ES2220727T3 - Antagonistas del receptor metabotropico de glutamato para tratar la tolerancia y la dependencia. - Google Patents
Antagonistas del receptor metabotropico de glutamato para tratar la tolerancia y la dependencia.Info
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Abstract
Uso de un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en la fabricación de un medicamento para usar en un procedimiento de terapia de tolerancia o de dependencia.
Description
Antagonistas del receptor metabotrópico de
glutamato para tratar la tolerancia y la dependencia.
La invención trata del tratamiento de la
tolerancia y la dependencia. También trata de procedimientos de
detección selectiva para identificar productos nuevos que se pueden
usar en el tratamiento de la tolerancia y la dependencia.
La adicción es una enfermedad cerebral cónica que
se manifiesta en seres humanos en una variedad de comportamientos y
en un abanico de circunstancias sociales. Aunque es un fenómeno
complejo, su definición médica es un trastorno del sistema nervioso
central (SNC) manifestado como una alteración del comportamiento
debido a un desequilibrio neurobiológico en el cerebro (Leshner,
1997, Science 278, 45). los individuos pueden convertirse en
adictos a una amplia variedad de factores, incluidas sustancias
tales como fármacos. El aspecto obsesivo-compulsivo
de la dependencia de fármacos puede superponerse con otros
comportamientos obsesivo compulsivos tales como la ludopatía o la
actividad sexual compulsiva.
En cuanto al abuso de sustancias, se induce el
comportamiento de adicto, que se mantienen de forma multifactorial,
desempeñando un papel fundamental las propiedades de refuerzo
indeterminadas de la que se abusa. Existen muchas sustancias
diferentes de las que los individuos pueden depender, incluidos
opiáceos, benzodiazepinas, anfetaminas, nicotina, cocaína y
etanol.
El impacto de la dependencia de sustancias es
enorme. Por ejemplo, la dependencia de nicotina es el tipo de
adicción a drogas más ampliamente difundido. Un tercio de la
población mundial de más de 15 años de edad son fumadores. El
tabaquismo continúa aumentando entre adolescentes y, para el año
2005 la OMS estima que habrá 10 millones de muertes al año
relacionadas con el tabaco. El abandono del hábito de fumar puede
provocar una serie de síntomas en individuos dependientes, incluidos
síntomas de abstinencia, depresión, ansiedad, dificultad para
concentrarse y ganancia de peso. A pesar de la disponibilidad de
varios tratamientos, muchos fumadores no son capaces de dejar de
fumar.
Por tanto, en el área del abuso de sustancias hay
una necesidad fundamental no satisfecha de agentes farmacológicos
que sean más eficaces que los disponibles en la actualidad en la
reducción de los síntomas de abstinencia y, de un modo más
importante, en la reducción de las tasas de recaídas.
De hecho, el abandono del hábito de fumar es un
área terapéutica con, generalmente, malos resultados: una tasa de
éxito media del 30% en comparación con el 50-80%
para el área de dependencia del alcohol, opioides y cocaína (a 6
meses).
Sin embargo, el fundamento de la intervención
farmacológica es todavía fuerte, ya que sólo la farmacoterapia
actúa potencialmente sobre una población mayor de la tratada con
intervenciones psicosociales y, por tanto, puede potenciar estos
procedimientos tradicionales mediante la mejora del cumplimiento y
la calidad del tratamiento.
El glutamato es el transmisor de la gran mayoría
de sinapsis excitatorias en el SNC de mamíferos y desempeña un
papel importante en una amplia variedad de funciones del SNC. En el
pasado, se pensaba que las acciones del glutamato en el cerebro de
mamíferos estaban mediadas exclusivamente por la activación de los
canales de cationes dependientes de glutamato, denominados
receptores ionotrópicos de glutamato: véase Watkins & Evans,
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1985). Sin embargo, hacia
mediados de la década de 1980, con el descubrimiento de un receptor
de glutamato acoplado a la activación de la hidrólisis de
fosfonoinosítidos, comenzaron a aparecer pruebas de la existencia
de receptores de glutamato acoplados directamente a un segundo
mensajero a través de las proteínas G. Esto condujo al
descubrimiento de una nueva familia de receptores de glutamato
denominados receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR): véase,
por ejemplo, Sladeczek y col., Nature, 317, 717 (1985) y
Sugiyama y col., Nature, 325, 531 (1987).
La búsqueda de ADNc relacionados con la familia
de mGluR ha tenido como resultado el aislamiento de ocho genes que
codifican distintos mGluR. Estos receptores se denominan mGluR1
hasta mGluR8. En función de la homología en la secuencia de
aminoácidos, los ocho mGluR se pueden clasificar en tres grupos. El
grupo 1 incluye los receptores mGluR1 y mGluR5, el grupo II los
receptores mGluR2 y mGluR3 y el grupo III los receptores mGluR4,
mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Mientras que el grupo I de mGluR estimula
el metabolismo del fosfato inositol y la movilización del Ca^{2+}
intracelular, los grupos II y III de mGluR están acoplados de forma
negativa a la adenilato ciclasa (Schoepp & Conn. Trend
Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993 y Pin & Duvoisin,
Neuropharmacology, 34, 1 (1995)).
El documento
WO-A-98/40407 describe una nueva
familia de proteínas de activación sináptica (en particular Homer)
que se encontró que se unían a mGluR5 o mGluR1\alpha. Se sugiere
que estas proteínas puedan ser usadas en ensayos de detección
selectiva para identificar compuestos que interfieran con o modulen
esta unión, cuyos compuestos pueden quizás usarse como fármacos
para tratar epilepsia, desarrollo anormal del cerebro, daño
neuronal, traumas o ciertas adicciones a sustancias químicas. No
hay indicación alguna sobre si tales compuestos serían por sí mismos
agonistas o antagonistas de la actividad receptora, o si tendrían
algún efecto a parte de interferir la unión de Homer con el
receptor.
Esta invención se basa en nuestros hallazgos de
que:
(i) un compuesto que puede actuar como
antagonista selectivo del receptor metabotrópico de glutamato,
mGluR5, puede reducir la reinstauración del comportamiento de
búsqueda de nicotina en ratas tras la exposición a determinantes
experimentales estimuladores de la recaída del uso de tabaco; y
(ii) ratones defectivos para el receptor mGluR5
no exhiben hiperactividad inducida por cocaína y no muestran
respuesta alguna a las propiedades de refuerzo de la cocaína y se
autoadministran anfetaminas a ninguna de las dosis probadas.
Nosotros hemos propuesto que el bloqueo
farmacológico del receptor mGluR5 conduce a la regulación negativa
de los receptores de dopamina 2 (D2), que a su vez reducen la
actividad dopaminérgica. La reducción de la actividad dopaminérgica
conduce a una disminución de las recaídas en el uso del tabaco.
También hemos propuesto que el receptor mGluR5 causa la respuesta de
hiperactividad a la administración de cocaína y también es un
componente esencial del proceso de recompensa inducido por la
cocaína y las anfetaminas.
Además hemos propuesto que el receptor mGluR5
está implicado en el "aprendizaje emocional". La adicción
implica que un individuo ha "aprendido" primero a ser
dependiente antes de ser adicto. Cada proceso de memorización está
precedido y nosotros sugerimos que el receptor mGluR5 es responsable
del proceso de "aprendizaje" de la dependencia, al margen del
tipo de dependencia en cuestión. Por tanto, el receptor mGluR5 4w
necesario para el inicio del proceso de dependencia, antes del
establecimiento final de la adicción fisiológica.
Según la presente invención, se proporciona, por
tanto, el uso de un antagonista del receptor mGluR5, típicamente
del mGluR5 humano, en la fabricación de un medicamento para usar en
un procedimiento de tratamiento de tolerancia d dependencia,
bulimia nerviosa, anorexia nerviosa o trastorno
obsesivo-compulsivo.
La invención también proporciona:
- un antagonista del receptor mGluR5 para usar en
un procedimiento de tratamiento del organismo humano o animal
mediante terapia;
- un procedimiento para tratar un hospedador que
sufra tolerancia o dependencia, comprendiendo dicho procedimiento
administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente eficaz de un
antagonista de mGluR5;
- una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del mGluR5 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable;
- productos que contienen un antagonista del
receptor mGluR5 y una sustancia terapéutica como una preparación
combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de un trastorno para el cual se usa dicha sustancia
terapéutica, en el que el uso de la sustancia terapéutica en
ausencia de dicho antagonista podría conducir a tolerancia o
dependencia de la sustancia terapéutica;
- uso el receptor mGluR5 para identificar un
producto para usar en el tratamiento de la tolerancia o la
dependencia;
- un procedimiento para identificar un producto
para usar en el tratamiento de la tolerancia o la dependencia, que
comprende:
(a) poner en contacto un producto de prueba con
mGluR5 en condiciones en las que la ausencia de la sustancia de
prueba conduciría a actividad de dicho mGluR5, y
(b) determinar si el producto de prueba es
antagonista de la actividad de mGluR5; por tanto, para determinar
si el producto de prueba puede usarse en el tratamiento de la
tolerancia o dependencia de una sustancia;
- un producto identificado mediante un
procedimiento de la invención;
- un producto de la invención para usar en un
procedimiento de tratamiento del organismo humano o animal mediante
terapia;
- uso de un producto de la invención para la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la
tolerancia o la dependencia;
- un procedimiento para tratar a un hospedador
que sufra tolerancia o dependencia, comprendiendo el procedimiento
administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente eficaz de
un producto de la invención;
- una composición farmacéutica que comprende un
producto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable; y
- productos que contienen un producto de la
invención y una sustancia terapéutica como una preparación
combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el
tratamiento de un trastorno para el que se usa dicha sustancia
terapéutica, en el que el uso de la sustancia terapéutica en
ausencia de dicho producto podría conducir a tolerancia o
dependencia de la sustancia terapéutica.
La figura 1 (a) muestra los efectos de cocaína en
la actividad motora de ratones mutantes (\newmoon) y de tipo
salvaje (\blacksquare). Se midió la actividad horizontal cada 5
minutos durante una sesión de 60 minutos. Se inyectó a los ratones
suero salino por vía i.p. y se introdujeron en el aparato en el
tiempo 0. A los 15 minutos, los ratones recibieron 10 mg/kg de
cocaína i.p. y se introdujeron de nuevo en el aparato. Se llevó a
cabo el análisis estadístico (ANOVA de una sóla vía; n=
5-12) por comparación de valores a los tiempos de 20
a 60 minutos. Se omiten los EME.
(b) muestra los efectos de cocaína sobre la
actividad motora de ratones mutantes (barras negras) y de tipo
salvaje (barras blancas). La cantidad total de actividad horizontal
medida durante la sesión de 60 minutos se calculó como el porcentaje
de efecto del tratamiento con vehículo (% cuantas frente a
vehículo). Se inyectó a los ratones suero salino por vía i.p. y se
introdujeron en el aparato en el tiempo 0. A los 15 minutos, los
ratones recibieron 10, 20 ó 40 mg/kg de cocaína i.p. y se
introdujeron de nuevo en el aparato. Se llevó a cabo el análisis
estadístico (ANOVA de una sóla vía seguido por la prueba de
Dunnett, * = p < 0,05; n= 14-16) por comparación
de valores a los tiempos de 20 a 60 minutos. Se omiten los EME.
La figura 2 muestra los resultados de
experimentos de autoadministración de cocaína;
(a) el experimento de aprendizaje con un
reforzador de alimento (leche con azúcar) muestra que los ratones
mGlu (+/+) (barras negras) y (-/-) (barras blancas) respondieron
con un comportamiento operante igual; y
(b) La curva de dosis respuesta a dosis
diferentes de cocaína en el paradigma de autoadministración para
ratones de tipo salvaje (\lambda) y defectivos (\mu).
La figura 3 muestra los resultados de
microdiálisis con dopamina en el núcleo accumbens de ratones (a) de
tipo salvaje y (b) defectivos, tras la inyección de 10 mg/kg de
cocaína o tampón salino por vía intraperitoneal.
La figura 4 muestra autoadministración de
d-anfetamina en ratones defectivos (-/-) para
mGluR5.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor mGluR5 para tratar la tolerancia o la dependencia.
preferiblemente, el receptor mGluR5 es mGluR5 humano.
Un antagonista del mGluR5 es una sustancia que
disminuye o anula el efecto de un ligando(agonista) que
típicamente activa el mGluR5. Por tanto, el antagonista puede ser,
por ejemplo, un antagonista químico, un antagonista farmacocinético,
un antagonista que actúe por medio de bloqueo del receptor, un
antagonista no competitivo o un antagonista fisiológico.
Un antagonista químico es un antagonista que se
une al ligando en solución de forma que se pierde el efecto del
ligando.
Un antagonista farmacocinético es uno que reduce
de forma eficaz la concentración del fármaco activo en su sitio de
acción, por ejemplo aumentando la tasa de degradación metabólica
del ligando activo.
El antagonismo mediante bloqueo del receptor
implica dos mecanismos importantes: antagonismo competitivo
reversible e irreversible, o antagonismo competitivo sin
equilibrio. El antagonismo competitivo reversible se produce cuando
la tasa de disociación de las moléculas antagonistas es lo bastante
elevada como para que, tras la adición del ligando, se produzca un
desplazamiento de las moléculas antagonistas de los receptores. por
supuesto, el ligando no puede desalojar una molécula antagonista
unida, o viceversa. El antagonismo competitivo irreversible o
sin equilibrio se produce cuando el antagonista se disocia muy
lentamente, o no lo hace, del receptor, con el resultado de que no
tiene lugar ningún cambio en la ocupación del antagonista cuando se
aplica el ligando. Por tanto, no se puede superar el
antagonismo.
Al antagonismo no competitivo describe la
situación en la que el antagonista bloquea en algún punto de la cía
de transducción de señal, lo que conduce a la producción de una
respuesta por parte del ligando.
Antagonismo fisiológico es un término usado
libremente para describir la interacción de dos sustancias cuyas
acciones opuestas en el organismo tienden a anularse
mutuamente.
Un antagonista también puede ser una sustancia
que disminuya o anule la expresión del receptor mGluR5 funcional.
por tanto, un antagonista puede ser, por ejemplo, una sustancia que
disminuya o anule la expresión del gen que codifica el receptor
mGluR5, disminuya o anule la traducción del ARN de mGluR5, disminuya
o anule la modificación postraduccional de la proteína mGluR5 o
disminuya o anule la inserción de mGluR5 en la membrana
celular.
Los antagonistas preferidos sin aquéllos que
conducen a una reducción de la activación por el ligando de al menos
un 10%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos
un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos
un 90%, al menos un 95% o al menos un 99% a una concentración del
antagonista de 1 \mugml^{-1}, 10 \mugml^{-1}, 100
\mugml^{-1}, 500 \mugml^{-1}, 1 mgml^{-1}, 10
mgml^{-1}, 100 mgml^{-1}. El porcentaje de antagonismo
representa la disminución del porcentaje de la actividad del
receptor mGluR5 en ensayos comparativos en presencia y ausencia del
antagonista. cualquier combinación de los grados mencionados
anteriormente de porcentaje de antagonismo y concentración del
antagonista pueden usarse para definir un antagonista de la
invención, prefiriéndose un antagonismo mayor a concentraciones
menores.
Un antagonista para usar en la invención puede
ser un antagonista relativamente inespecífico, que es, en general un
antagonista de receptores mGluR. Sin embargo, se prefiere que un
antagonista ejerza antagonismo sólo sobre el grupo I de mGluR. Más
preferiblemente, un antagonista usado en la invención es un
antagonista selectivo del receptor mGluR5. Un antagonista selectivo
de mGluR5 es uno que ejerza antagonismo sobre el receptor mGluR5,
pero que el antagonismo que ejerza sobre otros mGluR sea débil o
ninguno en absoluto. Los antagonistas más preferidos son aquéllos
que pueden ejercer antagonismo selectivo sobre mGluR5 a
concentraciones bajas, por ejemplo, aquéllos que producen un nivel
de antagonismo del 50% o mayor a una concentración de 100
\mugml^{-1} o menor.
Por tanto, los antagonistas selectivos de mGluR5
pueden exhibir típicamente una actividad en el receptor mGluR5 al
menos 100 veces mayor que en le receptor mGluR1, preferiblemente
una actividad al menos 200 veces mayor y más preferiblemente una
actividad al menos 400 veces mayor. Pueden exhibir un alto grado de
selectividad y afinidad como antagonistas del receptor mGluR5
humano y/o de rata.
En los documentos
Ep-A-0807621, WO 99/02497, WO
00/20001 y WO 00/63166 se describen antagonistas adecuados para usar
en la invención. Como se describe en el documento WO 9/02497, los
antagonistas adecuados pueden, por tanto, tener la fórmula (I):
en la
que
R_{1} representa hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alquilamino inferior, piperidino, carboxi,
carboxi esterificado, carboxi amidado, alquilo inferior
insustituido, N-alquilo
inferior-N-fenilcarbamoílo
sustituido con alcoxi inferior, halo y/o trifluorometilo, alcoxi
inferior, halo-alquilo inferior o
halo-alcoxi inferior;
R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior,
carboxi, carboxi esterificado, carboxi amidado,
hidroxi-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o
alcanoiloxi inferior,
4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilcarboxi,
4-t-butiloxicarbonio-piperazin-1-il-carboxi,
4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-piperazin-1-il-carboxi
o
4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)piperazin-1-il-carboxi;
R_{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
carboxi, carbonil-alcoxi inferior,
carbamoil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior,
aminometil-alquilo diinferior, morfonilocarbonilo o
4-(4-fluoro-benzoil)-piperadin-1-il-carboxi;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxi, hidroxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilamino
inferior-alquilo inferior, alquilamino
diinferior-alquilo inferior, alquilenamino
inferior-alquilo inferior insustituido o sustituido
con hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior,
amino-alcoxi inferior, alquilamino
inferior-alcoxi inferior, alquilamino
diinferior-alcoxi inferior,
ftalimido-alcoxi inferior, alquilenamino
inferior-alcoxi inferior insustituido o sustituido
con hidroxi o con
2-oxo-imidazolidin-1-ilo,
carboxi, carboxi esterificado o amidado,
carboxi-alcoxi inferior o carboxi
esterificado-alcoxi inferior;
X representa un grupo alquenileno inferior o
alquenileno opcionalmente sustituido con halo unido a través de
átomos de carbono saturados adyacentes o de un grupo azo (-N=N-), y
R_{5} representa un grupo aromático o heteroaromético que está
insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo inferior, halo, halo-alquilo
inferior, halo-alcoxi inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, fenilo insustituido o sustituido con alquilo
inferior, alcoxi inferior, halo y/o trifluorometilo,
fenil-alquinilo inferior insutituido o sustituido
con alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y/o trifluorometilo,
hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcanoiloxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior,
alqueniloxi inferior, alquilendioxi inferior, alcanoiloxi inferior,
amino-, alquilamino inferior-, alcanoilamino inferior- o
N-alquilo
inferior-N-alcanoilamino
inferior-alcoxi inferior, fenoxi insustituido o
sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y/o
trifluorometilo, fenilo-alcoxi inferior insustituido
o sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y/o
trifluorometilo, acilo, carboxi, carboxi esterificado, carboxi
amidado, ciano, carboxi-alquilamino inferior,
carboxi esterificado-alquilamino inferior, carboxi
amidado-alquilamino inferior,
fosfono-alquilamino inferior, fosfono
esterificado-alquilamino inferior, nitro, amino,
alquilamino inferior, alquilamino
diinferior-acilamino,
N-acil-N-alquilamino
inferior, fenilamino, fenil-alqyuilamino inferior,
cicloalquil-alquilamino inferioro
heteroaril-alquilamino inferior, cada uno de los
cuales pueden estar insustituidos o sustituidos con alquilo
inferior, alcoxi inferior, halo y/o trifluorometilo; sus óxidos y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) con grupos básicos
pueden formar sales de adición ácida y los compuestos de la fórmula
(I) que tienen grupos ácidos pueden formar sales con bases. Los
compuestos de fórmula (I) que tienen grupos básicos y además tienen
al menos un grupo ácido también pueden formar sales internas.
También se incluyen las sales totales y parciales, es decir, las
sales con 1, 2 ó 3, preferiblemente 2, equivalentes de base por mol
de ácido de fórmula (I), o sales con 1, 2 ó 3 equivalentes,
preferiblemente 1 equivalente, de ácido por mol de base de fórmula
(I). Terapéuticamente sólo se usan las sales inocuas y
farmacéuticamente aceptables y, por tanto, son las preferidas.
En la presente descripción, halo quiere decir
flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo inferior es, típicamente,
C_{1-6}, por ejemplo alquilo
C_{1-4}. Alcoxi inferior es típicamente
C_{1-4}, por ejemplo alcoxi
C_{1-4}. Alquinilo inferior es típicamente
alquinilo C_{2-5}. Alcanoílo inferior es
típicamente alcanoílo C_{2-5}. alquileno inferior
es típicamente alquileno C_{2-5}. Alquenileno
inferior es típicamente alquenileno C_{2-5}.
Alquinileno inferior es típicamente alquinileno
C_{2-4}.
Cuando X representa un grupo alquenileno, se
prefiere la configuración trans.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquéllos en los que:
X representa un alquenileno
(C_{2-4}) o un grupo alquinileno opcionalmente
sustituido con halo o un grupo alquenileno unido mediante átomos de
carbono insaturados adyacentes.
R_{1} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
hidroxialquilo (C_{1-4}), ciano, etinilo,
carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilaminocarbonilo
(C_{1-6}), trufluorometilfenilaminocarbonilo.
R_{2} es hidrógeno, hidroxialquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
carboxi, alcanoiloxi(C_{2-5}),
alcoxicarbonilo (C_{1-4}),
dialquilamino(C_{1-4}), alcanoílo
(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminometilo,
4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il-carboxi,
4-t-butiloxicarbonil-piperazin-1-il-carboxi,
4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-piperazin-1-il-carboxi
o
4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi.
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), carboxi,
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
alquil(C_{1-4})carbamoílo,
hidroxialquilo (C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminometilo,
morfonilocarbonilo o
4-(4-fluorobenzoílo)-piperidin-1-il-carboxi.
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1-4}), carboxi, alcanoiloxi
(C_{2-5}),
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4}),
carboxialquil(C_{1-4})carbonilo,
alcoxi(C_{1-4})carbonilalcoxi(C_{1-4}),
hidroxialquilo (C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
m-hidroxi-p-azidofenilcarbonilamidoalcoxi(C_{1-4}),
y
R_{5} es un grupo de fórmula
en la
que
R_{a} y R_{b} son, de forma independiente,
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo
(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4}),
hidroxialquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
alcanoílo(C_{2-7}),
alcanoiloxi(C_{2-5}),
alcanoiloxi(C_{2-5})alquilo(C_{1-4}),
trifluorometilo, trifluorometoxi, trimetilsililetinilo,
alquinilo(C_{2-5}), amino, azido,
aminoalcoxi(C_{1-4}),
alcanoil(C_{2-5})aminoalcoxi(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})amino,
dialquil(C_{1-4})amino,
monohalobencilamino, trienilmetilamino, tienilcarbonilamino,
trifluorometilfenilaminocarbonilo, tetrazolilo,
alcanoil(C_{2-5})amino,
bencilcarbonilamino,
alquil(C_{1-4})carbonilamino,
alcoxi(C_{1-4})carbonil-aminocarbonilamino
o alquil(C_{1-4})sulfonilo.
R_{c} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
hidroxi, alquilo (C_{1-4}),
alcanoiloxi(C_{2-5}),
alcoxi(C_{1-4}) o ciano, y
R_{d} es hidrógeno, halógeno o
alquilo(C_{1-4}).
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
aquéllos en los que X es como se ha definido anteriormente y
R_{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4}), ciano, etinilo o
dialquil(C_{1-4})amino,
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, carboxi,
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
dialquilo(C_{1-4})aminometilo,
4-(4-fluorobenzoílo)-piperidin-1-il-carboxi,
4-t-butiloxicarbonil-piperizin-1-il-carboxi,
4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-`piperazin-1-il-carboxi
o
4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi,
R_{3} es como se ha definido anteriormente,
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, carboxi,
alcanoiloxi(C_{2-5}),
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4})
o hidroxialquilo(C_{1-4}), y
R_{5} es un grupo de fórmula
en la
que
R_{a} y R_{b} son de forma independiente son
hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4}), trifluorometilo,
trifluorometoxi o alquinilo(C_{2-5}) y
R_{c} y R_{d} son como se ha definido anteriormente.
Otros antagonistas selectivos de mGluR son
2-arilalquenil-,
2-heteroarilaquenil-,
2-arilalquinil-,
2-heteroaril-alqui-
nil-, 2-arilazo y 2-heteroarilazo-piridinas, más particularmente 6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estiril-piridina y (fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estiril-piridina y compuestos de fórmula (II):
nil-, 2-arilazo y 2-heteroarilazo-piridinas, más particularmente 6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estiril-piridina y (fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estiril-piridina y compuestos de fórmula (II):
en la
que
R_{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4}), ciano, etinilo, o
dialquil(C_{1-4})amino,
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, carboxi,
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
dialquil(C_{1-4})aminometilo,
4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il-carboxi,
4-t-butiloxicarbonil-piperazin-1-il-carboxi,
4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-piperazin-1-il-carboxi
o
4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi.
R_{3} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}), carboxi,
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
alquil(C_{1-4})carbamoílo,
hidroxialquilo(C_{1-4}).
dialquil(C_{1-4})aminometilo,
morfonilocarbonilo o
4-(4-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi.
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, carboxi,
alcanoiloxi(C_{2-5}),
alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalcoxi(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4})
o hidroxialquilo(C_{1-4}), y
R_{5} es un grupo de fórmula
en la
que
R_{a} y R_{b} son de forma independiente
hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxi(C_{1-4}), trifluorometilo,
trifluorometoxi o alquinilo(C_{2-5}), y
R_{c} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
hidroxialquilo(C_{1-4}),
alcanoiloxi(C_{2-5}), alcoxi
(C_{1-4}) o ciano; y
R_{d} es hidrógeno, halógeno o
alquilo(C_{1-4});
en forma libre o en forma de sales
farmacéuticamente aceptables.
En el documento
EP-A-0807621 se describen compuestos
de fenil glicina adecuados. Por tanto, los compuestos de fenil
glicina útiles en la invención pueden tener la fórmula (III)
en la que R^{1} es hidrógeno,
hidroxi o
alcoxi(C1-6);
R^{2} es hidrógeno, carboxi, tetrazolilo,
-SO_{2}H, -SO_{3}H, -CONHOH, O -P(OH)OR',
-PO(OH)OR', -OP(OH)OR' O
-OPO(OH)OR', donde R' es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
arilarilo C_{1-6};
R_{3} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi
C_{1-4}; y
R_{4} es flúor, trifluorometilo, nitro, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alquiltio C_{1-6},
heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilalquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, arilalquinilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ariloxi
opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, aril
C_{1-6} alquiltio opcionalmente sustituido o
-CONR''R''', -NR''R''',
-OCONR''R''' O -SONR''R''', donde R'' Y R''' son, cada uno, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo o arilalquilo C_{1-6}, o R'' y R''' juntos forman un anillo alquileno C_{3-7};
-OCONR''R''' O -SONR''R''', donde R'' Y R''' son, cada uno, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo o arilalquilo C_{1-6}, o R'' y R''' juntos forman un anillo alquileno C_{3-7};
o una sal o éster de los mismos.
En una forma de realización, R^{1}, R^{2} y
R^{3} no son todos hidrógeno. En otra forma de realización,
R^{4} no es flúor cuando R^{2} y R^{3} son hidrógeno y
R^{1} es hidroxi.
En las fórmulas anteriores, el grupo alquilo
puede ser de cadena lineal o ramificada, tal como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y
preferiblemente es metilo o etilo. Un grupo alquenilo
C_{2-6} incluye, por ejemplo, vinilo,
pro-2-enilo,
but-3-enilo,
pent-4-enilo e isopropenilo. Un
grupo alquenilo preferido es de la fórmula
R-CH=CH-, donde R es alquilo
C_{1-4}. Un grupo alquinilo incluye, por ejemplo,
prop-2-inilo,
but-3-inilo y
pent-t-inilo. Un grupo alquinilo
preferido es de la fórmula:
R-C \equiv
C-
donde R es
alquiloC_{1-4}. Un grupo cicloalquilo
C_{3-7} es, preferiblemente, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y estos grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
metilo.
Preferiblemente, un grupo arilo es fenilo o
naftilo, y un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido se
sustituye opcionalmente con, por ejemplo, uno o más sustituyentes,
preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre
alquilo C_{1-4}, especialmente metilo, alcoxi
C_{1-4}, especialmente metoxi y etoxi, carboxi,
hidroxi, ciano, halo, especialmente bromo, cloro y flúor,
trifluorometilo, nitro, amino, acilamino C_{1-4}
y alquiltio C_{1-4}. Un grupo naftilo puede ser
1-naftilo o 2-naftilo. Cuando está
sustituido, un grupo fenilo o naftilo está sustituido
preferiblemente con de uno a tres sustituyentes. Un grupo
arilalquilo C_{1-6} es un grupo tal que esté unido
a través de una cadena alquileno, por ejemplo, aril
(CH_{2})_{n}, donde n es de 1 a 6 y un ejemplo más
preferido es bencilo. Los ejemplos de grupos preferidos son los
siguientes:
ariloxi-fenoxi opcionalmente
sustituido;
arilalcoxi C_{1-6}-
fenilmetioxi o feniletoxi opcionalmente sustituido;
ariltio-feniltio opcionalmente
sustituido;
arilalquiltio
C_{1-6}-fenilmetiltio o
feniletiltio opcionalmente sustituido.
Un grupo heteroarilo puede ser un grupo arilo que
tiene uno o más átomos hetero en el anillo. El término incluye
estructuras de anillo condensado. Preferiblemente el grupo
heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente contiene de 5 a 10
átomos de carbono y, por ejemplo, puede ser de la fórmula:
donde Q es -O, -S o -NR, y R es
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Por otra parte, un
grupo heteroarilo comprende un anillo condensado de benceno como,
por
ejemplo:
y otros grupos heteroarilo
incluyen:
Grupos heteroarilo especialmente preferidos son
pirrolilo, tienilo o furanilo, siendo ejemplos preferidos
2-tienilo y 2-furanilo, y también
piridilo, en particular 2 y 3-piridilo.
El grupo R^{2} es, preferiblemente, hidrógeno,
carboxi o tetrazolilo, y especialmente carboxi, y el grupo R^{4}
es, preferiblemente, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
fenoxi opcionalmente sustituido, feniltio opcionalmente sustituido
o fenilalquiltio C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
Los grupos R^{1} y R^{3} son cada uno,
preferiblemente, hidrógeno o hidroxi.
Entre los ejemplos de antagonistas concretos del
receptor mGluR5 que son útiles en la invención se incluyen
2-metil-6-(feniletinil)-piridina
(MPEP),
2-metil-6-[(1E)-2-feniletenil]piridina,
6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol,
(RS)-\alpha-metil-4-carboxifenilglicina
(MCPG) y análogos y derivados de los mismos.
Un antagonista del receptor mGluR5 puede usarse
en un procedimiento de tratamiento del organismo humano o animal. El
tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico. En particular,
tales antagonistas pueden usarse en el tratamiento de la tolerancia
y/o dependencia. Los antagonistas también pueden usarse en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la
tolerancia y/o la dependencia. El estado de un paciente que sufre
tolerancia y/o dependencia puede mejorarse mediante la
administración de un antagonista del receptor mGñuR5. Puede
administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un
antagonista del receptor mGluR5 a un paciente humano que lo
necesite.
La tolerancia y la dependencia pueden tratarse
según la invención. La tolerancia y la dependencia son fenómenos
distintos.
La tolerancia describe un aumento de la dosis
necesaria para producir un efecto farmacológico determinado de una
sustancia concreta En el caso de los opiáceos, por ejemplo, la
tolerancia se desarrolla con rapidez.
La dependencia implica dos componentes distintos,
a saber, dependencia física y dependencia psicológica. la
dependencia física se caracteriza por un claro síndrome de
abstinencia, de forma que el abandono brusco de una sustancia
interrupción de la administración) puede conducir a, por ejemplo, un
aumento de la irritabilidad o temblores del cuerpo. La naturaleza
exacta del síndrome de abstinencia está relacionada con la
sustancia concreta en cuestión. La invención puede usarse en el
tratamiento del síndrome de abstinencia/abandono de la
sustancia.
La dependencia psicológica es más compleja que la
dependencia física y, probablemente, más importante en el desarrollo
de la toma compulsiva de sustancias (es decir, adicción).
Típicamente es muy probable que los adictos a los opiáceos que se
recuperan del todo del síndrome de abstinencia vuelvan a tomar la
droga más adelante. En modelos animales de dependencia psicológica
de opiáceos basados en la medición de la potencialidad de las
drogas para actuar como reforzadores en las pruebas de
acondicionamiento operante, el efecto reforzador de la droga supera
la duración del síndrome de abstinencia físico. La invención puede
usarse en el tratamiento de la dependencia psicológica y en la
reducción o anulación de los efectos reforzadores de las
drogas.
La invención es aplicable al tratamiento de
muchas formas diferentes de tolerancia o dependencia. La tolerancia
o dependencia pueden reducirse o anularse. Típicamente, la
invención puede aplicarse al tratamiento de la tolerancia o la
dependencia de sustancias.
En el contexto de tolerancia y dependencia de
sustancias, la invención se puede aplicar a lo que se puede
denominar en general "abuso", tal como la adicción a nicotina,
en el caso de los fumadores, o el consumo de otras drogas, y al uso
terapéutico. Por ejemplo, el uso terapéutico de benzodiazepinas y
opiáceos puede conducir a tolerancia y/o dependencia de esos
fármacos. Claramente es una ventaja el hecho de que esas
consecuencias de efectos farmacológicos terapéuticos se vean
disminuidas o anuladas.
Por tanto, puede usarse un antagonista del
receptor mGluR5 para prevenir la adicción a un producto farmacéutico
terapéutico. En tal aplicación, el antagonista del receptor mGluR5
se administra antes de administrar dicho producto farmacéutico
terapéutico, después de que se haya administrado dicho producto
farmacéutico o después de la interrupción de la administración del
producto farmacéutico, o puede administrarse de forma conjunta con
dicho producto farmacéutico.
La invención también tiene importancia en el
tratamiento de un amplio espectro de otros trastornos relacionados
con la adicción. Por ejemplo, se puede usar un antagonista del
receptor mGluR5 en el tratamiento de bulimia nerviosa, anorexia
nerviosa, ludopatía y apuestas, dependencia del sexo, dependencia
de actividad deportiva o trastornos
obsesivo-compulsivos. Por tanto, puede usarse un
antagonista del receptor mGluR5 para tratar comportamientos
obsesivos y/o compulsivos y los componentes obsesivos y/o
compulsivos de una serie de trastornos tal como la ludopatía y/o la
actividad sexual compulsiva.
La invención proporciona tratamiento de la
tolerancia a y la dependencia de una serie de sustancias. La
invención es particularmente útil en el tratamiento de la
dependencia de la nicotina, por ejemplo, para tratar los efectos de
la abstinencia provocada por la interrupción del hábito de fumar.
por tanto, la invención puede usarse en el tratamiento de los
fenómenos relacionados con la interrupción del hábito de fumar,
incluyendo ansias, depresión, ansiedad, dificultad para la
concentración y ganancia de peso. Se pueden reducir los síntomas de
abstinencia asociados con la interrupción del hábito de fumar.
La invención también es útil en el tratamiento de
la adicción a cocaína, anfetaminas y alcohol. La dependencia de
cocaína, anfetaminas y alcohol puede reducirse o anularse. La
tolerancia a y la dependencia de fármacos relacionados con
anfetaminas, tal como dextroanfetamina, metilanfetamina,
metilfenidato y fenfluramina, también puede tratarse usando un
antagonista del receptor mGlu5.
La invención es además útil en el tratamiento de
tolerancia o dependencia de opiáceos, en ambos contextos de
"abuso", por ejemplo, dependencia de heroína, y en contextos
"farmacéuticos", por ejemplo en la profilaxis de tolerancia y/o
dependencia de morfina. Además, la tolerancia y dependencia de
benzodiazepinas, incluidos el diazepam y el tetrazepam, pueden
tratarse mediante el uso de un antagonista del receptor mGluR5.
Los antagonistas del receptor mGluR5 pueden
administrarse en una variedad de formas de dosificación. por tanto,
pueden administrarse por vía oral, por ejemplo como comprimidos,
pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o
gránulos para dispersión. Los antagonistas también pueden
administrarse por vía parenteral, bien por vía subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o mediante
técnicas de infusión. Los inhibidores también pueden administrarse
en forma de supositorios. Un médico será capaz de determinar la vía
de administración requerida para cada paciente en particular.
La formulación de un antagonista del receptor
mGluR5 dependerá de factores tales como la naturaleza del
antagonista concreto, si se pretende darle uso farmacéutico o
veterinario, etc. Un antagonista del receptor mGluR5 puede
formularse para uso secuencial, por separado o secuencial.
Un antagonista del receptor mGluR5 típicamente se
formula para la administración en la presente invención con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El diluyente o
vehículo farmacéutico puede ser, por ejemplo, una solución
isotónica. por ejemplo, las formas sólidas orales pueden contener,
junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa,
dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata,
lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o
estearato cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes de unión, por
ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes,
por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de
almidón sódico; mezclas efervescentes, colorantes; edulcorantes,
agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos,
laurilsulfatos; y, en general, sustancias inocuas y
farmacológicamente inactivas usadas en las formulaciones
farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse
de forma conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de
mezclado, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con
azúcar o recubrimiento película.
Las dispersiones líquidas para administración
oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes
pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa
con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico,
pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol
polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyección
intramuscular pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril,
aceite de oliva, oleato etílico, glicoles, por ejemplo
propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de
clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para la infusión o administración
intravenosa pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua
estéril o, preferiblemente, pueden estar en la forma de soluciones
salinas isotónicas, acuosas, estériles.
A un paciente se administra una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor mGluR5. La
dosis de un antagonista del receptor mGluR5 puede determinarse
según varios parámetros, especialmente según la sustancia usada; la
edad, el peso y el estado del paciente que se va a tratar; la vía
de administración; y el régimen requerido. De nuevo, un médico será
capaz de determinar la vía de administración requerida y la
dosificación para cualquier paciente concreto. Una dosis diaria
típica es de alrededor de 0,1 a 50 mg por kg de peso corporal,
según la actividad del inhibidor específico, la edad, el peso y el
estado del sujeto que se va a tratar, el tipo y gravedad de la
degeneración, y la frecuencia y vía de administración.
preferiblemente, los niveles de dosis diarias son de 5 mg a 2
g.
La invención también proporciona procedimientos
para identificar productos que pueden usarse en un procedimiento de
tratamiento de un organismo humano o animal mediante tratamiento, en
particular en el tratamiento de la tolerancia o la dependencia.
Tales procedimientos comprenden esencialmente determinar si un
producto de prueba es un antagonista del receptor mGluR5 y
determinar si un antagonista así identificado puede usarse en el
tratamiento de la tolerancia o dependencia de sustancias.
Los antagonistas del receptor mGluR5 se han
definido anteriormente y se puede usar cualquier ensayo adecuado y
llevarse a cabo para determinar si el producto de prueba es un
antagonista del receptor mGluR5. Preferiblemente, cualquier ensayo
usado será adecuado para detección selectiva de alto rendimiento,
por ejemplo, idealmente, el ensayo se llevará a cabo en un único
pocillo de una placa de plástico de microtitulación.
Se puede usar un ensayo en cualquier formato
adecuado para identificar un antagonista del receptor mGluR5.
Preferiblemente, los formatos e los ensayos se adaptan de forma que
se puedan llevar a cabo en un único pocillo de una placa de
microtitulación de plástico. Por tanto, los ensayos se pueden
adaptar para usar en técnicas de detección selectiva de alto
rendimiento.
Un ejemplo de ensayo para determinar la actividad
de un compuesto de prueba como antagonista del receptor mGluR5
comprende expresar el receptor mGluR5 en células CHO que se han
transformado con ADNc que codifican la proteína del receptor mGluR5
(Daggett y col., 1995, Neuropharmacology 34, 871). A
continuación se activa el receptor mGluR5 mediante la adición de
quisqualato y/o glutamato y se puede evaluar mediante, por ejemplo,
la medición de: (i) hidrólisis de fosfoinositol (Litschig y
col., 1999, Mol. Pharmacol. 55, 453); (ii) acumulación de
[3H]citidinafosfato-diacilglicerol (Cavanni
y col., 1999, Neuropharmacology 38, A10); o detección por
fluorescencia del influjo de calcio hacia el interior de las
células (Kawabata y col., 1996, Nature 383, 89; Nakahara
y col., 1997, J. Neurochemistry 69, 1467). El ensayo se lleva
a cabo en presencia y ausencia de un producto de prueba, para
determinar si el compuesto de prueba puede actuar como antagonista
de la actividad del producto de prueba.
Se pueden llevar a cabo experimentos adecuados de
control. por ejemplo, un antagonista putativo del receptor mGluR5
podría probarse con mGluR1 para determinar la especificidad del
antagonista putativo, u otros receptores no relacionados con
receptores mGluR para descartar la posibilidad de que sea un
antagonista general de receptores de membrana celular.
Entre los productos de prueba adecuados para
identificar un antagonista del receptor mGluR5 se incluyen
bibliotecas combinatorias, identidades químicas definidas, péptidos
y miméticos de péptidos, oligonucleótidos y bibliotecas de productos
naturales. los productos de prueba pueden usarse en una selección
inicial de, por ejemplo, diez productos por reacción, y los
productos de lotes que muestran antagonismo al probarse de forma
individual. Además, pueden usarse productos anticuerpos (por ejemplo
anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos de una única
cadena, anticuerpos quiméricos y anticuerpos con CDR insertada.
Los productos de prueba que muestran actividad en
ensayos como los descritos anteriormente se pueden probar en
sistemas in vivo, tal como modelos animales de dependencia
de sustancias, por ejemplo de nicotina, de cocaína o de anfetaminas.
En los siguientes ejemplos se describen modelos adecuados.
Por tanto, la invención proporciona productos
identificados mediante un procedimiento para identificar un producto
que pueda usarse en un procedimiento de tratamiento del organismo
humano o animal mediante terapia, en particular en el tratamiento de
la tolerancia o la dependencia. Tales productos pueden usarse en
procedimientos de tratamientos como se ha descrito antes.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención:
Existen muchos informes acerca de que las señales
relacionadas con el hábito de fumar desempeñan un papel fundamental
en el mantenimiento del tabaquismo, la necesidad de un cigarrillo,
la dificultad para la abstinencia y la recaída en el hábito de
fumar. En investigaciones de laboratorio con seres humanos se ha
mostrado que las señales relacionadas con el tabaquismo adquieren su
valor condicionado de la asociación con el refuerzo de la nicotina
que se obtienen de fumar un cigarro. La autoadministración de
nicotina en animales de laboratorio es un modelo bien establecido de
las propiedades de refuerzo de la nicotina, donde se pueden inducir
comportamientos específicos de toma de nicotina y de búsqueda de
nicotina y mantenerlos durante varias semanas. Se ha mostrado que
el antagonismo dopaminérgico o las alteraciones en las vías de la
dopamina reduce la autoadministración de nicotina.
Se mostró que este modelo posee validez literal
al simular los efectos sobre el comportamiento debidos a factores
determinantes de la recaída en el hábito de fumar: la reexposición
a nicotina a un estado estresante puede restablecer el
comportamiento de búsqueda de nicotina en ratas tras una abstinencia
prolongada de nicotina y extinción del comportamiento de
autoadministración de nicotina: Chiamulera y col.,
Psychopharmacology, 127, 102 (1996); Buczek y col.,
Psychopharmacology, 144, 183 (1999). En Chiamulera y col.,
Arch. Pharmacol., 358, R578 (1998) se describe un protocolo en el
que es posible inducir recaídas en ratas exponiéndolas a
determinantes de las recaídas tras un periodo corto de
abstinencia.
El compuesto
2-metil-6-(feniletinil)-piridina
(MPEP) es un antagonista potente y selectivo de receptores mGluR5
como se ha evaluado en receptores mGluR5 recombinantes comparados
con receptores ionotrópicos de glutamato y otros mGluR. La
farmacología de este compuesto se ha caracterizado en líneas
celulares, cultivos celulares, en ensayos farmacológicos in
vitro y en electrofisiología in vivo proporcionada de
forma sistemática.
Se administró MPEP a ratas para evaluar el efecto
contra las recaídas en el comportamiento de búsqueda de nicotina en
un modelo ya validado con farmacoterapia para el abandono del
tabaquismo actual (precarga de nicotina) o potencial
(mecamilamina). Se usaron ratas macho Wistar (Charles River)
mantenidas en un peso de 240 g-269 g (85% de su
peso corporal ad libitum). los animales se enjaularon de forma
individual en una habitación con temperatura controlada y un ciclo
de luz 12 h/oscuridad 12 h.
Se adiestró a las ratas para que presionaran la
palanca de infusión de nicotina (0,03 mg/kg/infusión) en cajas
Skinner operantes. La nicotina estaba disuelta en suero salino
heparinizado (0,09% de NaCl + 0,5 UI/ml de heparina) y el pH se
ajustó a 7,4 con NaOH. Las dosis de nicotina se expresan como mg de
base libre/kg de peso corporal por infusión. Tras la adquisición
del comportamiento operante, las ratas se mantuvieron en un
programa diario de autoadministración de nicotina durante al menso
2-3 semanas. En estas condiciones experimentales, el
criterio para la adquisición y el mantenimiento de la dependencia
de nicotina fue una actuación estable de comportamiento de toma de
droga (medida como el número de infusiones de nicotina o el número
de presiones de la palanca acopladas a nicotina por sesión).
El día de la prueba, 24 horas después de la
última sesión de autoadministración de nicotina, se expuso a las
ratas a un "programa de recaídas" múltiple formado por dos
componentes: en primer lugar, una fase de 30 minutos con exposición
al contexto (cámara) y eventualmente tras responder a estímulos
condicionados (tono + lámpara de señal) previamente acoplados a la
autoadministración de nicotina. Al final del primer componente, se
suministró a las ratas una inyección subcutánea (s.c.) no eventual
de nicotina, 0,15 mg/kg, y se midieron las presiones de la palanca
acopladas a nicotina e iniciales (pero sin consecuencias sobre la
respuesta) durante la segunda fase de 120 minutos ("componente de
nicotina"). La inyección s.c. de nicotina indujo un
restablecimiento de respuesta significativamente mayor que la que
se produjo tras la inyección de solución salina.
La caracterización farmacológica de este
protocolo se ha llevado a cabo utilizando dos tratamientos estándar
para el abandono del tabaquismo (Rose & Corrigall,
Psychopharmacology, 130, 28, 1997). El tratamiento previo con
mecamilamina (1 mg/kg s.c., administrado inmediatamente antes de la
sesión de recaída) o la precarga de nicotina (0,03 mg/kg i.v.,
administrada 30 minutos antes de la sesión, pero no los vehículos
correspondientes, fueron capaces de reducir de forma significativa
las presiones de la palanca acopladas a nicotina durante el
"componente de nicotina" (68% y 49% respectivamente, en
comparación con la respuesta tras el tratamiento con vehículo; P=
< 0,05 en la prueba de la t de Student). Sin embargo, no se
observó efecto significativo alguno en la respuesta durante el
"componente de señal".
Se disolvió MPEP en solución salina (0,09% de
NaCl) y se administró a ratas a dosis de 1, 10 mg/kg o vehículo por
vía intravenosa, bolos únicos, en un volumen de 1 ml/kg de peso
corporal, 5 minutos antes del comienzo de la sesión de prueba de
recaídas. Las pruebas de los efectos del pretratamiento con la droga
se llevaron a cabo en diferentes días de sesiones de prueba. entre
las diferentes sesiones de las pruebas de recaída transcurrieron al
menos dos sesiones estables de autoadministración.
El MPEP indujo inhibición del restablecimiento de
la respuesta para la palanca acoplada a nicotina a ambas dosis de 1
y 10 mg/kg (60% y 86%, respectivamente, en comparación con la
respuesta tras el tratamiento con vehículo: P=< 0,05 en el
ANOVA) durante el "componente de señal". Asimismo, ambas dosis
fueron significativamente eficaces en la reducción del
restablecimiento durante la fase del "componente de nicotina"
a los tres puntos de tiempo, con un efecto máximo medido en el
minuto 90: 42% y 98%, respectivamente, en comparación con la
respuesta tras el tratamiento con vehículo: P= < 0,05 en el
ANOVA.
Por tanto, hemos demostrado que un compuesto que
actúa como antagonista selectivo del receptor mGluR5 es capaz de
reducir el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de
nicotina en ratas tras la exposición a determinantes experimentales
de recaídas. Se piensa que el bloqueo farmacológico de los
receptores mGluR5 puede modular de forma negativa el receptor D2 y,
por tanto, reducir la actividad dopaminérgica subyacente a los
comportamientos de búsqueda de la droga, incluida la recaída en el
tabaquismo.
Con el fin de investigar los mecanismos
subyacentes de la dependencia de cocaína, hemos estudiado los
efectos fisiológicos y de comportamiento de la cocaína sobre
ratones defectivos en el receptor mGluR5. Para tener en cuanta
posibles variaciones en las cepas de ratones, los defectivos se han
derivado por separado en dos cepas endógamas: C57Black/6 y 129Sv.
Los estudios que se recogen en la presente memoria descriptiva se
llevaron a cabo en estas dos cepas.
Objetivo génico: los ratones defectivos en
el receptor mGluR5 se generaron del siguiente modo: de una genoteca
de ADN isogénico-célula ES se aisló un fragmento
genómico de 8,5 kb que contiene el último exón del gen de mGluR5 de
ratón. Según los procedimientos estándar se insertaron en los dos
sitios de SacII del último exón un casete de resistencia a
neomicina y una unidad de selección TK, lo que dio como resultado
una deleción de 360 pb en la secuencia codificadora del gen de
mGluR5. La mutación se detectó mediante la técnica de Southern blot
cortando el ADN genómico con EcoRI, lo que dio lugar a una banda
del tipo salvaje de 5,1 kb y una banda mutada de 2,2 kb tras la
hibridación con una sonda interna. Después se generaron animales
heterocigotos y homocigotos, como se ha descrito previamente^{23},
y se confirmó la ausencia de mGluR5 con un anticuerpo frente al
receptor mGluR5 (Upstate Biotech). Además, los heterocigotos se
cruzaron por separado con ratones endógamos C57Bl/6J y 129SvPaslco
durante 5 generaciones. A continuación se obtuvieron homocigotos
mutantes así como ratones de tipo salvaje mediante el cruzamiento
de los heterocigotos de la quinta generación dentro de cada
entorno. Los estudios que se recogen en la presente memoria
descriptiva se llevaron a cabo con ratones adultos de tipo salvaje
(+/+) y KO (-/-) procedentes de estos cruzamientos.
Autoadministración de cocaína: los ratones
macho con mGluR5 (+/+) y (-/-) se enjaularon en un animalario con
temperatura controlada y un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas
(luz a las 7:00 de la mañana) con alimentación y agua a demanda a
excepción de durante el adiestramiento de comportamiento y durante
las pruebas. los procedimientos de adiestramiento con alimento y la
autoadministración de drogas se completaron en cámaras operantes
(MedAssociates, Georgia, VT., EE.UU.) equipadas con 2 palancas (una
activa, la otra inactiva; compensada entre los sujetos) en una pared
y con un dispensador de líquido localizado en el centro de la pared
opuesta. los datos experimentales y la obtención de los datos se
controlaron con un PC compatible con IBM que usaba un software MedPc
para Windows (MedAssociates. Georgia, VT., EE.UU.). Las inyecciones
intravenosas se suministraron mediante una bomba de infusión (Modelo
A, Razel Scientific) mediante sondas Tygon (diámetro interno de 0,5
mm (d.i.) x diámetro externo de 1,5 mm (d.e.), pared de 0,5 mm)
conectada por un extremo a un eslabón giratorio de acero inoxidable
con ensamblaje compensado (Instech, King of Prussia, PA, EE.UU.)
para permitir el libre movimiento del animal, y por el otro extremo
a la base del catéter montada en la región medioescapular del
ratón.
En un principio se adiestró a los ratones para
que presionaran una palanca para ganar una recompensa líquida (leche
entera con sacarosa, 60 g/l) en un programa de recompensa con una
proporción fija de 1 tiempo de espera 1 segundo. Después de que los
ratones ganaron 30 recompensas durante una sesión de 1 hora con este
programa, se aumentaron los requerimientos del programa a lo largo
de las sesiones hasta alcanzar una proporción de un programa de 2
tiempos de espera 20 segundos, que es idéntico al programa de
recompensas usado posteriormente durante la autoadministración de
cocaína. este adiestramiento típicamente disminuye el tiempo
requerido por los animales para adquirir la autoadministración
intravenosa y también permite la evaluación de las diferencias en
la tasa de aprendizaje y/o la capacidad para realizar la tares
operante de la evaluación de los efectos de recompensa de las
drogas.
Tras la adquisición de la tarea de presionar la
palanca, los ratones se anestesiaron con una mezcla de
oxígeno-halotano (0,8-1,5% halotano)
y se les implantaron catéteres intravenosos crónicos en la yugular,
como se ha descrito anteriormente (Caine y col., 1999,
Psychopharmacology 147, 22-24; Deroche y
col., 1997, Pharmacol. Biochem. Behav. 57,
429-40): los catéteres estaban compuestos por
conductos silastic unidos a una cánula guía de acero inoxidable
(Plastics One, Roanoke, VA) doblada en ángulo recto y encerrada en
cemento dental sujeto con 1,0 cm cuadrado de malla de tela suave. El
conducto se pasó por vía subcutánea desde la región medioescapular
de los animales a la vena yugular externa derecha, donde se insertó
y aseguró con un punto de sutura. Se dejó que los animales se
recuperaran de la cirugía al menos 48 horas antes de proporcionarles
acceso libre a cocaína. Para garantizar la permeabilidad, lo
catéteres se enjuagaron todos los días con alrededor de
0,01-0,03 ml de suero salino con heparina (30
unidades usp/ml). cuando no estaban usándose, los catéteres se
tapaban con un conducto Tygon de pequeña longitud tapado con
monofilamentos. La permeabilidad del catéter se probó con Sodio
Brevital (1% de metohexital sódico, Eli Lilly, indianápolis, IN) al
final del experimento de autoadministración, para verificar la
permeabilidad del catéter. Los animales con catéteres permeables
exhiben una pérdida pronunciada de tono muscular dentro de los 2
segundos posteriores a la inyección intravenosa (iv) de
Brevital.
Todos los ratones se adiestraron con cocaína (0,8
mg/kg/inyección, 50 \mul durante 2 segundos), donde 2 presiones
de la palanca sobre la palanca activa activaba la bomba de infusión
y suministraba una única inyección de solución con la droga con un
programa de proporción fija (PF) con un periodo de 20 segundos de
tiempo de espera (TE20 seg) (durante el cual se registraron las
presiones de la palanca pero no se produjo ninguna consecuencia
programada) hasta que se alcanzó un nivel basal estable (3 sesiones
consecutivas con una variación <20% de la media y >75% de
respuesta husmeo). Después de que los ratones alcanzaron una
autoadministración basal estable, se determinó una curva dosis de
cocaína-respuesta, en la que se proporcionó a los
ratones acceso a varias dosis de cocaína (0,0, 0,4, 0,8, 1,6 y 3,2
mg/kg/inyección) durante las sesiones diarias únicas según un
cuadrado latino. Se registró el número de inyecciones de cocaína
ganadas por sesión a cada dosis y se determinó el número de
inyecciones a cada dosis durante al menos 2 sesiones distintas a
cada dosis.
Dado que los ratones (-/-) para el receptor
mGluR5 no pudieron adquirir autoadministración estable de cocaína y,
en su lugar, sus presiones de la palanca se extinguieron durante
3-5 sesiones de acceso a cocaína, se les volvió a
adiestrar para presionar la palanca para obtener alimento según
criterio (30 recompensas de alimento por sesión) entre cada dosis
de cocaína. Este proceso se instauró de forma que los ratones (-/-)
para mGluR5 tuvieran una tasa de respuesta distinta a cero durante
el primer par de sesiones de acceso a cada dosis de cocaína.
Típicamente, este nuevo adiestramiento para la obtención de
alimento sólo requirió 1 ó 2 sesiones antes de terminar las pruebas
con la siguiente dosis de cocaína. los ratones (-/-) para mGluR5 se
probaron a las mismas dosis de cocaína que los ratones (+/+) para
mGlR5, en un orden de dosis según un cuadrado latino, y se probaron
a cada dosis hasta que la respuesta se estabilizó por debajo de 5
inyecciones por sesión.
Microdiálisis: La técnica de microdiálisis
transcerebral se usó para medir los niveles de DA en el Núcleo
Accumbens de los ratones de la cepa salvaje así como de los
defectivos. Los animales se anestesiaron con hidrato de cloral 450
mg/kg/10 ml i.p.) y se introdujeron en un aparato estereotáxico
para pequeños animales por medio de sólo un adaptador para el
hocico. Se expuso el cráneo y se cortaron los músculos laterales y
se desplazaron para mostrar los huesos parietales. en cada lado se
realizó un agujero de 1 mm y en agujero se insertó una sonda de
microdiálisis horizontal previamente preparada (Zocchi y
col., 1998. Neuroscience 82, 2) mediante un micromanipulador y
se empujó a través del cerebro hasta su salida por el agujero
opuesto. Se calcularon las coordenadas para colocar la sonda en el
Núcleo Accumbens (A: +2,2 mm, V: -4,6 desde el bregma). Los
extremos de la sonda se pegaron a cánulas de acero inoxidable de 5
mm de longitud y se aseguraron en la parte superior del cráneo
mediante cola epoxi. La piel se suturó para dejar una ranura que
permita el paso de las cánulas. El animal se enjauló solo durante
al menos 24 horas antes de comenzar el experimento.
El día del experimento, las cánulas se conectaron
a sondas de polietileno (PE 10) a través de las cuales se bombeó un
líquido cefalorraquídeo artificial (KCl 4 mM, NaCl 147 mM,
CaCl_{2} 1,3 mM) a través de la sonda a una velocidad de flujo
estable de 1 \mul/min. Las sondas se conectaron a un eslabón
giratorio líquido para permitir el libre movimiento del animal.
Antes de inyectar i.p. el tratamiento se dejaron pasar cuatro horas
de perfusión. Las muestras se obtuvieron cada 20 minutos durante 3
horas tras el tratamiento e inmediatamente se congelaron a -80ºC. Al
final del experimento, en cada animal se comprobó la localización
de la sonda usando un criostat y una lente de aumento.
El nivel basal de actividad locomotora de los
ratones (-/-) para mGluR5 no fue significativamente diferente del de
los ratones de tipo salvaje, como revelan las pruebas de
habituación (no se muestra). En un experimento preliminar, cuando
los ratones se trataron con el inhibidor de la recaptación de
dopamina, cocaína (10 mg/kg i.p.), los resultados obtenidos
mostraron que los ratones mutantes no presentaron el aumento
esperado de la locomoción (Fig. 1a). Se llevó a cabo un experimento
definitivo usando diferentes dosis de cocaína con el fin de
caracterizar la sensibilidad reducida del mutante a los efectos
estimulantes de la cocaína. Los ratones de ambos grupos se trataron
con cocaína 10, 20, 40 mg/kg i.p. o con vehículo en diferentes días
de prueba con un orden de dosificación aleatorio (es decir, todos
los sujetos recibieron todos los tratamientos). La cocaína indujo
un incremento relacionado con la dosis de la actividad horizontal en
los ratones de tipo salvaje pero no en el grupo de ratones mutantes
(Fig. 1b), lo que confirma los hallazgos anteriores. Además, una
inyección provocada intravenosa de 4 mg/kg de cocaína no indujo
ningún efecto evidente en los ratones defectivos. Por tanto,
nuestros hallazgos sugieren que el receptor mGluR5 es esencial para
la hiperactividad inducida por cocaína.
Se sabe bien que la hiperactividad inducida por
psicoestimulantes no refleja ningún efecto de recompensa de la
cocaína, que es la principal causa de la adicción a drogas (Koob
y col., 1998, Neuron, 21, 467-76). Para
evaluar mejor este último efecto, hemos aplicado el procedimiento
de la autoadministración de cocaína por vía intravenosa (IV) tanto
a los ratones mutantes para el receptor mGluR5 como a los de tipo
salvaje (Epping-Jordan y col., 1998, Brain
Research, 784, 105). en primero lugar se adiestró a los animales con
alimento para permitirles adquirir un comportamiento operante
consistente en presionar una palanca activa en condiciones
definidas. Como se muestra en la figura 2a, los animales mutantes y
de tipo salvaje adquirieron con éxito y a la misma velocidad la
tarea de ingesta de alimentos antes de la autoadministración de
cocaína. Este fue un importante experimento de control, ya que se
ha comunicado la existencia de algún deterioro en el aprendizaje en
ratones (-/-) para el receptor mGluR5 (Lu y col., 1997, J.
Neurosci. 17, 5196-5205). Mientras que los ratones
de tipo salvaje se autoadministraban cocaína a 0,8 mg/kg de forma
estable (es decir, tras 6 días), los ratones (-/-) para mGluR5
mostraron una extinción de la respuesta y dejaron de presionar ña
palanca activa después de tres sesiones. Es más, los ratones
defectivos para mGluR5 no se autoadministraron cocaína a ninguna de
las dosis probadas (de 0,4 a 3,2 mg/kg/inyección) mientras que los
ratones de tipo salvaje mostraron una curva
dosis-respuesta estándar con una curva óptima de
respuesta-dosis con un máximo a 0,8 mg/kg (Fig.
2b). los resultados del adiestramiento con alimento sugieren que la
imposibilidad para adquirir la autoadministración de cocaína en los
ratones (-/-) para mGñuR5 no se debe a una incapacidad para aprender
la tarea de presionar la palanca operante. Los resultados de los
experimentos de autoadministración de cocaína sugieren que las
propiedades de la recompensa de la cocaína no existen en ratones que
carecen del gen para el receptor mGluR5. Después, además de la
respuesta de hiperactividad, el receptor mGluR5 también puede ser
un componente esencial del procedimiento de recompensa inducido por
la cocaína.
En varios estudios se ha comunicado que el
tratamiento con psicoestimulantes inducía una liberación de DA en el
estriado ventral de roedores (Koob y col., 1998,
supra). Además, se ha establecido una estrecha correlación
entre la actividad locomotora y la liberación de DA en el
mesoaccumbens en respuesta a los psicoestimulantes (Zocchi y
col., 1998, supra). Dado que los ratones (-/-) para el
receptor mGluR5 no mostraron ni respuesta locomotora ni un
comportamiento de adicción a la cocaína, estudiamos el nivel de
liberación de DA en el núcleo accumbens de los ratones de tipo
salvaje y mutantes tras el tratamiento con cocaína (MD). Como se
muestra en la figura 3, los experimentos de microdiálisis revelaron
que los niveles de liberación de DA eran similares en el núcleo
accumbens de los ratones tanto control como defectivos después de
una inyección IP de 10 mg/kg de cocaína, lo que sugiere que la
ausencia de mGluR5 no afecta a la fase presináptica de la DA
mesoaccumbens ni a la función del transportador de DA (DAT), ya que
ambas curvas muestran el mismo pico y la misma disminución de las
concentraciones de DA (Fig. 3). Además, en estudios de
historadiografía llevados a cabo en los dos genotipos se reveló que
no existían diferencias en los niveles de unión de DA, lo que
sugiere que no se producen cambios en la expresión de receptores de
DA en los ratones mutantes (no se muestra).
En estudios recientes se ha mostrado que la
activación de los receptores mGluR en el núcleo accumbens aumentó,
no solo la liberación de DA, sino también indujo la activación
locomotora dependiente de DA (Attarian y Amatric, 1997, Eur. J.
Neurosci., 9, 809; Kim y Vezina, 1997, J. Phar. Exp. Ther., 283,
962; Vezina y Kim, Neurosci. Behav. Rev., 23, 577). Se ha mostrado
que este efecto se bloquea con el antagonista no selectivo de los
mGluR del grupo I,
\alpha-metil-4-carboxfenilglicina
(MCPG). Estos resultados sugieren la existencia de una interacción
entre los receptores mGlu y la transmisión dopaminérgica. Dado que,
como se ha comunicado en la presente, la ausencia de mGluR5 no
afecta a la liberación de DA en el núcleo accumbens de ratones
mutantes, el mGluR5 puede ejercer un control desde el lado
postsináptico de la sinapsis en la actividad dopaminérgica. Por
tanto, se ha mostrado que este receptor se localiza, como mGluR del
grupo I, postsinápticamente (Romano y col., 1995, Comp.
Neurol., 355, 3). Por otro lado, la interacción entre la liberación
de DA descrita anteriormente podría estar mediada por mGluR de los
grupos II o III, que se sabe que controlan la actividad sináptica
desde el lado presináptico de la sinapsis.
Las investigaciones se han centrado
principalmente en la comprensión de la contribución de los sistemas
dopaminérgico y serotoninérgico en la dependencia de drogas (Koob
y col., 1998, supra). Sin embargo, estudios recientes
con receptores de DA y el transportador de DA (DAT) de ratones
defectivos aportaron resultados inesperados (véase Drago y
col., 1998, Dev. Neurosci, 20, 2-3, para
revisión). Los ratones mutantes en el receptor D2 tienen una
actividad locomotora espontánea anómala, pero todavía muestran una
respuesta locomotora a las inyecciones IP de opioides (Maldonado
y col., 1997, Nature, 388). Además, cabe destacar que los
ratones defectivos para el receptor D1 o el transportador DAT, en
los cuales no se observó actividad locomotora tras la inyección de
cocaína, también tenían un comportamiento espontáneo anómalo (Miner
y col., 1995, Neuroreport, 6; Giros y col., 1996,
Nature, 379). en contraste con esto, los ratones mutantes para
mGluR5 no son hiperactivos de forma espontánea e incluso mostraron
una ausencia de respuesta locomotora a la cocaína en ambos
contextos C57Bl6 y 129Sv (Fig. 1). Por tanto, puede afirmarse sin
ambigüedades que la cocaína no aumenta la actividad locomotora en
ratones defectivos para mGluR5.
El hecho de que los ratones mutantes para el gen
de DAT, aunque hiperactivos, no se autoadministran cocaína, sugiere
que la transmisión dopaminérgica puede no ser el efecto principal
del procedimiento de recompensa inducido por la recompensa de la
cocaína. (Rocha y col., 1998, Nature Neurosci. 1,2 ). En
contraste con esto, los resultados presentados aquí que muestran
que los ratones defectivos en mGluR5 no se autoadministran cocaína a
ninguna de las dosis probadas, sugieren firmemente que el mGluR5
desempeña un papel fundamental en los mecanismos de recompensa. Dado
que la mutación se lleva a cabo durante la embriogénesis del ratón,
se pueden haber producido algunos cambios en el desarrollo neural
que a su vez podrían tener consecuencias importantes en el inicio
del proceso de la recompensa en la etapa adulta. Sin embargo, el
hecho de que la liberación de DA no se ve afectada en el núcleo
accumbens de ratones (-/-) en el mGluR5, como se muestra con
estudios de microdiálisis, sugiere que la respuesta dopaminérgica,
al menos a este nivel, se conserva en los mutantes. Debe destacarse
que este resultado contradice la afirmación bien admitida según la
cual DA elevada es una condición obligatoria para los efectos de
recompensa de la cocaína (Koob y col., 1998, supra).
Es posible que el receptor mGluR5 actúe de forma sinérgica con el
sistema dopaminérgico y en el lado postsináptico de la neurona,
para mediar los mecanismos de recompensa así como la respuesta de
hiperactividad inducida por cocaína. Por tanto, recientemente se ha
descrito la existencia de una actividad cooperadora entre los
receptores de dopamina y los receptores metabotrópicos de glutamato
en la corteza prefrontal de ratones (Otani y col., 199, J.
Neurosci., 19, 9788-9802). Juntos con los resultados
procedentes de otros estudios con ratones defectivos, nuestros
datos destacan la importancia del glutamato como uno de los
principales neurotransmisores en el abuso de drogas, y el mGluR5 es
un elemento clave en el procedimiento de recompensa.
En resumen, hemos mostrado que, aunque no tienen
ningún fenotipo aparente, los ratones defectivos e el receptor
mGluR5 mostraron una ausencia de respuesta locomotora a la
inyección de cocaína. Además, los ratones (-/-) en mGluR5 no se
autoadministraron cocaína a ninguna de las dosis probadas, mientras
que los ratones (+/+) para el mGluR5 mostraron una curva estándar
dosis-respuesta. por último, tras el tratamiento
con cocaína, la dopamina(DA) se liberó de forma parecida en
el núcleo accumbens de ratones de tipo salvaje y mutantes, lo que
sugiere un efecto mediado por la transducción de la señal sobre el
receptor mGluR5 en el sistema dopaminérgico. Nuestros resultados
demuestran que, además de la dopamina, el glutamato, a través del
mGluR5, desempeña un papel clave en la dependencia de
psicoestimulantes.
Todas las condiciones de enjaulamiento,
adiestramiento, quirúrgicas y de prueba para los experimentos de la
autoadministración de d-anfetamina eran idénticas a
las usadas en los experimentos de la autoadministración de cocaína,
descritas en el ejemplo 2 antes. Inicialmente se realizaron pruebas
con ratones macho (-/-) para mGluR5 para la autoadministración de
d-anfetamina (0,2 mg/kg/inyección) con un programa 2
de proporcionas fijas (PF) con un tiempo de espera de 20 segundos
(TE20seg).
los resultados se muestran en la figura 4. Todos
los ratones probados no adquirieron la autoadministración a la
dosis inicial. Los ratones también se probaron a dosis de 0,1, 0,05
y 0,0 (suero salino) mg/kg/inyección de d-anfetamina
y mostraron una extinción casi completa de la respuesta a todas las
dosis, incluido el suero salino en cinco sesiones. Como en los
experimentos de autoadministración de cocaína, dado que los ratones
(-/-) para mGluR5 no adquirieron la autoadministración estable de
d-anfetamina, pueden volverse a adiestrar para que
presionen la palanca para obtener líquido a criterio entre cada
dosis de d-anfetamina. Este procedimiento se
instauró de forma que los ratones (-/-) para mGluR5 tuvieran una
tasa de respuesta distinta de cero durante el primer par de
sesiones de acceso a cada dosis de d-anfetamina. La
imposibilidad para adquirir la autoadministración de
d-anfetamina en los ratones (-/-) para mGluR5
sugiere que el mGluR5 desempeña un papel esencial en las
propiedades de recompensa de la d-anfetamina.
Claims (11)
1. Uso de un antagonista del receptor
metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en la fabricación de un
medicamento para usar en un procedimiento de terapia de tolerancia
o de dependencia.
2. Uso según la reivindicación 1 en el
tratamiento de la dependencia del tabaco.
3. Uso según la reivindicación 1 en el
tratamiento de tolerancia o dependencia.
4. Uso según la reivindicación 1 en el
tratamiento de la interrupción o el abandono de una droga.
5. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que
la droga es nicotina, cocaína, anfetaminas o drogas relacionadas
con ellas, una benzodiazepina, un opiáceo o etanol.
6. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que
la droga es una sustancia terapéutica.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
sustancia terapéutica es anfetamina o drogas relacionadas con la
misma, una benzodiazepina o un opiáceo.
8. Productos que contienen un antagonista del
mGluR5 y una sustancia terapéutica como una preparación combinada
para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de
un trastorno para el que se usa dicha sustancia terapéutica, en el
que el uso de la sustancia terapéutica en ausencia de dicho
antagonista podría conducir a tolerancia a o dependencia de la
sustancia terapéutica.
9. Uso de un producto identificado mediante un
procedimiento de selección, que comprende:
(a) poner en contacto un producto de prueba con
el receptor mGluR5 en condiciones tales que en ausencia de la
sustancia de prueba conduciría a la actividad de dicho mGluR5;
y
(b) determinar si el producto de prueba actúa
como antagonista de la actividad del mGluR5; por tanto, determinar
si el producto de prueba puede usarse en el tratamiento de
tolerancia o dependencia, para la fabricación de un medicamento para
usar en el tratamiento de la tolerancia o dependencia.
10. Productos que contienen un producto
identificado mediante un procedimiento de selección como se ha
definido en la reivindicación 9, y una sustancia terapéutica en
forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por
separado o secuencial, en el tratamiento de un trastorno para el
cual se usa dicha sustancia terapéutica, en el que el uso de la
sustancia terapéutica en ausencia de dicho producto, podría llevar a
la tolerancia a o la dependencia de la sustancia terapéutica.
11. Uso de un antagonista del receptor
metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de bulimia nerviosa,
anorexia nerviosa, dependencia del sexo o trastornos
obsesivo-compulsivos.
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