BR112021014342A2 - Uso de um antagonista mglur5 para tratar tolerância a analgésico opioide - Google Patents

Uso de um antagonista mglur5 para tratar tolerância a analgésico opioide Download PDF

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chronic
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pain
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Richard Carl Elciario Dolmetsch
Fabrizio Gasparini
Baltazar Gomez-Mancilla
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Novartis Ag
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Abstract

uso de um antagonista mglur5 para tratar tolerância a analgésico opioide. a presente invenção refere-se ao uso de um antagonista mglur5 para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associado ao uso de opioide crônico em dores crônicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “USO DE UM ANTAGONISTA mGluR5 PARA TRATAR TOLERÂNCIA A ANAL- GÉSICO OPIOIDE”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista mGluR5 para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associado ao uso de opioide crônico em dores crônicas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O tratamento de dor é um grande desafio de serviços de sa- úde, o qual necessita de equilíbrio cuidadoso entre controle de dor e eventos adversos associados. Na Europa, um quinto da população sofre de dor crônica. Além disso, doenças associadas à dor são crescentes e, adicionalmente, apenas um terço a dois terços da população de pacien- tes com dor crônica relata > 50% de alívio de dor (Trends in Neurosci- ences, 2014, Vol. 37, Nº 3, 146).
[0003] Opioides, como morfina, são analgésicos potentes usados para o tratamento de dor crônica moderada a severa de fonte não ma- ligna ou maligna (isto é, câncer). Entretanto, embora diretrizes médicas recomendem o uso de terapia com opioide para o gerenciamento de dor de câncer, o uso do mesmo para o tratamento a longo prazo de dor não maligna é questionável, em particular devido aos muitos eventos adver- sos associados (por exemplo, náusea, vômito, prurido, sonolência, de- ficiência cognitiva ou boca seca), o desenvolvimento de tolerância a analgésico e, além disso, os riscos de overdose ou distúrbio de uso de opioide. Conforme declarado nas diretrizes de CDC (Centers for Di- sease Control and Prevention US Department of Health and Human Ser- vices) de 2016 para prescrever opioides para dor crônica, de 1999 a 2014, nos Estados Unidos, mais do que 165000 pessoas morreram de overdose em relação ao medicamento opioide para dores.
[0004] A tolerância a analgésico opioide é um fenômeno farmacoló- gico bem reconhecido associado à terapia com opioide, cujo mecanismo biológico subjacente ainda é insatisfatoriamente entendido (Internatio- nal Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2004, Vol. 42, Nº 4, 191). Esse fenômeno é caracterizado por eficácia analgésica re- duzida, ao longo do tempo, e precisa, desse modo, aumentar a dosa- gem de opioide a fim de manter o efeito analgésico. À medida que a dose de um opioide é aumentada, o potencial por efeitos colaterais tam- bém é aumentado (por exemplo, depressão respiratória, sedação, ton- tura, prurido, náusea, vômito, constipação, disfunção imunológica e hor- monal), assim como o risco para overdose. Conforme relatado pelo CDC: 1) dosagens ≥ 50 MME/dia aumentam o risco de overdose em pelo me- nos duas vezes o risco em < 20 MME/dia; 2) em uma amostra nacional de pacientes de Veterans Health Administration com dor crônica que recebem opioides de 2004-2209, pacientes que morreram de overdose foram prescritos com uma média de 98 MME/dia. No presente, não há tratamento conhecido para reverter a tolerância a analgésico opioide as- sociada a uso de opioide crônico em pacientes com dor crônica. Encon- trar farmacoterapias para o tratamento de tolerância a analgésico opi- oide é, desse modo, uma alta necessidade médica e um grande desafio clínico. A tolerância a morfina foi tratada, por exemplo, com ibudilast, minociclina, fluorocitrato, propentofilina, entretanto, o uso desses fárma- cos foi associado a eventos adversos significativos. Consequentemente, há uma necessidade por identificar novos agentes terapêuticos que po- dem ser usados para tratar tolerância a analgésico opioide, em particu- lar, fármacos que podem reverter a tolerância estabelecida, mais parti- cularmente sem aumentar os efeitos adversos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A invenção se refere ao uso de um antagonista mGluR5, por exemplo, conforme definido no presente documento:
- no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica; - no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide; - em um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica; - em um tratamento para reduzir o risco de overdose relacio- nada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica; - no tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico; - no tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de re- duzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica; - em um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária; como > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como de 60 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (por exemplo, hidrocodina ou oxicodona) a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (por exemplo, hidrocodina ou oxicodona )] sendo administrado ao paciente é diminuída (por exem- plo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
BREVE DESCRIÇÃO DE DESENHOS Figura 1: Efeitos de Composto (III) em latência de lambedura de patas Figura 2: Efeitos de Composto (I) em latência de lambedura de patas Figura 3: Efeitos de Composto (II) em latência de lambedura de patas
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0006] Foi constatado que mavoglurant pode ser um candidato ideal para tratar a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, que tem vantagens terapêuticas, como um ou mais dos seguintes: i) reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso crônico de um opioide, por exemplo, em comparação com placebo: por exemplo, em comparação com placebo, reduz o consumo de opioide [por exemplo, uma diminuição de 50% ou mais, do consumo de opioide original por dia ou semana, como uma diminuição de 70% ou mais, por exemplo, uma diminuição de 90% ou mais; por exemplo, conforme ava- liado usando-se biomarcadores para metabólitos de opioides ou con- forme avaliado usando-se a ingestão de opioide autodeclarada pelo pa- ciente (por exemplo, usando-se o Diário Autodeclarado de Opioide Re- trospectivo de Linha do Tempo; por exemplo, Sobell LC, et al., EM The reliability of the timeline followback method applied to drug, cigarette, and cannabis use. Documento apresentado em 30th Annual Meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy, Nova Iorque, NY, novembro de 1996) e o efeito analgésico é mantido; ii) reduz o consumo de opioide e o efeito analgésico é mantido, eliminando ou reduzindo (por exemplo, um ou mais) sintomas de absti- nência associados a distúrbio de uso de opioide, por exemplo, em com- paração com placebo, por exemplo, conforme avaliado pela Escala Clí- nica de Abstinência de Opiato (COWS; por exemplo, em Wesson DR, et al., em Journal of Psychoactive Drugs, 2003, abril a junho; 35(2): 253- 9); iii) reduz o consumo de opioide e o efeito analgésico é mantido, eliminando ou reduzindo (por exemplo, um ou mais) sintomas de dese- jos associados ao uso de opioide, por exemplo, em comparação com placebo, por exemplo conforme avaliado pela Escala de Desejo de Opi- oides (OCS; por exemplo, em McHugh RK et al., Drug and Alcohol De- pendency, 1 de dezembro de 2014; 145: 121-6); iv) reduz o consumo de opioide e o efeito analgésico é mantido, eliminando ou reduzindo (por exemplo, um ou mais) efeitos colaterais associados ao uso de opioide, por exemplo, em comparação com pla- cebo, por exemplo, conforme avaliado pelo Efeito Colateral de Opioide Numérico (NOSE; por exemplo, em Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228); v) elimina ou reduz (por exemplo, diminuição de 10% ou mais, como uma diminuição de 30% ou mais) a intensidade, duração ou fre- quência, de um ou mais dentre eventos adversos associados ao uso crônico de opioides (por exemplo, depressão respiratória, sedação, ton- tura, prurido, náusea, vômito, constipação), por exemplo, em compara- ção com placebo; vi) reduz o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico, por exemplo, conforme avaliado pela Escala de Sedação Induzida por Opioide Pasero (POSS; por exemplo, em Pasero C, McCaffery M.
Pain Assessment and Pharmacologic Management.
St Louis: Mosby/Elsevier; 2011. Seção IV, Opioid Analgesics; páginas 277- 622), por exemplo, em comparação com placebo; vii) melhora o funcionamento, por exemplo, conforme avaliado a partir da Escala-Gravidade de Impressão Clínica Global (CGI-S) e Me- lhora (CGI-I) (Psychiatry, 2007, 4(7): 28–37), por exemplo, em compa- ração com placebo; viii) tem perfil terapêutico favorável, como um perfil de segurança favorável ou perfil metabólico; por exemplo, um perfil favorável em rela- ção a efeitos fora de alvo, eventos adversos psiquiátricos, toxicidade (por exemplo, genotoxicidade) ou eventos adversos cardiovasculares (por exemplo, pressão sanguínea, frequência cardíaca, parâmetros de eletroardiografia).
[0007] Modalidades da presente invenção são descritas no pre- sente documento abaixo: MODALIDADES (a):
[0008] Modalidade 1a: Um antagonista mGluR5 para uso no trata- mento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0009] Modalidade 2a: Um antagonista mGluR5 para uso no trata- mento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a anal- gésico opioide.
[0010] Modalidade 3a: Um antagonista mGluR5 para uso na rever- são da tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crô- nico em dor crônica.
[0011] Modalidade 4a: Um antagonista mGluR5 para uso em um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide asso- ciada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0012] Modalidade 5a: Um antagonista mGluR5 para uso no trata- mento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico.
[0013] Modalidade 6a: Um antagonista mGluR5 para uso no trata- mento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0014] Modalidade 7a: Um antagonista mGluR5 para uso na redu- ção de consumo de opioide em dor crônica.
[0015] Modalidade 8a: Um antagonista mGluR5 para uso na rever- são de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crô- nico em dor crônica, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo administrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0016] Modalidade 9a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como um paci- ente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0017] Modalidade 10a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma infecção).
[0018] Modalidade 11a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0019] Modalidade 12a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 11a, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0020] Modalidade 13a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0021] Modalidade 14a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0022] Modalidade 15a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de libera- ção modificada.
[0023] Modalidade 16a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado na forma de uma composição farma- cêutica que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável.
[0024] Modalidade 17a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado em combinação com um ou mais ingre- dientes ativos farmacêuticos adicionais.
[0025] Modalidade 18a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é selecionado dentre o grupo que consiste em Com- posto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Modalidade 19a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 18a, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Modalidade 20a: O antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 19a, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0028] Modalidade 21a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 18a, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] Modalidade 22a: O antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 21a, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0030] Modalidade 23a: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com a modalidade 18a, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Modalidade 24a: Uma combinação que compreende um an- tagonista mGluR5 e um opioide.
[0032] Modalidade 25a: Uma combinação de acordo com a modali- dade 24a, em que o opioide é selecionado dentre o grupo que consiste em alfametilfentanila, alfentanila, buprenorfina, butorfanol, codeína, dia- cetilmorfina, di-hidrocodeína, di-hidroetorfina, di-hidromorfina, etilmor- fina, etorfina, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, L-acetilmetadol, le- vorfanol, metadona, meperidina, morfina, nicomorfina, normetadona, noroxicodona, normorfina, norlevorfanol, oxicodona, oximorfona, fena- zocina, propoxifeno, remifentanila, tramadol, tebaína, tapentadol, levor- fanol, sufentanila, pentazocina, carfentanila, ohmfentanila, nocaína, ce- tobemidona, alilprodina, prodina, dextropropoxifeno, dextromoramida, benzitramida, piritramida, dipipanona, loperamida, difenoxilato, nalbu- fina, levometorfano, dezocina, lefetamina e tildina; em particular, o opi- oide é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrocodona e oxi- codona.
[0033] Modalidade 26a: Uma combinação, de acordo com as moda- lidades 24a ou 25a, que compreende pelo menos um ingrediente ativo adicional selecionado dentre o grupo que consiste em um antidepres- sivo (por exemplo, um antidepressivo tricíclico, como amitriptilina, nor- triptilina, doxepina, desipramina, imipramina, protriptilina, trimipramina, clomipramina), um inibidor de reabsorção de serotonina e norepinefrina (por exemplo, duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprano, le- vomilnaciprano), um inibidor de reabsorção de serotonina (por exemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram,
vilazodona, vortioxetina), um anticonvulsivante (por exemplo, gabapen- tina, pregabalina, carbamazepina, ácido valproico, fenotoína, lamotri- gina, tiagabina, lacosamida, topiramato, levetiracetam, oxacarbazepina, zonisamida), um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID; como naproxeno, ibuprofeno, meloxicam, diclofenaco, fenoprofeno, flurbipro- feno, diflunisal, etodolaco, nabumetona, cetoprofeno, piroxicam, sulin- daco, tolmetina, cetorolaco, mefenamico, oxaprozina), um inibidor de bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, rabeprazol), um antagonista de receptor H2 (por exemplo, famotidina, nizatidina, ranitidina, cimetidina), um inibi- dor de NMDA (por exemplo, cetamina, amantadina, mematina), NO- NSAID, um inibidor seletivo de COX-2, um agonista canabinoide, um doador de óxido nítrico, um agonista adrenérgico beta, um agonista alfa- 2, um antagonista de receptor prostanoide seletivo, um anestésico local (por exemplo, capsaicina, lidocaína), um antagonista de receptor P2 pu- rinérgico, um agonista de receptor nicotínico neuronal, um antagonista de canal de cálcio, um bloqueador de canal de sódio (por exemplo, me- xiletina, flecainida), um mimético de superóxido dismutase, um inibidor de MAP quinase p38, um agonista de TRPVl, um antagonista de recep- tor de glicina, um corticosteroide e acetaminofeno.
[0034] Modalidade 27a: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é se- lecionado dentre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Modalidade 28a: Uma combinação, de acordo com a moda- lidade 27a, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] Modalidade 29a: Uma combinação, de acordo com a moda- lidade 27a, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Modalidade 30a: Uma combinação, de acordo com a moda- lidade 27a, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. MODALIDADES (b):
[0038] Modalidade 1b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0039] Modalidade 2b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
[0040] Modalidade 3b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso na reversão de tolerância a analgésico opi- oide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0041] Modalidade 4b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso em um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0042] Modalidade 5b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso no tratamento de dor crônica a fim de re- verter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crô- nico.
[0043] Modalidade 6b: Uma composição farmacêutica que compre-
ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide asso- ciada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0044] Modalidade 7b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso na redução de consumo de opioide em dor crônica.
[0045] Modalidade 8b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável, para uso na reversão de tolerância a analgésico opi- oide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que a do- sagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo adminis- trada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais) e o efeito analgésico opi- oide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0046] Modalidade 9b: Uma composição farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável para uso, de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de mili- grama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0047] Modalidade 10b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão
(por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma infecção).
[0048] Modalidade 11b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0049] Modalidade 12b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso de acordo com a modalidade 11b, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0050] Modalidade 13b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0051] Modalidade 14b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúr- gica crônica.
[0052] Modalidade 15b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0053] Modalidade 16b: Uma composição farmacêutica que com-
preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado em combinação com um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos adicio- nais.
[0054] Modalidade 17b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecionado den- tre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Modalidade 18b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com a modalidade 17b, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0056] Modalidade 19b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com a modalidade 18b, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0057] Modalidade 20b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com a modalidade 17b, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0058] Modalidade 21b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com a modalidade 20b, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0059] Modalidade 22b: Uma composição farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, para uso, de acordo com a modalidade 17b, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. MODALIDADES (c):
[0060] Modalidade 1c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0061] Modalidade 2c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
[0062] Modalidade 3c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso na reversão de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0063] Modalidade 4c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso em um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0064] Modalidade 5c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso no tratamento de dor crônica a fim de re-
verter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crô- nico.
[0065] Modalidade 6c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso no tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide asso- ciada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0066] Modalidade 7c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso na redução do consumo de opioide em dor crônica.
[0067] Modalidade 8c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso na reversão de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo admi- nistrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opi- oide mais alta) é mantido.
[0068] Modalidade 9c: Uma combinação farmacêutica que compre- ende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo far- macêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de mili- grama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0069] Modalidade 10c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma infecção).
[0070] Modalidade 11c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0071] Modalidade 12c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 11b, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0072] Modalidade 13c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0073] Modalidade 14c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúr- gica crônica.
[0074] Modalidade 15c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0075] Modalidade 16c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecionado den- tre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Modalidade 17c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 16c, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0077] Modalidade 18c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 17c, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0078] Modalidade 19c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 16c, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0079] Modalidade 20c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 19c, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia .
[0080] Modalidade 21c: Uma combinação farmacêutica que com- preende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para uso, de acordo com a modalidade 16c, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. MODALIDADES (d):
[0081] Modalidade 1d: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0082] Modalidade 2d: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0083] Modalidade 3d: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0084] Modalidade 4d: Um método de tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crô- nico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0085] Modalidade 5d: Um método de tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico, em um indivíduo que necessita do mesmo, que com- preende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um an- tagonista mGluR5.
[0086] Modalidade 6d: Um método de tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indi- víduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0087] Modalidade 7d: Um método de tratamento para reduzir o consumo de opioide em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5.
[0088] Modalidade 8d: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo administrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0089] Modalidade 9d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equiva- lente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianal- gésica diária de outro opioide.
[0090] Modalidade 10d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoi- mune ou uma infecção).
[0091] Modalidade 11d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0092] Modalidade 12d: Um método, de acordo com a modalidade 11d, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0093] Modalidade 13d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado a um paciente idoso.
[0094] Modalidade 14d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0095] Modalidade 15d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0096] Modalidade 16d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado na forma de uma composição farmacêutica que compreende adi- cionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0097] Modalidade 17d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado em combinação com um ou mais ingredientes ativos farmacêuti- cos adicionais.
[0098] Modalidade 18d: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecio- nado dentre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Modalidade 19d: Um método, de acordo com a modalidade 18d, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0100] Modalidade 20d: Um método, de acordo com a modalidade 19d, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0101] Modalidade 21d: Um método, de acordo com a modalidade 18d, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0102] Modalidade 22d: Um método, de acordo com a modalidade 21d, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0103] Modalidade 23d: Um método, de acordo com a modalidade 18d, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. MODALIDADES (e):
[0104] Modalidade 1e: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quanti- dade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0105] Modalidade 2e: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[0106] Modalidade 3e: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que com- preende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0107] Modalidade 4e: Um método de tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crô- nico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêu- tica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0108] Modalidade 5e: Um método de tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico, em um indivíduo que necessita do mesmo, que com- preende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0109] Modalidade 6e: Um método de tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indi- víduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quanti- dade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0110] Modalidade 7e: Um método de tratamento para reduzir o consumo de opioide em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antago- nista mGluR5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0111] Modalidade 8e: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que com- preende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dosagem de opioide [por exemplo dose de opioide diária] sendo administrada ao pa- ciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0112] Modalidade 9e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equiva- lente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianal- gésica diária de outro opioide.
[0113] Modalidade 10e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoi- mune ou uma infecção).
[0114] Modalidade 11e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0115] Modalidade 12e: Um método, de acordo com a modalidade 11e, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0116] Modalidade 13e: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0117] Modalidade 14e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0118] Modalidade 15e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0119] Modalidade 16e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado em combinação com um ou mais ingredientes ativos farmacêuti- cos adicionais.
[0120] Modalidade 17e: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecio- nado dentre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0121] Modalidade 18e: Um método, de acordo com a modalidade 17e, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0122] Modalidade 19e: Um método, de acordo com a modalidade 18e, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0123] Modalidade 20e: Um método, de acordo com a modalidade 17e, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0124] Modalidade 21e: Um método, de acordo com a modalidade
20e, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0125] Modalidade 22e: Um método, de acordo com a modalidade 17e, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. MODALIDADES (f):
[0126] Modalidade 1f: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quanti- dade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0127] Modalidade 2f: Um método para tratar a tolerância a analgé- sico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farma- cêutico adicional.
[0128] Modalidade 3f: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que com- preende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo me- nos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0129] Modalidade 4f: Um método de tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compre- ende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0130] Modalidade 5f: Um método de tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico, em um indivíduo que necessita do mesmo, que com- preende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0131] Modalidade 6f: Um método de tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indi- víduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quanti- dade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0132] Modalidade 7f: Um método de tratamento para reduzir o con- sumo de opioide em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um antago- nista mGluR5 e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional.
[0133] Modalidade 8f: Um método de tratamento para reverter a to- lerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica que com- preende uma quantidade eficaz de um antagonista mGluR5 e pelo me- nos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo administrada ao pa- ciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0134] Modalidade 9f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equiva- lente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianal- gésica diária de outro opioide.
[0135] Modalidade 10f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoi- mune ou uma infecção).
[0136] Modalidade 11f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0137] Modalidade 12f: Um método, de acordo com a modalidade 11f, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0138] Modalidade 13f: Um antagonista mGluR5 para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0139] Modalidade 14f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0140] Modalidade 15f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é adminis- trado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0141] Modalidade 16f: Um método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecio- nado dentre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0142] Modalidade 17f: Um método, de acordo com a modalidade 16f, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0143] Modalidade 18f: Um método, de acordo com a modalidade 17f, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0144] Modalidade 19f: Um método, de acordo com a modalidade 16f, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0145] Modalidade 20f: Um método, de acordo com a modalidade 19f, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0146] Modalidade 21f: Um método, de acordo com a modalidade 16f, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. MODALIDADES (g):
[0147] Modalidade 1g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0148] Modalidade 2g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
[0149] Modalidade 3g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri-
cação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerân- cia a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crô- nica.
[0150] Modalidade 4g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0151] Modalidade 5g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico.
[0152] Modalidade 6g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide asso- ciada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0153] Modalidade 7g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para um tratamento para reduzir consumo de opioide em dor crônica.
[0154] Modalidade 8g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerân- cia a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crô- nica, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo administrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosa- gem de opioide mais alta) é mantido.
[0155] Modalidade 9g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fabri- cação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalida- des anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um pa- ciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0156] Modalidade 10g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou a doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma in- fecção).
[0157] Modalidade 11g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0158] Modalidade 12g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 11g, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0159] Modalidade 13g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0160] Modalidade 14g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0161] Modalidade 15g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação, de um medicamento de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de liberação modificada.
[0162] Modalidade 16g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende adicional- mente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0163] Modalidade 17g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é administrado em combinação com um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos adicio- nais.
[0164] Modalidade 18g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o antagonista mGluR5 é selecionado dentre o grupo que consiste em Composto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0165] Modalidade 19g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 18g, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0166] Modalidade 20g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 19g, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0167] Modalidade 21g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 18g, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (II) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0168] Modalidade 22g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 21g, em que o antagonista mGluR5 é administrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0169] Modalidade 23g: Uso de um antagonista mGluR5 para a fa- bricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 18g, em que o antagonista mGluR5 é o Composto (III) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. MODALIDADES (h):
[0170] Modalidade 1h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica.
[0171] Modalidade 2h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
[0172] Modalidade 3h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0173] Modalidade 4h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0174] Modalidade 5h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico.
[0175] Modalidade 6h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0176] Modalidade 7h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reduzir consumo de opioide em dor crônica.
[0177] Modalidade 8h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que a dosagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária] sendo administrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteri- ormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é man- tido.
[0178] Modalidade 9h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0179] Modalidade 10h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma infecção).
[0180] Modalidade 11h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que dor crô- nica é dor crônica não maligna.
[0181] Modalidade 12h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 11h, em que dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0182] Modalidade 13h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0183] Modalidade 14h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0184] Modalidade 15h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de libera- ção modificada.
[0185] Modalidade 16h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado em combinação com um ou mais ingre- dientes ativos farmacêuticos adicionais.
[0186] Modalidade 17h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é selecionado dentre o grupo que consiste em Com- posto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0187] Modalidade 18h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 17h, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0188] Modalidade 19h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 18h, em que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0189] Modalidade 20h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 17h, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0190] Modalidade 21h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 20h, em que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0191] Modalidade 22h: Uso de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 17h, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. MODALIDADES (j):
[0192] Modalidade 1j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica.
[0193] Modalidade 2j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
[0194] Modalidade 3j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0195] Modalidade 4j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0196] Modalidade 5j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico.
[0197] Modalidade 6j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica.
[0198] Modalidade 7j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reduzir o consumo de opioide em dor crônica.
[0199] Modalidade 8j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica, em que the dosagem de opi- oide [por exemplo dose de opioide diária] sendo administrada ao paci- ente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, an- teriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
[0200] Modalidade 9j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0201] Modalidade 10j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoimune ou uma infecção).
[0202] Modalidade 11j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor crônica não maligna.
[0203] Modalidade 12j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 11j, em que a dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo, com ou sem cirurgia espinhal anterior.
[0204] Modalidade 13j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado a um paciente idoso.
[0205] Modalidade 14j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
[0206] Modalidade 15j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é administrado em uma forma de liberação imediata ou uma forma de liberação modificada; em particular, uma forma de libera- ção modificada.
[0207] Modalidade 16j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o anta- gonista mGluR5 é selecionado dentre o grupo que consiste em Com- posto (I), Composto (II) e Composto (III); ou, em cada caso, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0208] Modalidade 17j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 16j, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0209] Modalidade 18j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 17j, em que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado em uma quantidade de 50 mg/b.i.d a 200 mg/b.i.d, em particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d ou 200 mg/b.i.d., como 200 mg/b.i.d.
[0210] Modalidade 19j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 16j, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0211] Modalidade 20j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 19j, em que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado em uma quantidade de 1 mg/dia a 100 mg/dia.
[0212] Modalidade 21j: Uso de uma combinação farmacêutica que compreende um antagonista mGluR5, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional, para a fabricação de um medicamento, de acordo com a modalidade 16j, em que o antagonista mGluR5 é o Com- posto (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
TERMOS GERAIS
[0213] O termo "opioide" ou "analgésico opioide", conforme usado no presente documento, se refere tanto a formas naturais (opiato) quanto sintéticas (opioides), assim como agonistas/antagonistas opioi- des misturados naturais ou sintéticos, e incluem, sem limitação, alfame- tilfentanila, alfentanila, buprenorfina, butorfanol, codeína, diacetilmorfina, di-hidrocodeína, di-hidroetorfina, di-hidromorfina, etilmorfina, etorfina,
fentanila, hidrocodona, hidromorfona, L-acetilmetadol, levorfanol, meta- dona, meperidina, morfina, nicomorfina, normetadona, noroxicodona, normorfina, norlevorfanol, oxicodona, oximorfona, fenazocina, propoxi- feno, remifentanila, tramadol, tebaína, tapentadol, levorfanol, sufenta- nila, pentazocina, carfentanila, ohmfentanila, nocaína, cetobemidona, alilprodina, prodina, dextropropoxifeno, dextromoramida, benzitramida, piritramida, dipipanona, loperamida, difenoxilato, nalbufina, levometor- fano, dezocina, lefetamina e tildina. Em uma modalidade, "opioide" é selecionado dentre o grupo que consiste em morfina, hidrocodona, oxi- codona e codeína; em particular, o opioide é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrocodona e oxicodona. Em uma modalidade, o opi- oide é hidrocodona. Em outra modalidade, o opioide é oxicodona.
[0214] O termo "uso de opioide crônico" ou "uso crônico de um opi- oide", conforme usado no presente documento, se refere a trata- mento/terapia com opioide (por exemplo, diário) que dura mais do que 6 meses, em que o opioide é, por exemplo, conforme definido no pre- sente documento. Em uma modalidade "uso de opioide crônico" se re- fere ao uso crônico de alfametilfentanila, uso crônico de alfentanil, uso crônico de buprenorfina, uso crônico de butorfanol, uso crônico de co- deína, uso crônico de diacetilmorfina, uso crônico de di-hidrocodeína, uso crônico de di-hidroetorfina, uso crônico de di-hidromorfina, uso crô- nico de etilmorfina, uso crônico de etorfina, uso crônico de fentanila analgésica, uso crônico de hidrocodona, uso crônico de hidromorfona, uso crônico de L-acetilmetadol, uso crônico de levorfanol, uso crônico de metadona, uso crônico de meperidina, uso crônico de morfina, uso crônico de nicomorfina, uso crônico de normetadona, uso crônico de no- roxicodona, uso crônico de normorfina, uso crônico de norlevorfanol, uso crônico de oxicodona, uso crônico de oximorfona, uso crônico de fenazocina, uso crônico de propoxifeno, uso crônico de remifentanila,
uso crônico de tramadol, uso crônico de tebaína, uso crônico de tapen- tadol, uso crônico de levorfanol, uso crônico de sufentanil, uso crônico de pentazocina, uso crônico de carfentanila, uso crônico de ohmfenta- nila, uso crônico de nocaína, uso crônico de cetobemidona, uso crônico de alilprodina, uso crônico de prodina, uso crônico de dextropropoxifeno, uso crônico de dextromoramida, uso crônico de benzitramida, uso crô- nico de piritramida, uso crônico de dipipanona, uso crônico de lopera- mida, uso crônico de difenoxilato, uso crônico de nalbufina, uso crônico de levometorfano, uso crônico de dezocina, uso crônico de lefetamina e uso crônico de tildina; em que o termo "crônico" em cada caso se refere ao uso (por exemplo, diário) que dura mais do que 6 meses. Em outra modalidade "uso crônico de opioide" se refere ao uso crônico de morfina, uso crônico de hidrocodona, uso crônico de oxicodona ou uso crônico de codeína, em uma modalidade, uso crônico de hidrocodona, em outra modalidade, uso crônico de oxicodona; em que o termo "crônico" em cada caso se refere ao uso (por exemplo, diário) que dura mais do que 6 meses.
[0215] O termo "uso de opioide crônico em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como "uso de opi- oide crônico", conforme definido no presente documento, por um paci- ente com dor crônica. O termo "usuário crônico de opioide" se refere a um paciente com dor crônica sob opioides (por exemplo, diário), con- forme definido no presente documento, que dura mais do que 6 meses.
[0216] O termo "tratamento com opioide" ou "terapia com opioide", conforme usado no presente documento, se refere a tratamento analgé- sico de dor crônica com um opioide, por exemplo, conforme definido no presente documento [consultar, por exemplo, a Interagency Guideline on Prescribing Opioids for Pain, 3a Edição, junho de 2015, ou Centros de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, 2016, ou em The Journal of Pain,
2009, 10(2), 113-130; cujos conteúdos são incorporados ao presente documento em sua totalidade, a título de referência].
[0217] O termo "tolerância", conforme usado no presente docu- mento, é entendido, por exemplo, de acordo com a definição pelo Insti- tuto Nacional Sobre Abuso de Drogas (NIDA), a saber, um estado no qual é necessário que o paciente, que não responde a um fármaco e uma dose mais alta (por exemplo, dose diária mais alta), alcance o efeito. A tolerância é, desse modo, um fenômeno do corpo, por um período de tempo, no qual um ou mais efeitos do fármaco diminuem com o uso repetido na mesma dose e uma dose mais alta é necessária para alcan- çar os resultados (por exemplo, necessidade de dosagem aumentada para manter o efeito analgésico).
[0218] O termo "tolerância a opioide" ou "tolerância a analgésico opioide", conforme usado no presente documento, se refere ao uso crô- nico de um opioide que leva a um aumento de dose progressivo (por exemplo, aumento de dose diária) do opioide a fim de manter o efeito analgésico. A evidência de tolerância pode ser avaliada, por exemplo, de acordo com a escala PEG [isto é, avaliação de intensidade de dor (P), prazer de vida (E), atividade geral (G); a escala PEG mostrou ser sensível à mudança e a diferenciação entre pacientes com e sem me- lhora de dor; por exemplo, em http://mytopcare.org/wp-content/uplo- ads/2013/06/PEG-Pain-Screening-Tool1.pdf, Krebs EE, et. al. in J. Gen. Intern. Med, 2009, 24, 733-8]. Em uma modalidade, "tolerância a anal- gésico opioide" é selecionado dentre o grupo que consiste em tolerância a alfametilfentanila analgésica, tolerância a alfentanila analgésica, tole- rância à buprenorfina analgésica, tolerância a butorfanol analgésico, to- lerância à codeína analgésica, tolerância à diacetilmorfina analgésica, tolerância à di-hidrocodeína analgésica, tolerância à di-hidroetorfina analgésica, tolerância a di-hidromorfina analgésica, tolerância à etilmor- fina analgésica, tolerância à etorfina analgésica, tolerância à fentanila analgésica, tolerância à hidrocodona analgésica, tolerância à hidromor- fona analgésica, tolerância a L-acetilmetadol analgésico, tolerância a le- vorfanol analgésico, tolerância à metadona analgésica, tolerância à meperidina analgésica, tolerância à morfina analgésica, tolerância à ni- comorfina analgésica, tolerância à normetadona analgésica, tolerância à noroxicodona analgésica, tolerância à normorfina analgésica, tolerân- cia a norlevorfanol analgésico, tolerância à oxicodona analgésica, tole- rância à oximorfona analgésica, tolerância à fenazocina analgésica, to- lerância a propoxifeno analgésico, tolerância à remifentanila analgésica, tolerância a tramadol analgésico associado, tolerância a tebaína anal- gésica, tolerância a tapentadol analgésico, tolerância a levorfanol anal- gésico, tolerância à sufentanila analgésica, tolerância à pentazocina analgésica, tolerância à carfentanila analgésica, tolerância à ohmfenta- nila analgésica, tolerância à nocaína analgésica, tolerância à cetobemi- dona analgésica, tolerância à alilprodina analgésica, tolerância a pro- dina analgésica, tolerância a dextropropoxifeno analgésico, tolerância a dextromoramida analgésica, tolerância a benzitramida analgésica, tole- rância a piritramida analgésica, tolerância a dipipanona analgésica, to- lerância a loperamida analgésica, tolerância a difenoxilato analgésico, tolerância a nalbufina analgésica, tolerância a levometorfa analgésica, tolerância a dezocina analgésica, tolerância a lefetamina analgésica e tolerância à tildina analgésica.
Em outra modalidade, "tolerância a anal- gésico opioide" é selecionado dentre o grupo que consiste em tolerância à morfina analgésica, tolerância à hidrocodona analgésica, tolerância à oxicodona analgésica e tolerância à codeína analgésica; em particular, selecionada dentre o grupo que consiste em tolerância à hidrocodona analgésica e tolerância à oxicodona analgésica; em uma modalidade, tolerância à hidrocodona analgésica; em outra modalidade, tolerância à oxicodona analgésica.
[0219] O termo "reverter a tolerância a analgésico opioide associ- ada a uso de opioide crônico em dor crônica", "reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica", ou "reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opi- oide crônico em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como a reversão da tolerância a analgésico opioide existente (isto é, estabelecida), conforme definido no presente docu- mento, em um paciente com dor crônica, que é um usuário crônico de opioide, conforme definido no presente documento. Em particular, o mesmo se refere a à capacidade do ingrediente ativo, como um antago- nista mGluR5, por exemplo, conforme definido no presente documento, para reduzir a dosagem de opioide [por exemplo, a dose de opioide di- ária, como > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia)] do opioide sendo administrado ao paciente com dor crônica [por exemplo, uma diminuição de 50% ou mais, do consumo de opioide original por dia ou semana, como uma diminuição de 70% ou mais, por exemplo, uma diminuição de 90% ou mais; por exemplo, conforme avaliado usando-se biomarcadores para metabólitos de opioides ou conforme avaliado usando-se a ingestão de opioide autodeclarada pelo paciente (por exemplo, usando-se o Diário Autodeclarado de Opioide Retrospectivo de Linha do Tempo)] e mantendo o efeito analgésico (isto é, manter o efeito analgésico anteriormente alcançado usando-se a dosagem mais alta, como a dose diária mais alta, do dito opioide). A redução de opioide pode ser avaliada, por exemplo, usando-se biomarcadores para meta- bólitos de opioides ou usando-se a ingestão de opioide autodeclarada pelo paciente.
[0220] O termo "escala PEG", conforme usado no presente docu- mento, se refere à escala de três itens PEG (isto é, conforme definido,
por exemplo, em http://mytopcare.org/wp-content/uplo- ads/2013/06/PEG-Pain-Screening-Tool1.pdf, Krebs EE, et. al. in J. Gen. Intern. Med, 2009, 24, 733-8, incorporado a título de referência ao pre- sente documento). A mesma é uma entrevista clínica de 3 itens que: i) classifica de 1 a 10 a "Dor Média" (P), ii) classifica de 1 a 10 a “interfe- rência no Prazer de Vida" (E), e iii) classifica de 1 a 10 "interferência na Atividade Geral. A mesma demonstrou ser sensível a mudanças, e pode diferenciar entre sujeitos com e sem melhora de dor.
[0221] Em particular, o termo "para uso em reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como "para uso em um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opi- oide associada a uso de opioide crônico em dor crônica" ou como "para uso em um método de tratamento para reverter a tolerância a analgésico opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica".
[0222] O termo "dose equianalgésica de outro opioide", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como equivalente de miligrama de morfina MME/dia, conforme calculado, por exemplo, de acordo com as diretrizes de United States Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention (por exem- plo, consultar, https://www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/calculating_to- tal_daily_dose-a.pdf; cujo conteúdo é incorporado ao presente docu- mento em sua totalidade, a título de referência), em que a dosagem equivalente de morfina é calculada com base nos seguintes fatores de conversão: OPIOIDE (doses em mg/dia exceto quando observado) FATOR DE CONVERSÃO Codeína 0,15 Fentanila transdérmica (em mcg/h) 2,4 Hidrocodona 1 Hidromorfona 4 Metadona 1-20 mg/dia 4 21-40 mg/dia 8
41-60 mg/dia 10 ≥ 61-80 mg/dia 12 Oxicodona 1,5 Oximorfona 3 Morfina 1
[0223] Desse modo, 50 MME/dia se refere a, por exemplo, 50 mg de hidrocodona, 33 mg de oxicodona ou 12 mg de metadona, por dia; e 90 MME/dia se refere a, por exemplo, 90 mg de hidrocodona, 60 mg de oxicodona ou cerca de 20 mg de metadona, por dia.
[0224] O termo MME se refere a dose de equivalente de miligrama de morfina.
[0225] O termo "reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada a uso de opioide crônico em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como uma diminuição no risco de overdose associada a uso de opioide crônico para um paciente com dor crônica. O risco de overdose pode ser avaliado, por exemplo, de acordo com a Escala de Sedação Induzida por Opioide Pasero (POSS; por exemplo em Pasero C, McCaffery M. Pain Assessment and Phar- macologic Management. St Louis: Mosby/Elsevier; 2011. Seção IV, Opi- oid Analgesics; páginas 277-622), por exemplo, em comparação com placebo. i) O termo "reduzir consumo de opioide em dor crônica", "reduz consumo de opioide em dor crônica" ou "que reduz consumo de opioide em dor crônica", conforme usado no presente documento, se refere à redução de consumo de opioide em um paciente com dor crônica. Em uma modalidade, deve ser entendido como redução da dosagem de opi- oide (por exemplo, redução de dose de opioide diária) que um paciente com dor crônica, que é um usuário crônico de opioide, conforme definido no presente documento, sendo administrado. Em outra modalidade, deve ser entendido como uma redução no estado de doença de uso de opioide (por exemplo, de estado moderado a estado ameno, de acordo com os critérios de diagnóstico DMS-V para distúrbio de uso de opioide).
Em particular, a redução de consumo de opioide em um paciente com dor crônica é com efeito analgésico mantido.
[0226] Em particular, "reduzir o consumo de opioide em dor crônica" ou "redução de consumo de opioide em um paciente com dor crônica" se refere a uma redução de opioide de 50% da dosagem de opioide original, como uma redução de opioide de 50% da dosagem de opioide original com uma dosagem de opioide inicial de 60 mg a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide; por exemplo, uma redução de opioide de 50% da dosagem de opioide ori- ginal por um período de 5 semanas, como uma redução de opioide de 50% por um período de 5 semanas da dosagem de opioide original com uma dosagem de opioide inicial de 60 mg a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide.
[0227] Em particular, o termo "dosagem de opioide", conforme usado no presente documento, se refere à dose de opioide diária. O termo "dose de opioide diária", conforme usado no presente documento, se refere a mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de ou- tro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia). Em uma modalidade, a dose de opioide diária é, por exemplo, > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é equivalente de miligrama de morfina MME/dia), como de 60 mg de mor- fina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (por exemplo, hidrocodina ou oxicodona) a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equia- nalgésica diária de outro opioide (por exemplo, hidrocodina ou oxico- dona).
[0228] Em particular, a dose de opioide diária que é administrada ao paciente com dor crônica é diminuída em 50% ou mais, como uma diminuição em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais. Em outra modalidade, a dose de opioide diária que é administrada ao paciente com dor crônica é diminuída em 50% por um período de 5 semanas,
como uma redução de opioide de 50% por um período de 5 semanas da dosagem de opioide original com uma dosagem de opioide inicial de 60 mg a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide. A redução de opioide é avaliada, por exemplo, usando-se biomarcadores para metabólitos de opioides ou usando-se a ingestão de opioide autodeclarada pelo paciente (por exemplo, usando-se o Diá- rio Autodeclarado de Opioide Retrospectivo de Linha do Tempo)].
[0229] Em particular, o termo "para uso em reverter o consumo de opioide em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como "para uso em um tratamento para reduzir consumo de opioide em dor crônica" ou como "para uso em um método de trata- mento para reduzir o consumo de opioide em dor crônica".
[0230] Em particular, o termo "para uso na redução de consumo de opioide em dor crônica", conforme usado no presente documento, deve ser entendido como "para uso em um tratamento para a redução de consumo de opioide em dor crônica" ou como "para uso em um método de tratamento para a redução de consumo de opioide em dor crônica".
[0231] O termo "dor crônica", conforme usado no presente docu- mento, deve ser entendido conforme definido, por exemplo, por Ameri- can Chronic Pain Association (ACPA) Resource Guide to Chronic Pain Management, edição de 2017, a saber, como dor contínua ou recorrente, durante além do curso usual de doença aguda ou lesão ou mais do que 6 meses, e que afeta de modo adverso o bem-estar do indivíduo. Tipi- camente, a dor crônica é classificada por patofisiologia (as mudanças funcionais associadas a ou resultantes de doença ou lesão), como no- ciceptivas (devido à lesão de tecido contínua), neuropáticas (resultando do dano ao cérebro, cordão espinhal ou nervos periféricos) ou uma mis- tura das mesmas. O termo "em dor crônica", conforme usado no pre- sente documento, pode ser entendido como "por um paciente com dor crônica" ou "de um paciente com dor crônica".
[0232] O termo "dor crônica não maligna", conforme usado no pre- sente documento, se refere a dor crônica não cancerígena, que com- preende, por exemplo, neuralgia pós-herpérica, distúrbio de junta dege- nerativa (DJD; osteoartrite), neuropatia diabética, dor de neuroma, dor central, distrofia simpática, dor musculoesquelética crônica, enxaqueca, fibromialgia, artrite reumatoide, estenose espinhal e dor lombar. Em par- ticular, dor crônica não maligna se refere a dor neuropática pós-cirúrgica crônica. Em outra modalidade, dor crônica não maligna se refere a dor nas costas, como dores lombares crônicas. O termo "dor lombar" ou "dores lombares crônicas", conforme usado no presente documento, se refere à dor de persiste por 12 semanas ou mais, até mesmo após uma lesão inicial ou causa subjacente de dor lombar ter sido tratada (por exemplo consultar, por exemplo, North America Spine Society Diagno- sis (NASS) and Treatment of Low-Back Pain Evidence-Based Guideline, 2016; ou, Guideline for the Evaluation and Management of Low Back Pain: Evidence Review, R. Chou, L. Hoyt Huffman, American Pain Soci- ety).
[0233] O termo “dor crônica maligna", conforme usado no presente documento, se refere a dor crônica cancerígena (por exemplo, síndro- mes de dor crônica, conforme descrito no Apêndice E de Interagency Guideline on Prescribing Opioids for Pain, 3a Edição, junho de 2015, cujo conteúdo é incorporado ao presente documento em sua totalidade, a título de referência).
[0234] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "que trata" ou "tratamento" em conexão com uma doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a atenuar a doença ou distúrbio (isto é, atrasar ou impedir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo me- nos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere a aliviar ou atenuar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "que trata" ou "trata- mento" se refere a modular a doença ou distúrbio fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma modalidade, o termo "método para o tratamento de", conforme usado no presente documento, se refere a "método para tratar".
[0235] O termo "paciente idoso", conforme usado no presente do- cumento, se refere a um paciente de sessenta anos de idade ou mais velho.
[0236] Conforme usado no presente documento, "bid", "b.i.d" ou "b.i.d." se refere a tomado o dobro (duas vezes) por dia (por exemplo, 200 mg b.i.d = 400 mg/dia), por exemplo, tomado na manhã e na noite (por exemplo, separado por intervalos de aproximadamente 12 horas).
[0237] O termo "paciente", conforme usado no presente documento, se refere a um indivíduo que tem doença e se beneficiaria do tratamento. O termo "paciente de dor crônica" ou "paciente com dor crônica", con- forme usado no presente documento, se refere a um indivíduo com dor crônica (isto é, diagnosticado com dor crônica, conforme definido no pre- sente documento). Em uma modalidade, o termo "paciente", se refere a um indivíduo diagnosticado com dor crônica, conforme definido no pre- sente documento, que é um usuário crônico de opioide e é dependente de opioide (isto é, que tem sintomas de abstinência mediante cessação de opioide, mas que não satisfaz os critérios de uso de opioide DSM-V). Em outra modalidade, o termo "paciente", se refere a um indivíduo di- agnosticado com dor crônica, conforme definido no presente documento, que satisfaz os critérios de distúrbio de uso de opioide DSM-V ameno ou moderado. i) Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" se refere a um organismo de mamífero, preferencialmente um ser humano (homem ou mulher).
[0238] Conforme usado no presente documento, um indivíduo "ne- cessita de" um tratamento se o indivíduo (paciente) se beneficiaria bio- logicamente, de modo médico ou em qualidade de vida de tal trata- mento.
[0239] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade de um com- posto da presente invenção que produzirá a resposta biológica ou mé- dica de um sujeito, por exemplo, atenuar sintomas, aliviar condições.
[0240] O termo "distúrbio de uso de opioide" ou "OUD" conforme usado no presente documento, se refere critérios DSM-5 para distúrbio de uso de opioide (isto é, de acordo com Diagnostic and Statistical Ma- nual of Mental Disorders. 5a Edição, Washington, DC: American Psychi- atric Association, 2013; cujo conteúdo é incorporado ao presente docu- mento em sua totalidade, a título de referência), que pode ser separado em três categorias: ameno (isto é, presença de 2 a 3 sintomas, definidos com referência a critérios DSM-5), moderado (isto é, presença de 4 a 5 sintomas, definido com referência a critérios DSM-5) e severo (isto é, presença de 6 ou mais sintomas, definido com referência a critérios DSM-5). Desse modo, conforme usado no presente documento, o termo "distúrbio de uso de opioide" é definido como um padrão problemático de uso de opioide que leva à deficiência ou aflição clinicamente signifi- cativa, conforme manifestado por pelo menos dois dos seguintes, ocor- rendo em um período de 12 meses: 1) Opioides são frequentemente tomados em quantidades mai- ores ou por um período mais longo do que o que foi pretendido. 2) Há um desejo persistente ou esforços sem sucesso de cortar ou controlar o uso de opioide. 3) Uma grande quantidade de tempo é gasta em atividades ne- cessárias para obter o opioide, usar o opioide, ou recuperar de seus efeitos.
4) Impulso, ou um forte desejo ou vontade de usar opioides. 5) Uso de opioide recorrente resultando em falha de realizar obrigações de papéis principais no trabalho, escola ou casa. 6) Uso de opioide contínuo apesar de ter problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causados ou exacerbados pe- los efeitos de opioides. 7) Atividades sociais, ocupacionais ou recreativas importantes têm desistência ou são reduzidas devido ao uso de opioide. 8) Uso de opioide recorrente em situações em que é fisica- mente perigoso. 9) Uso de opioide contínuo apesar do conhecimento de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que é propenso a ter sido causado ou exacerbado por opioides. 10) Tolerância, conforme definido por qualquer um dos seguintes: a) Uma necessidade por quantidades notavelmente aumentadas de opi- oides para alcançar a intoxicação ou efeito desejável; b) Um efeito no- tavelmente diminuído com uso contínuo da mesma quantidade de opi- oide. 11) Abstinência, conforme manifestado por qualquer um dos se- guintes: a) A síndrome de abstinência de opioide característica (se re- fere a critérios DSM-5 A e B do conjunto de critérios para retirada de opioide). b) Opioides (ou uma substância aproximadamente relacionada) são considerados como aliviando ou evitando sintomas de abstinência.
[0241] O termo "composição farmacêutica" é definido no presente documento como se referindo a uma mistura ou solução que contém pelo menos um ingrediente ativo ou agente terapêutico a ser adminis- trado a um indivíduo, a fim de tratar uma afecção particular (isto é do-
ença, distúrbio ou afecção ou pelo menos um dentre os sintomas clíni- cos dos mesmos) afetar o indivíduo.
[0242] A Escala de Desejo de Opioides (OCS) é uma modificação da Escala de Desejo de Cocaína e é um resultado relatado de 3 itens curtos que é usado para avaliar a experiência de desejo durante o con- sumo de opioide. A escala de 3 itens compreende uma medida análoga visual de 1 a 10 e é usada para abordar como um usuário de opioide deseja um opiato; o quão forte é um desejo de um usuário de opioide para usar um opiato em um dia anterior; e se o usuário de opioide tem um desejo de consumir opioides ao mesmo tempo no dia atual. Com base nas respostas na escala de 1 a 10 para os três itens, cada aumento de uma unidade na pontuação foi associado a uma chance de 17% maior de usar opioides na semana seguinte (por exemplo, McHugh RK et al., em Assessing craving and its relationship to subsequent prescrip- tion opioid use among treatment-seeking prescription opioid dependent patients, Drug and Alcohol Dependency, 1 de dezembro de 2014; 145: 121-6).
[0243] A Escala Clínica de Abstinência de Opiato (COWS) consiste em uma escala de 11 itens que é administrada por um médico e é usada para classificar os sinais mais comuns e sintomas de abstinência de opiato e revisão desses sintomas por um período de tempo (por exem- plo, Wesson DR, et al., em Journal of Psychoactive Drugs, 2003, Abril a Junho; 35(2): 253-9). A pontuação adicionada para a escala de 11 itens inteira pode auxiliar os médicos a avaliar a pontuação ou gravidade de abstinência de opiato que um usuário experimenta e também fornece uma indicação do grau de dependência física de um opiato.
[0244] A avaliação de Efeito Colateral de Opioide Numérico (NOSE) (por exemplo em Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228) é uma escala de 10 itens de efeitos colaterais específi- cos de opiato comuns. Cada efeito colateral é representado por uma escala análoga de 0 a 10, com zero indicando que um efeito colateral não está presente e 10 sendo um efeito colateral que é tão ruim quanto o usuário de opiato pode imaginar.
[0245] A escala de Classificação Numérica (NRS; por exemplo, em Childs J.D., et al., Spine, 2005; 30:1331–4).) avalia a intensidade de dor em uma escala de 0 (nenhuma dor) a 10 (pior dor imaginável).
[0246] A Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (C- SSRS; por exemplo, em Posner K et al., Am. J. Psychiatry; 2011, 168:1266-1277) é uma escala de classificação de ideação e comporta- mento suicida para avaliar o risco de suicídio.
[0247] Conforme usado no presente documento, o termo "excipi- ente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conser- vantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conser- vantes, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizan- tes, corantes e semelhantes e combinações dos mesmos, como seria conhecido pelos versados na técnica (consultar, por exemplo, Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 22a Ed. Mack Printing Company, 2013, páginas 1049-1070). Exceto à medida em que qualquer carreador con- vencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composi- ções terapêuticas e farmacêuticas é contemplado.
[0248] Os termos "fármaco", "substância ativa", "ingrediente ativo", "ingrediente farmaceuticamente ativo", "agente ativo" ou "agente tera- pêutico" devem ser entendidos como significando um composto em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em par- ticular, compostos do tipo especificado no presente documento.
[0249] O termo "combinação" ou "combinação farmacêutica" se re- fere a uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, cápsula ou tablete), combinação não fixa, ou um kit de partes para a administração combinada, e que um composto da presente in- venção e um ou mais parceiros de combinação (por exemplo, outro fár- maco, conforme especificado no presente documento, também denomi- nado adicionalmente como "ingrediente ativo farmacêutico", "agente te- rapêutico" ou "coagente") podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, es- pecialmente quando esses intervalos de tempo permitem que os parcei- ros de combinação mostram, por exemplo, um efeito sinérgico coopera- tivo. Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou se- melhantes, conforme utilizado no presente documento, são destinados a abranger administração do parceiro de combinação selecionado a um indivíduo único que necessita do mesmo (por exemplo, um paciente), e são destinados a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administra- ção ou ao mesmo tempo. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, o composto da presente invenção e um ou mais parceiros de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da presente invenção e um ou mais parceiros de combinação, são ambos administrados a um paciente como entida- des separadas simultânea ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente.
[0250] O composto da presente invenção pode ser administrado se- paradamente, pela mesma via de administração ou via de administração diferente, ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes. Nas terapias de combinação da invenção, o composto da in-
venção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formu- lados por fabricantes iguais ou diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante a administração sequen- cial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.
[0251] Em particular, a referência a uma combinação com um agente ativo adicional, conforme usado no presente documento (por exemplo, em qualquer uma das modalidades acima no presente docu- mento, ou em qualquer uma das reivindicações abaixo no presente do- cumento), se refere, por exemplo, a uma combinação com pelo menos um agente ativo adicional, por exemplo, selecionado dentre o grupo que consiste em um antidepressivo (por exemplo, um antidepressivo tricí- clico, como amitriptilina, nortriptilina, doxepina, desipramina, imipramina, protriptilina, trimipramina, clomipramina), um inibidor de reabsorção de serotonina e norepinefrina (por exemplo, duloxetina, venlafaxina, des- venlafaxina, milnaciprano, levomilnaciprano), um inibidor de reabsorção de serotonina (por exemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxa- mina, citalopram, escitalopram, vilazodona, vortioxetina), um anticonvul- sivante (por exemplo, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, lamotrigina, tiagabina, lacosamida, topiramato, le- vetiracetam, oxacarbazepina, zonisamida), um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID; como naproxeno, ibuprofeno, meloxicam, diclo- fenaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, diflunisal, etodolaco, nabumetona, cetoprofeno, piroxicam, sulindaco, tolmetina, cetorolaco, mefenamico, oxaprozina), um inibidor de bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, rabeprazol),
um antagonista de receptor de H2 (por exemplo, famotidina, nizatidina, ranitidina, cimetidina), um inibidor de NMDA (por exemplo, cetamina, amantadina, mematina), NO-NSAID, um inibidor seletivo de COX-2, um agonista canabinoide, um doador de óxido nítrico, um agonista beta adrenérgico, um agonista alfa-2, um antagonista de receptor prosta- noide seletivo, um anestésico local (por exemplo, capsaicina, lidocaína), um antagonista de receptor P2 purinérgico, um agonista de receptor ni- cotínico neuronal, um antagonista de canal de cálcio, a bloqueador de canal de sódio (por exemplo, mexiletina, flecainida), um mimético de su- peróxido dismutase, um inibidor de MAP quinase p38, um agonista de TRPVl, um antagonista de receptor de glicina, um corticosteroide e ace- taminofeno; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0252] O termo "forma de liberação imediata" se refere a uma com- posição farmacêutica projetada para liberar a substância ativa imedia- tamente mediante administração in vivo.
[0253] O termo "forma de liberação modificada" se refere a uma composição farmacêutica que libera a sustância ativa não imediata- mente, mas oferece uma liberação sustentada, retardada, contínua, gra- dual, prolongada ou pulsátil e, portanto, altera os níveis de plasma de fármaco distintamente versus uma forma de liberação imediata. O termo "forma de liberação modificada" abrange formas que são descritas como forma de liberação controlada, forma de liberação sustentada, forma de liberação estendida e forma de longa atuação; em particular, uma forma de liberação sustentada. i) Como usado no presente documento, o termo "um", "uma", "o", "a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (espe- cialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular como o plural, a menos que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contraditado pelo contexto.
ii) O uso de qualquer um dos e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “como”), fornecidos no presente docu- mento, se destina meramente a iluminar melhor a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção, a menos que seja reivindicado de outro modo.
[0254] Conforme usado no presente documento, o composto da in- venção, alternativamente nomeado Composto (I), conforme usado no presente documento acima e abaixo, é o antagonista mGluR5 éster me- tílico de ácido (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hidroxi-4-m-toliletinil-octa-hidro-indol- 1-carboxílico, também nomeado éster metílico de ácido (-)- (3aR,4S,7aR)-4-hidroxi-4-[2-(3-metilfenil)etinil]peridroindol-1-carboxí- lico, também conhecido como mavoglurant, de fórmula:
OH H
N H C(O)O Me , que pode ser, por exemplo, preparado conforme descrito no docu- mento nº WO2003/047581, por exemplo, no Exemplo 1, ou conforme descrito no documento nº WO2010/018154. O documento nº WO2003/047581, que é incorporado ao presente documento a título de referência, também descreve seus dados biológicos in vitro, de acordo com a página 7. Conforme usado no presente documento, "mavoglu- rant" se refere à forma livre. Em particular, mavoglurant está na forma livre. Conforme usado no presente documento, o termo "mavoglurant, ou um sal do mesmo, como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo", conforme usado no contexto da presente invenção (especial- mente no contexto de qualquer uma das modalidades, acima ou abaixo,
e as reivindicações) deve, desse modo, ser interpretado como cobrindo tanto a forma livre quanto um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a menos que indicado de outro modo no presente documento.
[0255] Em uma modalidade, o Composto (I) também é destinado a representar formas isotopicamente identificadas. Os compostos isotopi- camente identificados têm estruturas representadas pela fórmula acima, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica selecionada ou número de massa. Os isótopos que podem ser incorporados no composto da invenção incluem, por exem- plo, isótopos de hidrogênio, a saber, o composto de fórmula: em que cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 e R23 é independentemente selecio- nado dentre H ou deutério; visto que há pelo menos um deutério pre- sente no composto. Em outras modalidades, há múltiplos átomos de deutério presentes no composto.
[0256] Conforme usado no presente documento, o composto da in- venção, alternativamente nomeado Composto (II), conforme usado no presente documento acima e abaixo, é o antagonista mGluR5 conhe- cido como 9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)- 7,8-di-hidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona, de fórmula:
, que pode ser, por exemplo, preparado conforme descrito no docu- mento nº WO2014/030128, por exemplo, no Exemplo 96-2, que é incor- porado ao presente documento a título de referência, e que também descreve seus dados biológicos in vitro, de acordo com a página 203. Conforme usado no contexto da presente invenção (especialmente no contexto de qualquer uma das modalidades, acima ou abaixo, e as rei- vindicações), o termo "Composto (II)" deve ser interpretado como co- brindo tanto a forma livre quanto um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a menos que indicado de outro modo no presente documento.
[0257] Em uma modalidade, Composto (II) também é destinado a representar formas isotopicamente identificadas. Compostos isotopica- mente identificados têm estruturas representadas pela Fórmula acima, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os isótopos que podem ser incorporados no composto da invenção in- cluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, a saber, o composto de fórmula:
em que cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 é independentemente selecionado den- tre H ou deutério; visto que há pelo menos um deutério presente no composto. Em outras modalidades, há múltiplos átomos de deutério pre- sentes no composto. Formas isotopicamente identificadas de Composto (II) são, por exemplo:
[0258] Conforme usado no presente documento, o composto da in- venção, alternativamente nomeado Composto (III), conforme usado no presente documento acima e abaixo, é o antagonista mGluR5 conhe- cido como 2-metil-6-(feniletinil)piridina, também conhecido como MPEP, de fórmula: , cujo número CAS é 96206-92-7 e está comercialmente disponível. Conforme usado no contexto da presente invenção (especialmente no contexto de qualquer uma das modalidades, acima ou abaixo, e as rei- vindicações), o termo "Composto (III)" deve ser interpretado como co- brindo tanto a forma livre quanto um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a menos que indicado de outro modo no presente documento.
[0259] Em uma modalidade, Composto (III) também é destinado a representar formas isotopicamente identificadas. Compostos isotopica- mente identificados têm estruturas representadas pela Fórmula acima, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os isótopos que podem ser incorporados no composto da invenção in- cluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, a saber, o composto de fórmula: em que cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 é independen- temente selecionado dentre H ou deutério; desde que haja pelo menos um deutério presente no composto. Em outras modalidades, há múlti- plos átomos de deutério presentes no composto.
[0260] A incorporação de determinados isótopos, particularmente deutério (isto é, 2H ou D), pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exem- plo, meia-vida in vivo aumentada, ou requisitos de dosagem reduzidos, ou uma melhora do índice terapêutico ou tolerabilidade. Entende-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte do com- posto da invenção. A concentração de deutério pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento iso- tópico”, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especifi- cado. Se um substituinte no composto desta invenção for denotado como sendo deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento iso- tópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério desig- nado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorpo- ração de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Deve ser entendido que o termo "fator de enriquecimento iso- tópico" pode ser aplicado a qualquer isótopo de maneira análoga con- forme descrito para deutério.
[0261] Outros exemplos de isótopos que podem ser incorporados no composto da invenção incluem isótopos de hidrogênio, exceto deu- tério, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, como 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F respectivamente. Consequentemente, deve ser entendido que a in- venção inclui compostos que incorporam um ou mais de qualquer um dos isótopos mencionados acima, que incluem, por exemplo, isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radi- oativos, tais como 2H e 13C, estão presentes. Tais compostos isotopica- 14 mente marcados são úteis em estudos metabólicos (com C), estudos de reação cinética (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, como tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido, ou em trata- mento radioativo de pacientes. Em particular, um composto identificado com 18F ou pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente identificados podem ser geral- mente preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos na preparação do composto da invenção usando-se reagentes apropriados isotopicamente identificados no lugar do reagente não identificado em- pregado anteriormente.
[0262] Conforme usado no presente documento, os termos "forma livre" ou "formas livres" se referem ao composto em forma não salina, como a forma livre de base ou a forma livre de ácido de um respectivo composto, por exemplo, os compostos especificados no presente docu- mento [por exemplo, Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou in- grediente ativo farmacêutico adicional, por exemplo, conforme definido no presente documento].
[0263] Conforme usado no presente documento, os termos "sal", "sais" ou "forma de sal" se refere a um sal de adição de ácido ou sal de adição de base de um respectivo composto, por exemplo, os compostos especificados no presente documento [por exemplo, Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou ingrediente ativo farmacêutico adicio- nal, por exemplo, conforme definido no presente documento]. "Sais" in- cluem, em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a eficácia bi- ológica e propriedades dos compostos e que tipicamente não são biolo- gicamente ou de outro modo indesejáveis.
[0264] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.
[0265] Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser deriva- dos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul- fúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes.
[0266] Ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fu- márico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico e semelhantes.
[0267] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[0268] As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0269] Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, ami- nas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e semelhantes. Determi- nadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, di- etanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[0270] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetiza- dos a partir de uma porção básica ou ácida, por métodos químicos con- vencionais. De modo geral, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas ácidas livres do composto com uma quantidade estequiomé- trica da base adequada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K ou semelhantes) ou reagindo-se a forma básica livre do composto com uma quantidade estequiométrica do ácido adequado.
Tais reações são tipicamente executadas em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de dos dois. Em geral, o uso de meios não aquosos como éter, acetato etílico, etanol, isopropanol ou acetonitrila é desejável, quando praticável. Listas de sais adequados adicionais po- dem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 22a edição, Mack Publishing Company (2013); e em “Hand- book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2a edição).
[0271] Os compostos especificados no presente documento [por exemplo, Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou o ingrediente ativo farmacêutico adicional, por exemplo, conforme definido no pre- sente documento] podem ser administrados por rota convencional, em particular, oralmente, como na forma de tabletes ou cápsulas, que po- dem ser fabricadas de acordo com técnicas farmacêuticas conforme co- nhecido na técnica (por exemplo, em "Remington Essentials of Pharma- ceutics, 2013, 1a Edição, editado por Linda Felton, publicado pela Phar- maceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; em particular o Capí- tulo 30), em que excipientes farmacêuticos são, por exemplo, conforme descrito em "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7a Edição, editado por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook e Ma- rian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5". Em particular, o documento nº WO2014/199316 descreve formulações que compreendem mavoglu- rant, em particular, formulações de liberação modificada do mesmo, e é incorporado ao presente documento a título de referência, mais particu- larmente os Exemplos, as modalidades preferenciais e reivindicações no mesmo.
[0272] A composição farmacêutica, ou combinação da presente in- venção, pode estar em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, tablete ou cápsula) que compreende uma quantidade na faixa de 1 mg a 300 mg, em particular, de 1 mg a 200 mg, como de 1 mg a 100 mg,
do composto especificado no presente documento (por exemplo, mavo- glurant), com referência a uma quantidade da forma livre do composto, e, se um sal do mesmo é usado, a quantidade será adaptada conse- quentemente. Em particular, mavoglurant está na forma livre.
[0273] Para os usos/métodos de tratamento mencionados acima, a dosagem apropriada pode variar dependendo de uma variedade de fa- tores, como, por exemplo, a idade, peso, sexo, a via de administração ou sal empregado. Em pacientes com, por exemplo, de 50-70 kg de peso corporal, uma dosagem diária indicada é, por exemplo, 200 mg/b.i.d de mavoglurant, ou de 1 mg/dia a 100 mg/dia de Composto (II), com referências às quantidades da forma livre, e se um sal do mesmo é usado, a quantidade será adaptada consequentemente.
ABREVIAÇÕES °C = graus Celsius bid = b.i.d = b.i.d. = o dobro (duas vezes) por dia cm = centímetro DSM 5 = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5ª Edição i.p. = intraperitoneal Kg = quilograma mg = miligrama p.o. = pela boca, oralmente PEG = avaliação de intensidade de dor (P), prazer de vida (E), atividade geral (G) NRS = Escala de Classificação Numérica TLFB-Opioide = Diário Autodeclarado de Opioide Retrospectivo de Li- nha do Tempo COWS = Escala Clínica de Abstinência de Opiato OCS = Escala de Desejo de Opioides NOSE = Efeito Colateral de Opioide Numérico
DSM-5 = DMS-V = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5ª Edição QTcF = Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia QTcB = Intervalo de QT corrigido pela fórmula de Bazett ECG = Electrocardiograma C-SSRS = Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia AST = aspartato aminotransferase ALT = alanina aminotransferase GGT = Gama-glutamil transferase ULN = limite superior de normal OUD = Distúrbio de Uso de Opioide hCG = Gonadotropina coriônica humana FDA = Food and Drug Administration QT = tempo entre o início da onda Q e o fim da onda T Onda T = deflexão positiva após cada complexo QRS Onda ST = tempo entre o início da onda S e o fim da onda T
EXEMPLOS
[0274] Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem limitar o escopo do mesmo. O termo "Composto (I)" (isto é, mavoglurant), conforme usado no contexto desses exemplos, se refere à forma livre. O termo "Composto (II)" {isto é, 9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoxime- til)-1H-imidazol-1-il)-7,8-di-hidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona}, conforme usado no contexto desses exemplos, se refere à forma livre. O termo "Composto (III)" (isto é, MPEP), conforme usado no con- texto desses exemplos, se refere à forma livre. Exemplo 1: Teste de Tolerância de Opiato (placa quente) no camun- dongo
[0275] O método, que detecta a tolerância à atividade analgésica, segue o que é descrito por Fernandes et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 297, 53-60, 1977).
[0276] Os camundongos foram colocados em uma placa de metal quente mantida a 54 °C circundada por um cilindro Plexiglas (altura: 13 cm; diâmetro: 19 cm) (Bioseb: modelo PE34). A latência para a primeira lambedura de patas foi medida (máximo: 30 segundos). Morfina (32 mg/kg i.p.) ou veículo foram administrados duas vezes por dia por 6 dias (em torno de 9:00 e 15:00), e, então, administrados com morfina 8 mg/kg i.p. (ou solução salina) 30 minutos antes do teste no Dia 7 para avaliar tolerância de morfina.
[0277] As substâncias de teste foram, cada uma, avaliadas em 3 doses (1, 3 e 10 mg/kg para o Composto (I) e 0,3, 1 e 3 mg/kg para o Composto (II), administradas em camundongos tolerantes à morfina p.o. agudamente 60 minutos antes do teste no Dia 7. O experimento incluiu grupos de controle apropriados para avaliar os efeitos potenciais das substâncias de teste em tolerância de morfina. O composto (III) foi ava- liado em 1 dose (10 mg/kg), administrado sob as mesmas condições experimentais e foi usado como substância de comparação.
[0278] 10 camundongos foram estudados por grupo. O teste foi re- alizado cego. Os dados foram analisados comparando-se os grupos tra- tados com controles apropriados com o uso de testes t de Student não pareados. Resultados:
[0279] Composto (III) (10 mg/kg), administrado p.o. 60 minutos an- tes do teste no Dia 7 em animais que recebem veículo p.o. e morfina (32 mg/kg) i.p. duas vezes por dia de Dia 1 a Dia 6, aumentou significa- tivamente a latência de lambedura de patas, em comparação com ani- mais que recebem morfina do Dia 1 ao Dia 6 (+32%, p < 0,05) (Figura 1).
[0280] Composto (I) (1 mg/kg) administrado p.o. 60 minutos antes do teste no Dia 7 em animais que recebem veículo p.o. e morfina (32 mg/kg) i.p. duas vezes por dia de Dia 1 a Dia 6, aumentou significativa- mente a latência de lambedura de patas, em comparação com animais que recebem morfina do Dia 1 ao Dia 6 (+44%, p < 0,01). O mesmo não teve efeitos significativos em 3 ou 10 mg/kg (Figura 2).
[0281] Composto (II) (3 mg/kg) administrado p.o. 60 minutos antes do teste no Dia 7 em animais que recebem veículo p.o. e morfina (32 mg/kg) i.p. duas vezes por dia de Dia 1 a Dia 6, aumentou significativa- mente a latência de lambedura de patas, em comparação com animais que recebem morfina do Dia 1 ao Dia 6 (+38%, p < 0,05). Teve a mesma tendência em 1 mg/kg (+37%, p = 0,0555), mas não teve efeitos em 0,3 mg/kg (Figura 3). Conclusão:
[0282] Esses resultados sugerem que o Composto (I) (1 mg/kg), o Composto (II) (3 mg/kg) e o Composto (III) (10 mg/kg), administrados p.o. diminuem significativa e agudamente a expressão de tolerância à morfina. Exemplo 2: Teste clínico [Composto (I)] Objetivo (ou objetivos) Ponto final (ou pontos finais) Objetivo primário (ou objeti- Ponto final (ou pontos finais) para vos primários) objetivo primário (ou objetivos pri- mários) • Avaliar a eficácia de Com- • Proporção de pacientes com uma posto (I) em pacientes com dor redução de 50% em consumo com o nas costas crônica e pós cirúr- uso do Diário Autodeclarado de Opi- gica ao alcançar uma redução oide Retrospectivo de Linha do clínica em ingestão de opioide. Tempo (TLFB). Objetivo secundário (ou ob- Ponto final (ou pontos finais) para jetivos secundários) objetivo secundário (ou objetivos secundários) • Risco de suicídio. • Escala de Avaliação do Risco de
Objetivo (ou objetivos) Ponto final (ou pontos finais) Suicídio de Columbia (C-SSRS). • Mudança em estado para • Escala de Classificação Numérica dor. (NRS). • Mudança no estado de do- • Critérios de diagnóstico DSM-5 ença de distúrbio de uso de para distúrbio de uso de opioide. opioide. • Resultados adversos de • Avaliação de Efeito Colateral de distúrbio de uso de opioide. Opioide Numérico (NOSE). • Desejos associados ao uso • Escala de Desejo de Opioide de opioide. (OCS). • Sintomas de abstinência • Escala Clínica de Abstinência de associados ao distúrbio de uso Opiato (COWS). de opioide.  Avaliar a eficácia de Com-  Proporção de pacientes com uma posto (I) em pacientes com dor redução de 20% em consumo ou nas costas crônica e pós cirúr- uma redução de 70% em consumo gica ao alcançar uma redução com o uso do Diário Autodeclarado em ingestão de opioide. de Opioide Retrospectivo de Linha do • Mudança em Dor, Ativi- Tempo. dade e Prazer. • Escala de Dor, Atividade e Prazer (PEG) Projeto de estudo
[0283] Esse estudo é um estudo aleatorizado, cego de indivíduo e investigador, controlado por placebo, em grupo paralelo para avaliar a eficácia de Composto (I) em 80 pacientes com pacientes com dor lom- bar crônica e pós-cirúrgica na redução de ingestão de opioide (hidroco- dona, oxicodona) em indivíduos que usaram opioides por menos do que dois anos. O estudo envolve visitas externas de paciente à clínica de dor usual de indivíduos e consiste em 3 períodos: Triagem com Linha de Base; Tratamento; seguido pelo Acompanhamento de Trata- mento. A duração total para um indivíduo pode ser de até 122 dias (aproximadamente 4 meses incluindo triagem e linha de base) depen- dendo da porcentagem de redução de opioide escolhida. Triagem/Período de Tempo de Linha de Base
[0284] O período de triagem/linha de base dura por 14 dias e con- siste em:
1. Obter consentimento informado
2. Critérios diagnósticos iniciais de tolerância a opioide com o uso dos critérios DSM-V.
3. Avaliação de segurança de laboratório de hematologia/bioquímica in- cluindo teste de gravidez para indivíduos femininos pré-menopausa
4. Histórico médico, examinação física e sinais vitais, medicamentos atuais e risco de suicídio Período de Tratamento
[0285] Os indivíduos que satisfazem todos os critérios de eligibili- dade serão aleatoriamente alocados ao braço de Composto (I) ou braço correspondente de placebo em uma razão de 1:1. O tratamento de fár- maco de estudo deve iniciar no Dia 1 com tratamento total que dura aproximadamente 93 dias durante o qual os indivíduos reduzirão sua dose de opioide em um mínimo de 10% de sua dose inicial por semana, em consulta com seu médico de estudo. Os indivíduos serão titulados através de 50 mg, 100 mg e 200 mg bid a cada 4 dias (consultar tabela 1) para alcançar 400 mg de dose diária total no Dia 12. Durante essa fase de titulação, os indivíduos serão monitorados em relação à segu- rança à medida que a dose de fármaco de estudo é aumentada, o que incluirá visitas nos Dias 1, 5 e 9, para garantir que indivíduos alcanças- sem a dose de manutenção de 400 mg por dia sem problemas de tole- rabilidade.
[0286] As amostras de PK serão coletadas em pré-dose e 4 ± 1 ho- ras pós-dose nos dias 13, 55 e 69, respectivamente, e uma amostra de PK pré-dose no dia 83. No dia de amostragem de PK, os indivíduos receberão a dose de Composto (I) no local visto que uma amostragem de pré-dose precisa ocorrer antes da dosagem. Tabela 1. Programação de Titulação de Composto (I) Dia de Estudo Dose de Tratamento Dose de Tratamento Diária Total 1-4 50 mg bid de Composto (I) 100 mg de Composto ou Placebo (I) ou Placebo por dia 5-8 100 mg bid de Composto 200 mg de Composto (I) ou Placebo (I) ou Placebo por dia 9-12 200 mg bid de Composto 400 mg de Composto (I) ou Placebo (I) ou Placebo por dia
[0287] Após a titulação até 400 mg por dia, os indivíduos continua- rão com uma dose diária de 400 mg de Composto (I) (200 mg de b.i.d) ou placebo de Dia 13 a Dia 82. Durante esse tempo, os indivíduos re- duzirão seu consumo de opioide por um mínimo de 10% por semana em consulta com seu médico de estudo até alcançarem um consumo de opioide diário de pelo menos 50% da sua dose de MME de opioide inicial. Os indivíduos que são incapazes de reduzir podem permanecer na dose atual de opioide que alcançaram durante a semana precedente do estudo. Os indivíduos podem, sob a direção de seu médico de estudo, reduzir seu consumo de opioide para mais do que 50%. Os indivíduos também podem objetivar reduzir sua ingestão de opioide utilizando-se métodos alternativos de terapia. Entretanto, o uso de marijuana para dor não é permitido sob esse protocolo.
[0288] O Dia inicial para a redução gradual de Composto (I) é o Dia 83 com a completação de redução gradual para o Composto (I) no Dia
90. A redução de opioide pode se estender para fora do período de ma- nutenção de dosagem de Composto (I) que assume uma redução con- servativa de opioide de 10% por semana ou indivíduos podem perma- necer na dose de opioide que alcançaram durante sua redução de opi- oide ao longo do período de manutenção de Composto (I) restante e redução gradual. O protocolo é flexível para permitir que o médico e os pacientes para escolher para reduzir consumo de opioide que adequa melhor o tratamento de indivíduo e o histórico médico. Entretanto, o tra- tamento de Composto (I) não é flexível e deve seguir a programação de avaliação para titulação crescente, manutenção e redução gradual. Os indivíduos reduzirão crescentemente seu fármaco de estudo (Composto (I) ou Placebo) até alcançarem a última dose de Composto (I) ou pla- cebo (Tabela 2). Os indivíduos continuarão com a dose de opioide que alcançaram durante o processo de redução. Tabela 2. Programação de redução gradual de Composto (I) Dia de Estudo Dose de Tratamento Dose de Tratamento Diá- ria Total 83-86 100 mg b.i.d de Com- 200 mg por dia de Com- posto (I) ou Placebo posto (I) ou Placebo 87-90 50 mg b.i.d de Com- 100 mg por dia de Com- posto (I) ou Placebo posto (I) ou Placebo 97 Fim de acompanha- mento de estudo Acompanhamento de Estudo
[0289] Os indivíduos retornarão para a clínica no Dia 97 para um fim de visita de acompanhamento de completação de tratamento. Os indivíduos devem ter reduzido gradualmente o tratamento de fármaco de estudo antes do fim de visita de acompanhamento de completação de tratamento.
Dosagem em Combinação com Redução de Opioide Forçada Du- rante o Estudo
[0290] Visto que os pacientes devem tomar opioides diferentes (hi- drocodona e oxicodona) em dosagens diferentes, esses medicamentos devem ser convertidos em Dose Equivalente de Morfina (MED) e a re- dução de opioide deve ser feita com o uso de MED. Visto que os planos de redução de opioide devem ser individualizados para minimizar os sintomas de abstinência de opioide enquanto se maximiza o tratamento de dor, será de responsabilidade do investigador reduzir de acordo com os critérios observados in em Oxford University Hospitals Guidance for Opioid Reduction in Primary Care (v1.1 de dezembro de 2017), para referência, consultar a Tabela 3. Tabela 3. Programação de redução exemplificativa que assume uma redução de opioide de 10% mínima por semana com uma dose inicial de 100 MME Dias de Estudo Dose de Composto To- Dose Equivalente de tal Diária (I) Morfina Diária (10% de Redução) 1-4 100 mg por dia 100 5-8 200 mg por dia 100 9-12 400 mg por dia 100 13-19 V 400 mg por dia 90-80 20-26 400 mg por dia 80-70 27-33 V 400 mg por dia 70-60 34-40 400 mg por dia 60-50 41-47 V 400 mg por dia 50-45 48-54 400 mg por dia 45-40 55-61 V 400 mg por dia 40-35 62-68 400 mg por dia 35-30 69-75 V 400 mg por dia 30-25
Dias de Estudo Dose de Composto To- Dose Equivalente de tal Diária (I) Morfina Diária (10% de Redução) 76-82 400 mg por dia Última dose de opi- oide alcançada 83-86 V 200 mg por dia Última dose de opi- oide alcançada 87-90 100 mg por dia Última dose de opi- oide alcançada 97 Fim de Acompanhamento de Estudo
[0291] Os indivíduos não são obrigados a reduzir sua ingestão de opioide para zero MME. O médico de estudo e o indivíduo devem deter- minar o ponto de interrupção para redução de opioide. População
[0292] Um total de aproximadamente 80 pacientes, com idade entre 18 e 65 anos (inclusivo) com um diagnóstico de Distúrbio de Uso de Opioide será registrado no estudo.
[0293] O investigador deve garantir que todos os indivíduos consi- derados para o estudo satisfazem os seguintes critérios de elegibilidade. Nenhum critério adicional deve ser aplicado pelo investigador, a fim de que a população de estudo seja representativa de todos os indivíduos elegíveis.
[0294] A seleção de indivíduo deve ser estabelecida verificando-se todos os critérios de eligibilidade em triagem e novamente em linha de base para garantir que o indivíduo permaneça elegível para entrada no estudo. Um registro relevante (por exemplo, lista de verificação) dos cri- térios de elegibilidade deve ser armazenado com a documentação de origem no local do estudo.
[0295] O desvio de qualquer critério de entrada exclui um indivíduo do registro no estudo. Critérios de inclusão
[0296] Os indivíduos elegíveis para inclusão neste estudo devem satisfazer a todos os seguintes critérios:
1. Indivíduos masculinos e femininos saudáveis de 18 a 65 anos de idade (inclusivo) que podem fornecer consentimento informado escrito.
2. Capazes de se comunicar bem com o investigador, entender e cum- prir os requisitos do estudo.
3. Indivíduos prospectivos devem consumir opioides em uma progra- mação de dosagem fixa (por exemplo, bid).
4. Evidência documentada de doses de opioide crescentes sem redu- ção de dor ou aumento em intensidade de dor durante o consumo da mesma quantidade de um fármaco em pelo menos 4 semanas antes da triagem.
5. Os indivíduos devem ter saúde satisfatória conforme determinado por histórico médico e examinação física em triagem.
6. Indivíduos com dores lombares crônicas ou dor neuropática pós-ci- rúrgica crônica presente por mais do que 6 meses após um evento trau- mático ou evento cirúrgico consumindo entre 60 e 100 miligramas de dose equivalente de morfina como, por exemplo, acidente de veículo automotor, queda, lesão esportiva, substituição de joelho ou quadril. In- divíduos com osteoartrite amena a moderada podem ser registrados.
7. Em triagem, os sinais vitais (pressão sanguínea sistólica e diastólica, taxa de pulso e taxa respiratória) serão avaliados na posição sentada e novamente (quando necessário) na posição em pé. Os sinais vitais de- vem estar dentro de limites normais determinados pelo Investigador Principal.
8. Pacientes com Critérios DSM-5 amenos a moderados para Diagnós- tico de Distúrbio de Uso de Opioide. Critérios de exclusão
[0297] Sujeitos que atendem qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inclusão nesse estudo.
1. O indivíduo não pode antecipar quaisquer problemas significativos com disposições de transporte ou tempo disponível para se deslocar ao local de estudo ou ter quaisquer planos para se mudar nos próximos meses para uma localização que tornaria a participação contínua no es- tudo impraticável.
2. Os indivíduos não devem estar envolvidos em quaisquer problemas legais não resolvidos que podem comprometer a continuação ou com- pletação no estudo.
3. Histórico de doenças de imunodeficiência por registro médico
4. Histórico de infecção crônica com Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV) por histórico médico.
5. Histórico ou diagnóstico atual de anormalidades de ECG que indicam risco significativo de segurança para indivíduos que participam no es- tudo, como: • Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, e bloqueio de AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem um marca-pas- sos • Histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; • Frequência cardíaca em repouso (exame físico ou ECG de 12 derivações) < 60 bpm • QTcF em repouso ≥ 450 ms (masculino) ou ≥ 460 ms (feminino) em pré-tratamento [triagem] • Observe que, se QTcB (Bazett) é a única correção disponível produzida pela máquina ECG, o investigador deve calcular QTcF em triagem e/ou linha de base (conforme aplicável) por instruções no ma- nual de operações do local.
• Observe que taquicardia sinusal, desvio de eixo esquerdo e mudanças de onda ST ou T não específicas não são excludentes. • Uso de agentes conhecidos por prolongar o intervalo de QT a menos que possam ser permanentemente descontinuados pela dura- ção do estudo
6. Pontuar "sim" no item 4 ou item 5 da seção de Ideação Suicida da C- SSRS, se essa ideação ocorreu nos últimos 6 meses, ou "sim" em qual- quer item da seção de Comportamento Suicida, exceto por o "Compor- tamento Autoagressivo Não Suicida" (item também incluído na seção de Comportamento Suicida), se esse comportamento ocorreu nos últimos 2 anos.
7. Tem diagnóstico atual de Distúrbio de Uso de Substância (de acordo com o DSM-5) em álcool ou outros estimulantes, exceto por opioides prescritos pelo médico.
8. Qualquer condição cirúrgica ou médica que pode alterar significati- vamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de fárma- cos, ou que pode comprometer o indivíduo no caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação em consideração do histórico médico do indivíduo e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes:
[0298] Valores laboratoriais clínicos (incluindo AST, ALT, bilirrubina ou creatinina total) considerados como não clinicamente aceitáveis para a população OUD, na opinião do Investigador Principal, na triagem. • Bilirrubina sérica não deve exceder 1,5 x ULN • ALT, AST, GGT, não deve exceder 3 x ULN.
[0299] Observar: no caso de uma avaliação de segurança de labo- ratório na triagem estar fora da faixa especificada acima, a avaliação pode ser repetida uma vez antes da aleatorização. Se o valor de repeti- ção permanece fora das faixas especificadas, o indivíduo é excluído do estudo.
9. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos de es- tudo ou excipientes ou a fármacos de classes químicas similares.
10. Ter um histórico de qualquer doença, afecção e uso de me- dicamentos que, na opinião do Investigador Principal ou pessoa respon- sável, pode tornar os resultados do estudo confusos ou colocar um risco adicional na administração de agentes investigativos ao indivíduo ou ex- cluir a completação bem-sucedida do estudo.
11. Tratamento atual e/ou anterior com medicamentos concomi- tantes que são indutores/inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, cetoconazol, ritonavir, rifampina, etc.) Nota: Medicamentos concomitantes que são indutores/inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 devem ter sido interrompidos em pelo menos cinco (5) meias-vidas antes da primeira dosagem.
12. Necessita de tratamento com quaisquer medicamentos psi- coativos, incluindo quaisquer medicamentos anticonvulsivantes (com uma exceção de medicamentos usados para tratamento a curto prazo de insônia). Nota: SSRI são permitidos se tiverem dose estável adequada por pelo menos um (1) mês antes da dosagem.
13. Histórico de malignidade de qualquer sistema de órgão (di- ferente do carcinoma de célula basal localizado da pele ou câncer cer- vical in-situ), tratado ou não tratado, dentro dos últimos 5 anos, indepen- dentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
14. Histórico ou presença conhecido de doença cardiovascular ou cerebrovascular, como angina pectoris, infarto do miocárdio, der- rame, ataque isquêmico transiente, doença vascular periférica.
15. Uso concomitante de agentes conhecidos por prolongar o in- tervalo de QT a menos que esses possam ser permanentemente des- continuados para a duração do estudo.
16. Histórico de porfiria.
17. Mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a não ser que estejam usando métodos de contracepção altamente eficazes durante a dosagem e du- rante 30 dias/semanas após terminarem o fármaco em investigação.
Métodos de contracepção altamente eficazes incluem: • Abstinência total de relações sexuais heterossexuais (quando isto estiver em conformidade com o estilo de vida preferencial e usual do sujeito). A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendá- rio, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos de contracepção aceitáveis. • Esterilização feminina (teve ooforectomia cirúrgica bilateral com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubária pelo me- nos seis semanas antes de consumir o fármaco em investigação.
No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação do nível hormonal de acom- panhamento. • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para indivíduos femininos no estudo, o parceiro masculino vasectomi- zado deve ser o único parceiro para esse indivíduo. • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuzes cervicais/vaginais) com espuma esper- micida/gel/creme/supositório vaginal; colocação de um dispositivo in- trauterino (IUD) ou sistema intrauterino (IUS). • Nota: contraceptivos hormonais que são injetados ou implanta- dos ou administrados oralmente ou transdermicamente não podem ser considerados como métodos eficazes de contracepção se consumidos com medicamento de estudo. • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em idade fértil se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea)
com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, histó- rico de sintomas vasomotores).
18. Mulheres grávidas ou a amamentar (lactantes), em que gravidez é definida como o estado de uma mulher após concepção e até ao fim da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
19. Uso de outros fármacos investigativos no momento de registro, ou em 5 meias-vidas de registro, ou dentro de 30 dias, o que for mais longo; ou mais longo, se necessário por regulações locais. Braços de tratamento
[0300] Os indivíduos serão atribuídos a um dos seguintes 2 braços de tratamento em uma razão de 1:1 em linha de base. • Braço de composto (I): regime b.i.d. de titulação crescente seguido por regime b.i.d. de dose fixa e finalizar com regime b.i.d. de redução gradual. Consultar seção de projeto de estudo para titulação crescente e regime de redução gradual (Tabelas 1 e 2). • Braço de placebo: placebo correspondente Eficácia
[0301] Medidas de eficácia clínica (PEG, NRS e TLFB-Opioide) se- rão coletadas. Além disso, domínios sugeridos nas Diretrizes de FDA de rascunho para redução de opioide também serão avaliados pela COWS, OCS e NOSE, e a gravidade definida por DSM-5 de distúrbio de uso de opioide. Análise do ponto final primário (ou pontos finais primários)
[0302] O propósito do estudo é avaliar a eficácia de Composto (I) na redução de consumo de opioides em pacientes com dor lombar crô- nica e pós-cirúrgica que consomem de 60 e 100 miligramas de dose equivalente de morfina por dia. Isso será avaliado medindo-se o con- sumo diário com o uso do TLFB. Um indivíduo que mostra uma diminui- ção do consumo semanal médio entre a linha de base e a última semana no tratamento de pelo menos 50% será considerado como um respon- sivo. A avaliação de PEG na linha de base, na semana 4, 8, e no fim do estudo, fornecerá evidência de resposta de tratamento ao longo do tempo. Definição de ponto final primário (pontos finais primários)
[0303] O ponto final primário do estudo é um ponto final binário (res- ponsivo/não responsivo). A resposta é definida como redução de pelo menos 50% no consumo semanal médio entre linha de base (a semana precedente e incluindo a visita de linha de base)) e a última semana em tratamento na dose de manutenção (isto é, de 200 mg bid, dias 76 a 82) se o indivíduo completa o período de manutenção de tratamento por protocolo ou quaisquer últimos 7 dias no tratamento se o indivíduo des- continuou o tratamento antes do dia 82. Modelo estatístico, hipótese e método de análise
[0304] O número de indivíduos que são responsivos em cada grupo de tratamento é assumido como uma variável aleatória que segue uma distribuição binomial Bin(ni, pi) em que ni é o número de indivíduos em grupo de tratamento i, e pi é a proporção subjacente verdadeira de indi- víduos responsivos no tratamento I (i = 1 para Composto (I), i = 2 para placebo).
[0305] Supondo que Beta(1/3,1/3) não informativo antecede as ta- xas de responsivo p1 e p2, a probabilidade posterior da diferença nas taxas de responsivos será usada para calcular Prob (p1-p2 > 0 /dados) e Prob (p1-p2 > 0,2 /dados). Cálculo de tamanho de amostra Ponto final primário (pontos finais primários)
[0306] O tamanho de amostra é avaliado com base nas chances de "sucesso", isto é, que a diferença verdadeira entre o Composto (I) e ta- xas de responsivo de placebo é >0 com pelo menos 90% de confiança e é >20% com pelo menos 50% de confiança na análise provisória ou na análise final.
[0307] Os critérios de eficácia são formulados em termos de decla- rações de probabilidade posterior sobre a diferença de classificação de taxa de responsivo verdadeiro Δ = p1 – p2, em que p1 denota a taxa de responsivo verdadeiro de pacientes tratados com Composto (I) e p2 a taxa de responsivo verdadeiro de pacientes tratados com placebo. As distribuições de probabilidade posterior para ambos os braços são cal- culadas com o uso de um modelo de probabilidade binomial padrão com uma distribuição Beta não informativa conjugada antes de Beta(a, a) com a=1/3 tanto para p1 quanto p2. Critérios de decisão de eficácia
[0308] A regra de decisão usada na análise final para reivindicar a eficácia consiste nas duas declarações a seguir que devem ser simulta- neamente verdadeiras:
1. Probabilidade posterior de Δ > 0 é maior do que 90%;
2. Probabilidade posterior de Δ > 0,20 é maior do que 50%.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associado ao uso de opioide crônico em dor crônica.
2. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide associado ao uso de opioide crônico em dor crônica, em que o tratamento reverte a tolerância a analgésico opioide.
3. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opi- oide associado ao uso de opioide crônico em dor crônica.
4. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para um tratamento para reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada ao uso de opioide crônico em dor crônica.
5. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para o tratamento de dor crônica a fim de reverter a tolerância a analgésico opioide associada ao uso de opioide crônico.
6. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para o tratamento de tolerância a analgésico opioide a fim de reduzir o risco de overdose relacionada a opioide associada ao uso de opioide crônico em dor crônica.
7. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para um tratamento para reduzir o consumo de opioide em dor crônica.
8. Uso de um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medica- mento para um tratamento para reverter a tolerância a analgésico opi- oide associada ao uso de opioide crônico em dor crônica, em que a do- sagem de opioide [por exemplo, dose de opioide diária; como > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equivalente de miligrama de morfina MME/dia)] sendo administrada ao paciente é diminuída (por exemplo, em 50% ou mais, como em 70% ou mais, por exemplo, em 90% ou mais) e o efeito analgésico opioide (isto é, anteriormente alcançado usando-se a dosagem de opioide mais alta) é mantido.
9. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado a um paciente em uma dose de opioide de > 50 mg de morfina oral/dia ou dose equianalgésica diária de outro opioide (isto é, equiva- lente de miligrama de morfina MME/dia), como um paciente em uma dose de opioide de 60 a 100 mg de morfina oral/dia ou dose equianal- gésica diária de outro opioide.
10. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que a dor crônica é associada a uma lesão (por exemplo, ferimento, queimadura ou fratura) ou uma doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, artrite, uma doença autoi- mune ou uma infecção).
11. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que a dor crônica é dor crônica não maligna.
12. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que dor crônica não maligna é dor crônica nas costas, como dores lombares crônicas, por exemplo com ou sem cirurgia espinhal anterior.
13. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado a um paciente idoso.
14. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que dor crônica é dor neuropática pós-cirúrgica crônica.
15. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um antagonista mGluR5 para a fabricação de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, caracterizado pelo fato de que o antagonista mGluR5 é admi- nistrado em combinação com um ou mais ingredientes ativos farmacêu- ticos adicionais, como um ingrediente ativo farmacêutico selecionado dentre o grupo que consiste em um antidepressivo (por exemplo, um antidepressivo tricíclico, como amitriptilina, nortriptilina, doxepina, desi- pramina, imipramina, protriptilina, trimipramina, clomipramina), um inibi- dor de reabsorção de serotonina e norepinefrina (por exemplo, duloxe- tina, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprano, levomilnaciprano), um inibidor de reabsorção de serotonina (por exemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, vilazodona, vortioxe-
tina), um anticonvulsivante (por exemplo, gabapentina, pregabalina, car- bamazepina, ácido valproico, fenotoína, lamotrigina, tiagabina, lacosa- mida, topiramato, levetiracetam, oxacarbazepina, zonisamida), um fár- maco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID; como naproxeno, ibupro- feno, meloxicam, diclofenaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, diflunisal, eto- dolaco, nabumetona, cetoprofeno, piroxicam, sulindaco, tolmetina, ce- torolaco, mefenamico, oxaprozina), um inibidor de bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, rabeprazol), um antagonista de receptor H2 (por exemplo, famotidina, nizatidina, ranitidina, cimetidina), um inibidor de NMDA (por exemplo, cetamina, amantadina, mematina), NO-NSAID, um inibidor se- letivo de COX-2, um agonista canabinoide, um doador de óxido nítrico, um agonista adrenérgico beta, um agonista alfa-2, um antagonista de receptor prostanoide seletivo, um anestésico local (por exemplo, cap- saicina, lidocaína), um antagonista de receptor P2 purinérgico, um ago- nista de receptor nicotínico neuronal, um antagonista de canal de cálcio, um bloqueador de canal de sódio (por exemplo, mexiletina, flecainida), um mimético de superóxido dismutase, um inibidor de MAP quinase p38, um agonista de TRPVl, um antagonista de receptor de glicina, um corti- costeroide e acetaminofeno.
17. Combinação caracterizada pelo fato de que compreende um antagonista mGluR5, como composto (I) ou (II), e um opioide, como um opioide selecionado dentre o grupo que consiste em alfametilfenta- nila, alfentanila, buprenorfina, butorfanol, codeína, diacetilmorfina, di-hi- drocodeína, di-hidroetorfina, di-hidromorfina, etilmorfina, etorfina, fenta- nila, hidrocodona, hidromorfona, L-acetilmetadol, levorfanol, metadona, meperidina, morfina, nicomorfina, normetadona, noroxicodona, normor- fina, norlevorfanol, oxicodona, oximorfona, fenazocina, propoxifeno, re- mifentanila, tramadol, tebaína, tapentadol, levorfanol, sufentanila, pen- tazocina, carfentanila, ohmfentanila, nocaína, cetobemidona, alilprodina,
prodina, dextropropoxifeno, dextromoramida, benzitramida, piritramida, dipipanona, loperamida, difenoxilato, nalbufina, levometorfano, dezo- cina, lefetamina e tildina; em particular, hidrocodona ou oxicodona.
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