりのあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２^ｎｄ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物又は医薬組成物中におけるその使用が企図される。

用語「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「医薬活性成分」、「活性薬剤」又は「治療剤」は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の化合物、特に本明細書に指定される種類の化合物を意味するものと理解されるべきである。特に、本明細書に（例えば、上述の実施形態（ａ）〜（ｊ）のいずれかにおいて、又は以下の特許請求の範囲にあるいずれかにおいて）使用されるとおりの更なる活性薬剤との併用でのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩への言及は、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、チアガビン、バクロフェン又はビガバトリン）、アゴニスト補充薬剤（例えば、モダフィニル、メチルフェニデート、メサドン又はブプレノルフィン）、ドパミン系薬剤（例えば、ブプロピオン、レボドパとカルビドパの併用、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール又はデキストロアンフェタミン）、Ｄ３受容体リガンド（例えば、ＣＪＢ０９０）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬（例えば、ＣＰ１５４，５２６）、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、二重ドパミン−セロトニン放出薬（例えば、ＰＡＬ−２８７）、ノルアドレナリン誘発剤（例えば、ドキサゾシン、ジスルフィラム又はネピカスタット）、５−ＨＴ_１Ａ受容体部分作動薬（例えば、ブスピロン）、μオピオイド作動薬（ＭＵ ｏｐｉｏｄ ａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｏｐｈｉｎｅ））、ＮＥＴ阻害薬（例えば、デシプラミン）及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アマンタジン）；又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤との併用でのマボグルラントを指す。

用語「即時放出形態」は、活性物質を生体内投与後即時に放出するように設計された医薬組成物を指す。

用語「放出調節形態」は、活性物質を即時に放出するのでなく、持続性の、遅れた、継続的な、徐々の、長期にわたる又はパルス状の放出を提供し、従って即時放出形態と比べて薬物血漿レベルを特徴的に変化させる医薬組成物を指す。用語「放出調節形態」には、放出制御形態、持続放出形態、延長放出形態、及び長時間作用形態；特に持続放出形態として記載される形態が包含される。

用語「併用」又は「医薬併用」は、１つの単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、カプレット又は粒剤）における多剤混合型併用か、非多剤混合型併用のいずれか、又は併用投与用のキット・オブ・パーツを指し、ここでは本発明の化合物と１つ以上の併用パートナー（例えば、本明細書に指定されるとおりの別の薬物、更に「医薬活性成分」、「治療剤」又は「共薬剤」とも称される）とが独立に同時に又は時間間隔内で別個に投与されてもよく、特にこれらの時間間隔が、併用パートナーが協同効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。用語「共投与」又は「併用投与」などは、本明細書において利用されるとき、それを必要としている単一の対象（例えば患者）への選択された併用パートナーの投与を包含することが意味され、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって投与されない又は同時に投与されない治療レジメンが含まれることが意図される。用語「多剤混合型併用」は、活性成分、例えば本発明の化合物と１つ以上の併用パートナーとが両方ともに単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非多剤混合型併用」は、活性成分、例えば本発明の化合物と１つ以上の併用パートナーとが両方ともに別個の実体として患者に同時投与されるか、又は特に制限時間を設けることなく逐次投与されるかのいずれかを意味し、ここでかかる投与は患者の体内で２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。

本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別個に投与されても、又は他方の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。本発明の併用療法では、本発明の化合物及び他方の治療剤は同じ又は異なる製造者により製造され、及び／又は製剤化されてもよい。更に、本発明の化合物及び他方の治療薬は、併用療法となるように：（ｉ）医師への併用製品のリリース前に（例えば、本発明の化合物と他方の治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導下で）；（ｉｉｉ）患者自身の体内で、例えば本発明の化合物及び他方の治療剤を逐次投与する間に、一つにまとめられてもよい。

本明細書で使用されるとき、本発明との関連において（特に特許請求の範囲との関連において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似の用語は、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

本明細書に提供されるいかなる例、又は例えを示す文言（例えば「など」）の使用も、単に本発明をより良く明らかにすることが意図されるに過ぎず、本来特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。

本明細書で使用されるとき、本発明の化合物、別称、化合物（Ｉ）は、本明細書において上記及び以下で使用されるとき、式：

のｍＧｌｕＲ５拮抗薬（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トルイルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、また（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルフェニル）エチニル］ペルヒドロインドール−１−カルボン酸メチルエステルとも称されるもの、別名マボグルラントであり、これは例えば、国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット、例えば実施例１に記載されるとおり調製するか、又は国際公開第２０１０／０１８１５４号パンフレットに記載されるとおり調製することができる。国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット（参照により本明細書に援用される）はまた、第７頁のとおり、そのインビトロ生物学的データも記載している。本明細書で使用されるとき、「マボグルラント」は遊離形態を指し、「その薬学的に許容可能な塩」へのいかなる言及も、その薬学的に許容可能な酸付加塩を指す。従って本明細書で使用されるとき、本発明との関連において（特に、上記又は以下の実施形態のいずれか及び特許請求の範囲との関連において）使用されるとおりの用語「マボグルラント、又はその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に特に指示されない限り、遊離形態及びその薬学的に許容可能な塩の両方を包含すると解釈されるべきである。

一実施形態において、化合物（Ｉ）はまた、同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、上記の式に描かれた構造を有するが、但し１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている点が異なる。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体としては、例えば水素の同位体、即ち、式：

［式中、各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２及びＲ_２３はＨ又は重水素から独立して選択され；但し、化合物中に少なくとも１つの重水素が存在するものとする］の化合物が挙げられる。他の実施形態において、化合物中には重水素原子は複数存在する。

更に、特定の同位体、特に重水素（即ち^２Ｈ又はＤ）を取り込むと、代謝安定性の高まり、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少又は治療指数若しくは忍容性の向上によってもたらされる特定の治療上の利点がもたらされ得る。これに関連した重水素は本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は同位体濃縮係数によって定義し得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、指定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示される場合、かかる化合物は、各指定される重水素原子について同位体濃縮係数が少なくとも３５００（各指定される重水素原子に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素についての記載と同じように任意の同位体に適用できることが理解されなければならない。

本発明の化合物中に取り込むことのできる同位体の他の例としては、重水素以外の水素の同位体、炭素、窒素、酸素、及びフッ素の同位体、例えば、それぞれ^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆが挙げられる。従って、本発明が、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体、又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含め、前述の同位体のいずれかの１つ以上を取り込む化合物を含むことは理解されなければならない。かかる同位体標識された化合物は、代謝研究（^１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技法、又は患者の放射線治療において有用である。特に、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験には^１８Ｆ又は標識化合物が特に望ましいものであり得る。同位体標識化合物は、概して、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、当業者に公知の従来技術によるか、又は本発明の化合物の記載される調製と類似した方法によって調製することができる。

本明細書で使用されるとき、用語「遊離形態（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）」又は「遊離形態（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍｓ）」は、それぞれの化合物、例えば本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）の塩基遊離形態又は酸遊離形態など、非塩形態の化合物を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「塩（ｓａｌｔ）」、「塩（ｓａｌｔｓ）」又は「塩形態」は、それぞれの化合物、例えば本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容可能な塩」が含まれる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないものでない、化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩を指す。本明細書に指定されるとおりの化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はこれらと同様の基が存在するおかげで酸性塩及び／又は塩基性塩の形成能を有し得る。本発明の化合物は酸付加塩の形成能を有し、従って、本明細書で使用されるとき、マボグルラントの薬学的に許容可能な塩という用語は、マボグルラントの薬学的に許容可能な酸付加塩を意味する。

薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成されることができる。

塩の由来元となり得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

塩の由来元となり得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。

薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成されることができる。

塩の由来元となり得る無機塩基としては、例えばアンモニウム塩及び周期表第Ｉ族〜第ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。

塩の由来元となり得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含めた置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。幾つかの有機アミン類としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。

薬学的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法により合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物を化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫなど）と反応させることによるか、又は遊離塩基形態の化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、典型的には水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で実行される。概して、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。更なる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（２０１３）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０１１，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照することができる。

本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）は、従来の経路により、特に、当該技術分野において公知のとおりの製薬技法に従い製造することのできる錠剤、カプセル、カプレット又は粒剤の形態など、経口的に投与することができ（例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１３，１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｎｄａ Ｆｅｌｔｏｎ編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２０１２，ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１ １０５ ０；特にＣｈａｐｔｅｒ ３０）、ここで医薬賦形剤は、例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１２，７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐａｕｌ Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．Ｃｏｏｋ及びＭａｒｉａｎ Ｅ．Ｆｅｎｔｏｎ編，ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１ ０２７ ５”に記載されるとおりである。特に、国際公開第２０１４／１９９３１６号パンフレットは、マボグルラントを含む製剤、特にその放出調節製剤について記載しており、より詳細にはその中にある実施例、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲が、参照により本明細書に援用される。

本発明の医薬組成物又は併用は、１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に５０ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、より詳細には２００ｍｇの量のマボグルラント（遊離形態のマボグルラントの量を基準とし、その塩が使用される場合には、この量はそれに応じて適合されることになる；特にマボグルラントは遊離形態である）を含む単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット又は粒剤）であってもよい。上述の使用／治療方法について、適切な投薬量は、例えば、年齢、体重、性別、用いられる投与経路又は塩など、種々の要因に応じて変わり得る。例えば５０〜７０ｋｇ体重の患者では、指示される１日投薬量は、例えば、２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄである（遊離形態のマボグルラントの量を基準とし、その塩が使用される場合には、この量はそれに応じて適合されることになる）。

略語
ＢＥ＝ベンゾイルエクゴニン
ＥｔＧ＝エチルグルクロニド
ＣＭ＝随伴性マネージメント
ＤＳＭ ５＝Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄ
ＣＵＤ＝コカイン使用障害
ＰＫ＝薬物動態
ＴＬＦＢ＝タイムラインフォローバック
ｍｇ＝ミリグラム
ｂｉｄ＝ｂ．ｉ．ｄ＝１日に２度（２回）
ｍｍＨｇ＝水銀柱ミリメートル（ｍｉｌｌｉｍｉｔｅｒ ｏｆ ｍｅｒｃｕｒｙ）
ｍｓｅｃ＝ミリ秒
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着アッセイ
ＥＣＧ＝心電図
ＱＴ＝Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
Ｔ波＝各ＱＲＳ群後の陽性の振れ
ＳＴ波＝Ｓ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
ＱＲＳ＝Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
ＱＴｃＦ＝フリデリシアＱＴ補正式
ＳｏＡ＝標準治療
ＳＳＲＩ＝選択的セロトニン再取り込み阻害薬
Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）
ｈＣＧ＝ヒト絨毛性ゴナドトロピン
ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＵＬＮ＝正常範囲上限
ＧＧＴ＝γ−グルタミルトランスペプチダーゼ
ＡＶブロック＝房室ブロック
ＵＤＳ＝尿中薬物スクリーニング
ＭＤＭＡ＝３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン
ＭＤＥＡ＝３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−エチルアンフェタミン
ＭＤＡ＝３，４−メチレンジオキシ−アンフェタミン

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するために提供される。用語「マボグルラント」は、これらの例との関連において使用されるとき、遊離形態を指す。

実施例１：
スプラーグドーリーラットにおける静脈内自己投与モデルを使用したコカイン依存及びコカイン復元に対するマボグルラントの効果の判定
動物
Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｉｎｄｉａｎａ、ＵＳＡ）からの成体雄スプラーグドーリーラット（到着時３００〜３２５ｇ）を使用した。到着後、ラットに一意の識別番号を割り付けた（尾に付した）。動物は吊り下げたフィルタ上蓋付きポリカーボネートラットケージで単独飼育し、最長７日間順化させた。ラットは全て、試験開始前に検査、ハンドリング、及び秤量して健康及び適性が十分であることを確かめた。試験の経過中、１２時間／１２時間の明暗サイクルを維持した。室温は２１〜２３℃とし、相対湿度は３０〜７０％に維持した。試験の継続期間中、水は自由に給水させた。

試験化合物
塩酸コカイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）（１．０５ｍｇ／ｍｌ、これは３５０ｇ体重及び０．１ｍｌ／注入速度の下で０．３ｍｇ／ｋｇ／注入に相当する）を生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に溶解した。この製剤は澄明な溶液であった。

マボグルラント（遊離形態）を１、３及び１０ｍｇ／ｋｇで０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に製剤化し、試験６０分前に１ｍｌ／ｋｇの用量容積で経口投与した。

装置
静脈内薬物自己投与は、換気扇を備えた防音オペラントチャンバー（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、ＶＴ）において行った。各チャンバーには、チャンバーの１つの壁に位置する２つのレバーが含まれた。２つのレバーのうちの一方のみがアクティブであった（左側に位置した）。アクティブレバーを押すと、強化子（餌又はコカイン）の給与が起こった。他方のレバーは「非アクティブ」であり、即ちそれを押しても強化は給与されなかった。各レバーの上には刺激光が位置したが、タイムアウト期間（以下に定義する）の間はアクティブレバーの上にある刺激光のみがオンになった。室内光（照明を提供する）が反対側の壁の上に位置した。食餌訓練（以下の詳細を参照）のため、２つのレバーの間にペレット飼料（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ’ｓ Ｄｕｓｔｌｅｓｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ ＃Ｆ０１６５、４５ｍｇ）の給与用のペレット容器を置いた。各チャンバーの上に据え付けられた輸液ポンプから、単一のチャネル流体スイベルに接続したＴｙｇｏｎチューブを介して薬物溶液が給与され、スイベルはオペラントチャンバーの上にあるバランスアームに据え付けられた。液体スイベルの出力は静脈内カテーテルの外部に置かれた終端に取り付けられた。

方法
第Ｉ段階：ラットにおけるコカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
食餌訓練及び手術
静脈内カテーテル留置手術の前に、アクティブレバーを押して餌を得るようラットを訓練した。食餌訓練は、ラットを食餌制限して自由摂餌体重の約８５％に至らせた後に開始した。餌を得るためのレバー押し反応の習得後、ラットに内頸静脈カテーテル（Ａｃｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）を植え込んだ。カテーテルは毎日０．２ｍｌヘパリン−エンロフロキサシン溶液でフラッシュして詰まりを防ぎ、円滑な薬物注入を確実にした。フラッシュ液は５０ｍｌ容積単位で作り、これは１５００Ｕヘパリン及び３２０ｍｇエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））を含有した。この溶液は滅菌バイアル中で４℃の冷蔵庫に保管した。ラットは手術の２日前及び回復中全体を通じて自由摂餌とした。

試験では、メトヘキシタールナトリウム（Ｂｒｅｖｉｔａｌ（登録商標）、Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）を使用して、植え込まれたカテーテルからの適切な注入を確認した。Ｂｒｅｖｉｔａｌは短時間作用型のバルビツール酸塩であり、カテーテルから注入すると、数秒以内に明らかな鎮静徴候が生じる。Ｂｒｅｖｉｔａｌ試験（０．２ｍｌの１％溶液）は両段階の習得セッション後及び第Ｉ段階の化合物試験セッション後に実施した。即時の鎮静徴候を示さなかった動物は実験から取り除いた。

コカイン自己投与反応の習得
手術の１週間後、単独飼育のラットを食餌制限し、試験全体を通じてその自由摂餌年齢対応対照体重の約８５％に維持した。次にラットに定率（ＦＲ）強化スケジュールでアクティブレバーを押すことによるコカインの自己投与を行わせた。この試験では、ＦＲ５スケジュールを使用し、即ち５回のレバー押しにつき１回のコカイン給与とした。コカインの用量は０．３ｍｇ／ｋｇ／注入であった（これは各注入（０．１ｍｌ溶液）におけるラット１匹（３５０ｇ）当たり０．１０５ｍｇに等しい）。各コカイン注入は１．０秒続いた。コカインの給与後に２０秒のタイムアウト期間が続き、この間はアクティブレバーを押しても薬物は給与されなかった。タイムアウトの間、アクティブレバーの上の刺激光はオンであった。１５日間の訓練後、全てのラットがコカインについて多数の安定したレバー押し回数を示した。各訓練又はテストセッションは１時間続いた。

マボグルラントによる薬理学的治療
安定したコカイン自己投与ベースラインが確立された後（１日の薬物注入量が連続３日にわたって２０％未満の変動；１セッション当たり最低６回の薬物注入）、薬理学的試験を開始した。薬理学的試験は週２回（通常は水曜日及び金曜日）行い、他の日はベースラインコカイン訓練を維持した。
Ｎ＝１２
媒体
マボグルラント１ｍｇ／ｋｇ
マボグルラント３ｍｇ／ｋｇ
マボグルラント１０ｍｇ／ｋｇ

第ＩＩ段階：手がかり誘発性の自己投与反応復元に対するマボグルラントの効果
食餌訓練及び手術
食餌訓練、カテーテル手術、フラッシュ及び注入確認の方法は第Ｉ段階と同じであった。

習得
このステージにおけるコカイン自己投与訓練は、別個のラットコホート（Ｎ＝３２）で行った。訓練方法は第Ｉ段階と同じであったが、コカイン注入の間に同時に手がかり（光フラッシュ＋音）が出たとともに、手がかり光は２０秒のタイムアウト期間にわたってオンのままであった。第Ｉ段階と同じく、ラットは１５日間の習得訓練を受けた。

消去及び手がかり誘発性の復元
安定したコカイン自己投与率が達成された後、ラットは９日間消去手順を受け、これは習得訓練と同様のものであったが、但し、アクティブレバーを押すとコカインの代わりに生理食塩水の注入が起こった。消去セッションの間はアクティブレバーを押した後も手がかりは提示されなかった。ラットは全て、消去訓練の９日目（最終日）には消去基準に達した（注入回数≦５、即ち１時間セッションでアクティブレバー反応回数＜３０）。

最終回の消去セッションの翌日に行われた復元セッションの間、セッションの開始時にラットに手がかり（フラッシュ＋音）を提示し、そのレバー押し反応を記録した。この復元セッションの間、コカイン注入はなく、対象はＦＲ５スケジュールで生理食塩水のみを受けた。この試験には独立群設計を用い、即ち、復元セッション前に約半数のラット（注入確認後Ｎ＝１５）に至適用量のマボグルラントを投与し、約半数（注入確認後Ｎ＝１４）に媒体を投与した。第Ｉ段階の結果に基づけば、第ＩＩ段階で用いるマボグルラントの至適用量は１０ｍｇ／ｋｇであった。

結果
第Ｉ段階：コカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
コカイン依存の習得
第Ｉ段階におけるコカイン自己投与反応の習得が図１に示される。この試験には、Ｂｒｅｖｉｔａｌの適切な注入の確認後、各群１２匹のラットを組み入れた。コカイン自己投与は訓練第１週目の間に着実に増加し、訓練２週目の間に安定した。二元配置ＡＮＯＶＡによって学習が確認された（訓練日数効果：Ｆ［１４，３３０］＝６．１９９；Ｐ＜０．００１）。また、有意な群×日数の相互作用もあったが（Ｆ［１，３３０］＝４．８５０、Ｐ＜０．０５）、しかしながら事後比較では各訓練日における群間の有意差は示されず、従って群間（サブコホート間）で自己投与成績が同等であることが確認された。

コカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
サブコホートＩ−ｂについて、反復測定による一元配置ＡＮＯＶＡにより、マボグルラントの有意な効果が確認された［治療効果：Ｆ（３，３３）＝６．３５８；Ｐ＜０．０１］。事後比較により、マボグルラントは３ｍｇ／ｋｇでアクティブレバーに対する反応を低減する傾向があり（ｐ＜０．１０）、１０ｍｇ／ｋｇでは反応を有意に低減した（ｐ＜０．００１）ことが更に確認された。

第ＩＩ段階：手がかり誘発性の自己投与復元に対するマボグルラントの効果
コカイン依存の習得及び消去
コカイン自己投与反応の習得が図３に示される。これらの２群（サブコホート）には、Ｂｒｅｖｉｔａｌの適切な注入の確認後に１４及び１５匹のラットを組み入れた。第Ｉ段階と同様に、コカイン自己投与は訓練第１週目の間に着実に増加し、訓練２週目の間に安定した。二元配置ＡＮＯＶＡにより、訓練日数に有意な効果があり（Ｆ［１４，４０５］＝３．４６３；Ｐ＜０．００１）及びサブコホート間に差がない（Ｆ［１，４０５］＝１．５３８、ｎ．ｓ．）ことが確認され、群間で学習成績が同等であることが示された。

消去段階の間、アクティブレバーに対する反応の漸進的で有意な減少があり、これは二元配置ＡＮＯＶＡによって確認された（日数効果：Ｆ［８，２４３］＝４１．６３５；Ｐ＜０．００１）。また、サブコホートの有意な主効果もあったが（Ｆ［１，２４３］＝５．３０６、Ｐ＜０．０５）、しかしながら事後比較では、各消去セッションにおける群間の成績が同等であることが示された。ラットは全て、訓練９日までに消去基準に達した。

手がかり誘発性の自己投与反応復元
手がかり誘発性の自己投与反応復元に対する媒体及びマボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）の効果が図４に示される。二元配置ＡＮＯＶＡにより、セッションの有意な効果（消去対復元、Ｆ［１，５４］＝１２，６９０；Ｐ＜０．００１）、有意な治療効果（媒体対マボグルラント、Ｆ［１，５４］＝８．１９４；Ｐ＜０．０１）及び有意な治療×セッション相互作用（Ｆ［１，５４］＝１２，８０５；Ｐ＜０．００１）が確認された。事後分析では、セッション効果が媒体治療のみに属し、即ち手がかりはアクティブレバー押しの有意な復元を誘発したが（Ｐ＜０．００１）、マボグルラント治療ラットにおいては手がかり誘発性の復元は抑制されたことが示された。

結論：
本試験では、ラットコカイン自己投与モデル及びコカイン摂取再燃モデル（即ち手がかり誘発性の復元）におけるマボグルラントの有効性を調べた。マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）はラットにおけるコカイン自己投与を有意に低減した。

更に、自己投与反応の消去後、マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）は手がかり誘発性の自己投与反応復元を完全に防止した。

結論として、本試験では、ラットコカイン自己投与モデル並びに再燃モデルにおいてマボグルラントが効果的であることが示された。

実施例２：
ＣＵＤ患者におけるプラセボ対照試験

研究デザイン
これはＣＵＤ患者における無作為化、対象及び治験責任医師盲検化、並行群、プラセボ対照試験である。本試験は、約２１日間のスクリーニング期間と、続く７日間ベースライン；９８日間外来患者治療期間（１４日間アップタイトレーション用量レジメンと、続く８４日間維持用量）及び最後に最終回試験薬物投与の約１４日後の試験ビジット終了時判定からなる。本試験における各患者の総所要期間は最長約２０週間である。スキーム１に研究デザインを要約する。

試験ビジット：（１〜１１２日目）、試験ビジットは週２回頻度の通院セッティングで実施する。これらのビジットの間、安全性／有効性評価と併せて薬物スクリーニング（コカインＢＥ及び他の薬物代謝物）のため尿試料を採取する。

スクリーニング（−２８〜−８日目）：安全性検査及び他の臨床テストを含み、患者の初期適格性を決定する。スクリーニング時に適格性基準を満たす患者は、ベースライン判定への参加が認められる。

ベースライン（−７〜−１日目）：安全性評価に加えて、様々な尺度及び質問表での患者の自己評価を含む。ベースラインの間、自己報告のコカイン使用歴（ＴＬＦＢ）及び２つの尿試料を２つの異なる日に収集し、２つ目の試料は無作為化の３日前に収集してコカイン使用の禁断を実証する。

治療（１〜９８日目）：ベースライン後、１日目に、適格患者をマボグルラント（遊離形態）又はプラセボのいずれかに１：１比で無作為に割り付ける
・群Ａ−マボグルラント（遊離形態）：最初の２週間はアップタイトレーションレジメン：１日目〜７日目は５０ｍｇ ｂｉｄ、８日目〜１４日目は１００ｍｇ ｂｉｄ、続いて２００ｍｇ ｂｉｄで８４日間の投与

本試験の判定に選択された用量（２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ／放出調節製剤）は、完了済みのマボグルラント試験からの安全性、忍容性及び薬物動態データに基づき選択された。
・群Ｂ：対応プラセボ

試験薬：１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）朝夕に（約１２時間の間隔を空ける）食事と共に服用。任意の試験評価又はＰＫ／尿試料採取が関わる全ての朝の外来ビジットについて、試験医薬は試験施設で患者によって自己投与され、試験担当者が監督する。当該日には試験施設で標準的な朝食が提供され、患者は自身の医薬を摂取する間にそれを食べる。

治療期間中、患者はまた、様々な尺度及び質問表による評価、並びに安全性評価及び薬物動態用試料採取をＳｏＡに従い投与前及び投与後２±１時間に受ける。

尿試料（１〜１１３日目）：試料は試験施設において週２回、検査間は４８時間空けて、例えば火曜日と毎金曜日又は毎月曜日と毎木曜日又は火曜日朝と木曜日夕方に採取する。試料採取はスタッフの観察下とし、コカイン及びアルコール代謝物［ベンゾイルエクゴニン（ＢＥ）及びエチルグルクロニド（ＥｔＧ）］の存在に関して定量的に評価する。尿試料は試験を実施する間にわたって採取する：治療に１４週間留まる患者から２８試料（アップタイトレーションの１〜２週目に４試料）；３〜１４週目（維持用量）に２４試料；１５〜１６週目（フォローアップ）に４試料及び最後に試験終了時ビジットに最終１試料。患者が予定された検査日に診療所に通院できない、又は試料の提出を拒む場合、欠席理由が認められない限り（例えば、病気、他の個人的都合）、試料は陽性と見なす。欠測となった試料又は拒否された試料の場合、試料は可能な限り翌日に採取する。

投薬及びプロトコルのアドヒアランスを確保するための臨床的支援：
・随伴性マネージメント（ＣＭ）及び心理社会的支援：試験治療に加えて、全ての患者がその場でプロトコル及び参加継続に対する患者のアドヒアランスに重点を置いた随伴性マネージメント（ＣＭ）療法を毎週受ける。加えて、患者は少なくとも週１回、標準化された心理学的支援もまた受ける。

・投薬コンプライアンス：ＰＫ採取日及びその他の尿試料採取評価が関わる全ての日は、患者は朝の用量について試験薬投与時に試験施設にいるものとする。当該日は、試験医薬の自己投与は試験担当者が監督し、医薬を嚥下した後の口腔内チェックによりコンプライアンスを確保する。投薬アドヒアランスをモニタするため、患者に個別の投薬日誌（小冊子）を与え、試験医薬の投与を記録させる。投薬コンプライアンスは治験責任医師及び／又は試験担当者によって少なくとも週１回の頻度で錠剤数のカウントを用いてモニタする。投薬量アドヒアランスは、患者の投薬日誌の自己報告データを返却後の瓶又はブリスター（包装形態による）の錠剤総数と比較することにより確認する。アドヒアランスは服用された錠剤総量を治療段階の間の予定服用総量で除したものとして計算する。治験責任医師が適切であると感じた場合、外来期間中も患者に接触し、コンプライアンスを確認する。

集団
本試験には、コカインをスノーティングで（鼻腔内的に）使用する、ＣＵＤの診断を有する１８歳以上６５歳以下の患者を登録する。

ＣＵＤ患者
治験責任医師は、試験に考慮される全ての対象が以下の適格性基準を満たすことを確実にする。治験責任医師によって追加的な基準が適用されることはない。対象の選択は、スクリーニング時及びベースライン時に全ての適格性基準を調べることにより確立されなければならない。適格性基準の関連記録（例えばチェックリスト）は試験施設において原資料と共に保管する。

参加基準からの逸脱があれば、対象は試験登録から除外される。

組入れ基準
１．試験手順を理解し、任意の評価の実施前に書面によるインフォームドコンセントを提出する。
２．男性及び女性対象、１８歳以上６５歳以下、ＤＳＭ ５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄ）に従いコカイン使用障害と診断される。
３．コカインをスノーティングで（鼻腔内に）使用していなければならない。
４．１つ以上のベンゾイルエクゴニン（ＢＥ）に関する尿スクリーニング陽性によって確認される最近のコカイン使用
５．コカイン依存の治療を求めていて、ベースライン時に評価される目標によればコカイン使用を低減又は中止したいと望んでいなければならない。
６．ベースライン時の自己報告ＴＬＦＢ及び２つの^＊検尿試料によって評価したとき１回目の投与（１日目）に先立ち少なくとも３日間コカイン使用を禁断していなければならない。
^＊２つのベースライン試料間のＢＥレベルの差が低下しなければならない
７．スクリーニング時に病歴、理学的検査によって決定したとき良好な健康状態でなければならない。
８．スクリーニング時、及びベースライン時に、治験責任医師が対象を適格とするためのコカインの脈拍数増加効果を考慮することによりバイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数）が許容範囲内でなければならない。治験責任医師は以下の範囲を用いることを指針とし得る：
・収縮期血圧、９０〜１５０ｍｍＨｇ
・拡張期血圧、５０〜９０ｍｍＨｇ
３つの読み取りが許容可能である。３つの読み取りのうちの少なくとも１つが許容範囲内でなければならない。
９．患者は以下が可能でなければならない：
・治験責任医師と言葉で十分なコミュニケーションを取ることができ、且つ書面での指示を理解することができる
・全ての試験手順を完了しようとする意志を言葉で表現することができる
・予定された各ビジットに出席可能であること、及び実質的に試験参加の妨げとなり得るいかなる既に予定済みのイベント又は活動もないことを言葉で知らせることができる

除外基準
１．試験治療若しくは賦形剤のいずれか又は同様の化学的クラスの薬物に対する過敏症の既往歴。
２．現在、アルコール、大麻又はその他のコカインを除く興奮剤に関する物質使用障害の診断（ＤＳＭ ５による）を有する。
３．統合失調症又は任意の精神病性障害、又は器質性精神障害に関する現在又は生涯のＤＳＭ ５基準を満たす。
注記：併存する精神医学的病態の並行治療が試験の完了を妨げない、又は試験への参加を通じて患者の危険性を高めることにならないという条件で、他の精神障害と診断されている対象は組み入れることができる。
４．現在、物質使用障害に対する治療（例えば：ジスルフィラム、アカンプロサート、メチルフェニデート、モダフィニル、トピラマート、即時放出型デキサンフェタミン、又はバクロフェン）を受けている。
５．任意の抗痙攣薬を含め、任意の精神活性薬による治療が必要である（短期不眠症治療に使用される医薬を除く）
注記：
・ＳＳＲＩは、それが投与前少なくとも１ヵ月間の適切な安定用量である場合には許容される
６．スクリーニングの時点、又は登録から５半減期以内か、又は３０日以内かのいずれか長い方；又は各施設の規則上必要であればそれより長い期間における他の治験薬の使用。
７．妊娠中又は授乳中の（泌乳している）女性、妊娠は、受胎後から妊娠終了までの女性の状態として定義され、ｈＣＧ臨床検査陽性によって確認される
８．妊娠可能性のある女性、試験医薬の投与中及び最終回の投与後３０日間に有効な避妊方法^＊を用いていない限り、生理学的に妊娠する能力を有する全ての女性として定義される。
^＊有効な避妊方法としては、以下が挙げられる：
・全禁欲（これが対象の好む普段の生活様式に沿ったものであるとき）。注記：周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）及び膣外射精は避妊方法とは認められない
・試験治療を受ける少なくとも６週間前の女性不妊手術（子宮摘出術を伴う又は伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けている）又は卵管結紮術。注記：卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモン値評価によってその女性の生殖状態が確認されている場合に限る
・男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヵ月前）。試験の女性対象について、精管を切除した男性パートナーが当該対象の唯一のパートナーでなければならない
・バリア式避妊法：殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／腟坐薬を伴うコンドーム又は閉鎖キャップ（ペッサリー又は子宮頸管／膣円蓋キャップ）；子宮内避妊器具（ＩＵＤ）の留置又は
・子宮内避妊システム（ＩＵＳ）
注射される又は植え込まれる又は経口投与若しくは経皮投与されるホルモン避妊薬は、試験医薬と共に服用される場合、有効な避妊方法と見なすことはできない。
女性は、１２ヵ月間にわたって自然に（自発的に）無月経であって、適切な臨床プロファイルを有する（例えば年齢的に相応である、血管運動症状の既往歴がある）場合、閉経後で妊娠可能性がないと見なされる
９．ポルフィリン症の既往歴
１０．局所再発又は転移のエビデンスがあるかどうかに関わらず、過去５年以内の、治療済み又は未治療の、任意の器官系の悪性腫瘍（限局性皮膚基底細胞癌又は上皮内子宮頸癌以外）の既往歴又は存在
１１．治験責任医師又は指名を受けた者の見解上、試験結果を狂わせる又は対象への治験薬剤の投与に更なる危険を及ぼす又は試験完了の成功を妨げる可能性のある任意の病気、状態、及び医薬使用の既往歴がある
１２．薬物の吸収、分布、代謝、又は排泄を有意に変化させる可能性のある、又は試験に参加した場合に対象を危険にさらし得る任意の外科的又は医学的状態。治験責任医師は、スクリーニング時に対象の病歴及び／又は以下の臨床上若しくは検査値上のエビデンスを考慮してこれを決定する：
・治験責任医師の見解上、ＣＵＤ集団について臨床的に許容されないと見なされるスクリーニング時の臨床検査値（ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン又はクレアチニンを含む）：
・ＡＬＴ、血清ビリルビンが２×ＵＬＮを超えてはならない
・ＧＧＴ、ＡＳＴ及びアルカリホスファターゼが５×ＵＬＮを超えてはならない
スクリーニング時の安全性検査値評価が上記に指定した範囲外にある場合、無作為化前に１回評価を繰り返してもよい。繰り返した値が依然として指定範囲外にある場合、その対象は試験から除外される。
１３．強力な又は中等度のＣＹＰ３Ａ４誘導薬／阻害薬（例えば、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、リトナビル等）である並行して用いられる医薬による現在及び／又は以前の治療
１４．試験の実施期間中に永久的に中止することができる場合を除く、ＱＴ間隔を延長させることが知られる薬剤の並行使用。
１５．以下のような試験への参加対象にとっての重大な安全性リスクを示すスクリーニング時又はベースライン時のＥＣＧ異常の既往歴又は現在の診断：
・随伴性の臨床的に有意な心不整脈、例えば持続性心室頻拍、及びペースメーカーのない臨床的に有意な第２度又は第３度ＡＶブロック
・家族性ＱＴ延長症候群の既往歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴
・ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）；ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（女性）
注記：洞頻脈、左軸偏位、及び非特異的ＳＴ波又はＴ波変化は除外とされない
１６．狭心症、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患などの心血管又は脳血管疾患の既知の既往歴又は存在。
１７．ＨＩＶ（ＥＬＩＳＡ及びウエスタンブロット）検査結果陽性を含めた、免疫不全疾患の既往歴。
１８．Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）の慢性感染。
１９．Ｃ−ＳＳＲＳの自殺念慮セクションの項目４又は項目５に関するスコアが「はい」であり、この観念が過去６ヵ月に起こった場合、又は「非自殺自傷行動（Ｎｏｎ−Ｓｕｉｃｉｄａｌ Ｓｅｌｆ−Ｉｎｊｕｒｉｏｕｓ Ｂｅｈａｖｉｏｒ）」（自殺行動セクションにもまた含まれる項目）を除く自殺行動セクションの任意の項目に関して「はい」であり、この行動が過去２年に起こった場合。
２０．患者が以下のことをできない：
・試験施設までの交通手段の手配又は移動に使える時間に関する重大な問題を予想することができない、及び今後数か月以内に試験への参加継続が実際的でなくなる場所に引っ越す予定である
・試験の継続又は完了を危くし得る任意の未解決の法的問題に関わっている

統計モデル及び分析方法
主要変数：治療期間中（１〜９８日目）におけるコカイン使用日数割合である。

患者毎にコカイン使用日数割合を計算し、これは、治療期間、即ち完了者については９８日及び試験治療を早期中断した場合には１日目〜最終回投与日の間の日数のうちコカイン使用した日数を除すことによる。これは連続変数と見なされる。コカイン消費は試験全体にわたってＴＬＦＢを使用して毎日記録する（Ｙｅｓ／Ｎｏ）。

コカイン使用日数割合に関してベイズ解析を行う。正規分布誤差を有する連続アウトカムであると仮定される。治療因子及び過去のコカイン消費を共変量とした線形モデルをフィッティングする。全てのパラメータについて無情報事前分布を用いる。過去のコカイン消費は、ＴＬＦＢを使用して評価されるスクリーニングビジット前３ヵ月間のコカイン使用日数の割合である。このモデルは、マボグルラントとプラセボとの間のコカイン使用日数割合の差が＜０である事後確率及びそれが＜−１０％である事後確率を判定する。この疾患における文献に基づけば、１０％の日数の差が臨床的に有意味な最小限の効果と見なされ、２０％の差は極めて有望な効果である。本試験は以下の２つの基準が満たされる場合に有効性の肯定的な示唆を示す：
１．マボグルラントとプラセボとの間のコカイン使用日数割合の差が＜０である確率が少なくとも９０％である
２．マボグルラントとプラセボとの間のコカイン使用日数割合の差が＜−１０％である確率が少なくとも５０％である

データの分布が正規分布でない場合に負の二項回帰など、他のモデルを用いて感度分析を実施する。加えて、反復測定の混合モデルを用いた時系列データ（週毎の使用）の分析を通じて経時的消費プロファイルを治療群間で比較する。

副次的変数：治療期間にわたるＵＤＳ陰性割合を含み、主要変数と同じように分析することになる。安全性及びＰＫは本試験の副次的エンドポイントである。

Claims (16)

1. コカイン使用障害患者によるコカイン使用の低減における治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
2. コカイン使用障害患者によるコカイン使用再燃を予防する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
3. コカイン使用障害患者によるコカイン禁断を促進する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
4. コカイン使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
5. コカイン使用障害が、コカイン吸入（即ち喫煙）、静脈注射コカイン、コカイン経鼻吸引（即ちスノーティング）又は経口コカイン製剤に関連する；特にコカイン吸入（即ち喫煙）に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
6. コカイン使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
7. 前記使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
8. 前記使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法と併用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
9. 前記心理社会療法又は前記行動療法がコンピュータ支援による、請求項８に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
10. 前記使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
11. マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
12. 前記患者が、コカイン使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
13. マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
14. マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
15. コカイン使用障害が気晴らし飲みに関連する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
16. マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、チアガビン、バクロフェン又はビガバトリン）、アゴニスト補充薬剤（例えば、モダフィニル、メチルフェニデート、メサドン又はブプレノルフィン）、ドパミン系薬剤（例えば、ブプロピオン、レボドパとカルビドパの併用、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール又はデキストロアンフェタミン）、Ｄ３受容体リガンド（例えば、ＣＪＢ０９０）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬（例えば、ＣＰ１５４，５２６）、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、二重ドパミン−セロトニン放出薬（例えば、ＰＡＬ−２８７）、ノルアドレナリン誘発剤（例えば、ドキサゾシン、ジスルフィラム又はネピカスタット）、５−ＨＴ_１Ａ受容体部分作動薬（例えば、ブスピロン）、μオピオイド作動薬（ＭＵ ｏｐｉｏｄ ａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｏｐｈｉｎｅ））、ＮＥＴ阻害薬（例えば、デシプラミン）及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アマンタジン）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤とを含む併用。