CN102844077A - 一种用于中和胃酸的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种药物组合物，包含碱金属藻酸盐，碱性盐，以及基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计小于%的钙盐的成分。该药物组合物旨在用于治疗或预防哺乳动物的食滞。

Description

一种用于中和胃酸的固体药物组合物
本发明涉及固体药物组合物，包含碱金属藻酸盐和碱性盐，及其用于治疗或预防胃酸相关病情的用途。
技术背景
胃可以被认为是食道的延伸，其功能是储存食物。在胃内的食物停留在1至6个小时之间。在此停留期间，食物变得更类似稀糊样或粥样，并且有一小部分漏入十二指肠。为了加工食物，上皮细胞会产生若干种酶。此外，壁细胞产生盐酸，也称作胃酸，它负责降低胃内的pH值。此外，酸通过具有杀灭细菌、真菌及其它微生物体的作用，是对外来生物体的第一线免疫应答。
尽管胃酸是生命中不可或缺的成分，然而胃酸过量是一个普遍问题，该问题看上去涉及当今的生活方式。压力，不合理进食导致的肥胖，吃或喝的速度过快，吞饮碳酸饮料等都会导致涉及胃酸的不适。
食滞，也称作消化不良，是人可以感到胃或者肋骨下部疼痛或不适的总称，通常发生在吃或喝（如酒精性饮料或咖啡）之后，尽管空腹时也会出现相似的症状。
一些人每年经历消化不良数次，而其他人每天都发作，症状从持续几分钟的轻度不适，到持续更长时间的剧痛，有时伴有持续若干小时的恶心，呕吐。
最常见的消化不良症状为：胃或者肋骨下部的疼痛或不适，胃灼热，吃后腹胀或不舒适的饱腹感，腹鸣，胃痉挛，食欲不振，过度嗳气或排气，胀气，以及恶心或呕吐。
在发达国家患该疾病人数日益增加。至少三分之一的人患有慢性食滞。食滞通常使用抗酸剂缓解。抗酸剂通常为非处方药，在任何药店均可买到。碳酸钙通常被用作抗酸剂中的活性成分一些基于钙的抗酸剂中添加有其它成分，如镁或者铝。常见非处方抗酸剂包括：Tums，它简单地是碳酸钙；Rennie，添加镁以减轻潜在的副作用，即过量钙引起的便秘；Maalox，碳酸钙中添加有铝，并且出现为口服液或片剂形式。在轻中度胃灼热的消化不良患者中，抗酸剂是有效的自我医疗药物。
抗酸剂的临床疗效已被广泛证实（
Figure BDA00002271325600021
WH:Diskrepanz zwischenIn-vivo  und In-vitro
Figure BDA00002271325600022
von Magaldrat(Riopan),Gelusil  und  Maaloxan  in
Figure BDA00002271325600023
WH,Conti F,Uehlinger M(eds):Magaldrat.Experimentelle und klinische Erfahrungen.Nürnberg  （纽伦堡）,Verlag Christian M.Silinsky（Christian M.Silinsky出版社）,1985,57–61;Hürlimann S,Michel（米歇尔）K，Inauen（伊瑙恩）W,Halter（哈尔特）F:Effect  of Rennie  Liquid versus  Maalox  Liquid  on  intragastric  pH  in  adoubleblind,randomized,placebo-controlled,triple cross-over study in healthyvolunteers（双盲，随机，安慰剂对照，三联交叉法研究Rennie和Maalox口服液对健康志愿者胃内pH值的影响效果）。Am J Gastroenterol.（美国胃肠病学杂志）。1996;91:1173-1180；Feldman（费尔德曼）M:Pros and consof over-the-counter availability of histamine2-receptor antagonists (辩证分析组胺2-受体拮抗剂的非处方可用性)。Arch Intern Med（内科学文献），1993，153，2415–2424;Netzer（内策尔）P.Brabetz（布拉贝茨）-Hoefliger（霍夫里格）A,Bruendler（布伦德勒）R,Flogerzi（弗洛格茨）B,Huesler（霍斯勒）J,Halter（哈尔特）F:Comparison of the effect ofthe antacidRennie versus low dose;and H2-receptor antagonists(ranitidine,famotidine)on intragastric acidity（抗酸剂Rennie与低剂量H2-受体拮抗剂（雷尼替丁，法莫替丁）对胃内酸度效果的比较）。AlimentPharmacol The（营养药理学与治疗学），1998，12:337342.）
抗酸剂起效快，但是作用时间短，对于频发的或严重的胃灼热不那么有用，并且不能发挥很好作为防范措施。针对胃灼热或者胃酸反流的酸阻滞剂通常适用于严重并且慢性的症状。这些药物通过阻塞胃酸的产生量起作用。这些酸阻滞剂比抗酸剂起效慢，但持续时间更长，并且每次可数小时有效。非处方酸阻滞剂包括尼扎替丁，法莫替丁，西咪替丁和雷尼替丁。如果更温和的剂型不能带来充分缓解，这些品牌在处方剂量强度内仍然有效。
酸阻滞剂通过阻断胃产生的一个类型的组胺，转而阻断酸的产生。典型地，组胺阻断剂每天服用两次，饭前30至60分钟服用可达到最大效果。酸阻滞断剂用于防范措施最佳，而不是用于症状的突然、快速缓解。
称作质子泵抑制剂或PPIs的药物，关闭胃内产生胃酸的微小质子泵，显著降低酸的水平。当组胺阻断剂不能提供有效缓解时，或者患者有食道溃疡或其它胃食道逆流疾病（GERD）的并发症时，经常使用本药物。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，在一些国家可在柜台买到。取决于地区的要求，另外一些药物，如雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、强力奥美拉唑等可能需要医生的处方。
胃复安是另一种处方药，它通过加速胃排空的速度以停止胃酸反流而起作用。胃复安加强消化系统收缩，移动食物穿过你的食道。更快消化意味着减轻胃灼热。
盖胃平片，是一种非处方胃灼热的治疗，既是抗酸剂，也是泡沫屏障，在食道注入胃顶部处发挥作用。当吞下片剂或者咽下口服液时，抗酸剂中和胃酸，发泡剂创建一个有助阻碍酸反流的物理障碍。
盖胃平片在GB-A-1,524,740中进行了描述。现有技术文件披露，用于抑制胃逆流的药物组合物中包含低粘度的海藻酸钠，对此使用布氏粘度计RVT模式，25摄氏度，No.1主轴，20转/分测试1%重量体积的水溶液的粘度是3至60厘泊，每重量份海藻酸钠中含0.16至2.60重量份数的碳酸氢钠，以及每重量份海藻酸钠中含0.10至1.04重量份数的碳酸钙。组合物可以干粉或者水性悬液的形式口服施用，也可包含助悬剂和/或防腐剂。制剂与胃酸发生反应，在胃内容物中形成一个筏。已披露包含2.5%至8.0%重量体积比的低粘度海藻酸钠的水性介质的液体剂型。为了悬浮水介质中的碳酸钙颗粒，使用助悬剂如丙烯酸聚合物交联按重量计1%的烯丙基-蔗糖。
在GB 2298365中获得了改进的流动性，这涉及药物的液体组分，包含取代了碳酸氢钠的碳酸氢钾，以及至少8%w/v的海藻酸钠。组合物的粘度不存在增稠的问题，即使是在低温下储存。10%w/v的藻酸盐组合物的粘度落在200-1500mPas范围内。现有技术文件将Protanal LFR5/60的用途描述为该组合物的藻酸盐。二价金属离子盐，如碳酸钙，以一定量包括药物组合物中，通常为8至32g/100g藻酸盐，从而获得满意的筏形成。
US 6,395,307也涉及到使用海藻酸盐（如Protanal LFR 5/60）治疗回流性食管炎和食滞的方法。此外，它涉及到可流动性液体藻酸钠组合物的制备。组合物优选地包含的海藻酸盐具有更高的甘露糖醛酸残基与古罗糖醛酸残基比率，且海藻酸钠含量为8%至15%w/v.。该组合物进一步包含一定量的碳酸氢盐。发明人发现，碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，是必须的，目的是在胃内产生充足的二氧化碳，使获得藻酸盐的合理的筏形成。
GB-A-2324725披露了适合在胃肠道内形成黏膜黏着剂内层的药物组合物。它包括海藻酸或藻酸盐，其M/G比率至少要统一。组合物可以被配制为成口服液，用于治疗回流性食管炎。在该实例中，每100g藻酸钠中使用32g碳酸钙或100g含10%氢氧化铝的凝胶，用于形成筏。
WO 01/87282涉及到使用海藻酸盐抑制蛋白水解酶，治疗回流性食管炎本发明尤其涉及与抑制胃蛋白酶和/或胃液的蛋白水解活性。根据本发明，使用一种或多种海藻酸钠，其优选分子量不超过400kD。一种或多种藻酸盐可包括Protanal LFR 5/60。药物组合物可为干粉形式，它可以与水混合。此外，优选地，液体形式的制剂的浓度包含一定量的藻酸盐，即0.1%至12%w/v。测量溶解LFR 5/60的溶液粘度，1%的溶液粘度为6mPas。该组合物进一步包含用于中和胃酸的中和剂，例如氢氧化钠。
优选地，组合物中也含有二价或三价金属阳离子，加强筏的形成。阳离子可为钙离子或者铝离子。根据实例，组合物中含有一定量的碳酸钙，每100g藻酸盐中含16g至60g碳酸钙。
在酸性胃液的影响下，盖胃平片及其相似产品通过溶解胃内的固体碳酸钙盐发挥其作用。增加的钙浓度将刺激藻酸盐凝胶化为钙离子，并且多糖则形成坚硬的基质。此外，碳酸钙和碳酸氢钠的溶解将释放CO2气体，在藻酸盐基质中被截留而形成泡沫。
盖胃平片及其衍生产品除了存在消耗非均一产品的不便外，还有一种劣势，即消费者可能无法获得合理剂量的钙盐用于进展最佳凝胶化。更重要地，因为藻酸钠在“蛋盒”结构中被钙离子占据导致其不可利用，不能与胃内的酸液发生反应。
US 2007/0281015描述了一种抗酸剂药物组合物，用于快速并延长地中和胃液酸度，同时具有保护胃黏膜的活性。该药物上旨在作为液体制剂用于口服摄取。它包括至少30%的海藻酸钠、抗酸的可溶药剂、和质子泵抑制剂，例如奥美拉唑。优选的抗酸可溶药剂是碳酸氢钠，它直接在消化道起作用，中和胃酸过多症，藻酸盐在进入胃环境之后形成粘性悬液或凝胶，发挥保护胃粘膜的活性，质子泵阻抑剂通过选择性抑制胃壁细胞的H+/K+-ATPase酶发挥作用。
本发明的目标是使抗酸剂中包含海藻酸盐，其具有即时或更长的持续的中和胃酸的效果。
本发明的披露内容
本发明提出一种用于中和胃酸的固体药物组合物，该组合物包括
碱金属藻酸盐
碱性盐，以及
基于碱金属藻酸盐重量，按重量计小于10%的包含交联多价金属离子的盐。
就本发明的目的来讲，滞食包括胃酸引起的任何病况。就本发明的某些方面，滞食包括胃-食管逆流疾病，回流性食管炎，胃炎，滞食，消化性溃疡生成和/或巴雷特食道（Barretts oesophagus）。
藻酸盐可溶于水，可被酸激活，导致药物组合物因为存在于那里的低pH值而在胃中变成凝胶。在凝胶化过程中，胃酸（H+）被消耗，导致pH值增加。pH值的增加缓解滞食的症状。
本发明的发明人发现，碱金属藻酸盐拥有较高的缓冲能力，其可以持续延长的时间发挥作用，而没有必要包括质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑等，并且当碱金属藻酸盐与碱性盐组合时，组合物既可以持续延长的时间，也可以即时起效用，用于滞食的改进的立即缓解。因此，本发明的某些实施方案中，过量胃酸引起的滞食症状可在10分钟或更长时间内缓解，如15分钟，更优选地20分钟，最优选地25分钟或更长。
当前人们相信，滞食的治疗效果归因于胃内酸的消耗，随后归因于与藻酸盐反应。胃酸与藻酸盐反应导致pH值增加超出临界值，这减轻了滞食带来的不适。若摄入足量凝胶化的藻酸盐将使患者产生饱腹感，从而进食量减少。对于由肥胖或饮食习惯产生或受其影响的的滞食，后者的效果尤其重要。
本发明提供了一种组合物，该组合物提供胃酸的延长时间的中和。本发明的具体实施方案中，还设计了组合物的有效分解。此外，通过限制钙离子或铝离子的含量，可避免或减少筏的形成。因此，藻酸盐的羧酸盐家族可与胃酸有效反应。通过下面的反应流程阐释了碱金属藻酸盐的碱金属羧酸基团与胃的整体反应。
（藻酸盐主链）-COO-M++H+→（藻酸盐主链）-COOH+M+
为了例证的目的，仅展示了藻酸盐主链中一个单一的羧基基团。技术人员会发现主链中存在大量这样的基团。在当前的权利要求和描述中，（藻酸盐主链）-COO-M+被称为碱金属羧酸基团，同时这样的基团在至少部分与酸反应时形成（藻酸盐主链）-COOH，称之为海藻酸。
在本发明的一个实施方案中，碱金属藻酸盐是海藻酸钠。海藻酸钠广泛应用于食品工业中以增加粘度并作为乳化剂。此外，它是消化不良片剂中的已知成分。适宜的藻酸钠是来自于FMC Biopolymer AS的Protanal LFR5/60。藻酸盐从极北海带（Laminaria hyperborean）植物中加工处理而得，在1%水性溶液中具有6mPas的粘度，分子量约40,000D，M/G约为0.64。其它感兴趣的海藻酸盐为美国嘉吉公司(Cargill)的SATIALGINE XPU–LVG500，SATIALGING XPU–LVE500（DPTJO）和Satialgine S20，以及FMC Biopolymer AS的Protanal LF10L。分子量约在150.000Da和400.000Da之间的有用藻酸盐包括Manogel DMB,Manogel GMB,ProtonalSF 120RB和Protonal GP 5450。本发明中使用的另一碱金属藻酸盐可以是藻酸钾。藻酸钾作为稳定剂、增稠剂和乳化剂广泛应用于食物中。
藻酸盐是由2个己醣醛酸：β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸的一个序列组成的多聚糖醛酸。通常，这两种糖并不是沿着链随机分散分布的，而是有时形成大于20个单位的块。这些块的比例取决于海藻的物种，以及是否使用海藻叶片的斑纹。次要因素是成熟度、年龄和原材料产地。藻酸盐中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比率（M/G）在0.4至1.6之间变化。当凝胶化由钙离子诱导时，凝胶化的性能随古罗糖醛酸含量的提高而增加。然而，本发明并非专性依赖于M/G比率，因为没有钙离子的藻酸盐的凝胶化是由聚合物的水合作用引起的。在某一方面，M/G比率低于1.0是有用的，例如低于0.8，低于0.7。藻酸盐的分子量在10,000Da至2,000,000Da范围内选择。通常地，为了固体药物组合物在胃内易溶解，希望分子量低于500,000Da。在某一实施方案中，通常希望分子量低于200,000Da，例如低于150,000Da。在另一实施方案中，希望分子量在150.000至400.00Da之间。
在另外的实施方案中，固体药物组合物中包含崩解剂。
药物的生物利用率取决于药物的吸收，后者受药物在胃肠液的溶解度以及跨胃肠膜的渗透性影响。药物溶解度主要取决于药物的物理-化学特性。然而，片剂的分解对药物溶解率有很大的影响。
崩解剂是添加到片剂制剂的一种药剂，促进片剂在水性环境中分解为更小的碎片，从而增加有效表面积，促进药物的更快速释放。崩解剂分为三种不同的作用机制：吸水，膨胀和变形。
不膨胀的有效崩解剂被认为是通过多孔性和毛细管作用，也称吸水性，赋予它们的分解作用。片剂的多孔性为液体渗透入这些片剂中提供了通路。具有低凝聚力和低压缩率的分解的颗粒发挥作用，以增强多孔性，提供进入片剂的通路。通过毛细管作用以及颗粒间键合的破坏，液体被吸起或“渗析”进入通路，导致片剂分解。适宜作为吸水剂起作用的原材料可以是，但并不局限于胶体二氧化硅、高岭土、二氧化钛、气相二氧化硅、氧化铝、烟酰胺、十二烷基硫酸钠、低分子量聚乙烯比咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、膨润土、硅酸铝镁、聚酯、聚乙烯和微晶纤维素。
膨胀被认为是某些崩解剂（例如淀粉）赋予它们的分解效果的机制。通过与水或水性环境接触的膨胀，克服片剂中其它成分的粘性，导致片剂分解。膨胀剂的实例可以是预胶凝淀粉或任何类型的改性淀粉，以及羧甲基纤维素钠。
变形通常被认为是“松紧带”现象，其中压力下变形的颗粒在压力解除时回复到它们的原始形状。然而，由于涉及制片的压缩力，这些颗粒被认为是更永久地变形，并且当暴露在水中时，能量被释放，称之为“能量丰富”。
添加崩解剂背后的目标是增加片剂碎片的表面积，克服保持片剂内颗粒聚合的内聚力。
在本发明的一个优选的方面，崩解剂是碱盐。特定的实例包括NaHCO3,Na2CO3,KHCO3,K2CO3,以及其任意组合。优选地，碱盐选自下组，该组包括：碳酸氢钠（NaHCO3），碳酸氢钾（KHCO3）及其混合物。本发明的优选碱盐是碳酸氢钠，它提供药物组合物的最优分解。由此崩解剂提供了碱性藻酸和盐的更大的表面积，用于提供延长的效果的与胃酸反应。
在一个实施方案中，药物组合物包含一种另外的碱性剂，选自C2H3O2Na，NaOH，NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，KOH，NH4OH，K2HPO4，Mg(OH)2,Zn(OH)2,钠或硅酸钾，以及两种或更多种这些另外的碱性剂的混合物。
另外的碱盐可以是任何药学上可接受的弱碱。该组可以进一步包括有机酸的钠盐或钾盐，例如乳酸钠，丙二酸钠，柠檬酸三钠和丁二酸钠。
另外的碱性剂的目的是即时中和滞食的不适症状，直至碱金属藻酸盐的延长的缓解作用。
在本发明的优选实施方案中，另外的碱性剂是氢氧化镁。
据信，另外的碱性剂和崩解剂提供带有时滞的滞食症状的即时缓解。一旦这两种药剂已经增加了胃内的pH值，片剂已经分解，并且藻酸盐将提供更长时间的持续效果。
被认为是药学上可接受的任何碱可用于药物组合物，以提供即时或短期的中和作用。
在优选的实施方案中，基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占10%或更多。在本发明的优选方面中，基于碱金属藻酸盐的重量，固体的药物组合物中包含一定量的氢氧化镁，按重量计占2%或更多。
基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占100%或更少，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占80%或更少，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占60%或更少，基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占50%或更少，或基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占40%或更少。优选地，基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占10%或更多，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占15%或更多，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占20%或更多，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠占25%或更多。
基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐如氢氧化镁占20%或更少，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐占15%或更少，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐占10%或更少，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐占7%或更少。优选地，基于碱金属藻酸盐的重量，另外的碱盐占1%或重量比更多，例如占2%重量比或更多，例如占3%重量比或更多。在特定实施方案中，基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐在1%至10%之间，例如基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐在2%至8%之间，或基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，另外的碱盐在3%至6%之间。
本发明的药物组合物中可以包含一种小量的盐，该盐包含一种交联多价金属离子，如果希望，它在与胃液接触时用来支持凝胶化。交联多价金属离子可以是钙离子和铝离子，并且该盐可作为选自碳酸钙，CaHPO4，碳酸铝和氢氧化铝的实例。该盐包含交联多价金属离子，通常以低于重量的10%存在，例如按重量计，低于5％，例如按重量计，低于的1％，例如按重量计，低于0.3%，优选地，基于藻酸盐的重量，低于0.1%的重量。在药物组合物中，该盐通常为固体，但是它是适合的，在胃内pH值下高度可溶。在本发明的一个方面，当药物组合物的pH值变为约pH=2时，该盐提供低于200ppm的多价金属离子。在优选方面，当pH值变为约pH=2时，药物组合物中钙盐的量提供少于50ppm的溶解钙离子。
然而在优选方面，本发明的固体药物组合物中不包含添加的包含交联多价金属离子的盐，例如钙盐，所述盐在胃内pH下能够溶解。用于药物组合物摄入的饮用水中可存在微不足道的量的钙盐。在优选的实施方案中，至少70%，例如80%，优选地至少90%的碱金属藻酸盐的碱金属羧酸基团可有效与胃酸反应，即不是与交联多价金属离子反应。
根据本发明的药物组合物除包含上述的活性成分（一种或多种）以外，还可包含一种或多种药学上可接受的载体。在与组合物其它成分相容的意义上来讲，载体（一种或多种）必须是“可接受的”，并且对其接受者无毒害。在某一实施方案中，藻酸盐被纯化。
应理解，用于治疗或预防所需要的药物组合物的量会根据施用方式，待治疗的失调，状态，年龄，受试者的病史，药物组合物的盖仑剂型等而改变。当对诊断为患有某一疾病的患者进行治疗时，活性成分的量优选有效地缓解患者的症状。
药物组合物可以配制成片剂、丸剂、糖浆、胶囊、粉末等。
术语“载体”是指稀释剂、辅助剂、赋形剂，或者与活性成分一起施用的承载体。药物组合物的载体包含粘合剂（如微晶纤维素，聚乙烯比咯烷酮（聚维酮或聚乙烯吡咯酮），西黄蓍胶，明胶，淀粉，乳糖或一水合乳糖）；润滑剂或表面活性剂（如硬脂酸镁，十二烷硫酸钠）；助滑剂（如胶体二氧化硅）；甜味剂（如蔗糖或糖精）；和/或调味剂（如胡椒薄荷，水杨酸甲酯或柳橙）。
适宜口服施用的治疗制剂，例如片剂和丸剂，可通过任选与一种或多种辅助成分在一起压制或模制得到。压缩的片剂是通过混合这些组分（一种或多种），并在适宜的装置中将混合物压制成具有合适大小的片剂而制成。在各组分混合之前，碱金属藻酸盐可以先与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或崩解剂混合，并且碱盐可以先与稀释剂、润滑剂和/或表面活性剂混合。
当一种或多种载体存在时，能自由流动的碱金属藻酸盐粉末与粘合剂（如微晶纤维素）和表面活性剂（如十二烷硫酸钠）混合，直至得到均匀混合物。随后，另一粘合剂（如聚维酮）于搅拌条件下被转至混合物中。当获得均匀分布时，在持续搅拌条件下加入碱盐。混合物从制粒筛中穿过，通过除湿进行干燥后在标准的压缩装置中被压制成片剂。可替代地，片剂制备中不添加载体。根据这一替代的实施方案，可自由流动的碱金属藻酸盐首先与碱盐混合，然后混合物被压制成片剂。生产固体剂型的药物组合物的的常规方法可以在欧洲药典中查到，通过参考包括在此。
片剂可有包衣或无包衣。无包衣片剂可压痕。有包衣片剂可被糖，虫胶，薄膜或其它肠溶衣药剂包裹。
为阐述本发明，包括以下实例。这些实例并不限制本发明。它们仅仅旨在建议一个实践本发明的方法。制造片剂的有经验者可能会找到实践本发明的其它方法。然而，那些方法被认为是在本发明范围之内的。
附图
图1展示了根据滴定实验中的实例1，组合物的剂量依赖结果。
图2展示了根据滴定实验中的权利要求2，优选实施方案中的剂量依赖结果。
图3展示了根据实例4，安慰剂结果的pH值中位数。
图4展示了根据实例4，接受1.25g藻酸盐的测试组的pH值中位数。
图5展示了根据实例4，接受5g藻酸盐的测试组的pH值中位数。
图6展示了根据实例4，接受10g藻酸盐的测试组的pH值中位数。
实例
实例1-片剂的制备
通过将得自于FMC Biopolymer AS的Protanal LFR 5/60藻酸钠1250g与碳酸氢钠375g干混，制备片剂。混合物被压制成具有1250mg的重量的片剂。
实例2-制备具有Mg(OH) 2 的片剂
将得自于FMC Biopolymer AS的Protanal LFR 5/60藻酸钠1250g，碳酸氢钠375g以及氢氧化镁50g干混，制备片剂。混合物被压制成具有1250mg的重量的片剂
实例3-剂量响应实验
本研究的目的是，在酸度达到pH<2.5之前的时滞中，关于它的具有特别兴趣的酸抑制性潜能，比较来自根据实例1的片剂的剂量响应和来自根据实例2的片剂的剂量响应。
材料和方法
在滴定实验中，如实例1中所述制备的片剂的10%(w/v)的水性组合物与如实例2中所述制备的片剂的10%(w/v)的水性组合物相比较。
通过在大烧杯中将1,2,4,6,8片的根据实例1的片剂分别溶解于100mlMilli-Q水中，过程持续约1小时，全速磁力搅拌，制备藻酸盐储存溶液。制备根据实例2的片剂的相似溶液。最终Protanal的量示出于下表1中。然后在每一溶液中加入溶解的0.267g碳酸氢钠和0.160g碳酸钙。在滴定实验中使用10ml储存液。在20°C-28°C下进行滴定实验。
表1
使用0.1M HCl滴定实例1的溶液和实例2的溶液。对于实例1的溶液和实例2的溶液的每一种，每30秒记录用于滴定的体积，mmol H+以及pH值，直至达到pH值约为2.5为止。
图1展示了对实例1的溶液进行滴定的研究中所得结果，图2展示了对实例2的溶液进行滴定的研究中所得结果。
结果
在滴定实验开始之前，实例1的溶液与实例2的溶液的pH值之间渡是可比的（约0.7）。因此，测量值在溶液之间是可以进行比较的。30秒之后的第一个pH测量值有所增加。然而，实例2的溶液的pH值比实例1的溶液有更高的增加。
与图1的说明相比，图2的说明清晰地显示在滴定样品溶液时，pH值的即时和延长的增加。曲线下方的面积比较显示，对于所有的滴定的实例2的溶液的Protanal LFR 5/60浓度，其面积均大于实例1的溶液。
结论
在本研究中，已证明，现有包含海藻酸钠Protanal LFR 5/60和碳酸氢钠的药物组合物，在滴定实验中对pH值具有即时和延长的效果。当加入氢氧化镁时，效果增加。
实例4-交叉研究
本研究的目的是，比较在胃内酸度达到pH>3.0之前，根据实例2的片剂的3种不同剂量关于滞中具有特别兴趣的它的胃酸抑制效能。这一酸度值阈值被认为是抗胃分泌的药物的效力。
材料和方法
本研究按单盲，随机，安慰剂对照，四方交叉研究实施。目的是比较抗酸试验化合物、碱性介质结合的S-B Protanal LFR 5/60和安慰剂关于多种胃内酸度参数的活性。本研究根据赫尔辛基宣言的伦理原则以及良好临床实践的的国际准则实施。
S-B Protanal LFR 5/60是当暴露于酸时具有成胶状特性的藻酸盐（胃液酸度在1.5-2.0级别内）。据推测，测试药物立即结合HCl，随后以将pH提高至3或更高的方式，具有即时和长时间的效果。
受试者
12个幽门螺杆菌阴性的健康男性参与了本研究。他们具有临床正常的体检结果，无肝脏病史或严重的胃肠道疾病史，并且无定期用药。收集完整病史，进行体检。
受试者在给出书面的知情同意书之后，方可进入研究。本研究由巴塞尔的当地伦理委员会递呈并批准。
排除标准为：
消化外科手术（阑尾切除术除外）
任何临床相关的ECG（心电图）异常
严重的临床肝/肾/呼吸道病史/神经/内分泌/血液学疾病
任何定期用药，包括非处方药
任何试验药物/治疗和/或在前2个月内参加任何其它的临床研究
饮酒，每天>5个单位和/或每周>20个单位
吸毒史，酒精或其它物质滥用，或其它限制合作能力的因素
研究步骤
每一个受试者在至少10hrs的过夜禁食后，接受4种不同的治疗。每一个受试者在不同的4天内，以随机顺序接受3种不同剂量（1.25g，5.0g和10.0g）的试验藻酸盐化合物，S-B Protanal LFR 5/60和安慰剂（对照处理）。吞下测试药物后口服100ml饮用水。受试者每天接受测试片剂，随后是100ml水，或对于安慰剂，只有100ml水。
片剂配置：
1.25g活性：1片活性测试片剂+100ml饮用水
5g活性：4片活性片剂+100ml饮用水
10.0g活性：8片活性片剂+100ml饮用水
安慰剂：100ml饮用水
治疗之间通过至少4天的冲洗阶段分隔开。
为了胃内pH值监控，将使用的玻璃电极（瑞士，Solothurn（索洛图恩），Medical Instruments Corporation（医疗器械公司））附接到DigitrapperMark III胃动描记器（Medical Instruments Corporation（医疗器械公司））上。在每一次记录前后，使用pH 7.0和pH 1.7的缓冲液校准电极。在研究现场，技术人员将pH电极经鼻插入胃体。pH电极的在胃中的位置在胃-食管交界处以下8-10cm，公认此处pH值从中性（食管pH 5-7）到酸性（胃内pH<2）骤降。pH值读数的突变可由电极头与胃粘膜接触强度的差异引起。接触强度的变化也可由胃运动和身体位置的变化引起。为了降低这些假象的发生率，要求所有的受试者保持挺直姿势。
胃内pH测量持续一个60分钟的基本周期。在此期间，至少50%的记录时间内，胃内pH值必需小于3.0。如果不是这样的情况，重复整个pH测量。在这个基本周期之后，根据随机化计划，施用三分之一剂量的测试药物或安慰剂，并在未来2个小时内持续监控pH值。
研究参数
本研究的主要终点是在施药后，达到胃内pH>3.0之前，最小连续10分钟的时滞。次要的终点包括：（1）pH峰值，（2）pH>3.0的时间百分比，（3）在pH>3.0的最初10分钟时段之后，pH达到峰值前的时滞，（4）在施药后第一个60分钟期间的pH值中位数，以及（5）在施药后，具有pH>3.0的时间段的整合。根据不良事件测试评估其安全性。
统计学分析
pH值用中位数曲线表示；时间间隔用具有25%和75%间隔的箱线图表示。不同治疗间的比较通过具有邦弗朗尼校正（Bonferroni’s correction）的非参数威尔科克森符号秩检验（non-parametric Wilcoxon signed rankstest）进行，还进行了三种藻酸盐剂量之间的比较，尽管研究没能检测到三种不同剂量的积极治疗之间的差异。所有的统计学检验均为双尾的，并且接受p<0.05为统计上显著。关于其次的目的，使用相同的步骤。
结果
所得结果在图3至6中展示，其中图3说明了来自接受安慰剂的试验受试者组的结果，图4至6说明了根据本发明，来自以三种不同的量，接受试验化合物的试验受试者组的结果。
与安慰剂相比，试验化合物的所有三种测试剂量均增加pH值。
以增加pH值的方式开始作用发生在数分钟之内，在所有接受试验化合物的三个组中均观测到了延长的持续效果。
在图4至6上，在60分钟时，试验化合物施用处见到pH值的增加。这些增加具有3个独立的峰值，推测其分别说明了氢氧化镁、碳酸氢钠、以及藻酸盐的中和效果。在pH值达到基线之前，约长达20分钟可获得到效果。

Claims (10)

1.一种用于中和胃酸的固体药物组合物，包含
一种碱金属藻酸盐，
一种碱性盐，以及
基于碱金属藻酸盐重量，按重量计小于10%的一种包含交联多价金属离子的盐。
2.根据权利要求1所述的一种固体药物组合物，其中该碱金属藻酸盐为海藻酸钠。
3.根据前述权利要求任一项所述的一种固体药物组合物，其中该碱性盐是选自下组的一种崩解剂，该组包括：碳酸氢钠（NaHCO3）、碳酸氢钾（KHCO3）及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的一种固体药物组合物，包含选自下组的一种另外的碱性试剂，该组包括：氢氧化镁（Mg(OH)2）、氢氧化钾（KOH）、氢氧化钠（NaOH）、铵盐（NaNH4）、碳酸钠（Na2CO3）、乙酸钠（C2H3O2Na）及其混合物另外的。
5.根据权利要求4所述的一种固体药物组合物，其中另外的碱性试剂是氢氧化镁。
6.根据前述权利要求中任一项所述的一种固体药物组合物，其中基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，碳酸氢钠的量为10%或更高。
7.根据前述权利要求中任一项的一种固体药物组合物，其中基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，氢氧化镁的量为2%或更高。
8.根据前述权利要求中任一项所述的一种固体药物组合物，其中基于碱金属藻酸盐的重量，按重量计，氢氧化镁的量为4%或更高。
9.根据前述权利要求中任一项所述的一种固体药物组合物，它是一种固体药物组合物的形式。
10.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中这一交联多价金属离子是钙。
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