BR112020004453B1 - Composição para suplementação de cálcio - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação na forma de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio. A dita formulação exibe estabilidade e adesão excelentes e encontra uso na suplementação de cálcio em pacientes que necessitam dessa suplementação.

Description

DESCRIÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a uma formulação de suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio, que pode ser utilizada para a suplementação de cálcio em indivíduos necessitados da suplementação acima mencionada.
[0002] O uso da dita composição evita e age contra o início de doenças relacionadas à perda de massa óssea, como osteoporose e fraturas.
ESTADO DA TÉCNICA
[0003] O cálcio é um dos minerais mais abundantes no organismo humano, o principal constituinte dos ossos e dentes, e desempenha um papel importante em vários sistemas fisiológicos. Como o nosso corpo não produz minerais, o seu conteúdo é totalmente dependente da sua ingestão externa por meio de dieta ou suplementação.
[0004] A sua ingestão correta é, portanto, essencial para o desenvolvimento dos dentes em crianças e para a saúde óssea durante toda a vida de um ser humano. O nível de cálcio em nosso corpo é, de fato, também um dos principais fatores envolvidos no desenvolvimento da osteoporose em indivíduos idosos, que representam um segmento cada vez maior da população, dado o prolongamento do tempo de vida médio da população, especialmente nos países mais desenvolvidos.
[0005] Em 1994, por exemplo, nos Estados Unidos, o National Health Institute (NIH) Consensus Development Panel revisou a ingestão diária recomendada para o cálcio, que foi estabelecido entre 800 e 1500 mg por dia, dependendo da idade.
[0006] Ao longo do tempo, várias formulações de suplementos e fármacos de cálcio têm sido desenvolvidas para permitir que a suplementação correta atenda aos seus requisitos.
[0007] Os produtos mais difundidos no mercado internacional são produtos à base de carbonato de cálcio, principalmente na forma de um comprimido, em várias dosagens, principalmente de 500 e 1000 mg.
[0008] Embora esses produtos atendam obviamente à necessidade de suplementação de cálcio, por outro lado, eles não estão isentos de efeitos colaterais. Como é, entretanto, bem conhecido na literatura, de fato, a ingestão prolongada de carbonato de cálcio está frequentemente associada ao início de cálculos renais (nefrolitíase).
[0009] De fato, as muitas tentativas de desenvolvimento farmacêutico, realizadas até agora por empresas que atuam nesse setor, visam a pesquisa de sais de cálcio alternativos ao carbonato de cálcio, que sejam prontamente absorvíveis no trato digestivo, mais biodisponíveis e, portanto, capazes de proporcionar mais efetivamente as doses de cálcio desejadas, ao mesmo tempo inibindo a nefrolitíase por cálcio.
[0010] Têm sido considerados vários sais de cálcio ao longo do tempo (fosfato, citrato, cloreto, acetato, lactato, gluconolactato etc.), cada um dos quais proporciona uma quantidade diferente de cálcio, dependendo do seu peso molecular, e tem sua própria solubilidade, que, durante o trânsito através do trato intestinal responsável pela absorção, determina a sua biodisponibilidade.
[0011] Um deles, o cloreto de cálcio, por exemplo, é um sal com alta solubilidade que atualmente é usado exclusivamente por rota de injeção intravenosa no caso de emergências cardiopulmonares; a sua ingestão oral, como um suplemento de cálcio, especialmente por longos períodos, não seria possível, pois causaria irritação das membranas mucosas de todo o trato digestivo, colocaria os pacientes em risco de acidose no sangue e na urina e exigiria monitoramento constante dos níveis de dióxido de carbono e cloro nos pacientes.
[0012] Alternativamente, a utilização de fosfato de cálcio, um sal que é também insolúvel e com um teor de cálcio de 40%, totalmente comparável ao carbonato de cálcio, não teria nenhuma vantagem particular, nem na formulação nem em termos clínicos, com relação ao carbonato, sendo inter alia, não utilizável em pacientes com acloridria, como os idosos, que representam o segmento populacional mais necessitado de suplementação, para o qual a eficácia clínica desse sal parece ser ainda menor que a do carbonato.
[0013] O uso potencial, em vez disso, de acetato de cálcio, já conhecido e utilizado na prática clínica em virtude de suas propriedades quelantes em relação aos íons fosfato, que o tornam o fármaco de escolha nos casos de insuficiência renal grave, não seria possível nas dosagens necessárias para permitir uma suplementação correta de cálcio, pois aumentaria os efeitos colaterais típicos da sua ingestão crônica, como a dor abdominal, a constipação ou a diarreia.
[0014] Um outro sal que tem sido particularmente estudado ao longo dos anos, provando ser considerado uma alternativa válida ao carbonato de cálcio, é o citrato de cálcio.
[0015] De fato, esse sal exibe uma alta biodisponibilidade, mesmo cerca do dobro da biodisponibilidade do fosfato de cálcio e cerca de 20-30% maior que a do carbonato de cálcio. Essa maior biodisponibilidade parece ser dependente dos diferentes mecanismos de absorção envolvidos no nível intestinal: o cálcio é absorvido no nível intestinal por transporte ativo, quando na forma ionizada, e por difusão passiva através da via paracelular, quando o cálcio estiver na forma de um complexo com o íon citrato.
[0016] Também é perfeitamente tolerado e, portanto, utilizável em pacientes com acloridria, é desse modo adequado para o amplo segmento de pacientes idosos, para pacientes com doença inflamatória intestinal, para pacientes com distúrbios de absorção, para pacientes tratados com bloqueadores de H2 ou inibidores da bomba de prótons, e está associado a riscos muito reduzidos de desenvolvimento de cálculos renais (nefrolitíase), em comparação ao carbonato de cálcio, sendo os inibidores da cristalização de íons citratos.
[0017] Além disso, como pode ser consumido livremente a qualquer hora do dia, tanto na presença quanto na ausência de alimentos, proporciona uma ampla flexibilidade de uso ao produto farmacêutico ou integrador que o contém.
[0018] Portanto, o citrato de cálcio parece representar atualmente a alternativa terapêutica mais eficaz e com menos efeitos colaterais em comparação ao carbonato de cálcio, caso se deseje preparar produtos farmacêuticos ou suplementos para a suplementação de cálcio.
[0019] Do ponto de vista de formulação, o uso de citrato de cálcio está, no entanto, longe de ser simples por várias razões.
[0020] Em primeiro lugar, a molécula de citrato de cálcio contém apenas cerca de 21% de cálcio (em comparação com, por exemplo, 40% na molécula de carbonato de cálcio); portanto, durante a preparação de produtos farmacêuticos ou suplementos de comprimidos, para administrar dosagens iguais de cálcio, tipicamente 500 ou 1000 mg por dose unitária, é necessário atingir volumes e pesos para as doses únicas proporcionalmente muito maiores, o que de fato torna impossível a preparação de comprimidos tendo tais dosagens. Esses comprimidos seriam, de fato, mais frágeis, quebradiços, difíceis de preparar com máquinas e, portanto, de serem produzidos e, em qualquer caso, se os problemas tecnológicos relacionados à sua produção fossem superados, seriam obtidos comprimidos muito grandes, difíceis de engolir pelos pacientes, especialmente pelos idosos e crianças.
[0021] As poucas formulações, com base apenas em citrato de cálcio, que chegaram ao mercado têm, de fato, dosagens muito mais baixas do que as recomendadas, tipicamente cerca de 200 mg de cálcio por dose unitária, e envolvem baixa adesão ao tratamento, exigindo que os pacientes tomem 3-5 comprimidos diários para atingir a dose diária recomendada.
[0022] No entanto, na tentativa de administrar o cálcio na forma de citrato de cálcio, têm sido estudadas e desenvolvidas ao longo do tempo formulações na forma de pós solubilizáveis no momento da ingestão (por exemplo, pós ou comprimidos efervescentes) por dissolução em certos volumes de água, tipicamente não menos do que 150-200 ml por dose.
[0023] Es sas preparações tipicamente contêm carbonato de cálcio ou outros sais de cálcio, também em sua mistura, e ácido cítrico ou ácido cítrico em mistura com outros ácidos orgânicos, como, por exemplo, o ácido tartárico ou o ácido málico, que favorecem a solubilização do cálcio na solução e, portanto, permitem a conversão parcial ou total em citrato de cálcio solúvel facilmente assimilável.
[0024] Na realidade, este tipo de preparações farmacêuticas ainda tem desvantagens em termos de adesão do paciente, pois exige a disponibilidade de água no momento da ingestão, que nem sempre o paciente tem com ele e que, em qualquer caso, seria forçado a encontrar; a necessidade de ingerir um volume de preparação não inferior a 150-200 ml, que é uma quantidade razoável de líquido que nem todos os pacientes gostam de beber; assim como o fato que o sal de cálcio presente na preparação leva alguns minutos para solubilizar completamente e, ainda assim, tende a precipitar facilmente de novo.
[0025] Es sas evidências e limites impactam claramente sobre a facilidade e o deleite da ingestão da preparação para o paciente, reduzindo a adesão.
[0026] Como um exemplo, no documento de patente US 5.759.575, é descrita uma ampla revisão das tentativas de solução investigadas ao longo do tempo para resolver os problemas relacionados à baixa solubilidade dos sais de cálcio, à sua tendência a precipitar novamente, e o fato que os pós e os comprimidos efervescentes preparados são frequentemente difíceis de preparar com máquina.
[0027] O objetivo da presente invenção é, portanto, proporcionar uma formulação compreendendo citrato de cálcio que não ocasione as desvantagens mencionadas acima.
[0028] Em particular, o objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação compreendendo citrato de cálcio que possa ser facilmente ingerida em qualquer situação, sem a necessidade de encontrar uma solução para realizar a sua dissolução.
[0029] O objetivo da presente invenção é, portanto, proporcionar uma formulação compreendendo citrato de cálcio que possa estar pronta para uso, ser fácil de ingerir por pacientes tanto idosos quanto pediátricos.
[0030] Portanto, o objetivo fundamental da presente invenção é proporcionar uma formulação pronta para uso compreendendo citrato de cálcio, que possa ser facilmente ingerida por pacientes de qualquer idade e condições físicas, de modo a garantir a ingestão diária recomendada de cálcio, desse modo prevenindo e agindo contra o início de doenças relacionadas à perda de massa óssea, como a osteoporose e as fraturas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0031] Os inventores descobriram surpreendentemente que os objetivos da presente invenção poderiam ser atingidos preparando uma formulação na forma de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio, goma xantana e ácido lático.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0032] A invenção refere-se, portanto, a uma formulação na forma de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio, goma xantana e ácido lático.
[0033] Para os propósitos da presente invenção, o termo “citrato de cálcio” pretende significar qualquer forma de sal obtenível entre os íons cálcio e os íons citrato, mesmo na forma hidratada, bem como qualquer forma amorfa ou polimórfica dele.
[0034] De preferência, o dito citrato de cálcio é o citrato de cálcio tetra-hidratado.
[0035] A formulação na forma de uma suspensão aquosa da invenção compreende o citrato de cálcio em uma concentração, expressa em cálcio, na faixa de 20 a 100 mg por 1 ml de suspensão, preferivelmente na faixa de 40 a 70 mg por 1 ml de suspensão, mais preferivelmente de cerca de 50 mg por 1 ml de suspensão.
[0036] A dita formulação na forma de uma suspensão aquosa da invenção compreende a goma xantana em uma concentração percentual (p/p) na faixa de 0,3 a 5% (p/p), preferivelmente de 0,4 a 2% (p/p), mais preferivelmente de cerca de 0,45% (p/p) em relação ao peso da formulação final.
[0037] A dita formulação na forma de uma suspensão aquosa da invenção compreende o ácido lático em uma concentração percentual (p/p) na faixa de 0,1 a 0,5% (p/p), preferivelmente de 0,25 a 0,35% (p/p), mais preferivelmente de cerca de 0,27% (p/p) em relação ao peso da formulação final.
[0038] De preferência, o dito ácido lático é o ácido lático na forma de uma solução aquosa que compreende 80% em peso de ácido lático.
[0039] Como será evidente a partir da parte experimental que se segue, os inventores descobriram surpreendentemente que, ao suspender o sal de citrato de cálcio em uma solução aquosa, na presença de goma xantana e ácido lático, foi obtida uma suspensão pronta para uso, estável ao longo do tempo.
[0040] A invenção é surpreendente, visto que muitos tipos de agentes solubilizantes, agentes complexantes, agentes que proporcionam viscosidade e cossolventes foram testados, individualmente e como mistura deles, a fim de obter suspensões estáveis de citrato de cálcio, porém, na maioria dos casos, mesmo onde foi obtida uma suspensão inicial, ela rapidamente tendia a se depositar, já dentro de algumas horas ou, no máximo, alguns dias, produzindo “tortas” insolúveis.
[0041] A combinação específica, em vez disso, de goma xantana, como um agente que proporciona viscosidade, espessante e estabilizante, com citrato de cálcio, na presença de ácido lático, tornou possível surpreendentemente a preparação de suspensões estáveis, não sujeitas à sedimentação, com características organolépticas agradáveis.
[0042] A formulação de suspensão aquosa da invenção também pode ser vantajosamente preparada como uma dose unitária.
[0043] A dita suspensão aquosa da invenção, na forma de dosagem unitária, compreende o citrato de cálcio em uma quantidade correspondendo a uma dose unitária de cálcio na faixa de 200 a 1500 mg, preferivelmente de 400 a 1200 mg, ainda mais preferivelmente de 500 ou 1000 mg.
[0044] A dita suspensão aquosa da invenção, na forma de dosagem unitária, compreende a goma de xantana em uma quantidade na faixa de 30 a 200 mg, preferivelmente de 45 a 150 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 50 ou cerca de 100 mg.
[0045] A dita suspensão aquosa da invenção, na forma de dosagem unitária, compreende o ácido lático, preferivelmente o ácido lático na forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, em uma quantidade na faixa de 15 a 80 mg, preferivelmente de 25 a 65 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 30 ou cerca de 60 mg.
[0046] A dita suspensão aquosa da invenção, na forma de dosagem unitária, tem um volume total na faixa de 5 a 30 ml, preferivelmente de 8 a 25 ml, ainda mais preferivelmente de cerca de 10 ou cerca de 20 ml.
[0047] A formulação de suspensão aquosa da invenção compreendendo citrato de cálcio, goma xantana e ácido lático, também na forma de dosagem unitária, pode compreender ainda qualquer excipiente farmacêutico útil para a sua preparação, como, por exemplo, adoçantes, solubilizantes, modificadores de pH, estabilizantes, conservantes agentes aromatizantes.
[0048] De preferência, a suspensão aquosa da invenção compreende um adoçante, ainda mais preferivelmente o dito adoçante é a sucralose.
[0049] De preferência, a suspensão aquosa da invenção compreende um conservante, ainda mais preferivelmente o dito conservante é o sorbato de potássio.
[0050] A suspensão aquosa da invenção também pode ser facilmente aromatizada, para ocultar o sabor típico “calcário” dessas preparações, de modo a obter uma suspensão que seja mais palatável e mais fácil de ingerir pelos pacientes, especialmente por pacientes pediátricos.
[0051] Os sabores típicos que podem ser utilizados são, por exemplo, o sabor pudim de leite, o sabor laranja, o sabor cereja, o sabor morango, o sabor limão.
[0052] De preferência, a suspensão aquosa da invenção também compreende, portanto, um sabor, mais preferivelmente o dito sabor é um sabor cereja.
[0053] Em uma modalidade preferida da invenção, a invenção refere-se, portanto, a uma formulação de suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio tetra- hidratado, goma xantana, ácido lático, preferivelmente ácido lático na forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, sucralose, sorbato de potássio e sabor cereja.
[0054] Em particular, a suspensão aquosa da invenção permite a administração de uma dose unitária de 500 mg de cálcio, pela ingestão de um volume reduzido de preparação, em geral na faixa de 5 a 15 ml, preferivelmente de cerca de 10 ml, no forma de citrato de cálcio facilmente assimilável.
[0055] A possibilidade oferecida pela suspensão aquosa da presente invenção de proporcionar uma dose unitária de 500 mg de cálcio por uma única ingestão também permite, com apenas duas ingestões por dia, atingir a dosagem diária de cálcio recomendada pela comunidade científica e médica.
[0056] Além disso, a possibilidade oferecida pela suspensão aquosa de proporcionar a dose unitária de 500 mg de cálcio em um volume tão pequeno torna fácil e agradável a sua ingestão, mesmo por pacientes com dificuldades de deglutição.
[0057] A formulação na forma de uma suspensão aquosa da invenção pode, portanto, ser prontamente retirada de pacientes idosos e de pacientes pediátricos.
[0058] A formulação na forma de uma suspensão aquosa da invenção pode, portanto, ser efetivamente usada na suplementação de cálcio de pacientes que necessitam de suplementação, portanto, por exemplo, na prevenção e no tratamento de doenças caracterizadas por perda de massa óssea, como a osteoporose, as fraturas, as síndromes de diarreia crônica, a hipertensão, o câncer de cólon.
[0059] Além disso, a suspensão aquosa da invenção, inserida em recipientes flexíveis, como, por exemplo, a embalagem em bolsa (“cheer pack”) ou a embalagem em bastão (“stick pack”), de preferência a embalagem em bastão, torna possível para o paciente a ingestão em qualquer lugar ou hora do dia, uma vez que esses recipientes não são volumosos e são facilmente transportáveis, eles também podem ser usados dentro das roupas, por exemplo, simplesmente dentro dos bolsos.
[0060] A invenção, portanto, também diz respeito a um recipiente de dose única, preferivelmente flexível, ainda mais preferivelmente uma embalagem em bastão, contendo uma preparação farmacêutica ou suplemento nutricional na forma de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio, goma xantana e ácido lático.
[0061] De preferência, o dito citrato de cálcio é o citrato de cálcio tetra-hidratado.
[0062] De preferência, o dito ácido lático é o ácido lático na forma de uma solução aquosa que compreende 80% em peso de ácido lático.
[0063] Em uma modalidade adicional da invenção, a invenção refere-se, portanto, a uma embalagem em bastão de dose única contendo uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio, preferivelmente citrato de cálcio tetra- hidratado, goma xantana, ácido lático, preferivelmente na forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, sucralose, sorbato de potássio e sabor cereja.
[0064] De preferência, a dita embalagem em bastão de dose única contém cerca de 10 ml de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio tetra-hidratado em uma quantidade equivalente a uma dose unitária de cerca de 500 mg de cálcio, goma xantana, ácido lático, de preferência 80% de ácido lático, sucralose, sorbato de potássio e sabor cereja.
[0065] Ainda mais preferivelmente, a dita embalagem em bastão de dose única, contendo cerca de 10 ml da suspensão aquosa da invenção, contém citrato de cálcio tetra-hidratado em uma quantidade equivalente a uma dose unitária de cerca de 500 mg de cálcio, cerca de 50 mg de goma xantana, cerca de 30 mg de ácido lático a 80%, cerca de 2 mg de sucralose, cerca de 22 mg de sorbato de potássio e cerca de 9 mg de sabor cereja.
[0066] Como também será evidente a partir da parte experimental a seguir, as formulações na forma de uma suspensão aquosa da invenção, compreendendo goma xantana em combinação com citrato de cálcio, na presença de ácido lático, provaram ser particularmente estáveis, mesmo quando se utiliza altas doses de citrato de cálcio e pequenos volumes de suspensão. As formulações da invenção resultaram, portanto, vantajosas de serem facilmente ingeridas por qualquer tipo de paciente com necessidade de suplementação de cálcio, em particular os pacientes idosos e os pacientes pediátricos.
[0067] Deve ser entendido que todos os aspectos identificados como preferidos e vantajosos para as formulações de suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio descritass acima devem ser considerados igualmente preferidos e vantajosos também para os recipientes de dose única contendo as referidas formulações e os seus usos respectivos no tratamento de pacientes que necessitam de suplementação de cálcio.
[0068] Os exemplos das modalidades da presente invenção são proporcionados abaixo como exemplos não limitativos.
Parte Experimental Exemplo 1
[0069] Com o objetivo de obter suspensões estáveis, foram preparadas várias soluções dispersando o citrato de cálcio tetra-hidratado em água deionizada, na presença de vários excipientes tendo propriedades de solubilização, estabilização e proporcionamento de viscosidade.
[0070] Na Tabela 1 a seguir, são descritas algumas formulações ilustrativas entre as dezenas de formulações testadas, em particular as formulações A-H obtidas por mistura dos vários ingredientes em água deionizada, nas proporções em peso mostradas na tabela.Tabela
[0071] Assim que as várias suspensões aquosas foram preparadas, a sua observação ao longo do tempo foi realizada para verificar a sua estabilidade e, portanto, a ocorrência potencial de fenômenos de sedimentação.
[0072] Conforme descrito na mesma Tabela 1, em correspondência de cada formulação, o aspecto e o comportamento da suspensão foram registrados no momento da preparação (ponto de tempo t = 0), após 24 horas da preparação (ponto de tempo t = 24 horas) e, finalmente, após 48 horas da preparação (ponto no tempo t = 48 horas).
[0073] As suspensões A-F provaram ser completamente insatisfatórias, devido aos fenômenos de formação de sedimentos mais ou menos rápidos (torta), não mais capazes de suspender novamente.
[0074] Somente as formulações G-H, compreendendo tanto a goma xantana quanto o ácido lático, em particular uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, como agentes estabilizantes, que proporcionam viscosidade, de suspensão e/ou solubilizantes, permitiram obter suspensões que permaneceram fluidas mesmo após 48 horas de sua preparação.
Exemplo 2
[0075] À luz dos excelentes resultados obtidos no caso das formulações G e H do Exemplo 1, foi preparada uma massa de cerca de 11 kg de suspensão I, obtida por mistura dos ingredientes listados na Tabela 2 a seguir, nas proporções especificadas em peso. Tabela 2.
[0076] Em particular, as quantidades indicadas de sucralose e sorbato de potássio foram inicialmente dissolvidas em água, em um misturador apropriado; à dita solução foi então adicionado o citrato de cálcio tetra- hidratado, sob agitação vigorosa, após o que foi adicionada a goma de xantana, em porções, ainda sob agitação. No final, a suspensão foi acidificada com ácido lático e, em seguida, a preparação foi completada por adição do sabor cereja.
[0077] A suspensão assim obtida era perfeitamente estável, mesmo após vários dias da preparação, com excelentes características organolépticas, e adequada também para administração pediátrica.
Exemplo 3
[0078] A massa de formulação de suspensão aquosa de citrato de cálcio I do Exemplo 2 foi usada para preparar os recipientes de embalagens em bastão de dose única.
[0079] A suspensão foi então doseada, utilizando máquinas para o enchimento do bastão, para os recipientes- alvo flexíveis de embalagens em bastão, de modo a encher cerca de 10 ml de suspensão em cada recipiente de dose única.
[0080] Cada recipiente de dose única assim fabricado continha, portanto, cerca de 10 ml de suspensão aquosa de citrato de cálcio tetra-hidratado, correspondendo a uma dose unitária de cerca de 500 mg de cálcio, cerca de 50 mg de goma xantana, cerca de 30 mg de ácido lático a 80% (ou seja, no forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático), cerca de 2 mg de sucralose, cerca de 22 mg de sorbato de potássio e cerca de 9 mg de sabor cereja.
Exemplo 4
[0081] A estabilidade das formulações de suspensão aquosa I do Exemplo 2, acondicionadas no formato de embalagens em bastão do Exemplo 3, foi testada, submetendo um número representativo das referidas embalagens em bastão a testes de estabilidade, especificamente sob as seguintes condições: (a) longo prazo: temperatura de cerca de 25°C e umidade relativa de cerca de 60%; (b) intermediária: temperatura de cerca de 30°C e umidade relativa de cerca de 65%; (c) acelerada: temperatura de cerca de 40°C e umidade relativa de cerca de 75%.
[0082] Portanto, foram realizadas checagens analíticas constantes para verificar a estabilidade das amostras ao longo do tempo, em particular, foram determinados os valores do pH e ensaio de cálcio antes do início da estabilidade e após 1, 3 e 6 meses de condicionamento, nas condições de temperatura e umidade acima especificadas.
[0083] O valor do pH, inicialmente igual a cerca de 4,4, permaneceu durante todo o período de observação sempre dentro da faixa permitida pelas especificações, ou seja, sempre dentro da faixa compreendida entre 4,3 e 4,5, em todas as condições de estabilidade testadas (a), (b) e (c)
[0084] O ensaio de cálcio, inicialmente igual a cerca de 500 mg por embalagem em bastão, nunca excedeu as especificações de variação permitidas durante todo o período de observação.
[0085] A suspensão I continha nas embalagens em bastão permaneceu assim absolutamente estável, mesmo após 6 meses a partir da sua preparação, mesmo quando colocada sob condições particularmente estressantes, como as condições (b) e (c).
[0086] Portanto, a embalagem em bastão provou ser um formato seguro, fácil de produzir e comercializar, adequada para garantir uma alta adesão dos pacientes que precisam de suplementação de cálcio, graças à sua leveza e facilidade de transporte, simplicidade de abertura, imediação da ingestão em qualquer momento do dia, rapidez da ingestão graças aos volumes reduzidos, praticidade da ingestão, sem necessidade de meios adicionais de dispersão, como no caso dos grânulos ou pós atualmente no mercado, bem como ingestão agradável, graças à presença de sabores; características que, como um todo, tornaram o produto assim formulado um suplemento altamente aceitável para todos os tipos de pacientes, especialmente os mais difíceis, como os pacientes idosos e pediátricos.
[0087] Como é evidente, portanto, as formulações na forma de uma suspensão aquosa da invenção, compreendendo goma xantana em combinação com citrato de cálcio, na presença de ácido lático, preferivelmente de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, provaram ser surpreendentemente estáveis, também usando altas doses de citrato de cálcio e pequenos volumes de suspensão, mesmo após tempos de observação muito longos e sob condições de armazenamento particularmente estressantes, representando assim uma solução ideal para a administração de cálcio em uma forma prontamente biodisponível, como o citrato de cálcio, a pacientes que necessitem de sua suplementação para prevenir ou agir contra doenças relacionadas à perda de massa óssea, como a osteoporose e as fraturas.

Claims (21)

1. Formulação na forma de uma suspensão aquosa caracterizada por compreender citrato de cálcio, goma xantana e ácido lático.
2. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o citrato de cálcio é citrato de cálcio tetra- hidratado.
3. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o ácido lático é ácido lático a 80%.
4. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o citrato de cálcio está em uma concentração, expressa com referência ao cálcio, na faixa de 25 a 100 mg por 1 ml de suspensão, preferivelmente de cerca de 50 mg por 1 ml de suspensão.
5. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a goma xantana está em uma concentração percentual (p/p) na faixa de 0,3 a 5% (p/p), preferivelmente de 0,4 a 2% (p/p), mais preferivelmente de cerca de 0,45% (p/p) em relação ao peso total da formulação.
6. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ácido lático, preferivelmente na forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, está em uma concentração percentual (p/p) na faixa de 0,1 a 0,5% (p/p), preferivelmente de 0,25 a 0,35% (p/p), mais preferivelmente de cerca de 0,27% (p/p) em relação ao peso total da formulação.
7. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa está na forma de uma dose unitária.
8. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa na forma de uma dose unitária compreende citrato de cálcio em uma quantidade correspondendo a uma dose unitária de cálcio na faixa de 200 a 1500 mg, preferivelmente de 400 a 1200 mg.
9. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa na forma de uma dose unitária compreende citrato de cálcio em uma quantidade correspondendo a uma dose unitária de cálcio de cerca de 500 mg ou cerca de 1000 mg.
10. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que a goma xantana está em uma quantidade em peso na faixa de 30 a 200 mg, preferivelmente de 45 a 150 mg, ainda mais preferivelmente está em uma quantidade de cerca de 50 ou cerca de 100 mg.
11. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizada pelo fato de que o ácido lático, preferivelmente na forma de uma solução aquosa compreendendo 80% em peso de ácido lático, está em uma quantidade na faixa de 15 a 80 mg, preferivelmente de 25 a 65 mg, ainda mais preferivelmente está em uma quantidade de cerca de 30 ou cerca de 60 mg.
12. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizada pelo fato de que o volume total da referida suspensão aquosa está na faixa de 5 a 30 mL, preferivelmente de 8 a 25 mL, ainda mais preferivelmente de cerca de 10 ou cerca de 20 mL.
13. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12 caracterizada por compreender o citrato de cálcio em uma quantidade que corresponde a uma dose unitária de cálcio de 500 mg em um volume total de cerca de 10 mL.
14. Formulação na forma de uma suspensão aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por compreender ainda sucralose.
15. Recipiente flexível de dose única caracterizado por conter uma dose unitária de uma preparação farmacêutica ou um suplemento nutricional compreendendo a formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Recipiente, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o recipiente flexível é uma embalagem em bolsa ou uma embalagem em bastão, preferencialmente uma embalagem em bastão.
17. Recipiente, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado por conter cerca de 10 ml de uma suspensão aquosa compreendendo citrato de cálcio tetra- hidratado em uma quantidade equivalente a uma dose unitária de cerca de 500 mg de cálcio, cerca de 50 mg de goma xantana, cerca de 30 mg de ácido lático na forma de um composto compreendendo 80% em peso de ácido lático.
18. Recipiente, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo por conter adicionalmente sucralose.
19. Uso da formulação na forma de uma suspensão aquosa, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou do recipiente, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes que necessitam de suplementação de cálcio.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os pacientes que necessitam de suplementação de cálcio são pacientes idosos ou pacientes pediátricos.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os pacientes que necessitam de suplementação de cálcio são pacientes afetados por doenças relacionadas à perda de massa óssea, preferivelmente selecionadas a partir do grupo que consiste em osteoporose, fraturas, síndromes de diarreia crônica, hipertensão, câncer de cólon.
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Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851221A (en) * 1985-02-19 1989-07-25 Mission Pharmacal Company Liquid calcium supplementation from readily soluble mixtures of calcium compound and citric acid
US5075499A (en) * 1988-11-21 1991-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Calcium supplementation by dicalcium citrate-lactate
US5232709A (en) * 1990-08-06 1993-08-03 The Procter & Gamble Company Calcium and trace mineral supplements comprising estrogen
AU677432B2 (en) * 1993-09-09 1997-04-24 Gerhard Gergely Effervescent granulated material and method for its preparation
US5817351A (en) * 1995-04-07 1998-10-06 Abbott Laboratories Calcium fortified low pH beverage
US5597595A (en) * 1995-04-07 1997-01-28 Abbott Laboratories Low pH beverage fortified with calcium and vitamin D
CA2217264A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Abbott Laboratories Calcium supplements and calcium containing beverages comprising vitamin d
CA2545584C (en) * 2003-11-17 2012-10-23 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
WO2005053439A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Purac Biochem B.V. Thin mouthfeel calcium-fortified beverage containing calcium lactate gluconate citrate
US7267832B2 (en) * 2004-02-18 2007-09-11 Kraft Foods Holdings, Inc. Amorphous water-soluble calcium citrate salts and method of making and using same
WO2007035760A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced solubility of preformed calcium citrate by adding citric acid
US7968130B2 (en) * 2006-01-11 2011-06-28 Mission Pharmacal Co. Calcium-enriched food product
EP1993386A4 (en) * 2006-02-21 2010-05-26 Nutrijoy Inc COMPOSITION AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FOOD PRODUCTS AND BEVERAGES HAVING IMPROVED TASTE PRINTING CONTAINING PROTEIN AND FRUIT JUICES ENRICHED NUTRITIONALLY BY CALCIUM AND OLIGO-ELEMENTS
EP2198889A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-23 Almirall, S.A. Liquid pharmaceutical compositions comprising a triptan compound and Xylitol
CN101904350B (zh) * 2010-07-23 2013-09-25 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种强化钙含量的发酵乳饮料及其生产方法
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
AU2012245278A1 (en) * 2011-04-20 2013-11-14 Sterling International Inc. Method and dispenser for controlled release of semiochemicals
SG11201503842PA (en) * 2012-11-15 2015-06-29 Pharmacyclics Inc Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US11104660B2 (en) * 2019-04-23 2021-08-31 Tetra Discovery Partners, Inc. PDE4D inhibitors

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