CN102138906B

CN102138906B - 一种盐酸可乐定缓释微丸制剂

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Publication number: CN102138906B
Application number: CN201110090143A
Authority: CN
Inventors: 高署
Original assignee: HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2031-04-11
Also published as: CN102138906A

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸可乐定的缓释制剂及其制备方法。其特征是：缓释包衣膜分两层，内层缓释包衣膜含致孔剂，外层缓释包衣膜不含致孔剂，内外层缓释包衣重量比为1∶1～2∶5，内外层缓释包衣共增重7％-8％。本发明通过两层包裹缓释层，使药物平缓安全有效释放。

Description

一种盐酸可乐定缓释微丸制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸可乐定的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸可乐定，其化学名为：2-〔(2，6-二氯苯基)亚氨基〕咪唑烷盐酸盐。是一种抗高血压药，在胃肠道有很好的吸收，口服后70％～80％吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度比血浆中高，能通过血脑屏障蓄积于脑组织。蛋白结合率为20％～40％。口服后半小时到1小时发挥降压作用，3～5小时血药浓度达峰值，一般为1.35ng/ml，作用持续时间6～8小时。消除半衰期为12.7(6～23)小时，肾功能不全时延长。表观分布容积为2.1±0.4L/kg。肌酐清除率3.1±1.2ml/(min.kg)。在肝脏代谢，约50％吸收的剂量经肝内转化。40％～60％以原形于24小时内经肾排泄，20％经肝肠循环由胆汁排出。

目前，盐酸可乐定已上市制剂仅为口服速释片剂、滴丸、注射液及透皮贴，规格为75μg/片；市场上还没有盐酸可乐定缓释制剂上市，临床常用给药剂量和给药方法为：起始剂量0.1mg，一日2次；需要时隔2～4天递增，每日0.1～0.2mg。常用维持剂量为0.3～0.9mg/日，分2～4次口服。

高血压患者需长期用药，每天服药次数过多，会造给用药依从性造成较大障碍，并可能出现漏服现象，从而影响疗效。

发明内容

本发明盐酸可乐定缓释微丸胶囊通过膜控缓释技术可使药物在体缓慢释放，延长药物在体内半衰期和作用时间，最终达到减少用药次数，同时还可使体内血药浓度更高平稳，降低不良反应发生率，增加疗效。

本发明的盐酸可乐定缓释微丸制剂，由内到外依次包括空白丸芯、含有盐酸可乐定的药物层、隔离层包衣膜和缓释包衣膜。

发明人在研究中发现，将盐酸可乐定按目前一般的缓释微丸制备方法对它进行缓释包衣，缓释包衣膜由缓释剂、增塑剂和抗粘剂组成。但试验证明：当缓释包衣层增重范围在3％-15％时，随包衣增重的加大，处方释放度相应减慢。当缓释包衣增重在3％-5％时，主成分释放完全，但前期释放过快，4h内主药即释放超过80％，不能达到缓释效果。

当缓释包衣增重在10％-15％时，主成分前期释放较慢，但24h内主药释放不完全，累积释放低于60％。

当缓释包衣增重在7％-8％时，主成分前期释放速度较合适，但24h内主药释放略低，累积释放大于70％，但低于80％，药物释放未完全。结果见表1和表2：

表1 盐酸可乐定微丸缓释层包衣液为乙基纤维素-单层不加致孔剂的处方

表2 处方1～6微丸的平均累积释放度

为了克服上述缺陷，发明人在缓释层包衣材料中添加了致孔剂，结果也有一定的不足，比如，当缓释包衣层增重7％时，加入致孔剂低于缓释包衣膜总重的0.2％时，与不加致孔剂时相比，对药物释放速度无显著改变，致孔剂用量达到0.2％时，前期释放速度略快，2h大于40％，高于设计要求，当致孔剂达到0.5％时，药物前期释放速度过快，存在突释现象。

包衣增重8％时，加入致孔剂低于0.2％时，与不加致孔剂时相比，对药物释放速度无显著改变，致孔剂用量达到0.2％时，前期释放速度较合适，但24h释放不足80％，当致孔剂达到0.5％时，药物24h释放度高于80％，但前期释放速度略快。见表3、表4：

表3 缓释层包衣液为乙基纤维素-单层加致孔剂的处方

表4 处方7～12微丸制剂的平均累积释放度

综合考虑，发明人独创性的进行两次包衣，即先包含致孔剂的缓释层，外层再包不含致孔剂的包衣层，在此基础上，申请人进一步深入研究，找到了最适合盐酸可乐定微丸的缓释包衣方案，药物释放既平缓又完全，达到预期效果。

本发明的技术方案如下：盐酸可乐定缓释微丸制剂，由内到外依次包括空白丸芯、含有盐酸可乐定的药物层、隔离层包衣膜和缓释包衣膜，其特征是：缓释包衣膜分两层，内层缓释包衣膜含致孔剂，外层缓释包衣膜不含致孔剂，内外层缓释包衣重量比为1∶1～2∶5，内外层缓释包衣共增重7％-8％。

其中内层缓释包衣膜优选由缓释剂、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，外层缓释包衣膜优选由缓释剂、增塑剂和抗粘剂组成。

内层缓释包衣膜中缓释剂、增塑剂、抗粘剂和致孔剂的重量比优选80～60∶10～16∶15～25∶2。

外层缓释包衣膜中缓释剂、增塑剂和抗粘剂的重量比优选80～60∶10～16∶15～25。

上述制备的盐酸可乐定缓释微丸经胶囊填充后即为盐酸可乐定缓释微丸胶囊。

本发明所述缓释微丸具体制备方法为：先将盐酸可乐定溶于用适宜辅料制成的水(或醇水)溶液中，采用包衣技术，将盐酸可乐定的溶液包于空白丸芯外部，制成含药丸芯，再包裹隔离层，最后包裹缓释层，先包裹内层缓释包衣膜，再包裹外层缓释包衣膜。

其中空白丸芯可以采用蔗糖、淀粉、纤维素及其衍生物、聚维酮、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖等辅料自行制备，制备时可采用离心造粒法或挤出滚圆法制得直径0.5～1.0mm的微丸，经干燥后即得。亦可以直接从市场上购买的蔗糖丸芯、淀粉丸芯及微晶纤维素丸芯等。

本发明中药物层包衣液和隔离层包衣液中所使用的辅料可以为羟丙基甲基纤维素、预混胃溶型包衣液(如欧巴代等)、聚维酮等。其中以市售预混胃溶型包衣液(欧巴代，CLEAN型)最佳，包衣液中固含量可根据包衣快慢程度和微丸粘结性自行调速，包衣液固含量控制为5～15％为佳。最优选的隔离层为欧巴代，包衣增重优选2％～4％。

缓释包衣膜中的缓释剂优选乙基纤维素。

缓释包衣膜中增塑剂优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；致孔剂优选聚乙二醇4000；抗粘剂优选硬脂酸镁。

缓释包衣膜总增重最优选为7％～8％。

本发明的盐酸可乐定缓释微丸制剂，其中微丸粒径优选0.5～1.2mm。

本发明的盐酸可乐定缓释微丸可用以下方法制备：

1)制含药丸粒：

取空白丸芯，将盐酸可乐定溶于2～10％HPMC E5(或欧巴代)水(或醇水)溶液中作为包衣液。使用流化床切线喷或底喷的包衣方法设定进风温度为30～50℃，调节进风量使丸芯处流化状态，喷雾包衣，将溶液包于空白丸芯上，经干燥后即得。

2)隔离层包衣

将HPMC E5(或欧巴代)溶于水(或醇水)溶液中，浓度优选2～10％，使用流化床切线喷或底喷的包衣方法设定进风温度为30～50℃，作为包衣液。使用流化床切线喷或底喷的包衣方法设定进风温度为30～50℃，调节进风量使丸芯处流化状态，喷雾包衣，将溶液包于含药丸芯上，包衣完毕后物料在流化床内干燥数分钟，出料。

3)缓释层包衣

①有机溶剂包衣体系

分别将含致孔剂和不含致孔剂的将缓释包衣膜材料用有机溶剂(如50～90％乙醇溶液)溶解，搅拌均匀后即得悬浮型包衣液。

使用流化床切线喷或底喷的包衣方法设定进风温度为30～50℃，调节进风量使丸芯处流化状态，喷雾包衣，将溶液包于含药丸芯上，先包内层，再包外层，包衣完毕后物料在流化床内干燥数分钟，出料。将成品药丸置于烘箱内干燥4～12小时即可。

本发明制得的盐酸可乐定缓释微丸胶囊患者一天用药一次即可。

本发明通过两层包裹缓释层，使药物平缓安全有效释放。并且该产品可有效的减少服用次数，每日服用一次，每次一粒。其释药特性不受胃肠道酸碱度的变化而影响，经对制剂体外释放度的测定该产品1～24小时内缓慢释放，血药浓度平稳，从而有效的降低了服药后的不良反应，提高了患者的顺应性，适合临床用药发展的需要。

具体实施方式

实施例1

(一)含药丸芯制备(A)

盐酸可乐定	4.0g
		空白丸芯(蔗糖型)	1600g
欧巴代(CLEAN)	40.0g
		纯化水	760.0g

制备工艺：

称取欧巴代(CLEAN)，加至纯化水中搅拌溶解，临用前过100目筛，再加入处方量盐酸可乐定原料，搅拌溶解，得上药层包衣液。称取空白丸芯加至流化床包衣机中(WBF-5G，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中，采用低喷包衣系统(Wurster系统)包衣，设备包衣参数为：进风量250m³/hr，进风温度50℃，雾化压力2kg/cm²，包衣液流量7rpm。包衣液喷雾结束后，流化干燥10min后出料，即得含药丸芯。

(二)隔离层包衣(B)

含药丸芯	1644.0g
		欧巴代(CLEAN)	40.0g
纯化水	760.0g

制备工艺：

称取欧巴代(CLEAN)，加至纯化水中搅拌溶解，临用前过100目筛，即得隔离层包衣液。称取含药丸芯A加至流化床包衣机中(WBF-5G，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中，采用低喷包衣系统(Wurster系统)包衣，设备包衣参数为：进风量250m³/hr，进风温度50℃，雾化压力2kg/cm²，包衣液流量7rpm。包衣液喷雾结束后，流化干燥10min后出料，即得包有隔离层的含药丸芯，此时隔离层增重约为2.5％。

(三)缓释层包衣

1、不同缓释包衣材料

以表1包衣处方3(不含致孔剂)作为本实施例包衣液Ⅰ，以表3包衣处方8(含致孔剂)作为包衣液Ⅱ，以表1包衣处方4(不含致孔剂)作为包衣液Ⅲ，以表3包衣处方11(含致孔剂)作为包衣液Ⅳ，在含药丸芯(B)外分别包上不同增重量的包衣液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，包衣液Ⅰ和Ⅲ为外层包衣，包衣液Ⅱ和Ⅳ为内层包衣。制备不同的缓释微丸：

表5 两层包衣处方

制备工艺：

称取处方量乙基纤维素，加至80％乙醇中搅拌溶解，再加入柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、聚乙二醇，搅拌悬浮，临用前过100目筛，分别配制得缓释层包衣液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。称取包有隔离层的含药丸芯(B)置流化床包衣机中(WBF-1，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中，采用低喷包衣系统(Wurster系统)包衣，设备包衣参数为：进风量90m³/hr，进风温度40℃，雾化压力1kg/cm²，包衣液流量2rpm，分别按不同处方进行包衣增重。包衣液喷雾结束后，流化干燥10min后出料，制得盐酸可乐定缓释微丸于40℃老化12小时后取出。填充胶囊，每粒含盐酸可乐定0.2mg。

(四)盐酸可乐定缓释胶囊体外释放度测定

盐酸可乐定缓释胶囊体外释放度测定方法为：取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第一法装置，以水500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时时，分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充水5ml。照含量测定项下的色谱条件，分别取续滤液200ul注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取盐酸可乐定对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.04μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒在不同时间点的释放量。

供试液分析方法：用辛烷基键合硅胶为填充剂；以0.22％辛烷磺酸钠-甲醇-磷酸[(500∶500∶1)，用1mol/L氢氧化钠溶液或磷酸调节pH至3.0]为流动相；检测波长为220nm；柱温40℃。取盐酸可乐定与2，6-二氯苯胺对照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含2μg和2.4μg的溶液，作为系统适用性试验溶液，进行测试。盐酸可乐定与2，6-二氯苯胺峰的分离度应大于2.0。理论塔板数按盐酸可乐定峰计算不低于3500，拖尾因子不得过1.5。

体外释放度数据见表6：

表6 盐酸可乐定平均累积释放度

Claims

1.一种盐酸可乐定缓释微丸制剂，由内到外依次包括空白丸芯、含有盐酸可乐定的药物层、隔离层包衣膜和缓释包衣膜，其特征是：缓释包衣膜分两层，内层缓释包衣膜含致孔剂，外层缓释包衣膜不含致孔剂，内外层缓释包衣重量比为1∶1～2∶5，内外层缓释包衣共增重7％-8％；其中内层缓释包衣膜由乙基纤维素、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，外层缓释包衣膜由乙基纤维素、增塑剂和抗粘剂组成；内层缓释包衣膜中乙基纤维素、增塑剂、抗粘剂和致孔剂的重量比为80～60∶10～16∶15～25∶2；外层缓释包衣膜中乙基纤维素、增塑剂和抗粘剂的重量比为80～60∶10～16∶15～25。

2.权利要求1的盐酸可乐定缓释微丸制剂，其中增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或聚乙二醇6000；致孔剂为聚乙二醇4000；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶。

3.权利要求1的盐酸可乐定缓释微丸制剂，其中致孔剂为聚乙二醇4000；增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为硬脂酸镁。

4.权利要求1的盐酸可乐定缓释微丸制剂，其中微丸粒径为0.5～1.2mm。