JP2003525902A - 耐性および依存症を治療するための代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト - Google Patents

耐性および依存症を治療するための代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 代謝共役型グルタミン酸受容体5（mGluR5）のアンタゴニストは、耐性および依存症治療に有用である。それ故に、そのようなアンタゴニストは、物質耐性または依存症、神経性過食症、拒食症、賭博依存症、性依存症または強迫症の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は耐性および依存症の療法に関する。本発明はまた、耐性および依存症
の療法に使用し得る新しい産物を同定するためのスクリーニング方法に関する。
【０００２】発明の背景 嗜癖（addiction）は、様々な行動においておよびある範囲の社会環境におい
てヒトに現われる慢性脳疾患である。嗜癖は複雑な現象ではあるが、その医学上
の定義は、脳の神経生物学的不均衡による行動障害として現われる中枢神経系（
CNS）障害である（Leshner, 1997, Science 278, 45）。個人は、薬物のような
物質を含む様々な因子に耽るようになることもある。薬物依存症の強迫性態様は
、賭博または強迫性セックス活性などの他の強迫性行動と重なることもある。
【０００３】 物質乱用については、嗜癖行動は、乱用薬物の無条件強化特性が中心的役割を
演じる多因子的様式によって誘導されかつ維持される。個人が依存するようにな
りうる多数の様々な物質があり、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン
、ニコチン、コカインおよびエタノールが挙げられる。
【０００４】 物質依存症の影響は非常に大きい。例えば、ニコチン依存症は薬物嗜癖の最も
広く伝播したタイプである。15歳を超える世界人口の3分の1は喫煙者である。喫
煙は青年の間で増加し続けており、WHOは、2025年には年間1千万人のタバコに関
係する死亡者がありうると予測する。喫煙を止めることは依存症の個人に、ある
範囲の症候群を引き起こし得て、それらは渇望、抑うつ、不安、集中困難および
体重増が挙げられる。様々な使用しうる治療にも関わらず、多数の喫煙者は喫煙
を止められない。
【０００５】 従って、物質乱用の分野では、退薬症候群を軽減するのに現在使用しうるより
もっと効果的でありかつ、さらに重要なことは、もっと再発率を減少する医薬に
対する大きな満たされないニーズがある。実際、喫煙中止は一般的に成果の乏し
い治療分野であり、アルコール中毒、オピオイドおよびコカイン依存症の50〜80
%と比較して、平均30%の成功率である（6ヶ月で）。
【０００６】 しかしそれにも関わらず、薬理学的介入の合理性はなお強固であって、その理
由は、薬物療法だけが心理社会的介入を用いて治療される集団より大きい集団に
作用することが可能であり、それ故に、治療のコンプライアンスと質を改善する
ことによってこれらの伝統的方法を増強しうるからである。
【０００７】 グルタミン酸は哺乳類CNSにおける大多数の興奮性シナプスの伝達物質であっ
て、様々なCNS機能に重要な役割を果たす。過去には、哺乳類の脳におけるグル
タミン酸の作用には、イオンチャンネル共役型グルタミン酸受容体と呼ばれるグ
ルタミン酸連動陽イオンチャンネルの活性化が専ら介在すると考えられた（Watk
ins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1985)を参照）。しか
し、1980年代中頃に、ホスホノイノシチド加水分解の活性化と共役したグルタミ
ン酸受容体の発見とともに、Gタンパク質を経由して第2のメッセンジャーと直接
共役したグルタミン酸受容体の存在に対する確証が明らかになり始めた。このこ
とは、代謝共役型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptor：mGl
uR）と名付けられる新しいファミリーのグルタミン酸受容体の発見をもたらした
：例えば、Sladeczekら, Nature, 317, 717 (1985)、およびSugiyamaら, Nature
, 325, 531 (1987)を参照。
【０００８】 mGluRに関係するcDNAを探索して、異なるmGluRをコードする8つの遺伝子が単
離されている。これらの受容体はmGluR1〜mGluR8と名付けられた。そのアミノ酸
配列同一性に基づいて、8つのmGluRは3つのグループに分類することができる。
グループIはmGluR1およびmGluR5を、グループIIはmGluR2およびmGluR3を、そし
てグループIIIはmGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8を含む。グループIのmGlu
Rはイノシトールリン酸代謝および細胞内Ca2+の動員を刺激するが、グループII
とグループIII両方のmGluRは、アデニリルシクラーゼとネガティブに共役する（
Schoepp & Conn, Trend Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993、およびPin & Duvoisi
n, Neuropharmacology, 34, 1 (1995)）。
【０００９】発明の概要 本発明は、本発明者らの知見、 (i)代謝共役型グルタミン酸受容体mGluR5の選択的アンタゴニストとして作用し
得る化合物は、喫煙再発の実験的決定因子への曝露後のラットにおけるニコチン
欲求行動の回復を低下し得ること；および (ii)mGluR5ノックアウトマウスはコカイン誘導機能亢進を表さないし、かつコカ
インの強化特性に対する応答を示さないし、かついずれの試験用量においてもア
ンフェタミンを自己投与しない： ことに基づく。
【００１０】 本発明者らは、mGluR5の薬理学的遮断がドーパミン-2（D2）受容体のネガティ
ブ調節をもたらし、次に、ドーパミン作動活性を低下すると提案する。ドーパミ
ン作動活性の低下は喫煙再発の低下をもたらす。本発明者らはまた、mGluR5がコ
カイン投与に対する機能亢進応答の原因であり、そしてまた、コカインとアンフ
ェタミンにより誘導される報酬（reward）プロセスの本質的なコンポーネントで
もあると提案する。
【００１１】 さらに、本発明者らはmGluR5が「情動の学習」に関わると提案する。嗜癖は、
個人が嗜癖にふける前に、最初に依存する方法を「学習した」ことを暗示する。
すべての記憶するプロセスが先行するのであって、本発明者らは、問題の依存症
の型に関わりなく、mGluR5が依存症の「学習」プロセスに関与すると提案する。
mGluR5受容体は、このように、生理学的嗜癖の最終的な定着前に、依存症プロセ
スの開始に必要である。
【００１２】 従って、本発明によって、耐性または依存症治療の方法に使用する医薬の製造
におけるmGluR5、典型的にはヒトmGluR5、のアンタゴニストの使用が提供される
。
【００１３】 本発明はまた、 -ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するmGluR5のアンタゴニスト； -耐性または依存症を患う宿主を治療する方法であって、宿主にmGluR5のアンタ
ゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法； -mGluR5のアンタゴニストおよび製薬上許容される担体または希釈剤を含んでな
る製薬組成物； -mGluR5のアンタゴニストおよび治療用物質を複合調製物として含有する、前記
治療用物質が使用された症状の治療において、同時に、別々にまたは連続して使
用する産物であって、前記アンタゴニストの不在での治療用物質の使用は治療用
物質への耐性または依存症をもたらしうる前記産物； -耐性または依存症を治療するために使用する産物を同定するためのmGluR5の使
用； -耐性または依存症を治療するために使用する産物を同定する方法であって、 (a)試験産物とmGluR5とを、試験物質の不在では前記mGluRの活性をもたらしうる
条件のもとで接触させること、および (b)試験産物がmGluR5活性を拮抗するかどうかを決定し、それによって、試験産
物が物質耐性または依存症の治療に使用しうるかどうかを決定することを含んで
なる前記方法； -本発明の方法によって同定した産物； -ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用する本発明の産物； -耐性または依存症治療に使用する医薬を製造するための本発明の産物の使用；
-耐性または依存症を患う宿主を治療する方法であって、宿主に本発明の産物の
治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法； -本発明の産物および製薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる製薬組成
物；ならびに -本発明の産物および治療用物質を複合調製物として含有する、前記治療物質が
使用された症状の治療において、同時に、別々にまたは連続して使用する産物で
あって、前記産物の不在での治療用物質の使用は治療用物質への耐性または依存
症をもたらしうる前記産物、も提供する。
【００１４】発明の詳細な説明 本発明は、耐性または依存症を治療するためのmGluR5のアンタゴニストに関す
る。mGluR5は好ましくはヒトmGluR5である。
【００１５】 mGluR5のアンタゴニストは、典型的には、mGluR5を活性化するリガンド（アゴ
ニスト）の効果を減少するかまたは無効にする物質である。従って、アンタゴニ
ストは、例えば、化学的アンタゴニスト、薬物速度論的アンタゴニスト、受容体
遮断によるアンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、または生理学的アンタゴ
ニストであってもよい。
【００１６】 化学的アンタゴニストは、アンタゴニストが溶解しているリガンドと結合し、
リガンドの効果が失われる場合である。
【００１７】 薬物速度論的アンタゴニストは、例えば活性リガンドの代謝分解速度を増加す
ることによって、作用部位における活性薬物の濃度を効果的に低下させるアンタ
ゴニストである。
【００１８】 受容体遮断による拮抗作用（antagonism）には、2つの重要な機構：可逆的競
合拮抗作用と不可逆的もしくは非平衡の競合拮抗作用が含まれる。可逆的競合拮
抗作用はアンタゴニスト分子の解離速度が十分高いときに起こって、リガンドを
添加すると受容体からのアンタゴニスト分子の置換が効果的に起こる。勿論、リ
ガンドは結合したアンタゴニスト分子を立ち退かせることはできないし、または
逆もしかりである。不可逆的または非平衡の競合拮抗作用はアンタゴニストが受
容体から非常に遅くまたは全く解離しないときに起こり、リガンドを適用したと
きにアンタゴニスト占有の変化が起こらない。従って、拮抗作用を乗り越えるこ
とはできない。
【００１９】 非競合的拮抗作用は、リガンドによる応答の生成をもたらすシグナル伝達経路
のある点にて、アンタゴニストが遮断する状況を表す。
【００２０】 生理学的拮抗作用は、それらの体内での反対する作用がお互いに打ち消す傾向
にある2つの物質の相互作用を表すのに漠然と使用される用語である。
【００２１】 アンタゴニストはまた、機能的mGluR5の発現を減少するかまたは無効にする物
質であってもよい。従って、アンタゴニストは、例えば、mGluR5をコードする遺
伝子の発現を減少するかもしくは無効にする、mGluR5 RNAの翻訳を減少するかも
しくは無効にする、mGluR5タンパク質の翻訳後修飾を減少するかもしくは無効に
する、またはmGluR5の細胞膜中への挿入を減少するかもしくは無効にする物質で
あってもよい。
【００２２】 好ましいアンタゴニストは、1μgml-1、10μgml-1、100μgml-1、500μgml-1
、1mgml-1、10mgml-1、100mgml-1のアンタゴニストの濃度において、少なくとも
10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なく
とも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、、少なくとも95%、
または少なくとも99%のリガンドによる活性化の低下をもたらすものである。拮
抗作用パーセンテージは、アンタゴニストの存在と不在におけるアッセイを比較
してmGluR5の活性の減少パーセンテージを表す。上記の拮抗作用パーセンテージ
の程度とアンタゴニストの濃度とのいずれの組合せを用いて本発明のアンタゴニ
ストを定義してもよく、より低い濃度においてより大きい拮抗作用が好ましい。
【００２３】 本発明で使用するアンタゴニストは、一般的にmGluRのアンタゴニストである
相対的に非特異的なアンタゴニストであってもよい。しかし、好ましくは、アン
タゴニストはグループIのmGluRだけと拮抗する。さらに好ましくは、本発明に使
用されるアンタゴニストはmGluR5の選択的アンタゴニストである。mGluR5の選択
的アンタゴニストはmGluR5と拮抗するが、他のmGluRと僅かしかまたは実質的に
全く拮抗しないアンタゴニストである。最も好ましいアンタゴニストは、mGluR5
と低濃度で選択的に拮抗し得るアンタゴニストであって、例えば、100μgml-1以
下の濃度で50%以上の拮抗作用のレベルを生じるアンタゴニストである。
【００２４】 従って、選択的mGluR5アンタゴニストは、典型的にはmGluR5受容体においてmG
luR1受容体におけるより少なくとも100倍大きい活性、好ましくは少なくとも200
倍大きい活性、そして最も好ましくは少なくとも400倍大きい活性を示すことが
できる。それらは、ヒトおよび/またはラットmGluR5のアンタゴニストとして高
度の選択性および親和性を発揮することができる。
【００２５】 本発明に使用するのに好適なアンタゴニストは、EP-A-0807621、WO 99/02497
、WO 00/20001およびWO 00/63166に開示されている。従って、WO 99/02497に開
示されているように、好適なアンタゴニストは式(I)：
【化１】 [式中、 R1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキル-アミノ
、ピペリジノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、置換
されていないかもしくは低級アルキル-、低級アルコキシ-、ハロ-および/もしく
はトリフルオロメチル-置換N-低級-アルキル-N-フェニルカルバモイル、低級ア
ルコキシ、ハロ-低級アルキル、またはハロ-低級アルコキシを意味し； R2は、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カ
ルボキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低
級アルカノイルオキシ、4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イルカルボ
キシ、4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボキシ、4-(4-アジ
ド-2-ヒドロキシベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシ、または4-(4-アジ
ド-2-ヒドロキシ-3-ヨード-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシを意味
し； R3は、水素、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシ-カルボニル、低級
アルキル-カルバモイル、ヒドロキシ-低級アルキル、ジ-低級アルキル-アミノメ
チル、モルホリノカルボニル、または4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1
-イル-カルボキシを表し； R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ-
低級アルキル、低級アルキルアミノ-低級アルキル、ジ-低級アルキルアミノ-低
級アルキル、置換されていないかもしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ
-低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ-低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ(alkylaino
)-低級アルコキシ、フタルイミド-低級アルコキシ、置換されていないかまたは
ヒドロキシ-もしくは2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-置換低級アルキレンアミ
ノ-低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カ
ルボキシ-低級アルコキシ、またはエステル化カルボキシ-低級アルコキシを表し
; Xは、任意に、近接した飽和炭素原子を介して結合したハロ-置換低級アルケニ
レンもしくはアルキニレン基、またはアゾ(-N=N-)基を表し、そして R5は、置換されていないかまたは1以上の置換基により置換された芳香族また
はヘテロ芳香族基であって、置換基は低級アルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル
、ハロ-低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていない
かまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-、ハロおよび/もしくはトリフルオロ
メチル-置換フェニル、無置換もしくは低級アルキル-、低級アルコキシ-、ハロ-
および/もしくはトリフルオロメチル-置換フェニル-低級アルキニル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルカノイルオキシ-低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイル
オキシ、アミノ-、低級アルキルアミノ-、低級アルカノイルアミノ-もしくはN-
低級アルキル-N-低級アルカノイルアミノ-低級アルコキシ、置換されていないか
または低級アルキル-、低級アルコキシ-、ハロ-および/もしくはトリフルオロメ
チル-置換フェノキシ、置換されていないかまたは低級アルキル-、低級アルコキ
シ-、ハロおよび/もしくはトリフルオロメチル-置換フェニル-低級アルコキシ、
アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、カ
ルボキシ-低級アルキルアミノ、エステル化カルボキシ-低級アルキルアミノ、ア
ミド化カルボキシ-低級アルキルアミノ、ホスホノ-低級アルキルアミノ、エステ
ル化ホスホノ-低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-
低級アルキルアミノ-アシルアミノ、N-アシル-N-低級アルキルアミノ、フェニル
アミノ、フェニル-低級アルキルアミノ、シクロアルキル-低級アルキルアミノ、
またはヘテロアリール-低級アルキルアミノから選択され、かつそれぞれの置換
基は置換されていないかまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-、ハロ-および/
もしくはトリフルオロメチル-置換されていてもよい、前記芳香族またはヘテロ
芳香族基;それらのN-オキシドならびにそれらの製薬上許容される塩を意味する
］ で表すことができる。
【００２６】 塩基性基を有する式(I)の化合物は酸付加塩を形成してもよく、酸性基を有す
る式(I)の化合物は塩基と塩を形成してもよい。また塩基性基を有しかつさらに
少なくとも1つの酸性基を有する式(I)の化合物は内部塩を形成してもよい。また
、全および部分的塩の両方、すなわち、式(I)の酸1モル当たり1、2もしくは3、
好ましくは2当量の塩基をもつ塩、または式(I)の塩基1モル当たり1、2もしくは3
当量、好ましくは1当量の酸をもつ塩も含まれる。治療には製薬上許容される無
毒性の塩しか使用されず、従ってそれらが好ましい。
【００２７】 本明細書においては、ハロ（halo）は弗素、塩素、臭素または沃素を意味する
。低級アルキルは典型的にはC1-6アルキル、例えばC1-4アルキルである。低級ア
ルコキシは典型的にはC1-6アルコキシ、例えばC1-4アルコキシである。低級アル
キニルは典型的にはC2-5アルキニルである。低級アルカノイルは典型的にはC2-5 アルカノイルである。低級アルキレンは典型的にはC2-5アルキレンである。低級
アルケニレンは典型的にはC2-5アルケニレンである。低級アルキニレンは典型的
にはC2-4アルキニレンである。
【００２８】 Xがアルケニレン基を表すとき、立体配置トランスが好ましい。
【００２９】 式(I)の好ましい化合物は、式中： Xは、近接した不飽和炭素原子を介して結合した、任意にハロ-置換された（C2 -4 ）アルケニレンまたはアルキニレン基を表し、 R1は、水素、（C1-4）アルキル、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキ
ル、シアノ、エチニル、カルボキシ、(C1-4)アルコキシカルボニル、ジ(C1-4)ア
ルキルアミノ、(C1-6)アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチルフェニル
アミノカルボニルであり、 R2は、水素、ヒドロキシ（C1-4）アルキル、ヒドロキシ（C1-4）アルキル、（
C1-4）アルコキシ、カルボキシ、(C2-5)アルカノイルオキシ、(C1-4)アルコキシ
カルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルカノイル、ジ(C1-4)アルキルア
ミノメチル、4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル-カルボキシ、4-t-
ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボキシ、4-(4-アジド-2-ヒド
ロキシベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシまたは4-(4-アジド-2-ヒドロ
キシ-3-ヨード-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシであり、 R3は、水素、（C1-4）アルキル、カルボキシ、(C1-4)アルコキシカルボニル、
(C1-4)アルキル-カルバモイル、ヒドロキシ（C1-4）アルキル、ジ(C1-4)アルキ
ルアミノメチル、モルホリノカルボニルまたは4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペ
リジン-1-イル-カルボキシであり、 R4は、水素、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、カルボキシ、(C2-5)アルカノイ
ルオキシ、(C1-4)アルコキシ-カルボニル、アミノ(C1-4)アルコキシ、ジ(C1-4)
アルキルアミノ(C1-4)アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルキル、カ
ルボキシ(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニル(C1-4)アルコ
キシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルコキシ、
m-ヒドロキシ-p-アジドフェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルコキシであり、そ
して R5は、式：
【化２】 [式中、 RaとRbは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、(C1-4)ア
ルコキシカルボニル、(C2-7)アルカノイル、(C2-5)アルカノイルオキシ、(C2-5)
アルカノイルオキシ(C1-4)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリメチルシリルエチニル、(C2-5)アルキニル、アミノ、アジド、アミノ(C 1-4 )アルコキシ、(C2-5)アルカノイルアミノ(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキル
アミノ(C1-4)アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ア
ルキルアミノ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、モノハロベンジルアミノ、チエニルメ
チルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカ
ルボニル、テトラゾリル、(C2-5)アルカノイルアミノ、ベンジルカルボニルアミ
ノ、(C1-4)アルキルアミノカルボニルアミノ、(C1-4)アルコキシカルボニル-ア
ミノカルボニルアミノ、または(C1-4)アルキルスルホニルであり、 Rcは、水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C2-5)アルカ
ノイルオキシ、(C1-4)アルコキシまたはシアノであり、そして Rdは、水素、ハロゲンまたは(C1-4)アルキルである］ の基である、 式(I)の化合物である。
【００３０】 さらに好ましい式(I)の化合物は、式中、Xは上記のように定義され、かつ R1は、水素、（C1-4）アルキル、(C1-4)アルコキシ、シアノ、エチニルまたは
ジ(C1-4)アルキルアミノであり、 R2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1-4)アルコキシカルボニル、ジ(C1- 4 )アルキルアミノメチル、4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン(piperdin)-1
-イル-カルボキシ、4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-1-イル-カルボキ
シ、4-(4-アジド-2-ヒドロキシベンゾイル)-ピペラジン(pipeazin)-1-イル-カル
ボキシ、または4-(4-アジド-2-ヒドロキシ-3-ヨード-ベンゾイル)-ピペラジン-1
-イル-カルボキシであり、 R3は上記で定義した通りであり、 R4は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(C2-5)アルカノイルオキシ、(C1-4)ア
ルコキシカルボニル、アミノ(C1-4)アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)
アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルキルまたはヒドロキシ(C1-4)ア
ルキルであり、そして R5は、式：
【化３】 [式中、 RaとRbは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1- 4 )アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または(C2-5)アル
キニルであり、そしてRcとRdは上記で定義した通りである］ の基である、 式(I)の化合物である。
【００３１】 さらなる選択的mGluRアンタゴニストは、2-アリールアルケニル-、2-ヘテロア
リールアルケニル-、2-アリールアルキニル-、2-ヘテロアリール-アルキニル、2
-アリールアゾ-および2-ヘテロアリールアゾ-ピペリジン、さらに特定すれば6-
メチル-2-(フェニルアゾ)-3-ピリジノール、(E)-2-メチル-6-スチリル-ピリジン
および(フェニルアゾ)-3-ピリジノール、(E)-2-メチル-6-スチリル-ピリジン、
および式(II):
【化４】 [式中、 R1は、水素、（C1-4）アルキル、(C1-4)アルコキシ、シアノ、エチニルまたは
ジ(C1-4)アルキルアミノであり、 R2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1-4)アルコキシカルボニル、ジ(C1- 4 )アルキルアミノメチル、4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル-カル
ボキシ、4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボキシ、4-(4-ア
ジド-2-ヒドロキシベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシ、または4-(4-ア
ジド-2-ヒドロキシ-3-ヨード-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル-カルボキシであ
り、 R3は水素、（C1-4）アルキル、カルボキシ、(C1-4)アルコキシカルボニル、(C 1-4 )アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（C1-4）アルキル、ジ(C1-4)アルキルア
ミノメチル、モルホリノカルボニル、または4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラ
ジン-1-イル-カルボキシであり、 R4は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(C2-5)アルカノイルオキシ、(C1-4)ア
ルコキシカルボニル、アミノ(C1-4)アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)
アルコキシ、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルキルまたはヒドロキシ(C1-4)ア
ルキルであり、そして R5は、式：
【化５】 [式中、 RaとRbは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1- 4 )アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または(C2-5)アル
キニルであり、そして Rcは、水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、(C2-5)アルカノ
イルオキシ、(C1-4)アルコキシまたはシアノであり；そして Rdは、水素、ハロゲン、または(C1-4)アルキルである］ の基である] の化合物であって、遊離形態または製薬上許容される塩の形態である。
【００３２】 好適なフェニルグリシン化合物はEP-A-0807621に開示されている。従って、本
発明に有用なフェニルグリシン化合物は、式(III)：
【化６】 [式中、 R1は、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり； R2は、水素、カルボキシ、テトラゾリル、-SO2H、-SO3H、-OSO3H、-CONHOH、
または-P(OH)OR'、-PO(OH)OR'、-OP(OH)OR'または-OPO(OH)OR'（ここでR'は水素
、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはアリールC1-6アリールである）であり； R3は、水素、ヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり；そして R4は、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルチオ、ヘテロアリール
、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、任意に
置換されたアリールC2-6アルケニル、任意に置換されたアリールC2-6アルキニル
、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたC1-6アルコキシ、任意に
置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールC1-6アルキルチオ、または
-CONR''R'''、-NR''R'''、-OCONR''R'''または-SONR''R'''（ここで、R''とR'''
はそれぞれ水素、C1-6アルキルもしくはアリールC1-6アルキルであるか、または
R''とR'''が一緒にC3-7アルキレン環を形成する）である］ であるか、またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい。
【００３３】 一実施形態においては、R1、R2およびR3の全てが水素というわけではない。別
の実施形態においては、R2とR3が水素であり、かつR1がヒドロキシである場合、
R4はフルオロではない。
【００３４】 上記の式において、アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびイソブチルなどの直鎖または分枝鎖であってもよく、好
ましくはメチルまたはエチルである。C2-6アルケニル基としては、例えば、ビニ
ル、プロパ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ペンタ-4-エニルおよびイソプロペニル
が挙げられる。好ましいアルケニル基は、式R-CH=CH-（式中、RはC1-4アルキル
である）で表される。アルキニル基としては、例えば、プロパ-2-イニル、ブタ-
3-イニル、およびペンタ-t-イニルが挙げられる。好ましいアルキニル基は、式
： R-C≡C- （式中、RはC1-4アルキルである）で表される。C3-7シクロアルキル基は、好ま
しくは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロへキシルであっ
て、これらの基は任意に1または2個のメチル置換基により置換されてもよい。
【００３５】 アリール基は好ましくはフェニルまたはナフチルであり、任意に置換されたフ
ェニルまたはナフチル基は、例えば、C1-4アルキル、特にメチル、C1-4アルコキ
シ、特にメトキシおよびエトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、特
にブロモ、クロロおよびフルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1-4 アシルアミノおよびC1-4アルキルチオから選択される1以上の置換基、好ましく
は1〜3個の置換基を用いて任意に置換される。ナフチル基は、1-ナフチルまたは
2-ナフチルであってもよい。置換される場合、フェニルまたはナフチル基は好ま
しくは1〜3個の置換基により置換される。アリールC1-6アルキル基は、アルキレ
ン鎖を介して連結された基、例えばアリール(CH2)n（ここで、nは1〜6である）
であって、最も好ましい例はベンジルである。好ましい基の例は次の通りである
： アリールオキシ − 任意に置換されたフェノキシ； アリールC1-6アルコキシ − 任意に置換されたフェニルメトキシまたはフェニ
ルエトキシ； アリールチオ − 任意に置換されたフェニルチオ； アリールC1-6アルキルチオ − 任意に置換されたフェニルメチルチオまたはフ
ェニルエチルチオ。
【００３６】 ヘテロアリール基は、環内に1以上のヘテロ原子を有するアリール基であって
よい。この用語は縮合環構造を含む。好ましくはへテロアリール基は、酸素、窒
素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含有する。それは、好ま
しくは、5〜10個の炭素原子を含有し、例えば、式：
【化７】 [式中、 Qは-O、-S-または-NR-であり、Rは水素またはC1-4アルキルである] であってもよい。あるいは、ヘテロアリール基は、例えば：
【化８】 のようにベンゼン縮合環を含み、そしてさらなるヘテロアリール基としては、
【化９】 が挙げられる。
【００３７】 特に好ましいヘテロアリール基はピロリル、チエネイルまたはフラニルであっ
て、好ましい例は2-チエネイルおよび2-フラニルであり、そしてまたピリジルで
あって、特に2-および3-ピリジルである。
【００３８】 R2基は、好ましくは水素、カルボキシまたはテトラゾリル、特にカルボキシで
あり、そしてR4基は、好ましくはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、任意に置換さ
れたフェニル、任意に置換されたフェニルC1-6アルキル、任意に置換されたフェ
ノキシ、任意に置換されたフェニルチオまたは任意に置換されたフェニルC1-6ア
ルキルチオである。
【００３９】 R1とR3基は、それぞれ好ましくは水素またはヒドロキシである。
【００４０】 本発明で有用な特定のmGluR5のアンタゴニストの例としては、2-メチル-6-(フ
ェニルエチニル)-ピリジン（MPEP）、2-メチル-6-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピ
リジン、6-メチル-2-(フェニルアゾ)-3-ピリジノール、(RS)-α-メチル-4-カル
ボキシフェニルグリシン（MCPG）、ならびにそれらの類似体および誘導体が挙げ
られる。
【００４１】 mGluR5のアンタゴニストはヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するこ
とができる。治療は予防的処置であってもよい。特に、そのようなアンタゴニス
トは耐性および/または依存症治療に使用することができる。アンタゴニストを
また、耐性および/または依存症治療に使用する医薬の製造に使用してもよい。
耐性および/または依存症を患う患者の症状を、mGluR5のアンタゴニストの投与
により改善することができる。mGluR5のアンタゴニストの治療上有効な量をその
必要があるヒト患者に与えてもよい。
【００４２】 耐性および依存症は本発明に従って治療することができる。耐性と依存症は別
の現象である。
【００４３】 耐性は、特定物質の所与の薬理学的効果を生じるのに必要な用量の増加を意味
する。例えば、アヘン剤の事例では耐性が急速に発生する。
【００４４】 依存症としては、2つの別のコンポーネント、すなわち物理的および心理学的
依存症が挙げられる。物理的依存症は明快な禁断症候群によって特徴づけられ、
物質の急激の退薬（中止）は例えば、短気または身体戦慄の増大をもたらす。禁
断症候群の正確な性質は、問題の特定物質に関係する。本発明は禁断症候群／中
止の治療に使用することができる。
【００４５】 心理学的依存症は物理的依存症より複雑であり、かつ恐らく強迫性物質摂取（
すなわち、嗜癖）の発生により重要である。典型的には、禁断症候群からすっか
り回復したアヘン剤常用者はその後、薬物接種に復帰しがちである。オペラント
条件付け試験で強化因子（reinforcer）として作用する薬物の潜在能力測定に基
づく、アヘン剤に対する心理学的依存症の動物モデルにおいて、薬物の強化効果
は物理的禁断症候群の持続時間より長く続く。本発明は、心理学的依存症の治療
および薬物の強化効果の低下または無効化に使用することができる。
【００４６】 本発明は多くの様々な形態の耐性または依存症の治療に適用することができる
。耐性または依存症を低下しまたは無効にすることができる。典型的には、本発
明は物質耐性または物質依存症の治療に適用することができる。
【００４７】 物質耐性および物質依存症の背景において、本発明は、喫煙者のニコチン嗜癖
または他の娯楽薬の消費など「乱用」と漠然と呼ばれうるものに対してもまたは
治療的使用にも双方に適用することができる。例えば、ベンゾジアゼピンおよび
アヘン剤の治療的使用は、これらの薬物に対する耐性および／または依存症をも
たらしうる。これらの薬理学的治療効果の結果を改善するかまたは無効にするこ
とは明らかに有利である。
【００４８】 このように、mGluR5のアンタゴニストを用いて、治療用医薬に対する嗜癖を阻
止することができる。そのような適用においては、mGluR5のアンタゴニストは、
前記治療用医薬そのものを投与する前に、前記医薬を投与した後に、もしくは前
記医薬を退薬した後に投与してもよいし、または、前記医薬と同時投与してもよ
い。
【００４９】 本発明はまた、他の嗜癖に関係する広範囲の症状の治療にも適切である。例え
ば、mGluR5のアンタゴニストは、神経性過食症（bulimia nervosa）、拒食症（a
norexia nervosa）、賭博依存症（betting and gambling dependence）、性依存
症（sex dependence）、スポーツ活動依存症（sporting activity dependence）
または強迫症（obsessive compulsive disorder）の治療に使用することもでき
る。従って、mGluR5のアンタゴニストを使用して、妄想および／または強迫行動
、ならびに賭博および／または強迫的性行動などの様々な障害の妄想および／ま
たは強迫コンポーネントを治療することができる。
【００５０】 本発明は、多数の物質の耐性および依存症の治療を提供する。本発明は特に、
ニコチン依存症の治療、例えば喫煙中止の退薬効果を治療するのに有用である。
従って、本発明を、欲求、抑圧、不安、集中困難および体重増加を含む喫煙中止
に関連する現象の治療に使用することができる。喫煙中止に関連する退薬症候群
を低下することができる。
【００５１】 本発明はまた、コカイン、アンフェタミンおよびアルコール嗜癖の治療にも有
用である。コカイン、アンフェタミンおよびアルコールへの依存症を低下しまた
は無効にすることができる。またデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタ
ミン、メチルフェニデートおよびフェンフルラミンなどのアンフェタミン関連薬
物に対する耐性および依存症も、mGluR5のアンタゴニストを用いて治療すること
ができる。
【００５２】 本発明はさらに、「乱用」の関係分野、例えばヘロイン依存症、ならびに医薬
品の関係分野、例えばモルヒネ耐性および／または依存症の予防、の両方におい
て、アヘン剤耐性または依存症の治療に有用である。さらに、ジアゼパムおよび
テマゼパムを含むベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症は、mGluR5のアン
タゴニストを使用して治療することができる。
【００５３】 mGluR5のアンタゴニストは、様々な剤形で投与することができる。従って、こ
れらは経口で、例えば、錠剤、トローチ錠、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁
剤、粉末散剤または顆粒剤として投与してもよい。アンタゴニストはまた、非経
口で、皮下に、静脈内に、筋内に、胸骨内に、経皮的にまたは輸液技術によって
投与してもよい。インヒビターはまた、座薬として投与してもよい。医師は、そ
れぞれの特定の患者に対して必要な投与経路を決定することができるであろう。
【００５４】 mGluR5のアンタゴニストの剤形は、正確なアンタゴニストの性質、薬学上また
は獣医学上の利用のいずれが意図されるかなどの要因に依存するであろう。mGlu
R5のアンタゴニストは、同時の、別々のまたは連続の使用に対して製剤化しても
よい。
【００５５】 mGluR5のアンタゴニストは、典型的には、製薬上許容される担体または希釈剤
とともに本発明の投与のために製剤される。製薬上の担体または希釈剤は、例え
ば、等張液である。例えば、固形の経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、
例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデ
ンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例
えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えばデンプン、アルギン
酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；
甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに
、一般的な、医薬製剤に使用される無毒でかつ薬理学的に不活性な物質を、含有
してもよい。そのような医薬品は、公知の方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖
衣、またはフィルムコーティングのプロセスによって製造することができる。
【００５６】 経口投与用の分散剤は、シロップ剤、乳剤または懸濁剤であってもよい。シロ
ップ剤は担体、例えば蔗糖、グリセリンをともに含む蔗糖、ならびに／またはマ
ニトールおよび／もしくはソルビトールを含有してもよい。
【００５７】 懸濁剤と乳剤は、担体、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアル
コールを含有してもよい。筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒
に、製薬上許容される担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グ
リコール、例えばプロピレングリコール、および、もし所望であれば、適当な量
の塩酸リドカインを含有してもよい。
【００５８】 静脈内投与または輸液用の溶液は、担体として、例えば、無菌水を含有しても
よく、または好ましくは、それらは無菌かつ水性の等張性塩類溶液の形態であっ
てもよい。
【００５９】 mGluR5のアンタゴニストの治療上有効な量が患者に投与される。mGluR5のアン
タゴニストの用量は、様々なパラメーターによって、特に、使用された薬物；治
療する患者の年齢、体重および症状；投与経路；ならびに必要な治療計画によっ
て決定し得る。さらにまた、医師は、いずれの特定の患者に対しても、必要な投
与経路および投与量を決定し得るであろう。典型的な一日の用量は、特定のイン
ヒビターの活性、治療する被験者の年齢、体重および症状、変性（degeneration
）のタイプと重篤度、ならびに投与の頻度と経路によって、体重1kg当たり約0.1
〜50mgである。好ましくは、一日の用量レベルは5mg〜2ｇである。
【００６０】 本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の治療の方法、特に耐性または依存症の
治療、に利用し得る産物を同定する方法も提供する。その方法は、試験産物がmG
luR5アンタゴニストであるかどうかを決定すること、およびそのようにして同定
したアンタゴニストが薬物耐性または依存症の治療に利用しうるかどうかを決定
することを必須要件として含んでなる。
【００６１】 mGluR5のアンタゴニストを以上のように定義して、さらに試験産物がmGluR5ア
ンタゴニストであるかどうかを決定する目的で、いずれの適当なアッセイを用い
たり実施したりすることができる。好ましくは、使用するいずれのアッセイもハ
イスループットスクリーニングに適当なものであり、例えば、アッセイは理想的
にはプラスチック製マイクロタイタープレートの単独のウエル中で実施しうるも
のである。
【００６２】 mGluR5のアンタゴニストを同定するために、いずれの適当なアッセイフォーマ
ットを使用してもよい。好ましくは、アッセイフォーマットをプラスチック製マ
イクロタイタープレートの単独のウエルで実施しうるように適応させる。このよ
うに、アッセイをハイスループットスクリーニング技術での使用に適応させるこ
とができる。
【００６３】 mGluR5のアンタゴニストとして試験化合物の活性を決定するアッセイの一例は
、mGluR5受容体タンパク質をコードするcDNAを用いて形質転換しておいたCHO細
胞中でmGluR5を発現させることを含んでなる（Daggettら, 1995, Neuropharmaco
logy 34, 871）。次いでmGluR5をキスカル酸塩および／またはグルタミン酸塩を
加えて活性化し、さらに例えば、(i)ホスホイノシトール加水分解（Litschigら,
1999, Mol. Pharmacol. 55, 453）；(ii)[3H]シチジンリン酸-ジアシルグリセ
ロールの蓄積（Cavanniら, 1999. Neuropharmacology 38, A10）の測定；または
細胞中へのカルシウム流入の蛍光検出（Kawabataら, 1996, Nature 383, 89；Na
kaharaら, 1997, J. Neurochemistry 69, 1467)：によって、アッセイすること
ができる。アッセイは、試験化合物が試験産物の活性に対して拮抗できるかどう
かを決定するために、試験産物の存在および不在の両方について実施する。
【００６４】 適当な対照実験を実施してもよい。例えば、mGluR5の推定アンタゴニストの特
異性を決定する目的で、推定アンタゴニストをmGluR1とともに試験してもよいし
、またはmGluRと無関係な他の受容体とともに試験して、それが細胞膜受容体の
一般的アンタゴニストである可能性を割引いてもよい。
【００６５】 mGluR5アンタゴニストを同定するための適当な試験産物としては、コンビナト
リアルライブラリー、定義された化学物質、ペプチドおよびペプチドミメチック
、オリゴヌクレオチドならびに天然産物ライブラリーが挙げられる。試験産物は
例えば、1反応当たり10試験産物を最初のスクリーニングに使用して、拮抗作用
を示すバッチの産物を個々に試験してもよい。さらに、抗体産物（例えば、モノ
クローナルおよびポリクローナル抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、ならびにCDR
移植抗体）を使用してもよい。
【００６６】 以上に記載のアッセイで活性を示す試験産物を、薬物、例えばニコチン、コカ
インまたはアンフェタミンの依存症の動物モデルなどのin vivo系で試験しても
よい。適当なモデルを以下の実施例に記載した。
【００６７】 本発明は従って、ヒトまたは動物の身体を治療する方法、特に耐性および依存
症の治療、に利用しうる産物を同定する方法によって同定した産物を提供する。
そのような産物は、以上記載した治療方法において利用することができる。
【００６８】 以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００６９】実施例１ 序論 喫煙に関連する刺激（cue）が、タバコの喫煙の継続、紙巻タバコに対する渇
望、禁煙を維持する困難、および喫煙の再発に大きな役割を果たすことは、広く
報じられている。ヒトの実験研究は、紙巻タバコの喫煙から得られるニコチン強
化との関連付けから、喫煙に関連する刺激（cue）に対して条件付けされた価値
が習得されることを示している。実験動物のニコチン自己投与はよく確立された
ニコチン強化特性のモデルであり、このモデルでは、特定のニコチン摂取および
ニコチン探求行動が、数週間にわたり誘導されかつ維持される。ドーパミン作動
性拮抗作用またはドーパミン経路の障害は、ニコチン自己投与を低減させること
が示されている。
【００７０】 このモデルは、喫煙再発の決定因子による行動上の影響を模擬するときに、表
面的妥当性を有することが示された。すなわち、長期のニコチン禁断とニコチン
自己投与行動の消滅後のラットをニコチンへまたはストレスに満ちた条件へ再曝
露すると、ニコチン探求行動を回復し得る（Chiamuleraら, Psychopharmacology
, 127, 102 (1996)；Buczekら, Psychopharmacology. 144. 183 (1999)）。ラッ
トを短時間の禁断後に再発の決定因子へ曝露することによって再発を誘導し得る
プロトコルは、Chiamuleraら, Arch. Pharmacol., 358, R578 (1998)に記載され
ている。
【００７１】結果 化合物2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン（MPEP）は、イオンチャンネ
ル共役型グルタミン酸受容体および他のmGluRと比較して組換えmGluR5受容体に
ついて評価する場合、mGluR5の選択的かつ強力なアンタゴニストである。この化
合物の薬理作用は、細胞系、細胞培養、in vitro薬理アッセイ、および全身につ
いてのin vivo電気生理学で特性が決定されている。
【００７２】 現行の（ニコチン前負荷）または可能性のある（メカミラミン）喫煙中止薬理
療法によって既に実証されたモデルにおいて、ニコチン探求再発に対する効果を
評価する目的で、MPEPをラットに与えた。240g〜260g（それらの任意である体重
の85%）に維持した雄性Wistarラット（Charles River）を使用した。動物は、個
々に、12時間は明／12時間は暗のサイクルの温度調節されている部屋に収容した
。
【００７３】 ラットを、オペラント条件付けスキナー箱内で、ニコチン注入（0.03mg/kg/注
入）用レバー押しを訓練した。ニコチンをヘパリン入り生理食塩水（0.09%NaCl
+ 0.5UI/mlヘパリン）に溶解し、pHをNaOHを用いて7.4に調整した。ニコチン用
量は、mg遊離塩基／kg体重／注入として表した。オペラント行動の習得後、ラッ
トを、ニコチン自己投与を毎日のスケジュールとする状態で少なくとも2〜3週間
維持した。これらの実験条件において、薬物摂取行動（セッション毎のニコチン
注入の数またはニコチン対応のレバー押しの数として測定される）の安定した遂
行をもって、ニコチン依存症の獲得と継続の判定基準とした。
【００７４】 試験日、すなわち最後のニコチン自己投与セッションの24時間後に、ラットを
、2つのコンポーネントから成る多重再発スケジュールに曝露した。その第1は、
環境（チャンバー）、および偶発的に応答することになるであろうニコチン自己
投与と予め対応させた条件付け刺激（音+キューランプ）、に曝露する30分間の
段階である。第1のコンポーネントの最後に、ニコチン0.15mg/kgの偶発的でない
皮下（s.c.）注射をラットに初回刺激として与えた後、第2の120分間の段階（12
0-min phase）（「ニコチンコンポーネント」）にて、ニコチン対応レバー押し
（しかし応答の結果は除かれる）を測定した。s.c.ニコチン注射は、生理食塩水
注射後よりも有意に大きく応答の回復を誘導した。
【００７５】 このプロトコルの薬理学的特性決定は、喫煙中止のための2つの標準処置を用
いて行われている（Rose & Corrigall, Psychopharmacology, 130, 28, 1997）
。メカミラミンによる前処置（1mg/kg s.c.、再発セッションを開始する直前に
与えた）またはニコチン前負荷（0.03mg/kg i.v.、セッション前30分に与えた）
は、「ニコチンコンポーネント」の間のニコチン対応レバー押しを有意に低減さ
せることができたが、対応するビヒクルではそれが達成できなかった（ビヒクル
処置後の応答と比較して、カミラミンによる前処置およびニコチン前負荷はそれ
ぞれ-68%および-49%；P=<0.05、スチューデントt検定）。しかし、「キューコン
ポーネント」の間の応答に対する有意な効果は観察されなかった。
【００７６】 MPEPを生理食塩水（0.09% NaCl）に溶解して、ラットに、その1mg/kg、10mg/k
gの用量またはビヒクルを、静脈内に、単一ボーラスで、1ml/kg体重の容量で、
再発試験セッションの開始5分前に与えた。薬物前処置効果の試験は、様々な試
験セッション日について実施した。再発試験の様々なセッションとセッションの
間に、少なくとも2回の安定した自己投与セッションを経過させた。
【００７７】 MPEPは、「キューコンポーネント」の間に、ニコチン対応レバーに対する応答
の回復の阻害を、1mg/kgと10mg/kgの両方の用量で誘導した（ビヒクル処置後の
応答と比較して、それぞれ-60%および-86%；P=<0.05 ANOVA）。両方の用量はま
た、全時点において、「ニコチンコンポーネント」段階における回復を低下させ
るのにも有意に有効であり、最大の効果は90分目に測定され、ビヒクル処置後の
応答と比較して、それぞれ-42%および-98%：P=<0.05 ANOVAであった。
【００７８】 従って、本発明者らは、mGluR5の選択的アンタゴニストとして作用する化合物
は、再発の実験的決定因子へ曝露した後のラットのニコチン探求行動の回復を低
下させることができることを実証した。mGluR5受容体の薬理学的阻害はD2受容体
をネガティブにモジュレートすることができ、それにより、喫煙再発を含む薬物
探求行動を引き起こすドーパミン作動性活性を低下させると考えられる。
【００７９】実施例２ 序論 コカイン依存症を引き起こす機構を研究する目的で、本発明者らは、mGluR5ノ
ックアウト（KO）マウスに対する、コカインの生理学的および行動学的効果を研
究した。マウス株毎の変異の可能性を考慮に入れるために、ノックアウトは2つ
の近交系株、C57Black/6および129Svで、別々に行った。本明細書で示す研究は
この2つの株で実施した。
【００８０】材料と方法 遺伝子ターゲッティング：mGluR5ノックアウトマウスを次の通り作製した。マ
ウスmGluR5遺伝子の最後のエキソンを含有する8.5kbのゲノム断片を、ES細胞-同
質遺伝子DNAライブラリーから単離した。ネオマイシン耐性カセットとTK選択ユ
ニットを、標準方法によって、最後のエキソンの2つのSacII部位中に挿入して、
mGluR5遺伝子のコード配列中に360bpの欠失を生じさせた。突然変異は、内部プ
ローブとのハイブリダイゼーション後にゲノムDNAをEcoR Iを用いて切断して5.1
kbのWTバンドと2.2 kbの突然変異バンドを得ることにより、サザンブロットに
よって検出した。次に、ヘテロ接合性およびホモ接合性動物を先に記載の通り23 作製して、mGluR5の不在をmGluR5抗体（Upstate Biotech）を用いて確認した。
さらに、ヘテロ接合体を別々に、近交系C57Bl/6Jおよび129SvPasIcoマウスと5世
代にわたって交雑した。次に、第5世代のヘテロ接合体をそれぞれのバックグラ
ウンド内で交雑して、突然変異ホモ接合体ならびにWTマウスを取得した。本明細
書に示す研究は、これらの交雑から得た成体WT（+/+）およびKO（-/-）マウスを
用いて実施した。
【００８１】 コカイン自己投与：雄のmGluR5（+/+）および（-/-）マウスを温度調節されて
いる飼育施設に収容し、12/12時間の暗／明サイクル（7:00amに点灯）で、食餌
と水は、行動トレーニングと試験の期間を除いて任意に入手できるようにした。
1つの壁に2レバー（1つは有効であるが、他の1つは無効；両者は互いに拮抗する
）、および反対の壁中心部に液ひしゃくを設けたオペラントチャンバー（MedAss
ociates, Georgia. VT., USA）内で、全ての食餌トレーニングおよび薬物自己投
与過程を行った。実験パラメーターとデータ収集は、ウィンドウズ（登録商標）
（Windows（登録商標））用ソフトウエアMedPC（Med Associates, Georgia, VT.
, USA）を使用するIBM互換PCによって制御した。静脈注射は、注入ポンプ（Mode
l A, Razel Scientific）により、タイゴン（Tygon）チューブ（0.02インチ内径
(i.d.)×0.06インチ外径(o.d.)、0.02インチ壁）を通して送達されるが、そのチ
ューブは、動物の自由な運動が可能となるように、その一端をステンレス鋼製回
転継手および平衡錘アセンブリ（Instech. King of Prussia, PA., USA）に連結
し、他端をマウスの肩甲部中央に取り付けたカテーテル基部に接続した。
【００８２】 マウスを最初、固定速度1、タイムアウト1秒の強化スケジュールのもとで、レ
バーを押して液体強化剤（スクロース入り全乳60g/L）を得るよう訓練された。
マウスがこのスケジュールのもとで1時間のセッションの間に30回分の強化剤を
摂取した後に、スケジュール条件をセッション全体にわたって固定速度2、タイ
ムアウト20秒のスケジュールまで増加した。この増加したスケジュール条件は、
次にコカイン自己投与の間に用いた強化スケジュールと同一である。この訓練は
、通常は、動物が経静脈自己投与を習得するために必要な時間を減少させ、そし
てまた、薬物の強化作用の評価とは別個の、学習速度および/またはオペラント
タスクを実施する能力の差の評価も可能にする。
【００８３】 レバー押しタスクの習得後、マウスを酸素-ハロタン混合物（0.8〜1.5%ハロタ
ン）を用いて麻酔し、先に記載のように長期用静脈内頚静脈カテーテルを埋め込
んだ（Caineら, 1999, Psychopharmacology 147,22-24；Derocheら, 1997, Phar
macol. Biochem. Behav. 57,429-40）。カテーテルは、直角に曲がったステンレ
ス鋼製ガイドカニューレに接続されたシラスチックチューブ（Plastics One, Ro
anoke. VA）から成り、それを1.0cm平方の柔らかいメッシュ布地に定着させた歯
科セメントで包んで固定した。そのチューブを、動物の肩甲部中央から右外頚静
脈へ皮下にて通した。チューブは、その部分に挿入して、縫合糸を用いて固定し
た。動物は、コカインを入手可能にさせる前に、手術から少なくとも48時間は回
復させた。カテーテルは開存性を確保するため、毎日、ほぼ0.01〜0.03mlのヘパ
リンを含有する（30 uspユニット/ml）生理食塩水を用いてそそぎ洗いをした。
使用しないときは、カテーテルはモノフィラメントを詰めた短いタイゴンチュー
ブによって栓をした。自己投与実験の終わりにカテーテルの開存性を確認するた
め、カテーテル開存性をブレビタールナトリウム（1%メトヘキシタールナトリウ
ム, Eli Lilly, Indianapolis, IN）を用いて試験した。開存したカテーテルを
使用している動物は、ブレビタールの静脈（iv）注射後の2秒以内に、筋緊張の
顕著な低下を示す。
【００８４】 全てのマウスをコカインを用いて訓練した（0.8mg/kg/注射、2秒にわたって50
μl）。この場合、有効なレバーを2回レバー押しすると、注入ポンプが作動し、
固定速度（FR）2、20秒タイムアウト（TO 20s）期間（この間、レバー押しを記
録したがプログラムされた結果は示されなかった）のスケジュールのもとで薬物
溶液の単回注射が送達された。そしてついに安定な基線に到達した（平均から＜
20%の変動と＞75%活性なノーズポーク応答を示す3連続セッション）。マウスが
安定な基線の自己投与に到達した後、マウスを、ラテン方格法により設計した毎
日の単回セッションにおいて、様々なコカインの用量（0.0、0.4、0.8、1.6、お
よび3.2 mg/kg/注射）を入手可能にさせて（アクセスさせて）、コカイン用量応
答曲線を決定した。各用量での1セッション当たりに得たコカイン注射数を記録
し、各用量での注射数を、各容量について少なくとも2つの別のセッションにお
ける値から決定した。
【００８５】 mGluR5（-/-）マウスは安定なコカイン自己投与を習得せず、その代わりに、
コカインへのアクセスを実施する3〜5セッションの間にそれらのレバー押し行動
が消失した。そのため、これらのマウスは、各コカイン投与の間に、基準（1セ
ッション当たり30回分の食餌強化剤）まで、食餌に対するレバー押しを再訓練し
た。この手順を行った結果、mGluR5（-/-）マウスは、コカインの各用量へのア
クセスの最初の2セッションにおいて、ゼロを上回る応答速度を示すようになっ
た。通常は、この食餌による再訓練は、続くコカイン用量による試験を再開する
前に1または2セッションしか必要としなかった。mGluR5（-/-）マウスでは、mGl
uR5（+/+）マウスと同じコカイン用量を用いてラテン方格の用量順序で試験し、
そして各用量において応答が安定するまで試験したところ、1セッション当たり5
注射未満であった。
【００８６】 微小透析（microdialysis）：経大脳微小透析技術を用いて野生型ならびにko
マウスの側座核（Nucleus Accumbens）のDAレベルを測定した。動物を抱水クロ
ラールを用いて麻酔し（450mg/kg/10ml ip）、鼻アダプターだけを使って小動物
用の定位固定装置内に配置した。頭蓋骨を露出させて側筋を切除し、そして頭頂
骨を見せるようにした。両側面に1mm孔を開けて、予め調製した水平式微小透析
プローブ（Zocchiら, 1998, Neuroscience 82, 2）をマイクロマニピュレーター
によって1つの孔に挿入し、脳を横切って押し通し、反対の孔に出した。座標を
計算して、プローブを側座核の高さ（ブレグマからA：+2.2mm、V：-4.6）に配置
した。プローブの端末を5mm長のステンレス鋼カニューレに接着し、頭蓋骨の頂
上にエポキシ糊を用いて固定した。カニューレの通過を可能にする溝を残して皮
膚を縫合した。実験を開始する前の少なくとも24時間の間、動物を単独で収容し
た。
【００８７】 実験の日に、カニューレをポリエチレンチューブ（PE 10）と接続し、このチ
ューブにより、人工脳脊髄液（KCl 4mM、NaCl 147mM、CaCl2 1.3mM）をプローブ
を通して1μl/minの定常流速で汲み上げた。チューブは液体用回転継手と接続し
て、動物が自由に動けるようにした。4時間の潅流を行った後、ip注射処置を行
った。この処置の後、サンプルを20分毎に3時間収集して、直ぐに-80℃で凍結し
た。実験終了時に、クリオスタットと拡大レンズを用いて、各動物におけるプロ
ーブの位置を確認した。
【００８８】結果 mGluR5(-/-)マウスの移動運動活性の基底レベルは、野生型マウスと有意差の
ないことが習慣試験（載せてない）から明らかになった。予備実験において、マ
ウスをドーパミン再取り込みインヒビターであるコカイン（10mg/kg、ip）を用
いて処置したとき、得た結果は突然変異マウスが移動運動の予想される増加を示
さないことを示した（図1a）。コカインの刺激作用に対する突然変異体の感受性
の低下を特徴づけるために、決定的な実験を様々な用量のコカインを用いて行っ
た。両方のグループからのマウスをコカイン10、20、40mg/kg i.p.またはビヒク
ルを用いて、異なる試験日に無作為化した投与順序で処置した（すなわち、全て
の被験体が全ての処置を受けた）。コカインは、野生型においては用量と相関し
て水平方向の活動の増加を誘導したが、突然変異グループのマウスにおいては誘
導せず（図1b）、先に得た知見を立証した。さらに、誘発性のコカインの4mg/kg
静脈注射は、ノックアウト動物に明らかな作用を何らもたらさなかった。従って
、本発明者らの知見は、mGluR5がコカイン誘導活動亢進にとって必須であること
を示唆する。
【００８９】 精神刺激薬が誘導する活動亢進は、薬物依存の主な原因であるコカインの強化
作用を反映しないことはよく知られている（Koobら, 1998, Neuron, 21, 467-47
6）。この後者の作用をより正しく評価するために、本発明者らは静脈内（IV）
コカイン自己投与法をmGluR5突然変異マウスおよび野生型マウスの両方に適用し
た（Epping-Jordanら, 1998, Brain Research, 784, 105）。規定した条件で有
効レバーを押すオペラント行動を動物に習得させるため、動物を最初に食餌を用
いて訓練した。図2aに示すように、突然変異体動物および野生型動物の両方が、
コカイン自己投与に先だって、成功裏にかつ同じ速度で食餌摂取のタスクを習得
した。これは重要な対照実験であった、というのは、いくらかの学習機能障害が
mGluR5(-/-)マウスについて報じられているからである（Luら, 1997, J. Neuros
ci. 17, 5196-5205）。野生型マウスがコカインを0.8mg/kgで安定した様式で自
己投与するようになった場合（すなわち6日後に）、mGluR5(-/-)マウスは応答の
消滅を示しかつ3セッション後に有効レバーを押すのを止めた。さらに、mGluR5
ノックアウトマウスは、試験したいずれの用量（0.4〜3.2mg/kg/注射）でもコカ
インを自己投与しなかったが、野生型マウスは標準の用量応答曲線を示し、その
曲線においては最適用量応答曲線が0.8mg/kgで最大となった（図2b）。食餌訓練
の結果は、mGluR5(-/-)マウスがコカイン自己投与を習得しないのはオペラント
レバー押しタスクを学習する能力がないからではないことを示唆する。コカイン
自己投与実験の結果は、mGluR5遺伝子を欠損するマウスではコカインの強化特性
がなくなることを示唆する。従って、活動亢進応答に加えてmGluR5も、コカイン
により誘導される報酬プロセスの必須構成要素でありうる。
【００９０】 複数の研究は、精神刺激薬を用いる処置は、げっ歯類の腹側線条体におけるDA
の放出を誘導することを報じている（Koobら,1998、前掲）。さらに、移動運動
活性と、精神刺激薬に応答する中側坐核（mesoaccumbens）DA放出との間に密接
な相関が確立されている（Zocchiら,1998、前掲）。mGluR5(-/-)マウスは移動運
動応答もコカインに対する中毒性行動も示さないので、本発明者らは、コカイン
処置後の野生型および突然変異マウスの側座核（nucleus accumbens）におけるD
A放出のレベルを試験した（MD）。図3に示すように、微小透析実験は、10mg/kg
コカインIP注射後の対照とノックアウト両方のマウスの側座核（nucleus accumb
ens）におけるDA放出のレベルが類似することを明らかにし、そしてそのことは
、両方の曲線がDA濃度について同じピークおよび同じ減少を示す（図3）ことか
ら、mGluR5の不在が中側坐核（mesoaccumbense）DAのシナプス前放出にもDA輸送
体（DAT）の機能にも影響しないことを示唆した。さらに、2つの遺伝子型につい
て実施した組織放射線撮影法研究は、DA結合レベルに差がないことを示し、突然
変異マウスのDA受容体の発現に変化のないことを示唆した（載せてない）。
【００９１】 最近の研究は、側座核（nucleus accumbens）のmGluRの活性化は、DA放出を増
加するだけでなくDA依存性移動運動活性化も誘導することを示している（Attari
anおよびAmalric, 1997, Eur. J. Neurosci., 9, 809 ; KimおよびVezina, 1997
, J. Phar. Exp. Ther., 283, 962 ; VezinaおよびKim, Neurosci. Behav. Rev.
, 23, 577）。この作用は、非選択的グループIのmGluRアンタゴニストであるα-
メチル-4-カルボキシフェニルグリシン（MCPG）によって阻害されることが示さ
れている。これらの結果は、mGlu受容体とドーパミン作動性伝達の間の相互作用
を示唆する。本明細書で報告するように、mGluR5の不在は突然変異マウスの側座
核（nucleus accumbens）におけるDA放出に影響しないので、mGluR5はシナプス
のシナプス後側からの制御をドーパミン作動性活動に及ぼすと思われる。このよ
うに、この受容体は（グループIのmGluRのように）シナプス後に位置することが
示されている（Romanoら, 1995. Comp. Neurol., 355, 3）。他方、上記のDA放
出との相互作用は、シナプスのシナプス前側からのシナプス活動を制御すること
が知られているグループIIまたはIIIのmGluRが介在するのであろう。
【００９２】 研究は、主に、ドーパミン作動系およびセロトニン作動系の薬物依存症におけ
る寄与の理解に重点がおかれてきた（Koobら, 1998、前掲）。しかし、DA受容体
およびDA輸送体（DAT）ノックアウトマウスに関する最近の研究は、予想外の結
果を与えた（レビューとしてはsee Dragoら, 1998, Dev. Neurosci, 20, 2-3、
を参照）。D2受容体突然変異マウスは異常な自発的移動運動活性を示すが、なお
オピオイドのIP注射に対して移動運動応答を示す（Maldonadoら, 1997, Nature,
388）。さらに、コカイン注射後に移動運動活性の増加が観察されないD1受容体
またはDATノックアウトマウスも異常な自発的行動を示すことは、注目に値する
（Minerら, 1995, Neuroreport, 6；Girosら, 1996, Nature, 379）。対照的に
、mGluR5突然変異マウスは自発的活動亢進を示さず、さらにC57B16および129Sv
の両方のバックグラウンドでコカインに対する移動運動応答の不在を示した（図
1）。従って、コカインはmGluR5ノックアウトマウスにおいて移動運動活性を増
加しないと明確に記載することができる。
【００９３】 DAT遺伝子についての突然変異マウスは、活動亢進的であるが、なおコカイン
を自己投与するという事実は、ドーパミン作動性伝達がコカイン強化により誘導
された報酬プロセスの作動主体でないことを示唆する（Rochaら, 1998, Nature
Neurosci. 1, 2）。対照的に、mGluR5ノックアウトマウスはいずれの試験用量で
もコカインを自己投与しないことを示す本明細書に提示した結果は、mGluR5が報
酬機構に重要な役割を演じることを強く示唆する。突然変異はマウスの胚形成全
体にわたって実施されるので、複数の変化が神経発生で生じる可能性がありそれ
が今度は、順に、成体期の報酬プロセスの開始に重要な影響をもたらしうる。そ
れにも関わらず、微小透析研究によって示したように、mGluR5(-/-)マウスの側
座核（nucleus accumbens）においてDA放出が影響を受けないという事実は、ド
ーパミン作動性応答が、少なくともこのレベルでは、突然変異体において保存さ
れていることを示唆する。この結果は、DAの上昇がコカイン強化作用の必須条件
であるとする広く認められた記載と矛盾することは注目に値する（Koobら, 1998
、前掲）。mGluR5が、ドーパミン作動系と相乗的にかつニューロンのシナプス後
側ではたらいて、報酬機構ならびにコカインにより誘導される活動亢進応答を仲
介することはありうることである。このように、マウスの前前頭皮質におけるド
ーパミン受容体と代謝共役型グルタミン酸受容体との間の協同活動が最近記載さ
れている（Otaniら, 1999, J. Neurosci. 19, 9788-9802）。他のノックアウト
研究結果を考え合わせると、本発明者らのデータは、乱用における薬物の主な神
経伝達物質の1つとしてのグルタミン酸塩の重要性および報酬プロセスの重要な
要素としてのmGluR5を強調するものである。
【００９４】 まとめると、本発明者らは、mGluR5ノックアウトマウスは、明白な表現型を示
さないが、コカイン注射に対する移動運動応答が不在であることを示した。さら
に、mGluR5(-/-)マウスはいずれの試験用量においてもコカインを自己投与しな
かったが、mGluR5(+/+)マウスは標準用量応答曲線を示した。最後に、コカイン
処置後、突然変異マウスと野生型マウスの両方の側座核（nucleus accumbens）
において、ドーパミン（DA）が同様に放出され、そのことはドーパミン作動系に
対するmGluR5のシグナル伝達媒介作用を示唆した。本発明者らの結果は、ドーパ
ミンに加えて、グルタミン酸がmGluR5を介して神経刺激薬に対する依存症に重要
な役割を演じることを実証する。
【００９５】実施例3：d-アンフェタミン自己投与 d-アンフェタミン自己投与の実験のための収容、訓練、外科および試験条件の
全ては、実施例2に記載のコカイン自己投与の実験に使用したものと同一であっ
た。最初に、雄のmGluR5(-/-)マウスを、d-アンフェタミン自己投与（0.2mg/kg
注射）について、固定速度（FR）2スケジュール、20秒タイムアウト（TO20S）の
もとで試験した。
【００９６】 結果を図4に示した。試験した全てのマウスはこの最初の用量で自己投与を習
得しなかった。また、マウスを0.1、0.05および0.0(生理食塩水)mg/kg/注射の用
量のd-アンフェタミンでも試験し、生理食塩水を含め全ての用量で、5セッショ
ン内に応答の完全に近い消滅を示した。mGluR5(-/-)マウスが安定なd-アンフェ
タミン自己投与を習得しなかったので、コカイン自己投与実験と同様に、マウス
を、各d-アンフェタミン投与の間に基準に対して液体強化剤に対するレバー押し
を再訓練した。この手順を行った結果、mGluR5（-/-）マウスはd-アンフェタミ
ンの各用量へのアクセスを行う最初の2セッションの間に、ゼロを上回る応答速
度を示すようになった。mGluR5（-/-）マウスがd-アンフェタミン自己投与を習
得しないことは、mGluR5がd-アンフェタミンの強化特性に必須の役割を有するこ
とを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1(a)は、コカインの、突然変異（●）および野生型（■）マウス運動活性に
対する効果を示す。水平活性は5分間毎に60分のセッションの間、測定した。マ
ウスに生理食塩水をi.p.注射して時刻0に装置内においた。時刻15分に、マウス
にコカイン10 mg/kgをi.p.注射して再び装置内においた。統計処理（一元配置分
散分析（one way ANOVA）；n=5-12）を、時刻ビン20〜60分の値を比較して実施
した。SEMは省いた。 (b)は、コカインの、突然変異（黒塗バー）および野生型（白色バー）マウス
運動活性に対する効果を示す。60分のセッションの間に測定した水平活性全量を
ビヒクル処置効果のパーセント（%カウント対ビヒクル）として計算した。マウ
スに生理食塩水をi.p.注射し、時刻0に装置内においた。時刻15分に、マウスに
コカイン10、20または40mg/kgをi.p.注射して再び装置内においた。統計処理（D
unnettによる一元配置分散分析（one way ANOVA）；*=P<0.05；n=14-16）を、時
刻ビン20〜60分の値を比較して実施した。SEMは省いた。
【図２】 図2は、コカイン自己投与実験の結果を示し；ここで (a)食餌強化剤（food reinforcer）（糖乳）を用いたタスク学習実験は、mGlu（
+/+）（黒塗りバー）および(-/-)（白色のバー）の両方が等しいオペラント行動
を遂行することを示し；そして (b)野生型（■）およびノックアウト（○）マウスに対する、自己投与パラダイ
ムにおけるコカインの様々な用量に対する用量反応曲線である。
【図３】 図3は、コカインまたは生理食塩水バッファーの10mg/kgを腹腔内注射した後の
、(a)野生型および(b)ノックアウトマウスの側座核（nucleus accumbens）にお
けるドーパミン・微小透析の結果を示す。
【図４】 図４は、mGluR5ノックアウト（-/-）マウスにおけるd-アンフェタミン自己投
与を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 25/30 25/30 25/34 25/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コルシ，マウロ イタリア国 アイ−37100 ヴェローナ， ヴィア アレッサンドロ フレミング ２，グラクソスミスクライン エスピーエ ー (72)発明者 コンクエット，フランセス スイス国 シーエイチ−1006 ローザン ヌ，ル ド ブグノン ９，ユニベルシテ ド ローザンヌ，インスティトゥット ド バイオロジー セルレイル エ ド モルフォロジー Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA19 BA44 CA59 MA02 NA14 ZA022 4C086 AA01 AA02 BC30 BC56 MA02 MA04 NA14 ZA02 4C206 AA01 AA02 FA09 MA02 MA04 NA14 ZA02

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 耐性または依存症治療の方法に使用する医薬の製造における
    代謝共役型グルタミン酸受容体5（mGluR5）のアンタゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 喫煙依存症の治療における、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 物質耐性または依存症、神経性過食症、拒食症、賭博依存症
    、性依存症または強迫症の治療における、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 物質退薬または中止の治療における、請求項１に記載の使用
    。
  5. 【請求項５】 物質がニコチン、コカイン、アンフェタミンまたはそれらに
    関連する薬物、ベンゾジアゼピン、アヘン剤またはエタノールであることを特徴
    とする、請求項３または４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 物質が治療用物質であることを特徴とする、請求項３または
    ４に記載の使用。
  7. 【請求項７】 治療用物質がアンフェタミンまたはそれに関連する薬物、ベ
    ンゾジアゼピンまたはアヘン剤であることを特徴とする、請求項６に記載の使用
    。
  8. 【請求項８】 耐性または依存症を患う宿主を治療する方法であって、宿主
    にmGluR5のアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方
    法。
  9. 【請求項９】 mGluR5のアンタゴニストおよび治療用物質を複合調製物とし
    て含有する、治療用物質が使用された症状の治療において、同時に、別々にまた
    は連続して使用するための産物であって、前記アンタゴニストの不在での治療用
    物質の使用は治療用物質への耐性または依存症をもたらしうる前記産物。
  10. 【請求項１０】 耐性または依存症を治療するために使用する産物を同定す
    るためのmGluR5の使用
  11. 【請求項１１】 耐性または依存症を治療するために使用する産物を同定す
    る方法であって、 (a)試験産物とmGluR5とを、試験物質の不在のもとでは前記mGluR5の活性をもた
    らしうる条件のもとで接触させること； (b)試験産物がmGluR5活性を拮抗するかどうかを決定すること；および (c)それによって試験産物が耐性または依存症の治療に使用しうるかどうかを決
    定することを含んでなる前記方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法によって同定した産物。
  13. 【請求項１３】 耐性または依存症治療に使用する、請求項１２に記載の産
    物。
  14. 【請求項１４】 耐性または依存症治療に使用する医薬を製造するための請
    求項１２に記載の産物の使用。
  15. 【請求項１５】 耐性または依存症を患う宿主を治療する方法であって、宿
    主に請求項１２に記載の産物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記
    方法
  16. 【請求項１６】 請求項１１に記載の産物および製薬上許容される担体また
    は希釈剤を含んでなる製薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１２に記載の産物および治療用物質を複合調製物と
    して含有する、治療用物質が使用される症状の治療において、同時に、別々にま
    たは連続して使用するための産物であって、前記産物の不在での治療用物質の使
    用は治療用物質への耐性または依存症をもたらしうる前記産物。
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