KR20200083971A - 칼슘 보충용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시트르산 칼슘을 포함하는 수성 현탁액 형태의 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 우수한 안정성 및 치료 순응도를 나타내고, 칼슘 보충이 필요한 환자에게 칼슘을 보충하는 용도로 사용될 수 있다.

Description

칼슘 보충용 조성물
본 발명은 칼슘 보충이 필요한 환자에게 칼슘을 공급할 수 있는 시트르산 칼슘을 포함하는 수성 현탁 제제에 관한 것이다.
상기 제제를 섭취함으로써 골다공증 및 골절과 같은 골 손실로 인해 유발되는 질병을 예방할 수 있다.
치아의 주요 성분인 칼슘은 인체를 구성하는 가장 풍부한 미네랄로서 생리학적으로 다양한 역할을 한다. 인체에서 미네랄이 합성되지 않으므로, 음식 또는 보충제의 섭취를 통해서만 체내 미네랄 함량을 유지시킬 수 있다.
따라서, 칼슘은 치아 및 뼈 발달에 필수적이며, 칼?㎱? 올바르게 섭취함으로써 생애에 걸쳐 건강을 유지할 수 있다. 평균 수명이 길어짐에 따라, 특히 선진국에서, 노인 인구가 증가 되고 있는데, 체내에서 칼슘의 양은 골다공증의 발병과 관련된 주요한 요소들 중에 하나로 간주된다.
예를 들어, 1994년 미국 국립 보건원 컨센서스 개발 패널에 따르면, 칼슘의 하루 권장 섭취량은 연령에 따라 800 내지 1,500 mg 이다.
오랜 시간에 걸쳐, 칼슘 보충제 제제 및 칼슘 약물 제제가 개발되었으며, 상기 제제의 올바른 투여를 통해 상기 제제의 요구 사항을 충족시킬 수 있었다.
세계적으로 가장 널리 보급된 칼슘 보충제는 탄산 칼슘을 주성분으로 포함하는 제품이며, 이러한 제품은 주로 다양한 용량(500 내지 1,000 mg)의 정제 형태로 제조된다.
이러한 제품은 칼슘 보충 효과가 분명히 있지만, 부작용을 가지고 있다. 보고서에 따르면, 탄산 칼슘의 장기간 섭취는 종종 신장 결석증을 야기한다.
이러한 문제점을 극복하기 위해, 회사들에서 다양한 제약 개발이 시도되었는데, 탄산 칼슘을 대체할 수 있는 칼슘 염의 개발에 초점이 맞추어졌다. 탄산 칼슘에 비해 칼슘 염은 소화관에 쉽게 흡수되고 생체내에서 효율적으로 이용되어 소모된다. 따라서, 칼슘 염을 이용하면, 신장 결석증을 억제하면서 요구되는 칼슘 용량을 효과적으로 체내에 제공할 수 있다.
인산염, 시트르산염, 염화물, 아세트산염, 락트산염, 글루코노락테이트등을 이용하여 칼슘 염을 제조하는 방법이 고려되었으며, 이들 각각은 분자량에 따라 상이한 칼슘을 제공하고, 특유의 용해도를 가진다. 이러한 특성에 따라 흡수를 담당하는 소화관에서 생체 이용률이 결정되어진다.
예를 들어, 염화 칼슘은 높은 용해도를 가지는 염으로서 심폐질환과 연관된 응급 상황에서 정맥 주사제로서 사용되고 있다. 칼슘 보충제로서 염화 칼슘을 장기간 경구 복용하는 것은 불가능하다. 왜냐하면 염화 칼슘 장기 복용은 전체 소화관의 점막에 자극을 유발할 수 있고, 혈액과 소변에서 산증 위험을 초래할 수 있기 때문이다. 또한, 이러한 부작용으로 인해 환자에서 이산화탄소 및 염소의 양을 지속적으로 모니터링해야하는 불편함이 있을 수 있다.
대안적으로, 탄산 칼슘에 비교되는 인산 칼슘을 사용할 수 있는데, 불용성 염으로서 40 %의 칼슘 함량을 가지는 인산 칼슘의 경우, 탄산염에 비해 제제 또는 임상적 측면에서 특별한 이점이 없다. 또한, 인산 칼슘은 칼슘 보충을 가장 필요로하는 무산증을 가지는 노인들에게는 사용될 수 없으며, 인산 칼슘의 임상 효과는 탄산염보다 훨씬 낮다.
또한, 인산 이온에 대한 킬레이팅 특성을 가지고 있어 임상에 적용되어 중증 신장 부전 치료에 사용되고 있는 아세트산 칼슘을 칼슘 보충제로 장기적으로 복용할 경우, 복부 통증, 변비, 및 설사와 같은 전형적인 부작용이 야기될 수 있다. 따라서, 칼슘 보충을 충족시킬 수 있는 용량으로 아세트산 칼슘을 사용하기가 불가능하다.
탄산 칼슘의 유효한 대안으로 여겨지는 염으로서 시트르산 칼슘에 대한 연구가 수년에 걸쳐 진행되었다.
시트르산 칼슘은 높은 생체 이용률을 나타내는데, 예를 들어 인산 칼슘에 비해 약 2배의 생체 이용률 및 탄산 칼슘에 비해 20 % 내재 30 % 더 높은 생체 이용률을 나타낸다. 시트르산 칼슘의 높은 생체 이용률은 장에서의 흡수 메케니즘과 연관될 것으로 추측된다. 시트르산 칼슘의 흡수 메커니즘에 따르면, 시트르산 칼슘은 이온화된 형태로 능동 수송에 의해 장에 흡수되거나, 시트르산 이온과 복합체를 이루어 세포간 경로를 통해 수동 확산에 의해 장에 흡수될 수 있다.
또한, 무산증 환자가 시트리산 칼슘을 복용하여도 견딜 수 있다. 따라서, 시트리산 칼슘은 노인 환자, 염증성 장 질환 환자, 흡수 장애 환자, 및 H2-차단제 또는 양성자 펌프 억제제로 치료중인 환자에게도 사용될 수 있다. 또한, 결정화의 시트르산 이온 저해제인 탄산 칼슘과 비교하여, 시트르산 칼슘은 신장 결석증의 발병 위험을 감소시키는 것과 연관이 있다.
또한, 음식 섭취와 관계 없이 하루 중 언제라도 시트르산 칼슘을 섭취할 수 있으므로, 시트리산 칼슘을 함유하는 제약 제품 또는 통합 제품의 이용성을 향상시킬 수 있다.
따라서, 칼슘 보충용 제약 제품 또는 칼슘 보충제를 제조하고자 하는 경우, 현재 시트르산 칼슘을 사용하는 것이 가장 효과적일 것으로 여겨지고 있으며, 또한 시트르산 칼슘의 사용은 탄산 칼슘에 비해 부작용을 감소시킬 수 있다.
하지만, 제형 관점에서 하기와 같은 다양한 이유로 시트르산 칼슘을 사용하는데 제한점이 있다.
먼저, 시트르산 칼슘의 칼슘 함량은 약 21 %이며, 칼슘 함량이 40 %인 탄산 칼슘에 비해 시트르산 칼슘에 함유된 칼슘의 양은 적다. 따라서, 의약품 또는 정제형태의 보충제를 제조할 때, 동일한 용량의 칼슘(일반적으로 단일 용량 당 500 또는 1,000 mg)을 투여하기 위해, 단일 용량에 대한 부피 및 무게가 증가되어야 하며, 이로 인해 상기 투여량을 만족시킬 수 있는 정제를 제조하기가 어렵다. 실제로 이러한 정제는 깨지기 쉽고 부서지기 쉬우며 가공 및 제조하기가 어렵다. 이러한 제조 관련 문제가 해결되더라도, 노인과 어린이가 삼키기 어려울 정도로 큰 정제가 얻어진다.
시장에 나온 시트르산 칼슘만을 기반으로한 몇 가지 제제는 실제로 권장량 보다 훨씬 낮은 용량(일반적으로 단일 복용랑 당 약 200 mg의 칼슘)을 가지며, 순응도가 낮아, 권장되는 일일 용량을 만족시키기 위해서는 환자가 매일 3 내지 5 정을 복용해야 한다.
그럼에도 불구하고, 시트르산 칼슘의 형태로 칼슘을 투여하려는 시도가 계속되었으며, 특정 부피의 물(일반적으로 용량 당 적어도 100 내지 200 ml)에 용해시켜 섭취하는 용해성 분말 형태의 제제(예를 들어, 발포성 분말 또는 정제)가 연구 개발되었다.
이러한 제제는 일반적으로 탄산 칼슘 또는 다른 칼슘 염, 또한 이들의 혼합물에서, 및 시트르산, 또는 타타르산 또는 말산과 같은 유기산과 혼합된 시트르산을 포함하며, 이는 용액에 칼슘 용해를 용이하게 하며, 쉽게 동화될 수 있는 가용성 시트르산 칼슘으로 부분적 또는 전체적 전환을 허용한다.
실제로, 이러한 유형의 약제학적 제제는 섭취시 물이 있어야 하고 환자가 항상 물을 소지하지 않기 때문에 환자 치료 순응도 측면에서 단점이 있다. 즉, 적어도 150 내지 200 ml의 제제를 섭취해야 하는데 이는 환자가 마시기에 적절한 양이 아니고, 또한 제제에 포함된 칼슘 염이 용해되기까지 몇 분이 걸리고, 더욱이 칼슘 침전이 쉽게 발생한다.
이러한 단점은 제제 섭취의 용이함 및 유쾌함에 명백하게 영향을 주어, 치료 순응도를 감소시킨다.
예를 들어, 특허문헌 US 5,759,575에서, 칼슘 염의 용해도가 불량한 문제 및 칼슘 염이 침전하는 문제를 해결하기 위해 시간 경과에 따라 조사된 용액 시도에 대한 광범위한 검토 및 제조된 분말 및 발포성 정제는 기계 가공이 어렵다는 사실이 보고된다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 단점을 야기하지 않는 시트르산 칼슘을 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 용해를 위해 용액을 찾을 필요가 없이 어떠한 상황에서도 쉽게 복용할 수 있는 시트르산 칼슘을 포함한 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 쉽게 사용할 있고, 노인 환자 및 소아 환자 모두가 쉽게 섭취할 수 있는 시트르산 칼슘을 포함한 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 궁극적인 목적은 다양한 연령대의 환자 및 다양한 신체 상태의 환자가 즉시 섭취할 수 있는 시트르산 칼슘을 포함한 제제를 제공하는 것이며, 이를 통해 일일 권장 칼슘 섭취를 보장함으로써, 골다공증 및 골절과 같은 골 손실로 인해 유발되는 질병의 발병을 예방하고 억제하고자 한다.
본 발명자들은 시트르산 칼슘, 잔탄검, 및 락트산을 포함하는 수성 현탁액의 형태로 제제화함으로써 본 발명의 목적이 달성될 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 시트르산 칼슘, 잔탄검, 및 락트산을 포함하는 수성 현탁액 형태의 제제에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "시트르산 칼슘"은 칼슘 이온과 시트르산 이온 (수화된 형태 포함) 사이에서 얻을 수 있는 임의의 염 형태 뿐만 아니라 이의 임의의 비정질 또는 다형성 형태를 의미한다.
바람직하게는, 상기 시트르산 칼슘은 시트르산 칼슘 4수화물이다.
본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 현탁액 1 ml 당 20 내지 100 mg, 바람직하게는 현탁액 1 ml 당 40 내지 70 mg, 더 바람직하게는 현탁액 1 ml 당 약 50 mg의 농도로 (칼슘으로 표현되는 농도) 시트르산 칼슘을 포함한다.
본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 최종 제제의 중량을 기준으로 0.3 내지 5 %(w/w), 바람직하게는 0.4 내지 2 %(w/w), 더 바람직하게는 약 0.45 %(w/w)의 백분율 농도(w/w)로 잔탄검을 포함한다.
본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 최종 제제의 중량을 기준으로 0.1 내지 0.5 %(w/w), 바람직하게는 0.25 내지 0.35 %(w/w), 더 바람직하게는 약 0.27 %(w/w)의 백분율 농도(w/w)로 락트산을 포함한다.
바람직하게는, 상기 락트산은 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산이다.
하기 실시예를 통해 명백해지는 바와 같이, 본 발명자들은 잔탄검 및 락트산의 존재하에 수용액에 시트르산 칼슘 염을 현탁시켜, 시간 경과에도 안정되고 즉시 사용 가능한 현탁액이 수득됨을 확인하였다.
안정된 시트르산 칼슘을 수득하기 위해 다양한 유형의 가용화제, 착화제, 점성화제, 및 공용매를 개별적으로 또는 혼합하여 테스트하였지만, 대부분의 경우, 초기 현탁액이 수득된 경우에도 몇 시간 이내에 또는 며칠 내에 빠르게 가라앉는 경향이 있어, 불용성"케이크"가 발생되었다.
대신에, 락트산의 존재하에 시트르산 칼슘과 점성화제, 증점제, 및 안정화제로서 잔탄검을 특정 비율로 혼합했을 때, 침전을 유발하지 않으면서 뛰어난 관능적 특성을 가지는 안정된 현탁액이 제조될 수 있었다.
또한, 본 발명의 상기 현탁 제제는 유리하게 단일 용량으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 단일 용량 형태의 상기 수성 현탁액은 200 내지 1,500 mg, 바람직하게는 400 내지 1,200 mg, 더 바람직하게는 500 mg 또는 1,000 mg의 범위에서 칼슘의 단일 용량에 상응하는 양으로 시트르산 칼슘을 포함한다.
본 발명에 따른 단일 용량 형태의 상기 수성 현탁액은 30 내지 200 mg, 바람직하게는 45 내지 150 mg, 더 바람직하게는 약 50 또는 약 100 mg의 양으로 잔탄검을 포함한다.
본 발명에 따른 단일 용량 형태의 상기 수성 현탁액은 바람직하게는 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산을 15 내지 80 mg, 바람직하게는 25 내지 65 mg, 더 바람직하게는 약 30 mg 또는 약 60 mg의 양으로 포함한다.
본 발명에 따른 단일 용량 형태의 상기 수성 현탁의 총 부피는 5 내지 30 ml, 바람직하게는 8 내지 25 ml, 더 바람직하게는 약 10 ml 또는 약 20 ml이다.
본 발명에 따른 시트르산 칼슘, 잔탄검, 및 락트산을 포함하는 단일 용량 형태의 상기 현탁 제제는 감미제, 가용화제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 및 향미제와 같은 상기 제제의 제조에 유용한 임의의 약제학적 부형제를 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 수성 현탁액은 감미제를 포함하며, 상기 감미제는 수크랄로스이다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 수성 현탁액은 방부제를 포함하며, 상기 방부제는 소르빈산 칼륨이다.
또한, 본 발명의 상기 수성 현탁액에 다른 향미을 용이하게 첨가할 수 있으며, 이로써 칼슘 보충제의 전형적인 "백악질"향을 줄일 수 있어, 환자, 특히 소아 환자의 구미에 맞고 용이하게 섭취할 수 있는 현탁액을 수득할 수 있다.
예를 들어, 사용될 수 있는 전형적인 향미로는 크림 카라멜 향미, 오렌지 풍미, 체리 향미, 딸기 풍미, 및 레몬 향미가 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 수성 현탁액은 향미를 포함하며, 상기 향미는 체리 향미이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 본 발명은 시트르산 칼슘 4수화물, 잔탄검, 락트산(바람직하게는, 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산), 수크랄로스, 소르빈산 칼륨, 및 체리 향미를 포함하는 수성 현탁 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 상기 수성 현탁은 용이하게 동화될 수 있는 시트르산 칼슘의 형태로, 일반적으로 5 내지 15 ml, 바람직하게는 약 10 ml의 감소된 부피의 제제의 섭취에 의해, 칼슘 500 mg의 단일 용량의 투여를 허용한다.
또한, 단일 섭취에 의해 500 mg의 칼슘의 단일 용량을 제공할 수 있는 본 발명의 상기 수성 현탁액을 하루에 단지 2회 섭취함으로써 과학계 및 의료계가 권장하는 일일 칼슘 복용량을 섭취할 수가 있을 것이다.
또한, 적은 부피로 500 mg의 칼슘의 단일 용량을 제공할 수 있는 상기 수성 현탁액은 삼키는데 어려움을 겪는 환자도 쉽게 섭취할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 노인 환자 및 소아 환자가 쉽게 복용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 칼슘 보충이 필요한 환자에게 칼슘 보충을 위해 효과적으로 사용될 수 있으므로, 예를 들어, 골다공증, 골절, 만성 설사 중후군, 고혈압, 및 결장암과 같은 골 손실을 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 치어 팩 또는 스틱 팩, 바람직하게는 스틱 팩과 같은 가요성 용기에 충진되는 본 발명의 상기 수성 현탁액은 환자가 하루 중 어느 때 또는 어느 장소에서 섭취할 수 있으며, 이러한 용기는 크지 않고 운반이 용이하기 때문에, 주머니와 같은 의류 속에 휴대할 수 있다.
따라서, 본 발명은 시트르산 칼슘, 잔탄검, 및 락트산을 포함하는 수성 현탁액 형태의 약제학적 제제 또는 영양 보충제를 함유하는 단일 용량 용기, 바람직하게는 가요성 용기, 더 바람직하게는 스틱 팩에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 시트르산 칼슘은 시트르산 칼슘 4수화물이다.
바람직하게는, 상기 락트산은 락트산 80 중량%를 포함하는 수용액 형태의 락트산이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 시트르산 칼슘, 바람직하게는 시트르산 칼슘 4수화물, 잔탄검, 락트산, 바람직하게는 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산, 수크랄로스, 소르빈산 칼륨, 및 체리 향미를 포함하는 수성 현탁액을 함유하는 단일 용량 스틱 팩에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 단일 용량 스틱 팩은 약 500 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응되는 양의 시트르산 칼슘 4수화물을 포함하는 수성 현탁액 약 10 ml, 잔탄검, 락트산, 바람직하게는 80 % 락트산, 수크랄로스, 소르빈산 칼륨, 및 체리 향미를 함유한다.
더 바람직하게는, 본 발명의 상기 수성 현탁액 약 10 ml을 함유하는 상기 단일 용량 스틱 팩은 약 500 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응되는 양의 시트르산 칼슘 4수화물, 약 50 mg의 잔탄검, 약 30 mg의 80 % 락트산, 약 2 mg의 수크랄로스, 약 22 mg의 소르빈산 칼륨, 및 약 9 mg의 체리 향미를 함유한다.
하기 실시예를 통해 명백해지는 바와 같이, 락트산의 존재하에서 시트르산 칼슘과 함께 잔탄검을 포함하는 본 발명의 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 고용량의 시트르산 및 적은 현탁 부피를 사용하더라도 매우 안정적임이 증명되었다. 따라서, 본 발명의 상기 제제는 칼슘 보충이 필요한 임의의 환자(특히, 노인 환자 및 소아 환자)가 용이하게 섭취할 수 있다는 점에서 장점을 가진다.
상기 기술된 시트르산 칼슘을 포함하는 상기 수성 현탁 제제에 대한 바람직하고 유리한 것으로 확인된 모든 양태는 상기 제제를 함유한 상기 단일 용량 용기에 대해서도 마찬가지로 바람직하고 유리한 것으로 간주되어야 한다. 또한, 칼슘 보충이 필요한 환자의 치료에서 이들의 각 사용도 같은 맥락으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 실시예는 비제한적인 예로서 이하에 제공된다.
실시예
실시예 1
안정된 현탁액을 수득하는 것을 목적으로, 가용화 특성, 안정화 특성, 및 점성화 특성을 가지는 다양한 부형제의 존재하에 시트르산 칼슘 4수화물을 탈이온수에 분산시켜 다양한 용액을 제조하였다.
하기 표 1에, 시험된 여러개의 제제들 중에 일부 예시적인 제제들이 제시된다. 특히, 표 1에서 보여지는 중량 비율로 다양한 성분들을 탈이온수에 혼합함으로써 수득된 A 제제 내지 H 제제가 표 1에 제시된다.
A B C D E F G H
성분 %(w/w) %(w/w) %(w/w) %(w/w) %(w/w) %(w/w) %(w/w) %(w/w)
이온수 71.449 62.716 60.809 58.841 37.443 30.430 77.929 75.122
시트르산 칼슘 4수화물 13.561 29.759 28.854 27.92 25.381 36.098 21.259 22.970
타타르산 13.561
말산 5.884 5.349
말레산 0.294
시트르산 10.698
80 % 락트산 1.521 0.268 0.320
카르복시메칠셀룰로스나트륨 1.429
PEG200 30.430
PG 알지네이트 1.521
잔탄검 0.526 1.564
시트르산 나트륨 6.271 6.081 5.884 8.024
글루콘산 나트륨 3.040 10.698
만니톨 1.254 1.216 1.177
솔비톨 1.337
사이클라민산 나트륨 1.070
수크랄로스 0.018 0.024
총계 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
현탁액 외관
0 시간 유동적 유동적 유동적 유동적 유동적 유동적 유동적 유동적
24 시간 유동적 케이크 매우 점성적 거의 케이크 케이크 매우 점성적 유동적 유동적
48 시간 매우 점성적 / 케이크 케이크 / 케이크 유동적 유동적
다양한 수성 현탁액들을 제조한 후에, 시간 경과에 따른 이들의 안정성을 관찰하여 침강 현상의 잠재적 발생을 확인하였다. 표 1에 제시되는 바와 같이, 각 제제의 외관 및 거동은 제조 후 경과된 시간(제조 후 0시간, 제조 후24시간, 및 제조 후 48시간)에 따라 관찰 및 기록되었다.A 내지 F 현탁액들 침전물 형성이 빠르게 진행되는 현상(케이크)으로 인해 더 이상 재현탁되지 않아, 적합하지 않은 것으로 판명되었다.
안정화제, 점성화제, 현탁제 및/또는 가용화제로서, 잔탄검 및 락트산(특히, 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산)을 포함하는 G 및 H 현탁액들은 제조 후 48시간 이후에도 유동적인 특성을 보였다.
실시예 2
실시예 1의 G 및 H 제제들에서 관찰된 우수한 결과를 근거로 하여, 하기 표 2에 제시된 성분들을 특정 중량 비율로 혼합하여 약 11 kg의 대용량의 현탁액 I를 제조하였다.
I
성분 kg %(w/w)
탈이온수 8.675 77.726
시트르산 칼슘 4수화물 2.373 21.261
80 % 락트산 0.030 0.269
잔탄검 0.050 0.448
소르빈산 칼륨 0.022 0.197
수크랄로스 0.002 0.018
체리 향미 0.009 0.081
총계 11.161 100.000
현탁액 외관 　
0 시간 유동적 유동적
24 시간 유동적 유동적
48 시간 유동적 유동적
특히, 제시된 양의 수크랄로스 및 소르빈산 칼륨을 적절한 혼합기에서 물에 용해시켰고, 이어서 상기 용액을 강하게 교반하면서 시트르산 칼슘 4수화물을 상기 용액에 첨가하였다. 이후에, 교반을 유지하면서, 잔탄검을 첨가하였다. 마지막으로, 상기 현탁액을 락트산으로 산성화시킨 후, 체리 향미를 첨가함으로써 제제의 제조를 완료하였다.수득된 현탁액은 우수한 관능적 특성을 가지며 제조 수일 후에도 매우 안정적이었으며, 또한 소아 환자가 섭취하기에도 적합했다.
실시예 3
실시예 2에서 대량으로 제조된 시트르산 칼슘을 포함하는 수성 현탁 제제 I를 함유하는 단일 용량의 스틱 팩 용기를 제조하였다.
이어서, 스틱 충진 장치를 사용하여 가요성 스틱 팩 용기를 상기 현탁액으로 충진하여, 각각의 단일 용량 용기를 상기 현탁액 약 10 ml로 충진했다.
따라서, 제조된 각각의 단일 용량 용기는 약 500 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응하는 시트르산 칼슘 4수화물을 포함하는 수성 현탁액 약 10 ml, 약 50 mg의 잔탄검, 약 30 mg의 락트산 (즉, 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산), 약 2 mg의 수크랄로스, 약 22 mg의 소르빈산 칼륨, 및 약 9 mg의 체리 향미를 함유했다.
실시예 4
실시예 3의 스틱 팩에 포장된 실시예 2의 수성 현탁 제제 I의 안정성을 시험하였다. 하기 조건하에서 상기 스틱 팩을 대상으로 안정성 테스트를 수행하였다:
(a) 장기간: 약 25 °C의 온도 및 약 60 %의 상대 습도;
(b) 중간: 약 30 °C의 온도 및 약 65 %의 상대 습도;
(c) 가속된: 약 40 °C의 온도 및 약 75 %의 상대 습도.
따라서, 시간 경과에 따른 샘플의 안정성을 확인하기 위해 일정한 분석적 점검이 수행되었다. 특히, 안정성 점검 시작 전에 및 상기 명시된 온도 및 상대 습도에서 1, 3, 및 6개월 후에 pH 및 칼슘 분석값이 결정되었다.
약 4.4의 초기 pH 값은 전체 관찰 기간 동안 사양에 의해 허용되는 범위내에서 유지 되었다. 즉, (a), (b), 및 (c)의 모든 안정성 조건에서 4.3와 4.5 사이의 범위에서 pH가 유지되었다.
초기에 스틱 팩 당 약 500 mg에 상응했던 칼슘 분석값은 전체 관찰 기간 동안 허용되는 변동 사양을 초과하지 않았다.
따라서, (b) 및 (c) 조건과 같은 특별히 스트레스가 많은 조건하에서도, 스틱 팩에 함유된 현탁액 I는 제조 6개월 후에도 매우 안정된 상태로 남아있었다.
따라서, 상기 스틱 팩은 안전한 방식임이 확인되었으며, 상기 스틱 팩의 특징으로는, 제조 및 판매하기가 쉽고, 가볍고 휴대가 용이하고, 개봉이 쉽고, 하루 중 어느 때라도 간편하게 섭취할 수 있고, 부피가 적어 빠른 섭취가 가능기 때문에, 칼슘 보충이 필요한 환자의 높은 치료 순응도가 보장된다. 또한, 현재 시판되고 있는 과립 또는 분말의 경우와 같이 추가적인 분산 수단이 요구되지 않아 섭취가 용이하고, 향미가 있어 섭취시 즐거움을 줄 수 있다. 따라서, 본 발명의 스틱 팩은 모든 유형의 환자, 특히 노인 환자 및 소아 환자와 같이 보충제 섭취가 어려울 수 있는 환자가 용이하게 섭취할 수 있는 형태로 제공될 수 있다.
따라서, 락트산, 바람직하게는 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태의 락트산의 존재하에 시트르산 칼슘과 함께 잔탄검을 포함하는 본 발명의 수성 현탁액 형태의 제제는 고용량의 시트르산 칼슘을 포함하고 현탁액의 부피가 적으며, 장기간 동안 스트레스가 많은 저장 조건에서도 매우 안정적이다. 따라서, 본 발명의 제제는 골다공증 및 골절과 같은 골 손실로 인해 유발되는 질병을 예방 및 치료하기 위해 칼슘 보충이 필요한 환자에게 시트르산 칼슘과 같이 쉽게 생체가 이용할 수 있는 형태의 칼슘을 제공할 수 있는 이상적인 용액일 수 있다.

Claims (21)

  1. 시트르산 칼슘, 잔탄검, 및 락트산을 포함하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시트르산 칼슘은 시트르산 칼슘 4수화물인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 락트산은 80 % 락트산인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘에 관하여 표현되는 상기 시트르산 칼슘의 농도는 현탁액 1 ml 당 25 내지 100 mg, 바람직하게는 현탁액 1 ml 당 약 50 mg인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 잔탄검은 상기 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 5 %(w/w), 바람직하게는 0.4 내지 2 %(w/w), 보다 바람직하게는 약 0.45 %(w/w)의 백분율 농도(w/w)로 포함되는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락트산은 바람직하게는 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태로 마련되며, 상기 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.5 %(w/w), 바람직하게는 0.25 내지 0.35 %(w/w), 더 바람직하게는 약 0.27 %(w/w)의 백분율 농도(w/w)로 포함되는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 현탁액은 단일 용량의 형태인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  8. 제7항에 있어서, 단일 용량의 형태인 상기 수성 현탁액은 200 내지 1,500 mg, 바람직하게는 400 내지 1,200 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응하는 양으로 시트르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  9. 제8항에 있어서, 단일 용량의 형태인 상기 수성 현탁액은 약 500 mg 또는 약 1,000 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응하는 양으로 시트르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 잔탄검은 30 내지 200 mg, 바람직하게는 45 내지 150 mg, 더 바람직하게는 약 50 mg 또는 약 100 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 락트산 80 중량%을 포함하는 수용액 형태로 마련되는 상기 락트산은 15 내지 80 mg, 바람직하게는 25 내지 65 mg, 더 바람직하게는 약 30 mg 또는 약 60 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 현탁액의 총 부피는 5 내지 30 ml, 바람직하게는 8 내지 25 ml, 더 바람직하게는 약 10 ml 또는 약 20 ml인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 약 10 ml의 총 부피에서 500 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응하는 양으로 시트르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 현탁액 형태의 제제는 수크랄로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 상기 제제를 포함하는 단일 용량의 약제학적 제제 또는 영양 보충제를 함유하는 단일 용량 가요성 용기.
  16. 제15항에 있어서, 상기 가요성 용기는 치어 팩 또는 스택 팩, 바람직하게는 스틱 팩인 것을 특징으로 하는 용기.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 용기는 약 500 mg의 칼슘의 단일 용량에 상응되는 양의 시트르산 칼슘 4수화물을 포함하는 수성 현탁액 약 10 ml, 약 50 mg의 잔탄검, 및 락트산 80 중량%를 포함하는 화합물 형태의 락트산 약 30 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 용기.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용기는 수크랄로스 더 함유하는 것을 특징으로 하는 용기.
  19. 칼슘 보충이 필요한 환자 치료를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 수성 현탁액 형태의 제제 또는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 용기.
  20. 제19항에 있어서, 상기 칼슘 보충이 필요한 환자는 노인 환자 또는 소아 환자인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제 또는 용기.
  21. 제19항에 있어서, 상기 칼슘 보충이 필요한 환자는 골 손실과 관련된 질환, 바람직하게는 골다공증, 골절, 만성 설사 중후군, 고혈압, 및 결장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 가진 환자인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액 형태의 제제 또는 용기.
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