CN1427720A - 用于治疗耐受性和依赖性的促代谢谷氨酸受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂能够用于耐受或依赖治疗。因此，这样的拮抗剂能够用于治疗物质耐受或依赖、神经性食欲过剩、神经性厌食、赌博依赖、性依赖或强迫性疾病。
Description
发明领域
本发明涉及耐受性和依赖性治疗。本发明还涉及鉴定能够用于耐受和依赖性治疗的产品的筛选方法。
发明背景
成瘾是一种慢性脑疾病，对人来说其表现为一系列行为和社会事件。虽然其是一种复杂现象，其在医学上被定义为中枢神经系统(CNS)疾病，表现为由脑中神经生物学失调引起的行为障碍(Leshner，1997，Science 278，45)。个体可能对许多因素成瘾，包括对药物成瘾。药物依赖强迫性方面可能还同时发生其它强迫行为例如赌博或强迫性性行为。
就物质滥用而言，能够引发上瘾行为，其维持多因素方式，滥用药物的无条件增强对其起重要作用。有许多物质对个体存在依赖性，这些物质包括鸦片类物质、苯并二氮杂类、安非他民、尼古丁、可卡因和酒精。
物质依赖的影响非常大。例如，烟碱依赖性是药物成瘾的最广泛类型。15岁以上的全世界人群中有1/3是烟民。成年人中吸烟率持续升高，据WHO估计，每年约有一千万人的死亡与吸烟有关。在依赖性个体中停止吸烟能够引起一系列症状，包括嗜欲、抑郁、焦虑、注意力不集中和体重增加。虽然目前有许多治疗方法，但许多吸烟者仍然不能成功戒烟。
因此，在物质滥用领域非常需要药理学试剂，该试剂能够比现有试剂更有效地减少戒断症状，并且更重要地是降低复发率。确实，戒烟的治疗效果目前通常非常差：戒烟只有平均30％的成功率，而酒精成瘾、鸦片类和可卡因类依赖性的戒断率为50-80％(时间为6个月)。
虽然如此，药物干预的原理仍然非常强，因为进行药物疗法的人群可能比心里疗法的人群更多些，因此可以通过增强治疗的顺从性和治疗质量以增强这些传统方法。
在哺乳动物CNS中，谷氨酸是绝大部分兴奋性突触的递质，在多种CNS功能中起重要作用。以前认为：谷氨酸在哺乳动物脑中的作用仅仅由谷氨酸阳离子通道活化所介导，其中所述谷氨酸阳离子通道也称为离子移变谷氨酸受体：参见：Watkins和Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1985)。然而，在19世纪80年代中期，偶合膦酰基肌苷水解活化的谷氨酸受体的发现显示：谷氨酸受体的存在直接通过G-蛋白偶合到另一个信使。从而导致一类新的谷氨酸受体的发现，称为：代谢型(metabotropic)谷氨酸受体(mGluRs)：参见例如Sladeczek等.，Nature，317，717(1985)和Sugiyama等.，Nature，325，531(1987)。
mGluR-相关性cDNAs的寻找已经导致8种编码不同mGluRs基因的分离。这些受体被称为mGluR1-mGluR8。基于其氨基酸序列鉴定，这8种mGluRs可以分成3组。第I组包括mGluR1和mGluR5，第II组包括mGluR2和mGluR3，第III组包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。
而第I组mGluRs刺激磷酸肌醇的代谢和细胞内Ca2+的代谢，第II组和第III组mGluRs负性地偶合到腺苷酰环化酶(Schoepp & Conn，TrendPharmacol.Sci.，14，13，1993和Pin & Duvoisin，Neuropharmacology，34，1(1995))。
发明概述
本发明基于下列发现：(i)能够用作代谢型(metabotropic)谷氨酸受体mGluR5选择性拮抗剂的化合物可以降低大鼠在接触吸烟复发性试验决定因素后的尼古丁寻求行为恢复程度；和(ii)剔除mGluR5的小鼠不显示可卡因诱导的机能亢进，并且显示对可卡因的增强特性没有反应，同时在任意测试剂量下不会自己摄取安非他民。
我们提出：mGluR5的药理学阻滞导致多巴胺-2(D2)受体的负性调节，最终将降低多巴胺能活性。这种多巴胺能活性的降低导致吸烟复发行为的降低。我们还提出：mGluR5对可卡因给药的高活性反应有作用，并且还是可卡因和安非他民诱导的回报过程的必须成分。
另外，我们提出：mGluR5参与了“情绪学习”。成瘾意味着：个体首先“学习”如何在成瘾前依赖。各个记忆过程在先，我们建议：mGluR5对依赖性的“学习”过程负责，不管依赖的类型如何都是如此。因此，在最终生理学成瘾之前，依赖过程的启动需要mGluR5受体。
因此，本发明提供mGluR5拮抗剂特别是人mGluR5的应用，用于制备耐受性治疗或依赖性治疗的药物。
本发明还提供：
-在治疗人或动物方法中应用的mGluR5拮抗剂；
-治疗耐受性或成瘾性患者的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的mGluR5拮抗剂；
-含有mGluR5拮抗剂和可药用载体或赋形剂的药物组合物；
-含有mGluR5拮抗剂和治疗物质作为联合制剂同时、分别或按顺序应用的产品，其应用于治疗需要所述治疗物质的疾病，其中治疗物质在不含有所述拮抗剂的情况下应用时会导致治疗物质的耐受性或依赖性；
-mGluR5在鉴定用于治疗耐受或依赖性的产品中的应用；
-鉴定用于治疗耐受性或依赖性的产品方法，包括：(a)在缺乏测试物质将导致所述mGluR活性的情况下让测试产品接触mGluR5，和(b)确定测试产品是否具有结抗mGluR5的活性，因此确定测试产品是否能够用于治疗物质耐受性或依赖性；
-通过本发明方法鉴定的产品；
-在人或动物治疗方法中应用的本发明产品；
-本发明产品在制备用于耐受治疗或成瘾治疗的药物中的应用；
-治疗耐受性或依赖性患者的方法，包括：对该患者给药治疗有效量的本发明产品；
-含有本发明产品和可药用载体或稀释剂的药物组合物；和
-含有本发明产品和治疗物质的产品，其中本发明产品和治疗物质作为联合制剂同时、分别或按顺序用于治疗应用所述治疗物质的疾病，其中当不含有本发明产品时应用所述治疗物质会导致治疗物质的耐受性或依赖性。
附图的简要说明
图1(a)显示可卡因对突变型(●)和野生型(■)小鼠运动活性的作用。在60分钟期间每5分钟测定一次水平活性。以生理盐水静脉注射小鼠，在第0分钟置于到仪器中。在第15分钟，以10mg/kg剂量腹膜注射可卡因至小鼠，再次放入到仪器中。统计学(单道ANOVA；n＝5-12)比较20至60分钟的值。省略SEM。
(b)显示可卡因对突变型(实心柱)和野生型(空心柱)运动活性的作用。60分钟期间水平活性的总量被计算为载体处理效果的百分比(％数值对载体)。把生理盐水静脉注射至小鼠，在第0时间点置于仪器中。在第15分钟，把可卡因以10、20或40mg/kg的剂量静脉注射至小鼠，再次放入到该仪器中。对第20至60分钟的数值比较进行统计(按照Dunnett’s的一道ANOVA；*＝P＜0.05；n＝14-16)。省略SEM。
图2显示可卡因自给药试验的结果；(a)用食品增强剂(糖乳)的学习任务试验显示：mGlu(+/+)(实心柱)和(-/-)(空心柱)进行了等量操作行为；和对(b)野生型(-)和剔除型(O)小鼠进行不同剂量可卡因自给药模式的量-效曲线。
图3显示：腹膜内注射10mg/kg可卡因或生理盐水缓冲液后，(a)野生型小鼠和(b)剔除型小鼠的伏隔核多巴胺微分析结果。
图4显示在mGluR5剔除型(-/-)小鼠中自给药的d-安非他民。
发明详述
本发明涉及用于治疗耐受性或依赖性的mGluR5拮抗剂。mGluR5优选人的mGluR5。
mGluR5拮抗剂是这样一种物质：其减少或降低通常活化mGluR5的配体(激动剂)的作用。因此，例如，该拮抗剂可以是化学拮抗剂、药代动力学拮抗剂、经受体阻滞的拮抗剂、非竞争性拮抗剂或生理学拮抗剂。
化学拮抗剂是溶液中结合配体的拮抗剂，因此配体的效应消失。
药理学拮抗剂能够有效降低活性药物在其作用部位的浓度，例如增加活性配体的代谢消除速率。
受体阻塞的拮抗剂包括两种重要机理：可逆性竞争拮抗作用和不可逆性非平衡竞争拮抗作用。当拮抗剂分子的离解速率足够高从而配体能够有效地置换拮抗剂分子时，出现可逆性竞争拮抗作用。当然，该配体不能驱逐已经结合的拮抗剂分子，反之亦然。当拮抗剂分子离解速率非常慢或者不从受体中离解时，结果应用配体并不使拮抗占据状态发生变化，此时发生竞争性拮抗。因此，拮抗作用是不能克服的。
非竞争性拮抗作用记载了这样的情形：拮抗剂阻断信号传导的某一点，导致配体反应的形成。
生理学上的拮抗作用是这样的术语，该术语被不严谨地用于描述两种物质的相互作用，其中体内的相反作用倾向抵消各自的作用。
拮抗剂也可以是降低或取消功能性mGluR5表达的物质。因此，例如拮抗剂可以是一种降低或取消编码mGluR5基因表达、降低或取消mGluR RNA翻译、降低或取消mGluR5蛋白翻译后修饰或者降低或取消mGluR5插入到细胞膜的物质。
优选的拮抗剂是这样一些物质：这些物质在浓度为1μgml-1、10μgml-1、100μgml-1、500μgml-1、1mgml-1、10mgml-1或100mgml-1浓度时导致配体活化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。百分比拮抗作用代表：比较存在拮抗剂和不存在拮抗剂的条件下mGluR5活性降低的百分比。可以把上述百分比拮抗作用程度和拮抗剂浓度结合用于定义本发明的拮抗剂，优选较低浓度的更大拮抗剂。
用于本发明的拮抗剂可以是通常mGluRs拮抗剂的相对非选择性拮抗剂。优选的本发明拮抗剂仅仅是第I组mGluRs拮抗剂。更优选地，用于本发明的拮抗剂是mGluR5的选择性拮抗剂。选择性mGluR5拮抗剂是一种拮抗mGluR5的拮抗剂，但对其它mGluRs拮抗很弱或者根本不拮抗。最优选的拮抗剂为那些在低浓度条件下选择性拮抗mGluR5的拮抗剂，例如那些在100μgml-1浓度或更低浓度引起50％或更高拮抗作用的拮抗剂。
因此，选择性mGluR5拮抗剂通常显示对mGluR5受体的活性比对mGluR1受体的活性高至少100倍、优选至少高200倍、最优选至少高400倍。它们可以显示作为人和/或大鼠mGluR5拮抗剂的高选择性和高亲和力。
本发明所用的合适拮抗剂公开于EP-A-0807621、WO99/02497、WO00/20001和WO00/63166中。因此，关于公开于WO 99/0249 的拮抗剂，合适的拮抗剂具有下列结构式(I)：其中：
R1代表氢，低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-氨基、哌啶子基、羧基、酯化羧基、酰胺化羧基、未取代的或被低级烷基-，低级烷氧基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-低级烷基-N苯基氨基甲酰基、低级烷氧基、卤素-低级烷基或卤素-低级烷氧基；
R2代表氢、低级烷基、羧基、酯化羧基、酰胺化羧基、羟基-低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基羧基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基；
R3代表氢、低级烷基、羧基、低级烷氧基-羰基、低级烷基-氨基甲酰基、羟基-低级烷基、双-低级烷基-氨基甲基、吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基；
R4代表氢、低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、双-低级烷基氨基-低级烷基、未取代或被羟基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、双-低级烷基氨基-低级烷氧基、苯二甲酰亚氨基-低级烷氧基、未取代或羟基-或2-氧代-咪唑啉-1-基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷氧基、羧基、酯化或酰胺化羧基、羧基-低级烷氧基或酯化羧基-低级烷氧基；
X代表任选被卤素-取代的低级亚烯基或通过相邻饱和碳原子或叠氮(-N＝N-)基键合的亚炔基、和
R5代表芳基或杂芳基，其可以是未取代或者被选自下列的一个或多个取代基所取代：低级烷基、卤素，卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基、未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素和/或三氟甲基-取代的苯基-低级炔基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基氧，低级亚烷二氧基、低级烷酰氧基、氨基-，低级烷基氨基-，低级烷酰基氨基-或N-低级烷基-N-低级烷酰基氨基-低级烷氧基、未取代或被低级烷基-，低级烷氧基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基、未取代或被低级烷基-，低级烷氧基-，卤素和/或被三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基、酰基、羧基、酯化羧基、酰胺化羧基、氰基、羧基-低级烷基氨基、酯化羧基-低级烷基氨基、酰胺化羧基-低级烷基氨基、膦酰基-低级烷基氨基、酯化膦酰-低级烷基氨基、硝基、氨基、低级烷基氨基、双-低级烷基氨基酰基氨基、N-酰基-N-低级烷基氨基、苯基氨基、苯基-低级烷基氨基、环烷基-低级烷基氨基或杂芳基-低级烷基氨基，各自可以不被取代或者被低级烷基-，低级烷氧基-，卤素-和/或三氟甲基-取代；其N-氧化物及其可药用盐。
具有碱性基团的式(I)化合物可以形成酸加成盐，具有酸性基团的式(I)化合物可以形成碱加成盐。具有碱性基团并且还具有至少一个酸性基团的式(I)化合物也可以形成内盐。还可以包括总盐和部分盐，也就是说，每摩尔式(I)酸可以含有1、2或3当量优选2当量碱的盐，或者每摩尔式(I)碱可以含有1、2或3当量酸的盐。只有可药用的非毒性盐可以在治疗上应用，因此他们是优选的。
本发明中，卤素代表氟、氯、溴或碘。低级烷基通常为C1-6烷基，例如C1-4烷基。低级烷氧基通常为C1-6例如C1-4烷氧基。低级炔基通常为C2-5炔基。低级烷酰基通常为C2-5烷酰基。低级亚烷基通常为C2-5亚烷基。低级亚烯基通常为C2-5亚烯基。低级亚炔基通常为C2-4亚炔基。
当X代表亚烯基时，优选反式构型。
优选的式(I)化合物为这样的一些化合物，在这些化合物中：
X代表任选被卤素-取代的(C2-4)亚烯基或通过相邻不饱和碳原子键合的亚炔基。
R1为氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、氰基、乙炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基羰基、三氟甲基苯基氨基羰基、
R2为氢，羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，羧基、(C2-5)烷酰基氧、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷酰基、双(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基、
R3为氢，(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-4)烷基、双(C1-4)烷基氨基甲基、吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、
R4为氢，羟基、(C1-4)烷氧基、羧基、(C2-5)烷酰基氧，(C1-4)烷氧基-羰基、氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、间-羟基-对-叠氮基苯基羰基氨基(C1-4)烷氧基、和
R5为下式基团： 或
其中：
Ra和Rb独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、(C2-7)烷酰基、(C2-5)烷酰基氧、(C2-5)烷酰基氧(C1-4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基硅烷乙炔基、(C2-5)炔基、氨基、叠氮基、氨基(C1-4)烷氧基、(C2-5)烷酰基氨基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基、双(C1-4)烷基氨基、单卤代苄基氨基、噻吩基甲基氨基、噻吩基羰基氨基、三氟甲基苯基氨基羰基、四唑基，(C2-5)烷酰基氨基、苄基羰基氨基、(C1-4)烷基氨基羰基氨基、(C1-4)烷氧基羰基氨基羰基氨基或(C1-4)烷基磺酰基。
R6为氢、氟、氯、溴、羟基、(C1-4)烷基、(C2-5)烷酰氧、(C1-4)烷氧基或氰基，和
Rd为氢、卤素或(C1-4)烷基。
更优选的式(I)化合物这样的化合物，在这些化合物中：
X如上定义，
和R1是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或双(C1-4)烷基氨基、
R2是氢、羟基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基、R3如上所述，R4是氢、羟基、羧基、(C2-5)烷酰基氧、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，和
R5为下式基团或
其中：
Ra和Rb独立地为氢、卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，和Rc和Rd如上定义。
另外一些选择性mGluR拮抗剂为2-芳基链烯基、2-杂芳基链烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基-炔基，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮-吡啶类，更优选6-甲基-2-(苯基偶氮)-3-吡啶醇，(E)-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶和(苯基偶氮)-3-吡啶醇，(E)-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶和式(II)化合物：其中：
R1为氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或双(C1-4)烷基氨基，
R2为氢，羟基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基。
R3为氢、(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-4)烷基、双(C1-4)烷基氨基甲基、吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，
R4为氢、羟基、羧基、C(2-5)烷酰氧、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，和
R5为下式基团：或
其中：
Ra和Rb独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，和
Rc为氢、氟、氯、溴、羟基(C1-4)烷基、C(2-5)烷酰氧、(C1-4)烷氧基或氰基；和
Rd为氢、卤素或(C1-4)烷基；
所述化合物为游离形式或者可药用盐形式。
合适的苯基甘氨酸化合物公开于EP-A-0807621中，因此本发明应用的苯基甘氨酸化合物具有下列式(III)结构：
其中R1为氢、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢、羧基、四唑基，-SO2H，-SO3H，-OSO3H，-CONHOH，或-P(OH)OR′、-PO(OH)OR′、-OP(OH)OR′或-OPO(OH)OR′，其中R′为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或芳基C1-6芳基；
R3为氢、羟基或C1-4烷氧基；和
R4为氟、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫、杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的芳基C2-6链烯基、任选取代的芳基C2-6炔基、任选取代的芳基氧、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的芳基硫、任选取代的芳基C1-6烷基硫或-CONR″R、-NR″R、-OCONR″R或-SONR″R，其中R″和R各自为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基、或R″和R一起组成一个C3-7亚烷基环；或其盐或其酯。
在一个实施方案中，R1、R2和R3不都是氢。在另一个实施方案中，当R2和R3为氢并且R1为羟基时，R4不为氟。
在上式中，烷基可以是直链或支链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，优选甲基或乙基。C2-6链烯基包括例如乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和异丙烯基。优选的链烯基为式RCH＝CH-，其中R为C1-4烷基。炔基包括例如丙-2-炔基、丁-3-炔基和叔戊炔基。优选的炔基为下式基团：
R-C≡C-其中R为C1-4烷基。C3-7环烷基优选例如环丙基、环戊基或环己基，这些基团可以任选被一个或两个甲基取代基所取代。
芳基优选苯基或萘基，和任选取代的苯基或萘基，例如任选被一个或多个、优选1-3个选自下列的基团所取代：C1-4烷基(特别是甲基)、C1-4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、羧基、羟基、氰基、卤素(特别是溴、氯和氟)、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4酰基氨基和C1-4烷基硫。萘基可以是1-萘基或2-萘基。其中取代的苯基或萘基优选被1-3个取代基所取代。芳基C1-6烷基是通过亚烷基链连接的这样一些基团：例如芳基(CH2)n，其中n为1-6，最优选的例子为苄基。优选的例子如下：
芳基氧-任选取代的苯氧；
芳基C1-6烷氧基-任选取代的苯基甲氧基或苯基乙氧基；
芳基硫-任选取代的苯基硫；
芳基C1-6烷基硫-任选取代的苯基甲基硫或苯基乙基硫。
杂芳基可以是在环中具有1个或多个杂原子的芳基。该术语包括稠环结构。优选含有一个或多个选自氧、氮和硫作为杂原子的杂芳基。优选含有5-10个碳原子，例如下式结构：其中Q为-O、-S-或-NR-，并且R为氢或C1-4烷基，或者，杂芳基含有苯并稠环，例如：
和另外的杂环，包括：和
特别优选的杂芳基为吡咯基、噻吩基或呋喃基，优选的例子为2-噻吩基和2-呋喃基，还有吡啶基，特别是2-和3-吡啶基。
基团R2优选氢、羧基或四唑基，特别优选羧基，基团R4优选C1-6烷基、C2-6链烯基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-6烷基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基硫或任选取代的苯基C1-6烷基硫。
基团R1和R3各自优选氢或羟基。
本发明应用的优选的mGluR5拮抗剂例子包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)、2-甲基-6-[(1E)-2-苯基乙烯基]吡啶、6-甲基-2-(苯基偶氮)-3-吡啶醇、(RS)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)及其类似物和衍生物。
mGluR5拮抗剂可以用于治疗人或动物体的方法。该治疗可以是预防性治疗。具体地说，这样的拮抗剂可以用于耐受和/或依赖性治疗。拮抗剂还可以用于制备用于耐受和/或依赖性治疗的药物。患有耐受和/或依赖性的患者的症状可以通过给药mGluR5拮抗剂加以改善。可以把治疗有效量的mGluR5拮抗剂给药至需要的人患者。
可以按照本发明治疗耐受和依赖，耐受和依赖性是独立的现象。
耐受的特征在于具体物质产生预定的药理学效果需要增加剂量。对于鸦片制剂，耐受发展迅速。
依赖性包括两种独立的因素，即生理学依赖性和心理学依赖性。生理学依赖性的特征在于：戒断症状综合症，例如突然戒除物质(中止)可能导致增加的兴奋或身体颤抖。戒断症状的自然特性与所研究的具体物质有关，本发明还可以用于治疗脱瘾症状/中止。
心里学依赖性比生理学依赖性更复杂，并且可能在强迫性物质的摄取(成瘾)过程中更重要。一般来说，完全从戒断综合症中恢复的鸦片成瘾者可能以后会恢复吸毒。在对鸦片制剂有心里依赖(基于operant症状测试毒品作为增强剂的可能性测定)的动物模型中，毒品的增强效应比生理戒断症状持续时间长久)。本发明还可以用于治疗心里学依赖性和降低或禁止药物的增强效应。
本发明可以用于治疗许多不同形式的耐受性或依赖性。耐受性或依赖性可以被降低或消失。
一般来说，本发明能够用于治疗物质耐受性或物质依赖性。
在物质依赖性和耐受性的上下文中，本发明既能够用于泛泛地指″滥用″例如吸烟者的尼古丁成瘾或者其它娱乐性药物的消耗，也能够指“治疗用途”。例如，苯并二氮杂类物质和鸦片类物质的治疗应用可能会导致这些药物的依赖性和/或耐受性。非常明显：药理学治疗效果的这些结果可以被改善或消除。
因此，mGluR5拮抗剂可以用于预防治疗药物的成瘾。在这些应用中， 可以在所述治疗药物本身给药之前、所述药物给药之后或者停用所述药物之后，其可以与所述药物共同给药。
本发明还涉及治疗广谱其它成瘾相关症状的治疗。例如，mGluR5拮抗剂可以用于治疗神经性食欲过剩、神经性食欲缺乏、赌博依赖性、性依赖性、运动活性依赖性或强迫症。因此，mGluR5拮抗剂可以用于治疗着迷性和/或强迫性行为以及多种疾病的着迷性和/或强迫性方面例如赌博和/或强迫性性行为。
本发明提供治疗许多物质的耐受性和依赖性。本发明还特别用于治疗尼古丁成瘾，例如治疗戒烟的戒断症状。因此，本发明可以用于治疗戒烟相关症状包括嗜烟、抑郁、焦虑、难以集中注意力和体重增加，可以降低与戒烟有关的戒断症状。
本发明还用于治疗可卡因、安非他民和酒精成瘾。可以降低和消除可卡因、安非他民和酒精的依赖性。对于安非他民相关性药物例如右苯丙胺、甲基苯丙胺、利他灵和芬氟拉明的依赖性和耐受性，也可以应用mGluR5拮抗剂治疗。
本发明还可以在“滥用”的所有两种意义上用于治疗鸦片耐受性和依赖性例如海洛因依赖性，还可以在“药物”意义上治疗鸦片类耐受性和依赖性，例如用于预防吗啡耐受和/或依赖性。另外，也可以应用mGluR5拮抗剂治疗苯并二氮杂类(包括安定和替马西泮)的耐受性和依赖性。
mGluR5拮抗剂可以按照多种剂型给药。因此，可以口服给药，例如其剂型为片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散性粉末或粒剂。拮抗剂还可以经胃肠外给药，例如皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、经皮给药或输注给药。所述抑制剂也可以作为栓剂给药。医务工作者能够针对各个具体患者确定需要的给药途径。
mGluR5拮抗剂的配制将取决于许多因素例如具体拮抗剂的性质、药物应用还是兽药应用等等。还可以把mGluR5拮抗剂配制成同时、独立或者按顺序应用形式。
通常来说，可以把mGluR5拮抗剂与可药用载体或稀释剂一起配制。例如，可药用载体或稀释剂可以是等渗溶液。例如，固体口服制剂可以含有与活性化合物一起的下列物质：稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；起泡混合物、染料；甜味剂；湿润剂例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂硫酸酯；和通常用于药物制剂中的非毒性和药理学惰性物质。这样的药物制剂可以按照已知方式制备，例如通过混合、制粒、制片、糖包衣或膜包衣方法制备。
口服的液体悬浮剂可以是糖浆剂、乳剂或混旋剂。糖浆剂可以含有下列物质作为载体：例如蔗糖或含有甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
混旋剂和乳剂可以含有例如下列物质作为载体：天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。肌肉内注射用溶液或悬浮液除了含有活性化合物外还含有下列物质：可药用载体例如消毒水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇类，例如丙二醇，如果需要，还可以含有合适量的盐酸利多卡因。
静脉内给药或输注用溶液可以含有例如无菌水作为载体，或者优选地它们为无菌的等渗生理盐水溶液形式。
让患者服用药用有效量的mGluR5拮抗剂。mGluR5拮抗剂的剂量可以根据各种参数确定，特别是根据所用的物质；所治疗患者的年龄、体重和健康状况；给药途径和需要的给药方案。同样地，医务工作者能够确定任一具体患者所需要的给药途径和给药剂量。通常地，根据具体抑制剂的活性、所需治疗的患者的年龄、体重和健康状况、疾病恶化的类型和严重程度以及给药途径和频率，每日剂量约为0.1-50mg/kg体重。优选地，每日剂量为5mg-2g。
本发明还提供鉴定那些可能用于治疗人或动物特别是治疗耐受性或依赖性的产品的方法。这样的方法基本上包括：确定测试产物是否为mGluR5拮抗剂，并且确定这样鉴定的拮抗剂是否能够用于治疗物质耐受性或成瘾性。
mGluR5拮抗剂定义如上，可以进行所有合适的分析以确定测试产品是否mGluR5拮抗剂。优选地，应用的任何分析可以适合高过滤筛选技术，例如所述分析可以完美地在塑料微滴培养皿的单个孔中进行。
可以应用所有合适的分析格式来鉴定mGluR5拮抗剂。优选地，改进分析格式这样它们可以在塑料微滴培养皿的单个孔中进行。因此，改进分析以用于高过滤筛选技术。
确定作为mGluR5拮抗剂的测试化合物的活性的一个分析例子包括：应用编码mGluR5受体蛋白的cDNAs转变CHO细胞，在该细胞中表达mGluR5(Daggett等.，1995，Neuropharmacology 34.871)。然后加入quisqualate和/或谷氨酸盐活化mGluR5，可以进行例如下列测试测定：(i)磷酸肌醇水解(Litschig等.，1999，Mol.Pharmacol.55，453)；(ii)[3H]胞苷磷酸-二乙酰基甘油积累(Cavanni等.，1999.Neuropharmacology 38，A10)；或细胞中钙流入的荧光测定(Kawabata等.，1996，Nature 383，89；Nakahara等.，1997，J.Neur ochemistry69，1467)。在测试产品的存在和不存在下进行测定以确定测试化合物是否能够拮抗测试产品的活性。
可以进行合适的对照实验。例如，可以应用mGluR1测试公知的mGluR5拮抗剂以确定公知拮抗剂的特异性，或者确定与mGluRs不相关的其它受体的特异性以降低通常细胞膜受体拮抗剂的可能性。
用于鉴定mGluR5拮抗剂的合适测试产品包括组合文库、已定义的化学身份、肽和肽类似物、低核苷酸和天然产品文库。例如，可以在起初的筛网中应用测试产品，每反应10个产品，显示各个拮抗机理测试的成批产品。而且，可以应用抗体产品(例如，单克隆和多克隆抗体，单链抗体，嵌合抗体和CDR-嫁接的抗体)。
上述显示测试活性的测试产品可以在体内系统中测试，例如在物质(如尼古丁、可卡因或安非他民)依赖性动物模型中测试。合适的模型记载于下列实施例中。
因此，本发明提供通过一种方法鉴定的产品，所述方法用于鉴定一种产品，该产品可以用于治疗人或动物体特别是治疗耐受性或依赖性的方法。这样的产品可以用于上述治疗方法。
下列实施例举例说明本发明：实施例1 介绍下列现象已经被广泛报道：吸烟相关性因素对于维持吸烟、嗜烟、戒烟状态难以维持和吸烟复发有重要作用。人类实验室调查已经显示：吸烟相关因素从由吸烟获得的尼古丁增援得到它们的调理值。实验室动物的尼古丁自给药是尼古丁增强特性的良好建立模型，其中特异性摄取尼古丁和尼古丁寻求行为可以诱导和维持若干星期。已经证明：多巴胺途径的多巴能拮抗或损害作用能够降低尼古丁的自给药程度。
当模仿由吸烟复发决定性因素引起的行为效果时，该模型显示具有有效性：对尼古丁的重新接触或强调条件能够重新恢复长期戒除尼古丁的大鼠的尼古丁寻求行为：Chiamulera等人.，Psychopharmacology，127，102(1996)；Buczek等.，Psychopharmacology.144.183(1999)。经短期戒除后，让大鼠接触复发决定物中，可能诱导大鼠复发，这些内容记载于Chiamulera等人.，Arch.Pharmacol.，358，R578(1998)中。结果
与离子谷氨酸盐受体和其它mGluRs相比，在重组mGluR5受体上测定可知化合物2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)是mGluRD受体的选择性和强效拮抗剂。该化合物的药理学特征在于：细胞系、细胞培养物、体外药理学测定和全身给定的体内电生理学。
在现有(尼古丁预先加载)或潜在(美加明)吸烟终止药理学治疗已经生效的模型中，为了测定抗尼古丁寻求行为复发的效果，把MPEP给药至大鼠。应用体重为240-260g(85％随意体重)的雄性Wistar大鼠(Charles River)。把这些动物各个放置于恒温室中，并使该恒温室维持12小时光照/12小时黑暗周期。
在活动Skinner盒中，训练大鼠至按压杠杆以输注尼古丁(0.03mg/kg/输注)。把尼古丁溶解于肝素化生理盐水(0.09％NaCl+0.5 UI/ml)中，用NaOH把调节pH至7.4。尼古丁剂量表达为mg游离碱/kg体重/输注。获得活动行为后，把大鼠维持尼古丁自给药的每日方案至少2-3周。在这些实验条件中，给药行为的稳定进行(按照尼古丁输注数量或尼古丁成对的迫切要求含量)是获得和维持尼古丁依赖性的标准。
在测试当天，在最后自给药尼古丁24小时之后，让大鼠进行多重“复发方案”，其由两部分组成：首先，30分钟时期露置于上下文(腔室)中，和非偶然性对条件刺激(tone+cue灯)以前成对尼古丁自给药起反应。皮下(s.c.)注射尼古丁0.15mg/kg至大鼠，因为priming和尼古丁配对的杠杆按压(但对于反应没有结果)在第二个120分钟期间测定(“尼古丁成分”)。皮下尼古丁注射诱导的恢复反应性远远大于生理盐水注射。
应用两种戒烟的标准处理已经进行了该模型的药理学特性(Rose& Corrigall，Psvchopharmacology，130，28，1997)。应用美加明(1mg/kg，在开始复发期前立即皮下给药1mg/kg)或尼古丁预加载(0.03mg/kg，iv，在期间给药30分钟)但不应用相应的载体进行预处理，这样在尼古丁组分期间能够显著降低尼古丁配对的杠杆按压(分别相对于载体处理后为为-68％和-49％，P＝＜0.05 Student′s ttest)。然而，在“cue组分”期间没有观察到显著效果。
把MPEP溶解于生理盐水(0.09％NaCl)中，以110mg/kg的剂量静脉注射至大鼠或者注射载体，单个快速浓注，注射体积为1ml/kg体重。在复发测试开始前5分钟，在两个复发测试期之间完成至少两个稳定的自给药。
在“cue组分”期间，在1和10mg/kg剂量下，MPEP诱导对尼古丁配对的杠杆恢复抑制(相对于载体处理后的反应分别为-60％和-86％：P＝＜0.05ANOVA)。在尼古丁组分期间的所有时间点，这两个剂量对于降低恢复程度均显著有效，在第90分钟，测定的最大效果为：相对于相应载体处理后分别为-42％和-98％；P＝＜0.05 ANOVA。
因此，我们已经证明：对于接触复发决定因素的大鼠，用作选择性mGluR5拮抗剂的化合物能够降低大鼠尼古丁寻求行为的恢复。据认为：mGluR5受体的药理学阻滞能够消极地调节D2受体，因此降低多巴胺能活性，而多巴胺能活性是药物寻求行为包括吸烟复发的基础。实施例2 引言
为了研究可卡因依赖的机理，我们研究了剔除mGluR5小鼠的可卡因生理学和行为学效应。为了考虑可能的小鼠变种，剔除的小鼠已经独立地来源于两种同系繁殖株：C57BIack/6和129Sv。用这两种动物进行了研究。材料和方法
基因标霸：mGluR5剔除的小鼠产生如下：从ES细胞同源DNA文库中分离含有最终小鼠mGluR5基因外显子的8.5kb基因组片段。按照标准方法，把新霉素抗性盒和TK选择单位插入到最终外显子的两个SacII位点，得到mGluR5基因编码序列的360碱基对缺失。通过DNA印迹检测突变的方法如下：用内部探针杂交后，用EcoRI切除基因组DNA得到5.1kbWT带和2.2kb突变带。然后如前所述23产生杂合与纯合动物，用mGluR5抗体(Upstate Biotech)证实了mGluR5的缺失(Upstate Biotech)。另外，用同系繁殖的C57BI/6J和129SvPasIco小鼠独立地杂交杂合体5代。然后，通过在各个背景中杂交第5代杂合体得到突变纯合体和WT小鼠，应用从这些杂交中获得的成年WT(÷/÷)和KO(-/-)小鼠进行本研究。
可卡因自给药：在12/12小时黑暗/光照周期(早上7：00开始光照)在控制温度的动物园中放置雄性mGluR5(+/+)和(-/-)小鼠，使动物能够在行为训练和测试期间之外的任何时候随时获得食物和水。所有室温训练和药物自给药程序均在装有2个杠杆(一个是活动的，另一个是非活动的，在试验者之间平衡)的可操作腔室中完成，所述杠杆在其中一个墙壁上，在另一个墙壁的中心有液体槽。应用MedPC的Windows软件(Med Associates，Georgia，VT..USA)通过IBM兼容性PC控制实验参数和数据收集。静脉注射用注射泵(Model A，RazelScientific)进行，其中该注射泵通过Tygon管(0.02英寸内径(i.d.)×0.06英寸外径(o.d.)，0.02英寸壁)把一端连接至不锈钢转环和平衡装配(Instech，King of Prussia，PA.，美国)以使动物自由运动，另一端连接至小鼠中肩胛骨区域中的导管基部。
首先训练小鼠按压一杠杆获得液体增强材料(含蔗糖的乳奶，60g/L)，固定比例为1次暂停1秒程序的增强材料。按照此过程在1-小时期间小鼠获得30增强剂后，增加该方案需要高达固定比为2次暂停20秒的方案，其与可卡因自给药期间随后应用的增强方案相同。该训练通常降低动物需要的时间以获得静脉内自给药，并且允许学习速率的不同，和/或进行与评价药物增强效果独立的操作任务能力的不同。
在获得杠杆按压任务后，用氧-氟烷混合物(0.8-1.5％氟烷)麻醉小鼠，如前所述，用慢性静脉内颈静脉导管移植(Caine等人.1999，Psychopharmacology 147，22-24；Deroche等人1997，Pharmacol.Biochem.Behav.57，429-40)。导管由硅橡胶管组成，硅橡胶管连接于被湾成直角的不锈钢导管插管(Plastics One，Roanoke.VA)，并被牙骨质(dental cement)包封，牙骨质用1.0平方厘米的软布网固定。该导管经皮下从动物的中肩胛骨区域通到右外颈静脉管，其中，其被插入，并用缝合线保证安全。在接触可卡因前，让动物从外科恢复至少48小时。为了确保不闭合，每天应用大约0.01-0.03ml含有肝素的生理盐水(30usp单位/毫升)冲洗导管。当不用时，用单丝插入Tygon导管的较短长度以盖住导管。用Brevital钠(1％melhohexital钠.Elililly，Indianapolis.IN)在自给药实验端以测试导管的未闭合性。具有未闭合导管的动物在静脉注射(iv)Brevital)2秒内明显显示肌肉tone的消失。
应用可卡因训练所有小鼠(0.8mg/ks/注射，50μl，2秒钟)，以固定比例(FR)2将其中2个杠杆压到活性杠杆活化的输注泵和递送单次注射药物溶液，时间间隔为20秒(TO20s)(期间，记录杠杆按压，但没有程序化结果)直至到达稳定的基线(3个连续期间，＜20％平均变化和＞75％活性鼻刺反应)。当小鼠达到稳定基线自给药后，测定可卡因剂量反应曲线，其中在拉丁平方设计中单个每日期间让小鼠服用各个剂量的可卡因(0.0，0.4，0.8，1.6，和3.2mg/kg/注射)。记录各个剂量每期间挣的可卡因注射数，在各个剂量最后2个独立期间测定各个剂量的注射数。
因为mGluR5(-/-)小鼠不能达到稳定的可卡因自给药，相反，它们的杠杆按压行为在3-5个接触可卡因期间消失，在各个可卡因剂量接触期间，将它们重新训练至杠杆按压以取食物至选择标准(30食物增强材料/期)。建立该方法这样mGluR5(-/-)小鼠在第一对接触各个可卡因剂量期间没有非零反应速率。通常来说，在随后的可卡因剂量恢复测试之前，该食物抑制需要仅仅1或2期。应用拉丁平方剂量顺序在作为mGluR5(+/+)小鼠的同样剂量的可卡因以测试mGluR5(-/-)小鼠，在各个剂量下测试直至反应稳定低于5注射/期。
微分析：应用跨大脑微分析技术测定野生型以及ko小鼠的Nucleus Accumbens中的DA含量。用氯醛水合物麻醉动物(450mg/kg/10ml ip.)，仅仅通过鼻子接合器将其置于用于小动物的趋实体性容器中。露置头盖骨，切除外侧肌肉，将其转移以显示体壁骨。在各侧钻一个1mm的孔，按照以前的方法制备orizontal微分析探针(Zocchi等.1998，Neuroscience 82，2)，通过微操纵器插入到一个孔中，自始至终推进穿透脑以在对侧孔中退出。在NucleusAccumbens水平上计算协调物至探针位置(离开bregma位置为：A：+2.2mm，V：-4.6)。探针的末端连接到5-mm-长不锈钢插管上，在头盖骨顶部用环氧胶保护。缝合皮肤留下一个槽从而使插管通过。在实验开始前单独关闭该动物至少24小时。
在实验当天，把插管连接至聚乙烯管(PE10)，通过该聚乙烯管人工脑脊髓流体(KCl 4mM，NaCl 147mM，CaCl2，1.3mM)经探针以1μl/分钟的稳定流速泵出。
把管道连接至液体旋转抽承以使动物自由运动。在ip.注射处理前允许4小时灌注液。处理之后，每20分钟收集样品，共收集3小时，然后立即在-80℃温度下冷冻。应用criostat和放大透镜在实验末端检测各个动物的探针定位。结果
正如成瘾实验所显示(未列出)，mGluR5(-/-)小鼠与野生型小鼠运动活性的基线含量没有显著不同。在初步实验中，当用多巴胺再摄取抑制剂可卡因(10mg/kg/ip)处理小鼠时，获得的结果显示：突变型小鼠没有预期的运动增加(图.1a)。应用不同剂量的可卡因进行确定的实验以便描述因可卡因刺激效应而降低的突变敏感性。以10、20、40mg/kg的剂量按照剂量随机化顺序(即所有受试者接受所有处理)将可卡因腹膜注射或者用载体处理这两组小鼠。对于野生型小鼠，可卡因诱导水平活性的剂量相关性增加，但突变型小鼠未出现此现象(图1b)，从而证实了前面的发现。另外，以4mg/kg剂量静脉注射可卡因在剔除动物中并没有诱导任何明显效应。因此，我们的发现表明：mGluR5对于可卡因诱导的机能亢进是必须的。
众所周知：心理刺激诱导的机能亢进并不反映属于药物成瘾的可卡因增强效应(Koob等人..1998，Neuron，21，467-476)。为了更好地评价后一效应，我们已经应用了对mGluR5突变型和野生型小鼠的静脉内(IV)可卡因自给药方法(Epping-Jordan等.，1998，BrainResearch，784，105)。首先用食物训练动物以便使它们获得操作行为，包括在规定条件下按压杠杆。如图2a所示，在可卡因自给药前，突变型和野生型动物均成功地以相同速率完成食物摄取任务。这是一个重要的对照模型，因为已经报道在mGluR5(-/-)小鼠中有某些学习损害(Lu等.，1997，J.Neurosci.17，5196-5205.)。如果以稳定的方式按照0.8mg/kg的剂量使野生型小鼠自给药(即6天之后)，则mGluR5(-/-)小鼠显示反应的消失，并且在三段时期后停止按压活性杠杆。而且，mGluR 5.3剔除的小鼠在所有测试剂量(从0.4-3.2mg/kg/注射)并不自给药可卡因，然而野生型小鼠显示标准的量效曲线中，最佳量效曲线的最大值为0.8mg/kg(图2b)。食物训练结果显示：在mGluR5(-/-)小鼠中，不能获得可卡因自给药并不是由于不能学习操作性杠杆按压任务。可卡因自给药实验结果表明：缺乏mGluR5基因的小鼠不存在可卡因的增强特性。然后，除了机能亢进反应以外，mGluR5也可以是由可卡因诱导的酬答方法的必要成分。
若干研究已经报道：在啮齿类动物腹部纹状体中，应用精神刺激物的处理诱导DA的降低(Koob等人.1998，同上)。并且，在运动活性和响应精神刺激剂的mesoaccumbens DA释放之间有密切的相关性(Zocchi等人.1998同上)。因为mGluR5(-/-)小鼠既不显示运动反应，又没有可卡因成瘾行为，我们检测了野生型和突变型小鼠经可卡因处理(MD)后核accumbens DA释放的含量。如图3所示，微分析实验显示：在对照组小鼠和剔除小鼠之间，它们经腹膜内注射10mg/kg可卡因后，对照组小鼠和剔除小鼠核accumbens中的DA释放含量相似，这表明：mGluR5的缺乏既不影响mesoaccumbensDA的突触前释放，也不影响DA运输体(DAT)的功能，因为两条曲线显示相同的峰，并显示DA浓度的相同降低(图3)。而且，在两个基因型上显示的组织射线照相术显示突变型小鼠中DA受体表达没有变化(未列出)。
最近研究已经显示：mGluRs在核accubens中的活化不仅增加DA的释放，而且降低了DA依赖的运动活化(Attarian和Amalric，1997，Eur.J.Neurosci.，9，809；Kim和Vezina，1997，J.Phar.Exp.Ther.，283，962；Vezma和Kim，Neurosci.Behav.Rev.，23，577)。该效应已经显示被非选择性I类mGluR拮抗剂α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)所阻滞。这些结果显示mGlu受体和多巴胺能之间有相互作用。由于正如报道所述，mGluR5的缺乏并不影响DA在突变型小鼠中核accumbens的释放，那么，mGluR5可能施展多巴胺能活性突触的突触后控制。这样，该受体已经显示作为第I类mGluR以突触后位置定位(Romano等.1995.Comp.Neuro.，355，3)。另一方面，与DA释放的相互作用如上所述，其可以被II或III类mGluRs介导，已知这两类mGluRs能够控制突触后侧的突触活性。
研究已经主要集中于理解多巴胺能和血清素能系统对药物成瘾性的作用(Koob等.1998.同上)。然而，最近对DA受体和DA传递物质(DAT)剔除小鼠的研究得出出人意外的结果(参见Drago等.1998，Dev.Neurosci，20，2-3综述)。D2受体突变型小鼠具有异常的运动自发活性，但仍然显示鸦片类IP-注射的运动反应(Maldonado等.1997，Nature，388)。另外，值得注意的是：D1受体或DAT剔除小鼠在注射可卡因后未观察到运动活性的增加，它们同样具有异常的自发行为(Miner等.1995，Neuroreport，6；Giros等.，1996，Nature，379)。相反，mGluR5突变型小鼠不同时是超高活性的，它们在C57B16和129Sv背景中缺乏对可卡因的运动员反应(图1)。因此，可以毫不含糊地指出：可卡因不增加mGluR5剔除小鼠的运动员活性。
当处于高活性时，突变型小鼠仍然自给药可卡因的事实表明：多巴胺能传递可能不是由可卡因增强诱导的回报方法主要因素(Rocha等.1998，Nature Neurosci.1，2)。相反，此处结果即mGluR5被剔除的小鼠在任何测试剂量下均不自给药可卡因，这表明：mGluR5对于回报机理有重要作用。因为突变是在小鼠胚胎发生过程中进行的，一些变化也可能在神经元发展中发生，这样依次会在成年回报方法的发生中起重要作用。尽管如此，微分析显示在mGluR5(-/-)小鼠核accumbens中DA释放不受影响的事实表明：突变型动物中多巴胺能反应至少保持在该含量。值得注意的是：这种结果与公认的结论相反，因为公认的结论认为：升高含量的DA是可卡因增强效应的受托条件(Koob等.1998，同上)。可能的情况是：mGluR5作用与多巴胺能系统是相同的，其神经元突触后回报机理以及由可卡因诱导的高活性。因此，研究记载了小鼠前额皮层中存在多巴胺受体和metabotropic谷氨酸盐受体之间的协调活性(Otani等.，1999，J.Neurosci.19，9788-9802)。其它剔除研究结果一起，我们的数据强调谷氨酸盐作为药物滥用的主要神经递质之一和mGluR5作为回报过程的关键因素的重要性。
总之，我们已经表明：当不具有表观表型时，mGluR5剔除小鼠显示可卡因注射缺少运动反应。另外，mGluR5(-/-)小鼠在任何测试剂量下均不自给药，而mGluR5(+/+)小鼠显示标准剂量反应曲线。最后，突变型和野生型小鼠经可卡因处理后，这两种小鼠的核accumbens中释放类似，该事实表明：mGluR5对多巴胺系统具有信号传递介导效果。我们的结果表明：除了多巴胺外，谷氨酸盐通过mGluR5对于精神刺激的依赖性起关键作用。实施例3：d-安非他民的自给药
d-安非他民自给药实验的所有放置、训练、外科和测试条件与上述实施例2所述的可卡因自给药实验相同。雄性mGluR5(-/-)小鼠能够以固定比例(FR)2方案按照20秒的时间间隔(TO20s)最初测试d-安非他民自给药(0.2mg/kg注射)。
图4中结果表明：所有测试的小鼠均不能在该起初剂量下获得自给药。小鼠还在0.1、0.05和0.0(生理盐水)mg/kg/注射d-安非他民的剂量下测试，显示在所有剂量下(包括5个时期的生理盐水)完全消失的反应。如可卡因自给药实验所示，由于mGluR5(-/-)小鼠不能获得稳定的d-安非他民自给药，它们被重新训练按压杠杆获取液体增强剂至各个d-安非他民剂量之间的标准。建立该方法，这样mGluR5(-/-)小鼠在第一对时期接触各个剂量的d-安非他民。MGluR5小鼠不能获得安非他民自给药表明：mGluR5对于d-安非他民的增强特性有关键作用。
Claims (17)
1.促代谢谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂在制备用于耐受和成瘾治疗的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，用于治疗吸烟成瘾。
3.权利要求1的应用，用于治疗物质耐受和依赖性、神经性食欲过剩、神经性厌食、赌博依赖性、性依赖性或强迫症。
4.权利要求1的应用，用于治疗物质脱瘾或停用。
5.权利要求3或4的应用，其中所示物质为尼古丁、可卡因、安非他民或其相关药物、苯并二氮杂类、鸦片制剂或酒精。
6.权利要求3或4的应用，其中物质是治疗用物质。
7.权利要求6的应用，其中治疗物质是安非他民或其相关药物、苯并二氮杂类或鸦片。
8.治疗患耐受性或依赖性疾病的宿主的方法，所述方法包括：对宿主给药治疗有效量的mGluR5拮抗剂。
9.含有mGluR5拮抗剂和治疗用物质的产品，所含有的这些物质作为组合制剂同时、独立或按顺序用于治疗应用所述治疗物质的疾病，其中在缺乏所述拮抗剂的条件下，应用该治疗物质能够导致治疗物质的耐受或依赖性。
10.mGluR5在鉴定用于治疗耐受性或依赖性的产品中的应用。
11.鉴定用于治疗耐受性或依赖性的产品的方法，包括：(a)在缺乏测试物质的条件下让测试产品接触mGluR5将导致所述GluR5的活性，(b)确定测试产品释放拮抗mGluR5活性；和(c)确定测试产品是否能够用于治疗耐受性或依赖性。
12.通过权利要求11的方法鉴定的产品。
13.用于耐受或依赖治疗的权利要求12的产品。
14.权利要求12的产品在制备用于耐受治疗或依赖性治疗的药物中的应用。
15.治疗患有耐受性或依赖性的宿主的方法，所述方法包括：对宿主给药治疗有效量的权利要求12所述产品。
16.药物组合物，含有权利要求11的产品和可药用载体或稀释剂。
17.含有权利要求12产品和治疗用物质的产品，其中所含有这些物质作为组合制剂用于同时、独立或按顺序用于治疗所述治疗物质的疾病，其中不存在所述产品时应用治疗物质可能导致治疗物质的耐受或依赖性。
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