CN110958879A - 玛沃谷兰在减少可卡因使用或预防复用可卡因中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在以下中的用途；在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因中的用途；在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途；在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因中的用途；在治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。

Description

玛沃谷兰在减少可卡因使用或预防复用可卡因中的用途
本发明涉及mGluR5拮抗剂的用途。
技术领域
本发明涉及名为玛沃谷兰(mavoglurant)的mGluR5拮抗剂或其药学上可接受的盐，在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因中的用途；在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途；在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因中的用途；在治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。特别地，本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因/在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途。
背景技术
可卡因使用障碍是复杂的精神障碍，参考DSM-5标准进行了定义(即，根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[精神障碍诊断和统计手册].第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013)，其不断发展成为严重的对医学、社会和经济产生不利影响的全球性健康问题(D.Shorter等人,Expert Opin.Emerging Drugs[新兴药物的专家意见],20(1),2015)。与可卡因使用相关联的社会经济危险包括增加的犯罪和暴力行为。衍生自使用可卡因的不良医学后果例如是(但不限于)心血管障碍(例如高血压、中风、心脏病发作、心律失常、心肌病)、胃肠道障碍、呼吸障碍(例如支气管炎、胸痛)、惊厥性发作、精神运动性兴奋、睡眠障碍和精神病。可卡因使用也会影响与认知(例如记忆、学习、注意力)有关的大脑区域。进一步相关联的健康风险包括传染性疾病(例如乙型肝炎和丙型肝炎或HIV)，以及，实际上，可卡因的任何施用途径都可以导致严重的医疗事故，这些医疗事故可最终导致死亡。另外，很常见的是可卡因使用障碍患者正伴有精神障碍。
仍尚未完全了解可卡因依赖性的完整生物学机制。因此，可卡因使用障碍的药物治疗专注于可卡因使用障碍患者可能经历的各种阶段，因此其针对的是不同方面，例如：i)减弱可卡因使用的奖赏效应(例如欣快效应)；ii)充当可卡因的“替代治疗”；iii)缓解可卡因戒断症状(例如可卡因渴求、焦虑或抑郁)，D.Shorter等人,Expert Opin.EmergingDrugs[新兴药物的专家意见],20(1),2015。用地昔帕明和金刚烷胺已经获得了最有希望的结果，其已经显示出缓解了可卡因戒断症状。特别地，地昔帕明已经显示减少可卡因使用和可卡因渴求两者，尽管渴求的减少仅缓慢发展(即经7至14天)，这使得可卡因频繁复用。已测试的其他药理学试剂包括GABA试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬和氨己烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮、丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑和右旋安非他命的组合)、D3受体配体(例如CJB090)、促皮质素释放因子(CRF)受体拮抗剂(例如CP154,526)、大麻素CB1受体拮抗剂、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如PAL-287)、去肾上腺素能试剂(noradregenic agent)(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他(nepicastat))、5-HT1A受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、MU阿片激动剂(丁丙诺啡(buprenorophine))、地昔帕明和金刚烷胺。然而，尽管在该领域进行了许多研究努力，其中包括一百多项临床试验，但是目前，尚无监管机构批准用于治疗的药物(Pharmacol Rev[药理学评论]68:533-562,2016年7月；International Journal ofNeuropsychopharmacology[国际神经精神药理学杂志],11,425-438,2008)。另外，可卡因使用障碍患者的临床治疗因这些患者无法完成治疗和复发的高倾向而复杂。
由于可卡因具有即时和强大奖赏效应(例如感到欣快和精力增加)，其是最容易上瘾的滥用物质。可卡因使用者经常增加他们的剂量，旨在增加和延长可卡因的奖赏效应。来自可卡因使用的戒断与不良症状(例如，尤其焦虑、抑郁、疼痛(例如头痛))和可卡因渴求相关联。通常，戒除可卡因引起的严重不适可能促使患者复发可卡因的使用以试图缓解戒断症状。寻找用于治疗可卡因使用障碍的药物疗法是巨大的挑战以及高医疗需求，特别是寻找可以帮助实现或维持戒除可卡因使用的药物。
临床前模型表明，其他mGluR5拮抗剂(例如MPEP[即2-甲基-6-(2-苯乙炔基)吡啶]和MTEP[即3-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基]吡啶])减少小鼠的可卡因自我施用(例如在Chiamulera,C.等人,Nat.Neurosci.[自然神经科学]2001,4,873-874)或减少大鼠的可卡因自我施用(例如在Kenny,P.J.等人,Behav.Pharmacol[行为药理学].14,S55；Martin-Fardon R.,等人,J.Pharmacol Exp Ther[药理学与实验治疗学杂志]2009,329(3):1084)。然而，由于MTEP和MPEP作为治疗剂的缺点，它们均没有得到进一步发展(Keck等人,2013,Psychopharmacology[精神病药物学],229(2):253-65)：例如，MTEP表明有效抑制细胞色素P450 1A2和快速代谢(Smith等人2004,Bioorg Med Chem Lett[生物有机与药物化学快报]14:5481-5484)以及例如，MPEP表明对NMDA受体、单胺氧化酶和去甲肾上腺素转运蛋白的脱靶效应(Cosford等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2003,46(2),第204-206页；O’Leary等人,2000,Br J Pharmacol[英国药理学杂志]131:1429-1437；Heidbreder等人,2003,Synapse[突触]50:269-276；Lea和Faden,2006 CNS Drug Rev[中枢神经系统药物评论]12:149-166)。
现已发现，玛沃谷兰可能是治疗诊断为可卡因使用障碍的患者的理想候选药物，其对所述患者群体具有治疗优势，例如以下一种或多种：
i)例如与安慰剂相比，其促进可卡因戒除，例如可通过维持戒除或减少可卡因使用的量或频率，例如通过尿液分析评估(例如通过测量尿液中可卡因的代谢产物，例如苯甲酰芽子碱)或通过使用自我报告的可卡因使用以及像时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估[Sobell,L.C.,Sobell,M.B.(1996)Timeline Followback User’s Guide:A CalendarMethod for Assessing Alcohol and Drug Use.[时间轴朔及使用手册：评估酒精和药物使用的日历方法]Addiction Research Foundation[嗜癖研究基金会],多伦多,安大略省,加拿大；J.Anal.Toxicolo[分析毒理学杂志].,2002,26:393-400]；
ii)例如与安慰剂相比，其减少可卡因使用的复用，例如，在治疗程序中(例如临床试验)，其增加了复发的时间或患者复发率；
iii)例如与安慰剂相比，其缓解(例如通过消除或通过减低强度、持续时间或频率)选自以下的与可卡因使用障碍相关联的一种或多种症状：
a.抑郁症状，例如从Beck抑郁量表评估[Beck,A.T.等人,(1961)An inventoryfor measuring depression[测量抑郁的量表].Archives of General Psychiatry[普通精神病学档案],4,561-571；Beck,A.T.等人,(1988)Psychometric properties of theBeck Depression Inventory:Twenty-five years of evaluation[Beck抑郁量表的心理测量特性：25年的评估].Clinical Psychology Review[临床心理学评论],8(1),77-100]；以及
b.焦虑症状，例如从状态-特质焦虑量表评估[Spielberger,C.D.(1989).State-Trait anxiety Inventory:Bibliography[状态-特质焦虑量表：参考目录](第2版).帕洛阿尔托(Palo Alto),加利福尼亚:Consulting Psychologists Press[美国心理学家出版社]；Spielberger,C.D.等人,(1983).Manual for the State-Trait Anxiety Inventory[状态-特质焦虑量表手册].帕洛阿尔托,加利福尼亚:Consulting Psychologists Press[美国心理学家出版社]]。
iv)例如与安慰剂相比，其增加了患者在治疗中的保留，例如，其增加了在治疗程序(例如临床试验)中患者的保留率(例如通过患者在计划的诊所就诊时的出勤情况和/或退出临床方案的时间进行测量)；
v)其改善了总体功能，例如从临床总体印象量表严重程度(CGI-S)和改善(CGI-I)评估(Psychiatry[精神病学],2007,4(7):28-37)
vi)其具有有利的治疗特性，例如有利的安全特性或代谢特性，例如与精神病不良事件、基因毒性、或心血管不良事件(例如血压、心率、心电图参数)有关的有利特性；例如，与已显示可卡因使用障碍治疗有效的已知的一种或多种治疗剂的相比，其具有更好的治疗特性(例如更少的副作用、减少的脱靶效应降低或减少的毒性，例如减少的遗传毒性)；或
vii)如上文所列，其具有i)至vi)的一种或多种治疗优势，并且，其还减少酒精使用，例如，与安慰剂相比，例如通过减少使用酒精的量或频率，例如通过尿液分析评估(例如测量酒精的代谢产物，例如乙基葡糖苷酸)或通过使用自我报告的酒精使用以及像时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估(J.Anal.Toxicolo[分析毒理学杂志]2002,26:393-400)。
发明内容
本发明涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在以下中的用途；
-在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因中的用途；
-在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途；
-在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因中的用途；
-在治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。
附图说明
图1：在阶段I中的可卡因(0.3mg/kg/输注，FR5)自我施用学习曲线。数据代表平均值+SEM。每处理组N＝12。
图2：在大鼠的两个亚组群中，玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用。数据表示平均值+SEM。星号(***：P<0.001)指示与盐水或运载体处理相比有显著差异。每处理组N＝12。
图3：在大鼠的两个亚组群中，可卡因自我施用反应的获得和消除(阶段II)。数据代表平均值+SEM。每组n＝14-15。
图4：玛沃谷兰(10mg/kg，PO，预处理1小时)对大鼠可卡因自我施用反应的复发(reinstatement)的作用。数据表示平均值+SEM。星号(***：P<0.001)指示显著差异。每处理组N＝14-15。
具体实施方式
本发明的实施例是：
实施例(a)：
1a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因。
2a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因。
3a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因。
4a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状。
5a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至4a中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)、或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至5a中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至6a中任一项所述使用，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至7a中任一项所述使用，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理(contingencymanagement)的疗法。
9a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例8a所述使用，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至9a中任一项所述使用，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至10a中任一项所述使用，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例11a所述使用，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至12a中任一项所述使用，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至13a中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至14a中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例15a所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例15a或16a所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18a.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据前述实施例中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(b)：
1b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因。
2b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因。
3b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因。
4b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状。
5b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至4b中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至5b中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至6b中任一项所述使用，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至7b中任一项所述使用，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例8b所述使用，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至9b中任一项所述使用，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至10b中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例11b所述使用，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至12b中任一项所述使用，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至13b中任一项所述使用，其是速释形式或调释形式。
15b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至14b中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例15b所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例15b或16b所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18b.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据前述实施例中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(c)：
1c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因。
2c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因。
3c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因。
4c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状。
5c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至4c中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至5c中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至6c中任一项所述使用，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至7c中任一项所述使用，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例8c所述使用，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至9c中任一项所述使用，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至10c中任一项所述使用，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
12c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至11c中任一项所述使用，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
13c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至12c中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至13c中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.mg/b.i.d.的量施用。
15c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例14c所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
16c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例14c或15c所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17c.一种包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据前述实施例中任一项使用，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(d)：
1d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的药物的用途。
2d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的药物的用途。
3d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的药物的用途。
4d.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5d.根据实施例1d至4d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6d.根据实施例1d至5d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7d.根据实施例1d至6d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8d.根据实施例1d至7d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9d.根据实施例8d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10d.根据实施例1d至9d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11d.根据实施例1d至10d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12d.根据实施例11d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13d.根据实施例1d至12d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14d.根据实施例1d至13d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15d.根据实施例1d至14d中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16d.根据实施例15d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17d.根据实施例15d或16d所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18d.根据前述实施例中任一项所述的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的用途，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(e)：
1e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的药物的用途。
2e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的药物的用途。
3e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的药物的用途。
4e.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5e.根据实施例1e至4e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6e.根据实施例1e至5e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7e.根据实施例1e至6e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8e.根据实施例1e至7e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9e.根据实施例8e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10e.根据实施例1e至9e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11e.根据实施例1e至10e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12e.根据实施例11e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13e.根据实施例1e至12e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14e.根据实施例1e至13e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15e.根据实施例1e至14e中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16e.根据实施例15e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17e.根据实施例15e或16e所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18e.根据前述实施例中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的用途，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(f)：
1f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，用于制造用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的药物的用途。
2f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，用于制造用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的药物的用途。
3f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，用于制造用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的药物的用途。
4f.包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5f.根据实施例1f至4f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6f.根据实施例1f至5f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7f.根据实施例1f至6f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8f.根据实施例1f至7f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9f.根据实施例8f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10f.根据实施例1f至9f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11f.根据实施例1f至10f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
12f.根据实施例1f至11f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
13f.根据实施例1f至12f中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14f.根据实施例1c至13c中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15f.根据实施例14f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
16f.根据实施例14f或15f所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17f.根据前述实施例中任一项所述的包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的用途，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(g)：
1g.一种用于减少在有需要的可卡因使用障碍患者中使用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
2g.一种用于预防在有需要的可卡因使用障碍患者中复用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
3g.一种用于促进在有需要的可卡因使用障碍患者中戒除可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
4g.一种用于治疗在有需要的可卡因使用障碍患者中与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐。
5g.根据实施例1g至4g中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6g.根据实施例1g至5g中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7g.根据实施例1g至6g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8g.根据实施例1g至7g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9g.根据实施例8g所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10g.根据实施例1g至9g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11g.根据实施例1g至10g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12g.根据实施例11g所述的方法，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13g.根据实施例1g至12g中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14g.根据实施例1g至13g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15g.根据实施例1g至14g中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16g.根据实施例15g所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与食物一起施用。
17g.根据实施例15g或16g所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18g.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(h)：
1h.一种用于减少在有需要的可卡因使用障碍患者中使用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2h.一种用于预防在有需要的可卡因使用障碍患者中复用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
3h.一种用于促进在有需要的可卡因使用障碍患者中戒除可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
4h.一种用于治疗在有需要的可卡因使用障碍患者中与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
5h.根据实施例1h至4h中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6h.根据实施例1h至5h中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7h.根据实施例1h至6h中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8h.根据实施例1h至7h中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9h.根据实施例8h所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10h.根据实施例1h至9h中任一项所述的方法，其中所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡伴随治疗。
11h.根据实施例1h至10h中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
12h.根据实施例11h所述的方法，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
13h.根据实施例1h至12h中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
14h.根据实施例1h至13h中任一项所述的方法，其中所述包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物是速释形式或调释形式。
15h.根据实施例1h至14h中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
16h.根据实施例15h所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物与食物一起施用。
17h.根据实施例15h或16h所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
18h.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例(j)：
1j.一种用于减少在有需要的可卡因使用障碍患者中使用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分。
2j.一种用于预防在有需要的可卡因使用障碍患者中复用可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
3j.一种用于促进在有需要的可卡因使用障碍患者中戒除可卡因的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
4j.一种用于治疗在有需要的可卡因使用障碍患者中与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的方法，所述方法包括向所述可卡因使用障碍患者施用药物组合，所述药物组合包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种至少一种另外的药物活性成分。
5j.根据实施例1j至4j中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6j.根据实施例1j至5j中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7j.根据实施例1j至6j中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
8j.根据实施例1j至7j中任一项所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
9j.根据实施例8j所述的方法，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10j.根据实施例1j至9j中任一项所述的方法，其中所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合的施用伴随着美沙酮或丁丙诺啡伴随治疗。
11j.根据实施例10j所述的方法，其中所述另外的活性剂选自GABA试剂(例如托吡酯、巴氯芬或噻加宾)或多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴、和卡比多巴的组合)。
12j.根据实施例1j至11j中任一项所述的方法，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
13j.根据实施例1j至12j中任一项所述的方法，其中所述包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合是速释形式或调释形式。
14j.根据实施例1j至13j中任一项所述的方法，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15j.根据实施例14j所述的方法，其中将所述包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合与食物一起施用。
16j.根据实施例14j或15j所述的方法，其中将包含有效量的玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，在早上和晚上通过12小时间隔分开施用。
17j.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
另外的实施例：
实施例1：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于减少可卡因使用障碍患者使用可卡因。
实施例2：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于预防可卡因使用障碍患者复用可卡因。
实施例3：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因。
实施例4：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状。
实施例5：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至4中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
实施例6：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至5中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
实施例7：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至6中任一项所述使用，其中所述使用与标准化的心理治疗相结合，例如，在个体或群组层面上。
实施例8：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至7中任一项所述使用，其中所述使用与社会心理或行为疗法或其组合相结合，特别是基于权变管理的疗法。
实施例9：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例8所述使用，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
实施例10：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至9中任一项所述使用，其中所述使用伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
实施例11：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至10中任一项所述使用，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用。
实施例12：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至11中任一项所述使用，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
实施例13.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至12中任一项所述使用，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
实施例14：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1至13中任一项所述使用，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
实施例15：玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于根据前述实施例中任一项所述使用，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
实施例16：一种组合，所述组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂或其药学上可接受的盐：GABA试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬或氨己烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮或丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑或右旋安非他命的组合)、D3受体配体(例如CJB090)、促皮质素释放因子(CRF)受体拮抗剂(例如CP154,526)、大麻素CB1受体拮抗剂、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如PAL-287)、去肾上腺素能试剂(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他)、5-HT1A受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、MU阿片激动剂(例如丁丙诺啡)、NET抑制剂(例如地昔帕明)和NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)。
通用术语
如本文所用，术语“可卡因使用障碍”或“CUD”，参考DSM-5标准进行了定义(即，根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.[精神障碍诊断和统计手册]第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013)，将其全部内容通过引用并入本文。如本文所用，术语“可卡因使用障碍”定义为在12个月周期内发生导致临床上显著的损害或痛苦的可卡因使用有问题的模式，通过以下至少两项表现：
1)可卡因通常比预期的摄入量更大或时间更长。
2)存在对可卡因使用持续的欲望或减少或控制可卡因使用的失败的努力。
3)在获得可卡因、使用可卡因或从其效应中恢复所需的活动中花费了大量时间。
4)渴求或强烈欲望或强烈希望使用可卡因。
5)反复使用可卡因导致无法履行在工作、学校或家庭中的主要角色义务。
6)尽管因可卡因的效应引起或加剧了持续或反复出现的社会或人际关系问题，但仍继续使用可卡因。
7)因为使用可卡因，重要的社交、职业或娱乐活动被放弃或减少。
8)在对身体有害的情况下，反复使用可卡因。
9)尽管知道具有可能由可卡因引起或加重的持续的或反复的身体或心理问题，但仍继续使用可卡因。
10)耐受性，通过以下任一项定义：a)需要明显增加可卡因的量以达到陶醉(intoxication)或所希望的效果；b)继续使用相同量的可卡因，效果明显减弱。
11)戒断症状，通过以下任一项表现：
a)可卡因的典型戒断综合征：
i)停止(或减少)延长的可卡因；
ii)在停止(或减少)可卡因使用后数小时至几天内产生烦躁的情绪和以下生理变化的两种(或更多种)：疲劳；生动的、不愉快的梦境；失眠或嗜睡；食欲增加；精神运动性阻滞或激动。
b)摄入可卡因可缓解或避免戒断症状。
“可卡因使用障碍”可以分为以下三类：轻度(即存在2至3个症状，参考DSM-5标准定义)、中度(即存在4至5个症状，参考DSM-5标准定义)以及重度(即存在6个或更多症状，参考DSM-5标准定义)。如本文所用，在一个实施例中“可卡因使用障碍”，是指“轻度可卡因使用障碍”、“中度可卡因使用障碍”和“重度可卡因使用障碍”。如本文所用，在另一个实施例中“可卡因使用障碍”，是指“轻度可卡因使用障碍”、“中度可卡因使用障碍”或“重度可卡因使用障碍”。
术语“可卡因使用障碍患者”是指如本文所定义的被诊断为CUD的患者。在一个实施例中，术语“可卡因使用障碍患者”是指被诊断为CUD的患者，所述患者戒除可卡因例如持续至少1天(例如3天或更长时间)。术语“可卡因使用障碍患者戒除可卡因”是指被诊断为CUD的患者戒除可卡因一段时间，例如，至少一天。术语“可卡因使用障碍与酗酒相关联”是指被诊断为可卡因使用障碍且滥用酒精的患者(即大量饮酒者)。如http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/所解释，滥用酒精者可能不在一致的基础上饮酒，例如，他们每周仅饮酒一次，但是在饮酒时，他们可能会大量饮酒，这会引起例如患上酒精中毒的问题。为了清楚起见，本文中，滥用酒精者不是酒精使用障碍患者(即不符合参照DSM-5标准定义的饮酒障碍标准)。术语“大量饮酒者”是指有大量酒精使用习惯的人。根据国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)所述，物质滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)将“大量使用酒精”定义为在过去一个月中连续5天或以上酗酒。NIAAA将酗酒定义为使血液酒精浓度水平(BAC)达到0.08g/dL的饮酒模式。通常在大约2小时内，女性服用4次酒精饮料以及男性服用5次酒精饮料后发生。物质滥用和精神卫生服务管理局(SAMHSA)将“酗酒”定义为在过去一个月的至少1天，在同一场合(即，在同一时间或彼此相隔几个小时)男性饮用酒精饮料5次或以上或女性饮用酒精饮料4次或以上。如本文所用，术语“酒精(alcohol)”，例如涉及“饮料”、“酒精饮料”或“饮酒”,是指乙基醇(ethyl alcohol)(即乙醇(ethanol))。如本文所用，术语“饮酒”、“饮料”或“酒精饮料”在“标准饮料”的上下文中被理解为“酒精”，例如供人类消耗的烈酒或调和物，其中“标准饮料”等于12g乙醇。
如本文所用，术语“可卡因”是指可卡因本身(苯甲酰基甲基芽子碱游离碱)、其盐(例如盐酸可卡因)或可卡因制剂(例如古柯叶、古柯糊和可卡因生物碱(例如crack))，其中在所有形式的物质中，可卡因都是活性成分。如本文所用，术语“可卡因渴求”是指有意识的欲望或强烈希望消耗可卡因。
如本文所用，术语“可卡因使用”是指可卡因消耗。
如本文所用，术语“减少可卡因使用”或“可卡因使用的减少”是指减少可卡因使用的量或频率，例如通过尿液分析评估(例如通过测量尿液中可卡因的代谢产物，例如苯甲酰芽子碱)或通过使用自我报告的可卡因使用以及像时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估(Sobell LC,Sobell MB,1996,Timeline FollowBack user’s guide:A calendar methodfor assessing alcohol and drug use.[时间轴朔及使用手册：评估酒精和药物使用的日历方法]Addiction Research Foundation[嗜癖研究基金会],多伦多,安大略省,加拿大；J.Anal.Toxicolo[分析毒理学杂志].,2002,26:393-400)。
如本文所用，术语“可卡因戒除”或“戒除可卡因”是指不再摄入可卡因。如本文所用，术语“促进可卡因戒除”或“可卡因戒除的促进”是指帮助维持戒除可卡因使用，特别是在不摄入可卡因至少1天之后，例如维持戒除可卡因使用持续例如，至少1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或以上，特别是至少1周或以上，例如2周的一段时间。
如本文所用，术语“复用可卡因”或“复发可卡因消耗”是指在戒除可卡因一段时间后(例如在戒除可卡因至少1天或更久，例如3天、1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或更久的一段时间后)的可卡因摄入(cocaine intake)(即摄入可卡因(taking cocaine))。
如本文所用，术语“预防复用可卡因”或“预防复发可卡因消耗”是指在患者停止摄入可卡因之后，特别是在1天或以上不摄入可卡因之后，预防CUD患者摄入可卡因。在一些实施例中，所述术语涵盖可卡因摄入的永久性中止。在其他实施例中,所述术语涵盖与未施用本发明的化合物的受试者的复用的时间相比，可卡因摄入的复用的时间的延迟。复用的延迟可以是，例如，几天(例如，2、3、4、5、6、7天)、几周(例如，1、2、3周)、几个月(例如，1、2、3、4、5、6个月)、或更久。
如本文所用，术语“社会心理或行为疗法”是指，但不限于，认知行为疗法(例如如Arch.Gen.Psychiatry[普通精神病学档案]1999；56:493-502中所述)、人际关系疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1):168-174中所述)、基于权变管理的疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1):168-174中；J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2005；73(2):354-59中；或Case Reports inPsychiatry[精神病学案例报告],第2012卷,文章编号731638中所述)、基于社区强化方法的疗法(例如如Drug Alcohol Depend[药物酒精依赖]2004；74:1-13中所述)、基于动机访谈的疗法(例如如J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2001；69(5):858-62中所述)、基于动机强化的疗法(例如如Drug Alcohol Depend[药物酒精依赖]2007,91:97-101中所述)或基于冥想的疗法，例如先验冥想疗法(例如如Addiction[上瘾]2004；99(7):862-874或J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2000；68(3):515-52中所述)；特别是基于权变管理的疗法。
如本文所用，术语“标准化的心理治疗”或““标准化的心理支持”是指标准咨询课程，例如每周一次，特别是专注于可卡因消耗的咨询。
如本文所用，在表达“社会心理或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”是指社会心理或行为疗法(包含电子工具(例如在线工具、智能手机、无线设备或健康App)的使用)。如本文所用，在一个实施例中，在表达“社会心理或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”被理解为“计算机执行的”(即所述社会心理或行为疗法是计算机执行的)。
术语“与食物一起施用”是指例如具有热量含量的任何固体或液体食品。可以例如在进食食物前三十分钟至例如消耗后一小时之间，将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的剂量施用至受试者。特别地，在消耗食物后直至消耗后约三十分钟，立即进行玛沃谷兰或其药学上可接受的盐的施用。
术语“遗传变异”是指基因序列相对于参考序列(例如，常见和/或野生型序列)的变化。遗传变异可以是重组事件或突变，例如取代/缺失/插入事件(像点和剪接位点突变)。在一个实施例中，遗传变异是mGluR5中的遗传变异。
如本文所用，术语治疗(“treat”、“treating”、“treatment”)或疗法(“therapy”)意指获得有益或所希望的结果，例如临床结果。有益或所希望的结果可以包括但不限于缓解如本文所定义的可卡因使用障碍患者的一种或多种症状，例如与可卡因使用障碍相关联的焦虑症状或抑郁症状，特别是与可卡因使用障碍患者戒除可卡因相关联，如本文所定义。例如，治疗的一个方面是所述治疗应对患者具有最小的不利影响，例如所使用的药剂应该具有高水平的安全性，例如不会产生先前已知治疗方案的副作用。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“缓解”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。
如本文所用，术语“伴随”例如，关于“伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗”是指两者同时和顺序施用。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳生物，优选人类(男性或女性)。
如本文所用，术语“患者”是指患病并将从治疗中受益的受试者。
如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么所述受试者是对治疗“有需要的”。
本文中的术语“药物组合物”被限定为是指含有至少一种要施用于受试者的活性成分或治疗剂的混合物或溶液，用以治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其至少一种临床症状)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括如本领域技术人员所知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学],第22版马克出版公司(Mack Printing Company),2013,第1049-1070页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“药物活性成分”、“活性剂”或“治疗剂”应理解为意指游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，特别是本文指定类型的化合物。特别地，如本文所用(例如在上文实施例(a)至(j)任一项中，或下文权利要求任一项中)，关于玛沃谷兰或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合，是指玛沃谷兰与选自以下的至少一种活性剂或其药学上可接受的盐组合：GABA试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬或氨己烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮或丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑或右旋安非他命的组合)、D3受体配体(例如CJB090)、促皮质素释放因子(CRF)受体拮抗剂(例如CP154,526)、大麻素CB1受体拮抗剂、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如PAL-287)、去肾上腺素能试剂(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他)、5-HT1A受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、MU阿片激动剂(例如丁丙诺啡)、NET抑制剂(例如地昔帕明)和NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)。
术语“速释形式”是指设计为在体内施用后立即释放活性物质的药物组合物。
术语“调释形式”是指药物组合物，其不立即释放活性物质，而是提供持续的、延迟的、连续的、逐渐的、延长的或搏动的释放，因此与速释形式相比特殊地改变了药物血浆水平。术语“调释形式”涵盖描述为以下的形式：控释形式、缓释形式、延长释放形式和长效形式；特别是缓释形式。
术语“组合”或“药物组合”是指一种单位剂型的固定组合(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)、非固定组合或用于组合施用的部件试剂盒，其中本发明化合物和一种或多种组合配偶体(例如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“助剂”)可以同时或在时间间隔内分别独立施用，尤其是在这些时间间隔允许组合配偶体显示出合作，例如协同效应的情况下。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用至有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)均作为分开的实体同时或在没有特定的时间限制下顺序地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。
本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明化合物和另一种治疗剂一起形成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的试剂盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
如本文所用，如本文上文和下文所用，本发明的具有以下式的化合物(替代性的称为化合物(I))是mGluR5拮抗剂(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚，也称为(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-[2-(3-甲苯基)乙炔基]全氢吲哚-1-羧酸甲酯，又名玛沃谷兰：
Figure BDA0002377787770000331
其可以如例如WO 2003/047581(例如在实例1中)、或如WO 2010/018154所述制备。WO 2003/047581(将其通过引用并入本文)也描述了其体外生物学数据，根据第7页。如本文所用，“玛沃谷兰”是指游离形式，并且任何关于“其药学上可接受的盐”是指其药学上可接受的酸加成盐。如本文所用，术语“玛沃谷兰或其盐，例如其药学上可接受的盐”，除非另有说明，否则在本发明上下文中(特别是在任何实施例的上下文中，以及权利要求)因此应解释为涵盖其游离形式及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，化合物(I)也意图代表同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物中的同位素包括，例如氢的同位素，即具有下式的化合物：
Figure BDA0002377787770000341
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自H或重氢；条件是化合物中至少存在一个氘。在其他实施例中，化合物中存在多个氘原子。
此外，掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应当理解，在本文中氘被认为是本发明化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果将本发明化合物中的取代基表示为氘，则该化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。应当理解，术语“同位素富集因子”能以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。
可以掺入本发明化合物中的同位素的其他实例包括氢(除了氘)、碳、氮、氧和氟的同位素，分别例如3H、11C、13C、14C、15N、18F。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素，例如3H和14C，或其中掺入非放射性同位素例如2H和13C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所描述的本发明化合物的制备相似的方法通过使用合适的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记试剂来制备。
如本文所用，术语“游离形式(free form/free forms)”是指非盐形式的化合物，例如相应化合物(例如，本文所指出的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义))的碱游离形式或酸游离形式。
如本文所用，术语“盐(salt/salts)”或“盐形式”是指相应化合物(例如本文所指出的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义))的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。如本文指定的化合物(例如玛沃谷兰或其他药物活性成分，例如如本文所定义)可以通过存在氨基和/或羧基或其类似基团而形成酸盐和/或碱盐。本发明的化合物能够形成酸加成盐，因此，如本文所用，术语玛沃谷兰药学上可接受的盐意指玛沃谷兰的药学上可接受的酸加成盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备这些盐。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他合适的盐的列表可以参见例如：“Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学]”,第22版马克出版公司(MackPrinting Company)(2013)；以及Stahl和Wermuth撰写的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：性质、选择和用途]”(Wiley-VCH,Weinheim,2011,第2版)。
本文指定的化合物(例如玛沃谷兰或另外的药物活性成分，例如如本文定义)可以通过常规途径施用，特别是口服，诸如以片剂、胶囊、囊片或颗粒形式，这些形式可以根据本领域已知的制药技术来制造(例如，“Remington Essentials of Pharmaceutics[雷明顿医药基础]”,2013,第1版,Linda Felton编辑,医药出版社(Pharmaceutical Press)出版2012,ISBN 9780 85711 105 0；特别是第30章)，其中药物赋形剂例如如“Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],2012,第7版,Raymond C.Rowe,PaulJ.Sheskey,Walter G.Cook和Marian E.Fenton编辑,ISBN 978 0 85711 027 5”所述。特别地，WO 2014/199316描述了包含玛沃谷兰的配制品，特别是其调释形式配制品，并且通过引用并入本文(更特别地是其中的实例、优选的实施例和权利要求)。
本发明的药物组合物或组合可以是单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片或颗粒)，其包含范围从1mg至300mg，特别是50mg至200mg，例如50mg至100mg，更特别是200mg的量的玛沃谷兰(指玛沃谷兰的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整该量；特别地玛沃谷兰是游离形式)。对于上述用途/治疗方法，适当的剂量可以根据多种因素(例如年龄、体重、性别、施用途径或所用的盐)而变化。在例如体重50-70kg的患者中，指定的日剂量为例如，200mg/b.i.d(指玛沃谷兰的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整该量)。
缩写
BE＝苯甲酰芽子碱
EtG＝乙基葡糖苷酸
CM＝权变管理
DSM 5＝精神障碍诊断和统计手册，第5版。
CUD＝可卡因使用障碍
PK＝药代动力学
TLFB＝时间轴跟踪
mg＝毫克
bid＝b.i.d＝一天两次
mmHg＝毫米汞柱
msec＝毫秒
HIV＝人类免疫缺陷病毒
ELISA＝酶联免疫吸附测定
ECG＝心电图
QT＝从Q波开始到T波结束之间的时间
T wave＝每个QRS波群后的正向偏转
ST wave＝从S波开始到T波结束之间的时间
QRS＝从Q波开始到T波结束之间的时间
QTcF＝Fridericia QT校正公式
SoA＝护理标准
SSRI＝选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评定量表
hCG＝人绒毛膜促性腺激素
AST＝天冬氨酸转氨酶
ALT＝丙氨酸转氨酶
ULN＝正常上限
GGT＝γ-谷酰胺转酞酶
AV block＝房室传导阻滞
UDS＝泌尿药物筛选
MDMA＝3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺
MDEA＝3,4-亚甲二氧基-N-乙基苯丙胺
MDA＝3,4-亚甲二氧基-苯丙胺
实例
下列实例用于说明本发明而不限制其范围。如这些实例的上下文中所用，术语“玛沃谷兰”是指游离形式。
实例1：
使用静脉内自我施用模型在斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley Rat)中评估玛沃谷兰对可卡因依赖和可卡因复发的作用
动物
使用来自Harlan实验室(印第安纳州，美国)的成年雄性斯普拉格-杜勒大鼠(达到300-325g)。到达后，为大鼠分配了唯一识别号(尾巴标记)。将动物单笼饲养在具有滤盖(filter top)的悬浮聚碳酸酯大鼠笼中，并使其适应长达7天。在开始研究之前，对所有大鼠进行检查、处理和称重，以确保足够健康和适宜性。在研究过程中，维持了12h/12h的光照/黑暗循环。室温为21℃-23℃，相对湿度保持在30％-70％。在研究期间随意提供水。
测试化合物
将可卡因盐酸盐(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国)(1.05mg/ml，在350g体重和0.1ml/输注速率下相当于0.3mg/kg/输注)溶解在盐水(0.9％NaCl)中。配制品是澄清溶液。
将玛沃谷兰(游离形式)在0.5％甲基纤维素(MC)中1、3和10mg/kg配制，并且测试前60分钟以1ml/kg的剂量口服施用。
设备
静脉内药物自我施用是在配备有排气扇(医疗协会公司(Med Associates)，VT)的减弱声音的操作室内进行的。每个室含有位于室的一个壁上的两个杠杆。两个杠杆中只有一个是活动的(位于左侧)。按压活动杠杆会导致补给(reinforcer)(食物或可卡因)的递送。另一个杠杆“不活动”，即按压不会递送任何补给。刺激灯位于每个杠杆上方，但在超时期间(timeout period)(定义如下)，只有活动杠杆上方的刺激灯打开。在对面墙的顶部有室内照明灯(提供照明)。为了进行食品训练(参见下面的详细信息)，在两个杠杆之间放置了用于递送食物团粒(Bio-Serv’s无尘精密团粒#F0165，45mg)的团粒容器。安装在每个室上方的输注泵通过连接至单通道流体旋转接头的聚乙烯管递送药物溶液，所述管安装在操作室上方的平衡臂上。旋转接头的输出端附接到静脉内导管的外部末端。
方法
阶段I：大鼠中，玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用
食物训练和手术
在静脉内插管手术之前，训练大鼠按压活动杠杆以获得食物。大鼠食物限制并达到自由喂养体重的大约85％后，开始进行食物训练。在获得杠杆按压反应以获得食物后，大鼠植入颈静脉导管(艾克斯科技公司(Access Technologies)，美国)。每天用0.2ml肝素-恩诺沙星溶液冲洗导管，以避免堵塞并确保顺利药物输注。冲洗液以50ml体积的单位制成，其中含有1500U肝素和320mg恩诺沙星(
Figure BDA0002377787770000401
)。将该溶液储存在4℃冰箱中的灭菌小瓶中。在手术前两天和整个恢复过程中，大鼠自由喂养。
在研究期间，使用了美索比妥钠(
Figure BDA0002377787770000402
，亨利舍因动物健康局(HenrySchein Animal Health)，美国)来确认经由植入导管的正确输注。Brevital是短效的巴比妥酸盐，其当通过导管输液时，会在几秒钟内产生明显的镇静作用。在两个阶段的获得阶段之后和阶段I的化合物测试阶段之后，进行了Brevital测试(0.2ml的1％溶液)。从实验中取出没有立即出现镇静作用的动物。
获得可卡因自我施用反应
手术后一周，在整个研究过程中，单笼饲养的大鼠的食物受到限制并且将体重保持在与其年龄相匹配的自由喂养体重的约85％。然后，通过固定比率(FR)的补给计划，允许大鼠按压主动杠杆以自我施用可卡因。在这项研究中，使用了FR5时间表，即五次杠杆按压递送一剂可卡因。可卡因的剂量为0.3mg/kg/输注，这等于每次输注(0.1ml溶液)0.105mg/大鼠(350g)。每次可卡因输注持续1.0秒。可卡因递送有20秒的超时时间，在此期间，即使按压活动杠杆也没有药物递送。在超时期间，活动杠杆上方的刺激灯打开。15天的训练后，所有大鼠表现高且稳定次数的可卡因按压杠杆。每次训练或测试阶段持续1小时。
玛沃谷兰的药物处理
建立稳定的可卡因自我施用基线后，开始进行药理学研究(连续3天的每日药物输注量变化少于20％；每次阶段至少6次药物输注)。每周实施两次药理学研究(通常在星期三和星期五)，在其他日子维持可卡因基线训练。
N＝12
媒介物
玛沃谷兰1mg/kg
玛沃谷兰3mg/kg
玛沃谷兰10mg/kg
阶段II：玛沃谷兰对提示诱导的自我施用反应的复发的作用
食物训练和手术
食物训练、导管手术、冲洗和输注确认的方法与阶段I中的那些相同。
获得
这个阶段的可卡因自我施用训练是在单独群组大鼠中实施的(N＝32)。训练方法与阶段I的训练方法相同，但可卡因输注期间同时出现提示(闪光加音调)，并且提示灯在20秒超时时间内保持打开。与阶段I一样，大鼠经历了15天的获得训练。
消除和提示诱导的复发
在达到稳定的可卡因自我施用速度后，大鼠经历了9天的消除程序，所述程序与获得训练相似(除了按压活动杠杆导致盐水输注而不是可卡因输注)。在消除阶段期间，按压活动杠杆后没有提示出现。在消除训练的第9天(最后一天)，所有大鼠都达到消除的标准(输注次数≤5次，即1小时阶段内按压活动杠杆反应的次数<30次)。
在最后一次消除阶段后一天进行的复发阶段期间，在阶段开始时向大鼠显示提示(闪烁+音调)，并记录它们的按压杠杆反应。在该复发阶段期间没有可卡因输注，受试者仅按FR5时间表接收盐水。在这项研究中使用了独立的小组设计，即在复发阶段之前，约一半的大鼠(输注确认后N＝15)被施用了最佳剂量的玛沃谷兰，以及约一半的大鼠(输注确认后N＝14)施用运载体。基于阶段I的结果，阶段II中使用的玛沃谷兰的最佳剂量为10mg/kg。
结果
阶段I：玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性作用
可卡因依赖性的获得
在阶段I中可卡因自我施用反应的获得在图1中表明。确认正确输注Brevital后，研究包括每组十二只大鼠。可卡因自我施用在训练的第一周期间稳定增长，并在训练的第二周期间稳定。通过双向方差分析(two-way ANOVA)确认学习(培训日效果：F[14,330]＝6.199；P<0.001)。存在显著的组x天相互作用(F[1,330]＝4.850，P<0.05)，然而事后比较并未显示在每个训练日的组之间的任何显著差异，从而证实了各组(亚组群)之间可比的自我施用表现。
玛沃谷兰对可卡因自我施用的急性效应
对于亚组群I-b，采用重复测量的单向方差分析证实了玛沃谷兰的显著效果[治疗效果：F(3,33)＝6.358；P<0.01]。事后比较进一步证实，在3mg/kg时，玛沃谷兰倾向于减少对活动杠杆的反应(p<0.10)，且在10mg/kg时，显著减少反应(p<0.001)。
阶段II：玛沃谷兰对提示诱导的自我施用的复发的作用
可卡因依赖性的获得和消除
可卡因自我施用反应的获得在图3中表明。两组(亚组群)在确认正确输注Brevital后包括14和15只大鼠。像阶段I一样，可卡因自我施用在训练的第一周期间稳定增长，并在训练的第二周期间稳定。双向方差分析证实训练日的显著效果(F[14,405]＝3.463；P<0.001)，并且亚组群之间无差异(F[1,405]＝1.538,n.s.)，表明两组之间的学习表现相当。
在消除阶段期间，活动杠杆的反应逐渐且显著减少，这已通过双向方差分析得到证实(日效果：F[8,243]＝41.635；P<0.001)。虽然亚组群也有显著的主要效果(F[1,243]＝5.306，P<0.05)，但是事后比较表明，每个消除阶段期间各组之间的表现相当。通过9天的训练，所有大鼠都达到了消除的标准。
提示诱导的自我施用反应的复发
运载体和玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)对提示诱导的自我施用反应的复发的影响在图4中表明。双向方差分析证实了阶段的显著效果(消除对比复发，F[1,54]＝12,690；P<0.001)，显著的治疗效果(运载体对比玛沃谷兰，F[1,54]＝8.194；P<0.01)和显著处理x阶段相互作用(F[1,54]＝12,805；P<0.001)。事后分析表明，阶段效应仅归因于运载体处理，即当提示诱导了活动杠杆按压的显著复发(P<0.001)时，在接受玛沃谷兰治疗的大鼠中提示诱导的复发受到抑制。
结论：
本研究调查了玛沃谷兰在可卡因自我施用的大鼠模型和可卡因复摄入的复用模型中(即提示诱导的复发)的疗效。玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)显著减少大鼠中的可卡因自我施用。
此外，自我施用反应消除后，玛沃谷兰(10mg/kg，PO，测试前1小时)完全预防了提示诱导的自我施用反应的复发。
综上所述，本研究表明，玛沃谷兰在可卡因自我施用的大鼠模型、以及复用模型中是有效的。
实例2：
患有CUD患者的安慰剂对照研究
研究目标和终点
Figure BDA0002377787770000431
Figure BDA0002377787770000441
研究设计
这是对CUD患者进行的随机、受试者和研究者设盲、平行组、安慰剂对照研究。研究由以下组成：约21天的筛选期，然后是7天的基线；98天的门诊治疗期(14天的增加滴定(up-titration)给药方案，然后是84天的维持给药)和最后一次研究药物施用后大约14天，最终结束了研究就诊评估。研究中每位患者的总持续时间长达大约20周。研究设计总结在方案1中：
方案1研究设计
Figure BDA0002377787770000451
研究就诊：(1-112天)，每周两次在非卧床环境中进行研究就诊。在这些就诊期间，收集尿液样品以进行药物筛选(可卡因BE和其他药物代谢产物)以及安全性/疗效评估。
筛选(第-28天至第-8天)：包括安全检查和其他临床测试，确定患者的初始资格。筛选时满足资格标准的患者准予进行基线评估。
基线(第-7天至第-1天)：除安全性评估外，还包括各种规模和问卷调查的患者自我评估。在基线期间，在不同两天收集自我报告的可卡因使用史(TLFB)和两份尿液样品，在随机分组前3天收集第二份尿液样品，以证明可卡因使用的戒除。
治疗(1-98天):基线后，在第1天，将符合资格的患者以1:1比例随机分配到玛沃谷兰(游离形式)或安慰剂治疗中
·A组-玛沃谷兰(游离形式)：第一个两周的增加滴定方案：从第1天到第7天为50mg bid、从第8天到第14天为100mg bid、然后以200mg bid给药84天
本研究中选择用于评估的剂量(200mg b.i.d/调释形式配制品)是基于来自完整玛沃谷兰研究的安全性、耐受性和药代动力学数据而选择的。
·B组：匹配的安慰剂。
研究药物每天早上和晚上(分开大约12小时间隔)两次(b.i.d.)与食物一起摄入。对于涉及任何研究评估或PK/尿液样品收集的所有非卧床早晨就诊，研究药物由患者在研究中心自我施用，并由研究人员监督。在这些天，研究中心提供标准早餐，并在患者摄入药物期间由他/她消耗。
在治疗期间，患者还应按照SoA剂量，在给药前和给药后2±1小时进行各种规模和问卷调查的评估、以及安全性评估和药代动力学取样。
尿液样品(1-113天)：每周两次在研究中心收集样品，具有至少48小时的分离测试，例如周二和周五或周一和周四或周二早上和周四下午。工作人员观察样品收集是的，并定量分析可卡因和酒精代谢产物[苯甲酰芽子碱(BE)和乙基葡糖苷酸(EtG)]的存在。在研究过程中收集尿液样品：28个样品来自继续治疗14周的患者(增加滴定第1-2周，4个样品)；第3-14周，24个样品(维持给药)；15-16周内收集(随访)4个样品，并在研究就诊结束时最后收集1个样品。如果患者未能在诊所就诊或拒绝在计划的测试日提供样品，则除非被允许缺席(例如疾病、其他个人原因)，否则样品被视为阳性。如果样品丢失或拒绝，则尽可能在第二天收集样品。
确保药物和方案依从性的临床支持：
·权变管理(CM)和社会心理支持：在研究治疗的基础上，所有患者每周都会在现场接受专注于患者对治疗方案的遵守和保留的权变管理(CM)疗法。另外，他们还每周至少接受一次标准化的心理支持。
·药物依从性：患者在研究药物施用时在研究现场PK收集日以及涉及尿液采样评估的所有其他日的早上给药。在这几天，研究药物的自我施用由研究人员进行监督，在吞服药物后通过口腔核实确保依从性。为了监测药物依从性，向患者提供了个人的药物日记(小册子)以记录研究药物的施用。药物依从性通过研究者和/或研究人员每周至少一次使用平板电脑计数来监测。剂量依从性通过将患者的药物日记自我报告数据与返回的瓶或泡罩中的片剂(取决于包装形式)总数进行比较验证。依从性的计算方法是：在治疗阶段期间摄入的片剂总量除以计划的摄入总量。如果研究者认为合适，则可以在门诊期间与患者联系以确认依从性。
群体
通过鼻内吸食可卡因的、年龄在18-65岁诊断为CUD的患者进入该研究。
CUD患者
研究者确保所有考虑进行研究的受试者符合以下一个或多个资格标准。研究者没有应用另外的标准。经由检查通过筛选时的所有资格标准和基线来建立受试者选择。资格标准的相关记录(例如检查表)与研究现场的源文件一起储存。
偏离任何参与标准都将受试者排除参加该研究。
入选标准
1.在进行任何评估之前，了解研究程序并提供书面知情同意书。
2.根据DSM 5(精神障碍诊断和统计手册，第5版)被诊断为可卡因使用障碍的18至65岁(含)的男性和女性受试者。
3.必须通过鼻内吸食使用可卡因。
4.最近可卡因使用通过尿液筛选1种或多种苯甲酰芽子碱(BE)阳性确认
5.必须寻求对可卡因依赖性的治疗，并且期望根据基线评估的目标减少或停止使用可卡因。
6.在第一次给药(第1天)之前必须禁止使用可卡因至少3天，如通过自我报告TLFB和在基线的两个*尿液分析样品评估。
*两个基线样品之间的BE水平差异必须减小
7.必须处于良好的健康状态，通过病史、体格检查和筛选确认。
8.在筛选和基线，生命体征(收缩压和舒张压及脉搏率)必须在可接受的范围内(通过研究者考虑可卡因对脉搏频率的增加效应)，目的是使受试者合格。可以指导研究者使用以下范围：
·收缩压为90-150mmHg
·舒张压为50-90mmHg
三个读数是可以接受的。至少三个读数之一必须在可接受的范围内。
9.患者必须能够：
·与研究者进行口头交流并理解书面说明
·表述完成所有研究程序的意愿
·口头承认她/他能够参加每次计划的就诊，并且她/他还没有任何可能基本干扰研究参与的计划事件或活动
排除标准
1.对任何研究治疗或赋形剂或对类似化学类别的药物具有超敏反应史。
2.对于酒精、大麻或其他兴奋剂(可卡因除外)，目前诊断为物质使用障碍(根据DSM 5)。
3.当前或终生符合DSM 5标准的精神分裂症或任何精神病性障碍或器质性精神障碍。
说明：如果同时存在共患精神病的治疗不会干扰研究的完成或通过参加试验而使患者处于较高的风险中，则可以包括被诊断患有其他精神障碍的受试者。
4.目前已对物质使用障碍进行了治疗(例如：双硫仑、阿坎酸、哌醋甲酯、莫达非尼、托吡酯、速释地塞米特或巴氯芬)。
5.需要用任何精神药物治疗，包括任何抗癫痫药(用于短期治疗失眠的药物除外)
注意：
·如果在给药前至少1个月内有足够的稳定剂量，则可以使用SSRI’s
6.在筛选时、或入组前5个半衰期内或30天内或当地法规允许的更长的时间(以较长者为准)使用其他研究药物。
7.孕妇或哺乳(哺乳期)妇女，其中怀孕被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室检查证实
8.有生育能力的妇女，定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在给药期间以及最后一次给药研究药物后30天内使用有效避孕方法*。
*有效的避孕方法包括：
·完全禁欲(当这符合受试者的优选和通常的生活方式时)。注意：周期禁欲(例如，按日历、按排卵期、按体温、排卵期后方法)和体外射精不是可被接受的避孕法
·在采用研究治疗前至少6周女性绝育(已行双侧卵巢切除术，有或没有子宫切除)或输卵管结扎。注意：在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时
·男性绝育(筛选前至少6个月)。对于研究中的女性受试者，经输精管切除术的男性伴侣必须为所述受试者的唯一伴侣
·屏障避孕法：具有杀精子泡沫剂/凝胶剂/膜剂/乳膏/阴道栓剂的避孕套或闭塞帽(隔膜或宫颈/穹隆体(vault)帽)；放置宫内节育器(IUD)或
·宫内节育系统(IUS)
如果与研究药物一起摄入，注射或植入或口服或经皮施用激素避孕药不被视为有效的避孕方法。
如果女性有12个月的自然(自发)闭经且临床表现恰当(如年龄合适，有血管收缩症状史)，则认为其是绝经后且没有生育潜能
9.卟啉症史。
10.在过去5年内(无论是否存在局部复发或转移的迹象)已治疗的或未治疗的任何器官系统的恶性病史或存在其(局部皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外)
11.有在研究者或指定人员看来可能会混淆研究结果或在向受试者施用研究药物时带来额外风险，或妨碍研究成功完成的任何疾病、病状和药物使用史
12.任何可能显著改变药物的吸收、分布、新陈代谢或排泄，或在参与研究的情况下可能危及受试者的外科或医学病状。研究者在进行筛选时，会考虑受试者的病史和/或以下情况的临床或实验室证据来做出此决定：
·筛选时，在研究者看来被视为CUD群体在临床上不可接受的临床实验室值(包括AST、ALT、总胆红素或肌酐)：
·ALT、血清胆红素不能超过2x ULN
·GGT、AST和碱性磷酸酶不能超过5x ULN。
如果筛选时的安全实验室评估超出上述范围，可以在随机分组之前重复评估一次。如果重复值保持在指定范围之外，则将该受试者排除在研究范围之外。
13.当前或/和以前用CYP3A4的强或中度诱导剂/抑制剂的药物伴随治疗(例如，克拉霉素、酮康唑、利托那韦等)
14.伴随使用已知可延长QT间隔的药物，除非可以在研究期间永久停用这些药物。
15.在筛选或基线时当前诊断ECG异常或有ECG异常史，表明参加研究的受试者存在重大安全风险，例如：
·伴随临床上显著心律失常，例如持续性室性心动过速、和无起搏器临床上明显的二或三度AV阻滞
·家族性长QT综合征的病史或尖端扭转的已知家族史
·QTcF>450毫秒(男性)；QTcF>460毫秒(女性)
注意：不排除窦性心动过速、心轴左偏和非特异性ST或T波变化
16.已知的如以下的心血管或脑血管疾病的病史或存在其：心绞痛、心肌梗塞、中风、短暂性脑缺血发作、周围血管疾病。
17.免疫缺陷病史，包括HIV阳性(ELISA和蛋白质印迹)检测结果。
18.乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染。
19.如果在过去6个月内发生自杀意念，请在C-SSRS的自杀意念部分的项目4或5上打“是”，或者，如果该行为发生在过去两年中，在自杀行为部分的任何项目上打“是”(除了“非自杀式自残行为”(该行为也包括在自杀行为部分中)之外)。
20.患者不能：
·在交通安排或前往研究现场的可用时间预期方面出现任何重大问题，并在接下来的几个月内搬到某个地点方面有任何计划，以使继续参加研究变得不切实际
·参与任何可能危及研究继续或完成的未解决的法律问题
统计模型和分析方法
主要变量：是治疗期间(第1-98天)可卡因使用天数的比例。
对于每位患者，可卡因使用天数的比例是通过除以治疗期间可卡因使用的天数计算出的，即完整的98天，和在给药的第1天和最后一次之间的天数(如果过早中断研究治疗)。被视为连续变量。在整个研究期间，每天使用TLFB记录可卡因的消耗(是/否)。
对可卡因使用天数的比例进行贝叶斯分析。假定其是具有正态分布误差的连续结果。拟合了具有治疗因子和可卡因过去消耗作为协变量的线性模型。无信息的先验用于所有参数。可卡因的过去消耗是筛选就诊前3个月中可卡因使用天数的比例，可使用TLFB进行评估。模型评估了后验概率，玛沃谷兰和安慰剂之间可卡因使用天数的比例差异<0(即<-10％)。基于该迹象的记录，天数差异的10％被认为是最小的临床相关效应，而20％的差异是非常有前途的作用。如果满足以下两个标准，则研究表明疗效的阳性信号：
1.在玛沃谷兰和安慰剂之间可卡因使用天数比例的差异<0存在至少90％可能性
2.在玛沃谷兰和安慰剂之间可卡因使用天数比例的差异<-10％存在至少50％可能性
如果数据的分布不正常，则使用其他模型(如负二项式回归)进行敏感性分析。此外，使用混合模型进行重复测量，通过纵向数据的分析(每周使用)来比较处理组之间随时间的消耗特性。
次要变量：包括治疗期间阴性UDS的比例，并将以与主要变量相同的方式进行分析。安全性和PK是该研究的次要终点。

Claims (16)

1.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的方面治疗的药物的用途。
2.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的方面治疗的药物的用途。
3.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的方面治疗的药物的用途。
4.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在制造用于根据权利要求1至4中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至5中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至6中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途与标准化的心理治疗相结合施用，例如，在个体或群组层面上。
8.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至7中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途与社会心理或行为疗法或其组合相结合施用，特别是基于权变管理的疗法。
9.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求8所述的治疗的药物中的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至9中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至10中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，与另外的活性剂组合施用。
12.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至11中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
13.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至12中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至13中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
16.一种组合，所述组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂或其药学上可接受的盐：GABA试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬或氨己烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮或丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑或右旋安非他命的组合)、D3受体配体(例如CJB090)、促皮质素释放因子(CRF)受体拮抗剂(例如CP154,526)、大麻素CB1受体拮抗剂、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如PAL-287)、去肾上腺素能试剂(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他)、5-HT1A受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、MU阿片激动剂(例如丁丙诺啡)、NET抑制剂(例如地昔帕明)和NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)。
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