PT94504B

PT94504B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aquosas em suspensao para ingredientes activos substancialmente insoluveis em agua

Info

Publication number: PT94504B
Application number: PT94504A
Authority: PT
Inventors: Walter G Gowan Jr
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1997-02-28
Also published as: PT94504A; HK127494A; GT199000066A; AU5792690A; ES2064634T3; DE69011766D1; GR900100481A; US5374659A; JPH0363219A; ATE110259T1; GR1002094B; CA2019863C; KR910000124A; EP0405930A2; IE902332L; EP0405930A3; AU635283B2; IL94887A0; EP0405930B1; KR0161969B1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N2 94 504

NOME: McNeil - PPC, Inc., estabelecida em Van Liew Avenue Milltown, New Jersey 08850 NJ, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: »«_ProCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS AQUOSAS EM SUSPENSÃO PARA INGREDIENTES ACTIVOS SUBSTANCIALMENTE INSOLÚVEIS EM ÃGUA

INVENTORES: Walter G. Gowan, Jr., residente nos Estados Unidos da América.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da convenção da União de Paris de 20 de Harço de 1883. Estados Unidos da América, 28 de Junho de 1989 sob o número de série 372,734.

Descrição referente à patente de invenção de McNeil - PPC, INC., norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Van Liew Avenue, Milltown, New Jersey 08850 NJ, Estados Unidos da América, (inventor: Walter G. Gowan Jr , residente nos E.U.A), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS AQUOSAS EM

SUSPENSÃO PARA INGREDIENTES ACTIVOS

SUBSTANCIALMENTE INSOLÚVEIS EM ÁGUA.

DESCRIÇÃO

Âmbito da invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas em suspensão aquosa. A presente invenção refere-se, de um modo mais especifico a uma suspensão farmacêutica de sabor camuflado, que compreende, prin cípios farmacêuticamente activos substancialmente insolúveis em água, agentes de suspensão e agentes que mascaram o sabor e, a um processo para se produzir tais suspensões farmacêuti cas, liquidas de sabor camuflado.

Antecedentes da invenção

Os medicamentos que se ministram oralmente são proporcionados ao paciente sob diversas formas, incluindo formas sólidas, tais como as cápsulas, as pas

tilhas ou comprimidos e formas líquidas tais como soluções, emulsões e suspensões. Pretende-se,geralmente,que os medica mentos que se ministram numa forma sólida sejam deglutidos inteiros,pelo que não é necessário ter-se em conta o sabor, muitas vezes desagradável do princípio activo na formulação do medicamento,excepto para se proporcionarem meios para evi tar o aparecimento do sabor durante o curto espaço de tempo em que o medicamento permanece na boca.Estes meios podem incluir a provisão de um revestimento adequadamente fino que se dissolva rápidamente a um comprimido ou a uma cápsula ou a utilização de uma cápsula de gelatina a parte exterior da cápsula conserva o princípio activo no interior até a cápsula ter sido deglutida,ou comprimindo simplesmente,o comprimi do de tal modo que ele não comece a desintegrar-se durante o curto espaço de tempo que se pretende que ele permaneça na boca. As crianças, as pessoas idosas e, muitas outras pessoas, incluindo pacientes inválidos ou incapacitados, têm problemas na deglutição de comprimidos inteiros ou até de cápsu las. Por este motivo, nos casos em que a dose a ser adminis trada não pode fabricar-se em comprimidos ou cápsulas muito pequenas, é aconselhável proporcionar o medicamento ou numa forma sólida susceptível de ser mastigada ou numa forma líquida. Para muitos pacientes, incluindo os pacientes dos foros pediátrico e geriátrico, é preferível ministrar a dose oral líquida à dose mastigável, devido à fácil deglutição, sem necessidade de deglutição da dose líquida.

Um problema comum que se encontra associado com as formas de dosagem líquida consiste, muitas vezes no sabor desagradável dos ingredientes activos que se manifestam durante o período de tempo durante o qual a dose líquida permanece na boca antes de ser deglutida. Nalguns casos, o sabor do medicamento activo numa forma líquida é geralmente sobreposto pela adição de ingredientes aromatizan tes ao líquido pelo que quando este é deglutido,o sabor amar go ou desagradável do medicamento é camuflado. Isto efectuou-se, por exemplo, cora uma modalidade de dosagem líquida pediátrica de acetominofeno (N-acetil para-aminofenol ou AP AP) . APAP encontra-se comercialmente disponível numa solu2

ção aquosa que inclui ingredientes aromatizantes de sobreposição que mascaram o sabor desagradável de APAP.

As soluções aquosas são, geralmente estáveis, e fáceis de preparar, para princípios activos solú veis em água, tal como APAP, mas são difíceis de preparar princípios farmacêuticamente activos insolúveis em água, em armazenamento estável sob uma forma de dosagem líquida pronta a usar. Os ingredientes insolúveis presentes em soluções com base em água tendem a separar-se ou a depositar-se e, muitas vezes, a agitação antes de se administrar não assegura um regímen de dosagem rigorosamente consistente. Embora alguns medicamentos insolúveis em água sejam solúveis em álcool, e possam apresentar-se em soluções alcoólicas, é mais aconselhável, especialmente nas formas de dosagem pediá tricas, utilizar soluções aquosas isentas de álcool.

A presente invenção orienta-se para a descoberta de um sistema de suspensão aquosa estável, para os princípios farmacêuticamente activos insolúveis em água, os quais, quando combinados com composições que mascaram o sabor dão origem a uma forma de dosagem de sabor agradável para aplicações em geriatria e, especialmente pediatria. Sumário da invenção

A presente invenção, tal como aqui se descreve,na totalidade e nos seus aspectos preferênciais, proporciona uma composição farmacêutica em suspensão aquosa, que compreende entre cerca de 0,2% e 20% em peso e em volume de um princípio farmacêuticamente activo substancialmente in solúvel na água; uma quantidade eficaz de estabilização de uma suspensão de uma goma de xantina; amido previamente gelatinizado e sorbitano-mono-oleato de polioxi-etileno; uma quantidade eficaz de uma composição que mascare o sabor seleccionada entre o grupo que consiste em açúcares álcoois poli-hídricos doces, glicerina, adoçante artificiais, agentes aromatizantes e suas misturas; e, água.

Nos aspectos preferênciais, a presente invenção compreende cerca de 0,13 a 0,24% de goma de xantina, 1,05 a 1,60% de amido previamente gelatinizado e,

0,01 a 1,00% de sorbitano-mono-oleato de polioxi-etileno por

! peso, por volume da suspensão total e, o princípio farmacêuticamente activo substancialmente insolúvel na água é, de preferência ibuprofeno e compreende cerca de 0,4% a 10% em peso, em volume. Noutros aspectos preferênciais, da presente invenção, a composição que mascara o sabor consiste em | cerca de 20 a 35% de sacarose, em cerca de 0 a 10% de sorbii tol e de cerca de 5 a 30% de glicerina por peso e por volume i da suspensão total. De um modo preferêncial, adiciona-se à suspensão ácido cítrico um ou seu sal farmacêuticamente acei te, numa determinada quantidade para estabilizar o pH da soI lução entre 3,5 e 5,0.

De acordo com a descrição e aspectos preferênciais, a presente invenção proporciona, também, um processo para a preparação de uma composição farmacêutica em suspensão aquosa que consiste nos seguintes passos:

a) misturar, a seco cerca de 0,13 a 0,24% de goma de xanti na, cerca de 1,05 a 1,060% de amido previamente gelatiI nizado e cerca de 4% a 7% de açúcar, de preferência, sa carose, por peso e por volume da suspensão total.

b) misturar separadamente cerca de 50% de água, 5 a 30% de glicerina e 0 a 105 de álcool poli-hidrico doce, de pre ferência sorbitol, por peso, por volume da suspensão to tal;

c) adicionar a mistura seca do passo a) com a mistura aquo sa do passo b) e misturar até a goma de xantina e o amido previamente gelatinizado se dispersarem uniformemente ao longo da mistura;

d) adicionar entre cerca de 16 e 28% de açúcar, de preferência, sacarose, por peso, por volume da suspensão total à dispersão do passo c) e misturando até os ingredientes se encontrarem uniformemente dispersos na mistura;

e) Misturar cerca de 0,1 a 1,00% de sorbitano-mono-oleato de polioxi-etileno e, 0,2 a cerca de 20,0% de um princí pio farmacêuticamente activo substancialmente insolúvel na água, por peso, por volume da suspensão total e ácido cítrico suficiente para estabilizar o pH da solução entre cerca de 3,5 e de 5,0, com a mistura do passo d)

até os ingredientes se encontrarem uniformemente disper sos ao longo da mistura; e,

f) misturar água suficiente à mistura do passo e) para se produzir uma suspensão farmacêutica aquosa de 100% do volume desejado.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Descrever-se-à, a presente invenção, especificamente no que diz respeito aos seus aspectos mais preferenciais,que consistem na preparação de suspensões aquosas de ibuprofeno. O ibuprofeno é um medicamento utilizado nas preparações às claras e nos fármacos prescritos com fins analgésicos e antipiréticos. 0 ibuprofeno encontra-se, geralmente indicado, para o alívio temporário de pequenas dg res e mal-estar associados à gripe vulgar, às dores na cabeça, às dores de dentes, dores musculares, dores nas costas, para alívio das dores da artrite, para as dores menstruais, e para diminuição da febre. Far-se-à aqui uma referência pormenorizada a outros aspectos perferênciais das composições, processos e métodos da presente invenção .

São particularmente vantajosas as formas de dosagem oral de suspensões aquosas para os fármacos insolúveis em água ou para os fármacos moderadamente solúveis na água, uma vez que podem estar isentas de álcool e proporcionar um meio alternativo para os comprimidos drageias e cápsulas para dosagem oral. O ibuprofeno e o princípio farmacêuticamente activo insolúvel em água, útil a que se dá maior preferência, de acordo com a presente invenção o ibuprofeno é substancialmente insolúvel em água a pHs inferiores a 6. Para os fins da presente invenção, a expressão subs tancialmente insolúvel em água diz respeito a uma composição que é insolúvel, praticamente insolúvel ou apenas ligeiramen te solúvel na água. Esta solubilidade pode existir a diversos pHs, por exemplo 3,5 a 6, para o ibuprofeno ou pode cobrir-se um intervalo mais estreito ou mais amplo de pH para se determinar a insolubilidade na água. Os exemplos de outros princípios farmacêuticos activos insolúveis na água,que se podem utilizar de acordo com a presente invenção, incluem, mas não se limitam,aos seguintes exemplos: fármacos car5

diovasculares, por exemplo glicosidos cardíacos, clorífrato e probucol; fármacos hipoglicémicos, sedativos/hipnóticos, por exemplo barbitúricos, dissulfiram e glutetimida; antiepiléticoso, por exemplo, carbamazepina, mefenitoina fenitoi na e fensuximida; agentes psicofarmacológicos, por exemplo a perfenazina; agentes analgésicos antipiréticos e anti-infla matórios, por exemplo o naproxen, a oxicodona, indometacin e fenilbutazona; e agentes anti-microbianos tais como o estolato de eritrimicina.

A composição farmacêutica em suspen são aquosa, compreende, de acordo com a presente invenção, cerca de 2,0% a cerca de 20,0% de princípio farmacêuticamente activo substancialmente insolúvel na água. Esta quantidade baseia-se, em termos gerais, nas quantidades eficazes dos princípios farmacêuticos activos de tal modo que sejam possíveis as suspensões que contenham menos de 0,2% de princípios farmaceuticamente activos. As quantidades de princípio farmacêuticamente activo compreendidas neste intervalo, são, geralmente aceitáveis, para mascarar o sabor mas é possível que se pudesse incluuir na suspensão, mais do que 20% de um princípio farmacêuticamente activo insolúvel em água e o sabor encontrar-se substancialmente camuflado para ser aceite pelo consumidor.

passo inventivo mais importante da presente invenção reside na estabilização da suspensão dos princípios farmaceuticamente activos insolúveis na água. O presente inventor descobriu que a única combinação da goma de xantina, amino previamente gelatinizado e de um surfactante tal como o sorbitano-mono-oleato de polioxi-etileno, produz um armazenamento vantajosamente estável e suspensões homogeneamente dispersas de princípios farmaceuticamente activos insolúveis na água.

A goma de xantina é um carboidrato natural de elevado peso molecular, especificamente, um polis sacárido. A goma de xantina é, por si própria, um conhecido estabilizador de suspensões, para suspensão de polpa de frutos nas bebidas e concentrados, loções de calamina, para

prevenir a fixação en coberturas de alimentos, arranjos de saladas e xaropes.

Prepara-se o amido previamente gela tinizado a partir de um amido de milho alimentar, modificado, estabilizado e ceroso. 0 amido previamente gelatinizado é previamente cozinhado, pelo que aumenta de volume e começa instantâneamente a ficar espesso, quando se adiciona água fria, descobriu-se que o componente do amido previamente gelatinizado utilizado em combinação com goma xantina, de acor do com a presente invenção, proporciona uma estabilidade de armazenamento superior e, suspensões homogeneamente dispersas de princípios farmaceuticamente activos insolúveis na água.

Os agentes tensioactivos preferidos que se utilizam, de acordo com a presente invenção são o éster oleico de sorbitano, especialmente o sorbitano-mono-olea to de polioxi-etileno,também conhecido como poli-sorbato,80. Tais surfactantes ou moléculas tensio-activas consistem de duas extremidades ou porções; um grupo polar ou iónico numa extremidade e uma cadeia orgânica não polar na outra extremi dade. Cada uma das porções do surfactante possui uma afinidade para uma fase diferente da suspensão aquosa. Uma vez humidificado pela fase aquosa, o surfactante proporciona a estabilidade pelo que se conhece como estabilização estérica. O grupo não polar é absorvido pela superfície hidrofóbica não humidificada da fase sólida e a extremidade polar estende-se pela fase aquosa. Esta absorção dupla permitiu que as partículas em suspensão fossem rodeadas por moléculas de água e incorporadas na solução aquosa. De acordo com a presente invenção, estabiliza-se a suspensão através de uma mistura de quantidades estabilizantes de suspensão eficazes de goma xantam, amido previamente gelatinizado e sorbitano-mono-oleato de poli-oxietileno. De um modo preferêncial a quantidade eficaz, destes componentes, para estabilizar a suspensão, compreende de cerca de 1,25 a cerca de 1,90% de peso por volume da suspensão total. De um modo particular, a goma de xantina pode compreender cerca de 0,13 a 0,24%, o amido previamente gelatinizado cerca de 1,05 a ·** -ί ^u “ *—

cerca 1,60% e o sorbitano-mono-oleato de polioxi-etileno cer ca de 0,01 a 1,00% de peso por volume da suspensão total. Estas quantidades oscilarão tal como outras quantidades de componentes de acordo com o tipo e quantidade do princípio farmacêutico activo que se deseja incorporar na suspensão, assim como a quantidade de agentes que mascaram o sabor e adoçantes desejados para a suspensão farmacêutica.

Os componentes que mascaram o sabor, compreendem, geralmente de cerca de 25 a 50% em peso por volume da composição total. No entanto a presente invenção não se encontra limitada por esta quantidade, mas, provavelmente uma quantidade eficaz da composição que mascara o sabor produza uma suspensão aceitável para o consumidor. Por exemplo se se utilizarem adoçantes artificiais mui to intensos, será necessária uma menor quantidade do que a que seria no caso dos açúcares para se mascarar eficazmente o sabor, a quantidade de agente camuflante de sabor necessária variará com a quantidade de princípio farmacêutico activo utilizado assim como a intensidade do fraco sabor do princípio farmacêutico activo. Se um princípio farmacêutico activo for de sabor substancialmente neutro,pode reduzir-se, então grandemente a quantidade de composição para mascarar o sabor.

As composições preferenciais para se mascarar o sabor, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não se limitam a açúcares, álcoois poli-hídricos doces, glicerina,adoçantes artificiais,agentes aromatizantes e suas misturas. Os exemplos de açúcares incluem sacarose, a frutose,a dextrose e a glicose. Exemplos de álcoois poli-hídricos doces incluem o sorbitol e o manitol. 0 tipo de glicerina que se utiliza, de um modo preferencial é de grau U.S.P. Exemplos de adoçantes artificiais incluem o aspartamo, a sucralose, os ciclamatos, a sacarina e suas misturas. Exemplos de agentes aromatizantes incluem os sabores naturais e artificiais de frutos.

ácido cítrico e um princípio preferêncial para se adicionar a uma suspensão para estabilizar o pH da suspensão entre 3,5 e 5,0. Adiciona-se, com vanta8

gem, o ácido cítrico desde que um pH inferior (isto é, 3,5a 5,0) evite o crescimento microbiano e auxilie a estabilidade do produto. Um pH preferencial para a suspensão quando se utiliza o ibuprofeno como o princípio farmacêutico aetivo su bstancialmente insolúvel na água, encontra-se compreendido entre 3,5 e 5,0 desde que o ibuprofeno se conserve insolúvel na água e em suspensão a este pH de inibição microbiana .

A presente invenção proporciona, também um processo para a preparação composição farmacêutica em suspensão aquosa. 0 processo preferêncial compreende os seguintes passos sequênciais:

a) lavar a mescla de cerca de 0,13 a 0,24% de goma xantina, cerca de 0,5 a 1,60% de amido previamente gelatinizado e de cerca de 4% a 7% de açúcar, de preferência sa carose, por peso, por volume, do volume total da suspen são;

b) misturar separadamente cerca de 50% de água, 5 a 30% de glicerina e de 0 a 10% de álcool poli-hídrico doce, de preferência o sorbitol, por peso e por volume da suspen são total;

c) adicionar a mescla lavada do passo a) com a mistura aquosa do passo b) e misturar até que a goma de xantina e o amido préviamente gelatinizado, se encontrem unifor memente dispersos na mistura;

d) adicionar cerca de 16 a 20% de açúcar, de preferência sacarose, por peso e por volume da suspensão total à dispersão do passo c) e misturar até os ingredientes se en-contrarem uniformemente dispersos na mistura:

e) misturar cerca de 0,1 a 10% de mono-oleato sorbitânico de polioxi-etileno, cerca de 0,2 a cerca de 20,0% e, preferencialmente de 0,4 a cerca de 10,0% do princípio farmacêuticamente aetivo substancialmente insolúvel na água, de preferência o ibuprofeno, por peso e por volume da suspensão total e ácido cítrico suficiente para fazer descer o pH da solução para o intervalo compreendido entre 3,5 e 5,0, à mistura do passo d) até os ingredientes se encontrarem uniformemente dispersos ao longo da mistura; e

f) adicionar e misturar água suficiente, à mistura do passo e) para se produzir uma suspensão farmacêutica aquosa, de preferência com ibuprofeno, de 100% do volume pre tendido.

Nos aspectos preferênciais do processo, adiciona-se ã mistura do passo e) uma quantidade eficaz de um conservante, tal como, por exemplo, ácido benzoí co, e os seus sais, incluindo o benzoato de sódio, ou o ácido sórbico e os seus sais, e, submete-se a suspensão do pas so f) a um passo de desarejamento, pelo que se ajusta o volu me da suspensão para 100%, adicionando, água após tal desare jamento. De um modo preferencial, os ingredientes aromatizan tes e de coloração adicionados à mistura do passo e) são do tipo e quantidade pretendida para a suspensão especial indo de encontro às preferências do consumidor a que se destina de tal suspensão, considerando, por exemplo se são para uso pediátrico ou para adultos. Na secção de exemplos seguinte, proporciona-se uma exemplificação mais pormenorizada do processo preferêncial, da presente invenção, tal como o que se efectuou utilizando ibuprofeno e tolmetina com os ingredientes activos.

Exemplos

Daqui em diante, ilustrar-se-à a presente invenção com exemplos. Os exemplos não devem ser considerados como um limite ao âmbito da presente invenção mas devem ser tomados em conjunto com a descrição geral e detalhada anteriormente efectuada, proporcionando uma melhor percepção da presente invenção e um perfil do processo prefe rencial para a preparação das composições da presente invenção.

Exemplo 1 - Suspensão	de Ibuprofeno	sob a	forma de dosaqem
líquida
Inaredientes	Quantidade	Quantidade
	Unitária	por lote
	(g	. %)	(gramas)
Ibuprofeno, USP		2,0	7570,0
Glicerina, USP		10,0	37850,0
Sacarose Granulada, NF, (Beet)	30,0	113550,0
Amido previamente gelatinizado
(CLEARJEL)		1,31	4958,40
Goma de xantina, NF,	(KELTROL-T)	0,18	681,30
Poli-sorbato 80, NF,	(TWEEN 80)	0,05	189,25
Ácido cítrio, anidro,	USP	0,18	681,30
Benzoato de Sódio, NF		0,20	757,0
Aromatizantes Artificiais	0,43	1627,55
FD&C Amarelo #10		0,0025 9,463
FD&C Vermelho #40		0,0009 3,407
Água Purificada, USP	qs to:	100,00	ml. 378,5 litros

INSTRUÇÕES DE PROCESSAMENTO

1. Misturar a seco, num misturador adequado, 20% de sacaro se granulada (22,53 Kg), com o amido previamente gelati nizado e goma xantina, durante 10 minutos.

2. Num recipiente graduado, adicionar 200,0 litros de água pura e glicerina e misturar, aproximadamente, durante

2-3 minutos.

3. Adicionar a mistura seca (gomas e sacarose) e misturar até as gomas se encontrarem dispersas, durante, aproximadamente, 10-15 minutos.

4. Adicionar a restante sacarose (90,72 Kg) e misturar até se dissolver, durante aproximadamente 10-15 minutos. A viscosidade do processo compreendia 1966,4 cps.

5. Adicionar poli-sorbato 80, ácido cítrico e benzoato de sódio e misturar, durante, aproximadamente 5-10 minutos .

6. Adicionar ibuprofeno, (que se fez passar através de um crivo de 40 malhas) e, misturar, aproximadamente, duran te 15 minutos.

7. Adicionar aromatizantes e, misturar,aproximadamente durante 5 minutos.

8. Adicionar corantes, FD&C vermelho #40 e FD&C amarelo #10 (previamente misturados em água purificada) e, misturar, durante, aproximadamente 5 minutos.

9. Trazer a suspensão para próximo do volume final com 56,7 litros de água purificada e misturar, durante aproximadamente, 10 minutos.

processo anterior produz um lote com uma capacidade de aproximadamente, 378,5 litros ou de 100 galões de suspensão de ibuprofeno (100 mg/5 ml) a um pH de 3,97.

Exemplo 2 - Preparação da Suspensão de Ibuprofeno sob a forma de dosaqem em gotas

Ingredientes

Quantidade

Unitária (g.%)

Quantidade por lote (gramas)

Ibuprofeno, USP	4,0	15140,0
Glicerina, USP	5,0	18925,0
Solução de sorbitol	5,0	18925,0
Sacarose Granulada, NF (Beet)	30,0	113550,0
Amido Previamente gelatinizado (CLEARJEL)	1,2	4542,0
Goma de Xantina, NF, (Keltrol-T)	0,2	757,0
Poli-sorbato NF (TWEEN 80)	0,05	189,25
Ácido cítrico Anidro, USP	0,18	681,30
Benzoato de Sódio, NF.	0,20	757,0
Aromatizantes Artificiais	0,86	3255,1
FD&C vermelho #40	0,001	3,785
Água Purificada, USP qs to:	100,0	378,5

Litros

INSTRUÇÕES DE PROCESSAMENTO

1. Misturar a seco, num misturador adequado, 20% de sacaro se granulada (22,83 kg) com amido previamente gelatinizado e a goma de xantina durante 10 minutos.

2. Adicionar num recipiente graduado 193,5 litros de uma solução de água purificada, glicerina e sorbitol e, mis turar, durante, aproximadamente 2-3 minutos.

3. Adicionar a mistura seca (gomas e sacarose) e misturar até que as gomas se encontrem dispersas de um modo uniforme, durante, aproximadamente 10-15 minutos.

4. Adicionar à sacarose restante, (90,72 Kg) e misturar até se encontrar dissolvida, durante, aproximadamente 10-15 minutos. 0 processo compreendia uma viscosidade de 1513,2 cps.

5. Adicionar poli-sorbato 80, ácido cítrico, benzoato de sódio e misturar, durante, aproximadamente 5-10 minutos .

6. Adicionar ibuprofeno (que se fez passar por um crivo de 40 malhas) e misturar, durante, aproximadamente 15 minu tos.

7. Adicionar os aromatizantes e, misturar durante, aproximadamente 5 minutos.

8. Adicionar o corante FD&C vermelho #40 previamente mistu rado em água purificada e misturar, durante, aproximada mente 5 minutos.

9. Trazer a suspensão até próximo do volume final com 47,6 litros de água purificada e, misturar durante, aproxima damente 10 minutos.

10. Deixar a suspensão desarejar, durante a noite, durante aproximadamente 12-16 horas.

11. Trazer a suspensão para um volume final com 12,2 litros de água purificada USP e misturar durante, aproximadamente 10 minutos.

processo anteriormente descrito produz um lote com uma capacidade de 378,5 litros de gotas de suspensão de ibuprofeno (40 mg/ml) a um pH de 3,92.

Exemplo 3 - Modalidade de Dosagem de Tolmetina em Suspensão Liquida.

Efectuou-se o processo do Exemplo 1, com a excepção de que se substituiu o ibuprofeno por 7,570 Kg de tolmetina, para se produzir uma suspensão de tolmetina de 100 ng/5 ml.

âmbito da presente invenção não fica de modo algum limitado pela descrição, exemplos e suges tões aqui utilizadas, podendo efectuar-se modificações sem alterar o espirito da presente invenção. Por exemplo, podem adicionar-se outros medicamentos à suspensão aquosa para pro porcionar uma medicação combinada. Para além disso, pode utilizar-se a suspensão farmacêutica da presente invenção para ingredientes não medicamentosos incluindo nutrientes tais como vitaminas e minerais.

A aplicação das composições e métodos da presente invenção para utilizações farmacêuticas ou médicas podem efectuar-se de acordo com qualquer dos métodos e técnicas clínicas médicas ou farmacêuticas actuais ou que são provavelmente do conhecimento do especialista. Deste mo do, considera-se que a presente invenção englobe as modifica ções e variações da presente invenção desde que se encontrem abrangidas pelo âmbito das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparação de uma composição farmacêutica aquosa em suspensão caracterizado por:

(a) se incorporar a seco entre cerca de 0,13% e 0,24% de go ma de xantano, cerca de 1,05% a 1,60% de amido pregelatinizado e entre cerca de 4% e 7% de açúcar em peso por volume da suspensão total;

(b) incorporar-se separadamente cerca de 50% de água, entre 5% e 30% de glicerina, e entre 0 e 10% de um álcool poli-hídrico doce, em peso por volume da suspensão total;

(c) adicionar-se a mistura seca do passo (a) com a mistura aquosa do passo (b) e nisturar-se até que a goma de xan tano e o amido pregelatinizado estejam dispostos unifor memente através da mistura;

(d) adicionar-se entre cerca de 16% e 28% de açúcar,em peso por volume da suspensão total, à dispersão do passo (c) e misturar-se até que os ingredientes estejam dispersos uniformemente na mistura;

(e) misturar-se cerca de 0,01% a 1,00% de mono-oleato de po li-oxi-etileno sorbitano e, entre cerca de 0,2 e 20% de um ingrediente activo utilizado em farmácia, substancialmente insolúvel em água, em peso por volume da suspen são total da mistura do passo (d), até que os ingredien tes activos estejam uniformente dispersos através da mistura; e (f) incorporar-se água suficientemente à mistura do passo (e) para produzir uma suspensão aquosa farmacêutica de 100% do volume desejado.

- 2a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por no passo (e) se adicionar à mistura ácido cítrico suficiente para estabilizar o pH da solução en tre cerca de 3,5 a 5,0 e uma quantidade eficaz de conservante.

C7

- 33 Processo de acordo com a reivindica ção 1,caracterizado por se submeter a suspensão no passo (f) a um passo de desarejamento e se ajustar o volume da suspensão até 100% por adição de água após o referido desarejamento.

- 4a Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por o açúcar dos passos (a) e (d) ser sucrose; por álcool poli-hídrico doce do passo (b) ser sorbitol ; por os ingredientes aromatizantes e corantes serem adicionados à mistura no passo (e).

- 5» Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter uma composição farmacêutica aquosa em suspensão constituída por: entre cerca de 0,2% e 20,0% de um ingrediente activo utilizado em farmácia substancialmente insolúvel em água; uma quantidade eficaz de goma de xantano estabilizadora da suspensão, amido pregelatinizado e mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbita no; uma quantidade eficaz de uma composição que disfarça o sabor seleccionada entre o grupo constituído por açúcar, álcool poli-hídrico doce, glicerina, eduicorante artificial, agentes aromatizantes e suas misturas; e água.

- 6a Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por a quantidade eficaz estabilizadora da suspensão de goma de xantano, o amido pregelatinizado e o mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano estarem compreendidos entre cerca de 1,25 e 1,90% em peso do volume da sus pensão total.

- 72 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se incorporar entre cerca de 0,13 e 0,24% de goma de xantano, entre cerca de 1,05% e 1,60% de amido pregelatinizado e entre cerca de 0,01 e 1,00% de mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano, em peso por volume da suspensão total.

- 8a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se incorporar entre cerca de 25% e 50% da composição que disfarça o sabor, em peso por volume da suspensão total.

- 9a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a composição que disfarça o sabor ser constituída por cerca de 20% a 35% de sucrose, cerca de 0 a 10% de sorbitol e cerca de 5% a 30% de glicerina, em peso por volume da suspensão total.

- 10a Processo para a preparação de uma composição aquosa de ibuprofeno em suspensão caracterizado por:

(a) incorporar-se a seco entre cerca de 0,13% a 0,24% de go ma de xantano, cerca de 1,05% a 1,60% de amido pregelatinizado e entre cerca de 4% e 7% de sucrose, em peso por volume da suspensão total;

(b) incorporar-se separadamente cerca de 50% de água, entre 5 e 30% de glicerina, e entre 0 e 10% de sorbitol em pe so por volume da suspensão total;

(c) adicionar-se a mistura seca do passo (a) com a mistura aquosa do passo (b) e se misturar até que a goma de xan tano e o amido pregelatinizado estejam dispersos unifor memente através da mistura;

(d) adicionar-se entre cerca de 16% e 28% de sucrose, em pe so por volume da suspensão total, à dispersão do passo (c) e misturar-se até que os ingredientes estejam dispersos uniformemente na mistura;

(e) misturar-se cerca de 0,01 a 1,00% de mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano e cerca de 0,4% a 10,0% de ibuprofeno em peso por volume da suspensão total, uma quantidade eficaz de um conservante e ácido cítrico suficiente para estabilizar o pH da solução entre cerca de 3,5 e 5,0, com a mistura do passo (d) até que os ingredientes estejam dispersos uniformemente através da mistura ; e (f) misturar-se água suficiente à mistura do passo (e) para produzir uma suspensão aquosa de ibuprofeno com 100% do volume desejado.

- lia Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por a suspensão no passo (f) ser submetida a um passo de desarejamento e por se ajustar o volume da suspensão a 100% por adição de água após o passo de desarejamento.

- 12aProcesso de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por se adicionar os ingredientes aroma tizantes e corantes à mistura do passo (e).

- 13a Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por se obter uma composição aquosa de ibuprofeno em suspensão constituída por cerca de 0,4% a 20,0% de ibuprofeno, uma quantidade de goma de xantano estabilizadora de suspensão, amido pregelatinizado e mono-oleato de poli-oxo-etileno de sorbitano, e uma quantidade eficaz de uma composição que disfarça o sabor, seleccionada entre um grupo constituído por açúcar, álcool, poli-hídrico doce, gli cerina, edulcorante artificial, agentes aromatizantes e suas misturas; ácido cítrico numa quantidade eficaz para manter o pH da solução compreendido entre 3,5 e 5,0; e água.

- 14a Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por a quantidade de goma de xantano es tabilizadora da suspensão, o amido pregelatinizado e o mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano estarem compreendidos entre cerca de 1,2 5% e 1,90% em peso por volume da suspensão total.

- 15a Processo de acordo com a reivindica ção 10,caracterizado por se incorporar cerca de 0,13 a 0,24% da goma de xantano, cerca de 1,05 a 1,60% de amido pregelati nizado e cerca de 0,01 a 1,00% de mono-oleato de poli-oxi19

-etileno de sorbitano, em peso por volume da suspensão total.

- 16« Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por se incorporar cerca de 25% e 50% da composição que disfarça o sabor, em peso por volume da suspensão total.

- 17& Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por a composição que disfarça o sabor ser constituída por cerca de 20% a 35% de sucrose, cerca de 0 a 10% de sorbitol e cerca de 5% a 30% de glicerina, em peso por volume da suspensão total.

- 18a Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por se obter uma composição aquosa de ibuprofeno em suspensão, constituída por: entre cerca de

0,4 e 10% de ibuprofeno, cerca de 0,13 a 0,24% de goma de xantano, cerca de 1,05 a 1,60% de amido pregelatinizado e cerca de 0,01% a 1% de mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano, em peso por volume da suspensão total; cerca de 20% a 35% de sucrose e cerca de 0 a 10% de sorbitol, em peso por volume da suspensão total; cerca de 5% a 3 0% de glicerina, em peso por volume da suspensão total; ácido cítrico numa quantidade eficaz para manter o pH da suspensão compreendido entre cerca de 3,5 e 5,0; e água.

- 19a Processo de acordo com a reivindica ção 18, caracterizado por se incorporar 2% de ibuprofeno, 0,18% de goma de xantano, 1,31% de amido pregelatinizado e 0,05% de mono-oleato de poli-oxi-etileno de sorbitano, em peso por volume da suspensão total.

A requerente reivindica a priorida20 de do pedido norte-americano apresentado em 28 de Junho de

1989, sob o número de série 372,734.

Lisboa, 27 de Junho de 1990 C AGEN7S OriCI-L L'A L.-í IS.UIAL