JP6416213B2 - 気分障害患者の治療のためのナルメフェン - Google Patents
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Description
本記載全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容可能な塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容可能な塩には、無水形態、および水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水形態および溶媒和物には、非晶質および結晶形態が含まれる。特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩の形態である。さらに特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態である。本出願全体を通して、ナルメフェン用量が規定される場合、前記用量は、遊離塩基として算出される。すなわち、ナルメフェン用量が18mgである場合、これは18mgのナルメフェン遊離塩基に相当する。
アルコール依存(DSM−IV)患者のアルコール消費の低減におけるナルメフェンの効力は、研究12013Aで評価されている。ナルメフェンの効力は、2つのコプライマリーエンドポイント:1か月の大量飲酒日(HDD)数のベースラインからの変化および1日の平均総アルコール消費(TAC)のベースラインからの変化を用いて測定した。全患者群で、HDD数の低減およびTACの低減においてナルメフェンはプラセボよりも優れていた。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1で示され、第2の実施形態はE2で示され、以下同様である。
アルコール依存の診断は、DSM−IV−TR基準に基づいて行った。このために、調査員は、精神疾患簡易構造化面接(Mini International Neuropsychiatric Interview)(MINI)の標準化面接を用いることにより構造化された方法で患者に問診した(Lecrubier et al.The Mini International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I.).A short diagnostic structured interview:Reliability and validity according to the CIDI.European Psychiat.(1997),12:224−31)。M.I.N.I.は、DSM−IVにおける主要な第I軸精神障害のための簡易構造化面接として設計される。その使用は診断基準の標準化された評価を可能にする。M.I.N.I.面接は、スクリーニング訪問(screening visit)として使用した。臨床医は、講習会後にそれを使用した。M.I.N.I.アプローチを使用して、実施例3においてベースラインで気分障害のある患者を選択した。
アルコール依存(DSM−IV)患者のアルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、多国籍、多施設(multi−site)、無作為化、二重盲検、並行2群間、プラセボ対照の1年安全性研究(研究12013A)で評価した。効力は、24週間の治療を通して評価した。研究には、アルコール依存の一次診断を有する年齢18才以上の外来患者が含まれた。患者は、スクリーニング訪問前の4週間に、6以上のHDD、14以下の連続禁酒日を有し、基準範囲の上限の3倍を超える血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ASAT)および/または血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALAT)値を有さない(調査員の意見では臨床的に重要である)場合に、研究に参加する資格があった。精神医学的な併存疾患を伴う患者(すなわち、安定した用量の抗精神病薬および/または特定の抗うつ薬を使用する患者)も、精神医学的併存症の治療が飲酒問題の治療より優先される必要がない限り、あるいは研究治療を妨害する可能性または治療のコンプライアンスを損なう可能性がない限りは含まれた。
研究12013AにおけるPOMsスコアの評価を用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価した。POMSスコアのベースラインからの変化は図3〜9で説明される。図3a〜9aは、ベースラインで気分障害のない患者において、POMSスコアのパターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間で顕著な差異がなかったことを示す。
以下の表10は、MINI標準化面接に基づいて分類されたベースラインで気分障害を有する12013A研究からの患者の飲酒変数およびPOMS TMDスコアを概説する。
気分障害の治療のためのナルメフェンのさらなる特性は、非臨床モデル、例えば、実施例4〜6に概説される急性効果の評価のためのモデルおよび/または実施例7に記載される慢性軽度ストレスモデルのような慢性効果の評価の評価のためのモデルにおいて評価することができる。ナルメフェンは、各モデルにおいて、唯一の活性物質として、そして第2の化合物と組み合わせて評価することができる。
抗うつ活性を検出する方法は、Porsoltら(Arch.Int.Pharmacodyn.,229,327−336,1977)によって記載される方法に従う。逃げ出すことができない状況下で水泳が強制されたマウスは最終的に不動になる。抗うつ薬は、不動の持続期間を減少させる。
抗うつ活性を検出する方法は、Porsoltら(Eur.J.Pharmacol.,47,379−391,1978)によって記載される方法に従う。逃げ出すことができない状況下で水泳が強制されたラットは最終的に不動になる。抗うつ薬は、不動の持続期間を減少させる。
抗不安/鎮静活性を検出する方法は、Broekkampら(Eur.J.Pharmacol.,126,223−229,1986)によって記載される方法に従う。新規の対象(ビー玉)にさらされたマウスは、ビー玉をおがくずの敷物の中に隠す。抗不安薬は、鎮静薬の投与がなくても隠されたビー玉の数を減少させる。
慢性効果の評価のためのモデルは慢性軽度ストレスモデルであり、これは、WillnerらによりChronic mild stress−induced anhedonia:a realistic animal model of depression.Neurosci Biobehav Rev 1992、16:525−534で記載されている。試験は、例えば、以下に概説されるように実施することができる。
Claims (17)
- アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、併存性の気分障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。 - 併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者において、前記併存性の気分障害を治療するための、請求項1に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者において、アルコール消費を低減するため、および前記併存性の気分障害を治療するための請求項1または2に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者を治療するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、気分障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。 - 前記気分障害または併存性の気分障害がアルコール誘発性の気分障害である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記アルコール依存が前記気分障害または併存性の気分障害によって引き起こされる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記アルコール依存、および、前記気分障害または併存性の気分障害が因果的に互いに関連していない、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記気分障害または併存性の気分障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害および他に特定されない双極性障害から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記ナルメフェンが、前記併存性の気分障害あるいは前記気分障害の治療および/または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記患者がさらに、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第2の化合物によって治療される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記患者が、高い飲酒リスクレベルを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記ナルメフェンが、10〜20mg、例えば、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgまたは20mgなどの用量で使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記患者が、男性については>60g/日の純粋なアルコールの総消費、または女性については>40g/日の純粋なアルコールの総消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
- 前記アルコール消費の低減が、1日の平均総アルコール消費(TAC)および/または1か月の大量飲酒日(HDD)数の低減を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
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