JP2001501225A - バムブテロールを含む水性製剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 バムブテロール、およびその薬理学的に許容されるその塩の新規水性製剤および小児科で許容されるその使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 バムブテロールを含む水性製剤およびその使用 本発明は新規医薬製剤およびその製造および使用に関する。本発明はまたバム ブテロールの新規な小児科への使用にも関する。 バムブテロールおよびその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ４３８０７から気 管支拡張剤として知られている。バムブテロールは商品名Bambec(登録商標)の下 に、その塩酸塩の錠剤の形で販売されている。バムブテロールはアドレナリン選 択性β₂受容体アゴニストであるテルブタリンのプロドラッグであり、体内でゆ っくり活性なテルブタリンに代謝される。 小児の間で喘息の症例が増加しており、増加し続けている。小児への、例えば 、吸入または飲み込まなければならない錠剤およびカプセルの手段による投与は 困難であり得、小児、特に幼児は、常にはまたはたやすくは協力的でない。更に 、ある患者は錠剤を飲み込むのが困難であり、錠剤を噛んだ場合、その中の医薬 が苦味を呈することを発見している。従って、錠剤が処方されたとき、患者のコ ンプライアンスは常には良好ではない。 我々は、本発明により、バムブテロールを製剤でき、錠剤よりも簡便な方法で 投与できることを発見した。 従って、本発明により、我々はバムブテロールまたは薬理学的に許容されるそ の塩の水性製剤を提供し、製剤は３.７から４.２のｐＨを有する。 我々は、この製剤が飲み込むことにより投与することに適することを選ぶ。 我々は、塩酸塩の形のバムブテロールを選ぶ。製剤は好ましくは溶液であり、 塩酸塩として測定して、約０.５から５ｇ、例えば約１０mgのバムブテロールを １ml当たり含む。 製剤の密度は好ましくは約１.０３から１.０９ｇ／mlの間である。 我々は、製剤のｐＨを約３.９にまた選択する。製剤のｐＨは適当な緩衝剤、 例えばクエン酸および必要であれば水酸化ナトリウムの手段により適当な範囲お よび値に調節し得る。当業者は、所望のｐＨを達成するために必要な緩衝剤の適 当な量を容易に見つけることができるが、一般にクエン酸３.０から５.０、例え ば 約４.０mg／ml、水酸化ナトリウム０.４から０.８、例えば約０.６mg／mlの範囲 である。 製剤は甘味剤、例えばソルビトールおよび／またはグリセロール、またはグル コースポリマー、例えば、Lycasin(登録商標)として既知のものも含み得る。甘 味剤の製剤中の割合は、使用する特定の甘味剤に依存するが、使用する香味剤と 共に、バムブテロールの苦味を隠すのに充分でなければならない。我々は、虫歯 を増やすようなものでない甘味剤を選択する。我々は、１ml当たり１００から２ ００mg、より好ましくは約１５０mgのソルビトールを含む製剤を選択する。我々 は、１ml当たり７５から１２５mg、より好ましくは約１００mgのグリセロールを 含む製剤もまた選択する。 製剤は、例えば、多数回投与形に包装しなければならない場合、防腐剤、例え ば安息香酸ナトリウムも含み得る。防腐剤はその予期される使用期間中、充分な 防腐効果を発揮するような量で存在すべきである。従って、我々は、１ml当たり ０.７５から１.２５mg、より好ましくは約１.０mgの安息香酸ナトリウムを含む 製剤を選択する。 我々は、本発明の製剤の狭いｐＨ範囲が、活性剤および防腐活性の安定性の最 適な組み合わせをもたらすことを驚くべきことに判明した。 我々は、ある香味剤が所望の製剤および／または製剤のために使用する容器と 適合しないことを発見している。しかしながら、驚くべきことに、我々は、クロ スグリのエッセンスを使用した場合、このような不適合が存在しないことを発見 した。クロスグリのエッセンスは、天然および合成フレーバー(天然フレーバー と同一である)を溶媒としてのプロピレングリコール中に含む。 使用するバムブテロールの単位および一日量は患者および処置すべき状態のタ イプおよび重症度に依存する。 小児に必要な投与量は、成人よりもかなり少ない、即ち、成人と比べて、小児 の体重に比例した少ない投与量であることを予測するであろう。我々は、驚くべ きことに、これは当てはまらず、６歳またはそれより上、例えば、６−１２歳の 小児の投与量は、実質的に成人と同じであることを発見した。６歳より下、例え ば、２−５歳の小児のための投与量は、成人の投与量の約半分である。両方の場 合、mg／kg基本にして対応する成人の投与量よりも多い。 我々は、小児に必要な高投与量は、予期されない、成人に比べて早い活性成分 の代謝速度により説明できると考える。 従って、本発明の更なる態様により、我々は、小児に、mg／kg基本で測定して 、対応する成人の投与量よりも多い投与量のバムブテロールを小児に投与するこ とを含む、気管支拡張剤での処置が必要な小児の処置法を提供する。 我々は、２から５歳の小児には、塩酸塩で測定して約０.５mg／kgから約１． ０mg/kgの量、および６から１２歳の小児には同じ基本で約０.１４mg／kgから約 １.０mg／kgの量の毎日の投与を選択する。 成人へのバムブテロールの単位投与量は、塩酸塩で測定して、１０から２０mg 、即ち、７０kgの成人で０.１４または０.２８mg／kgである。 投与は、通常小児および成人の両方に対して一日一回である。 本発明により、我々はまた小児科用医薬の製造のためのバムブテロール、また はその薬理学的に許容される塩の使用も提供する。 小児科用医薬は、好ましくは本発明の水性製剤であり、上記の量の単位容量と して包装され得るか、または多数回投与量、例えば、１００または３００ml単位 の形であり得る。多数回投与量は、製剤が適合できる適当な容器、例えば、高密 度ポリエチレンビンに包装し得る。容器は好ましくは小児が開けないようになっ ており、それはまた、あるいはそれに代えて、触ったことが分かるようになって いても良い。 本発明の製剤は、慣用の製薬的手段、例えば、所望の比率の成分の単純な混合 により製造し得る。 本発明を以下の実施例により説明するが、限定するものではない。実施例１ 製剤重量部 バムブテロール塩酸塩 １.０ ソルビトール７０％(結晶無し) １５０.０ グリセロール １００.０ 安息香酸ナトリウム １.０ クエン酸 ４.０ 水酸化ナトリウム ０.６ クロスグリエッセンス ０.５ 純水 １,０００まで この製剤は、ソルビトールおよびグリセロールを少量の水に溶解することによ り製造し得る。クエン酸、水酸化ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびバムブ テロール塩酸塩を更に少量の水に溶解し、二つの溶液を次いで混合する。次いで 、クロスグリエッセンスを添加し、全体を混合し、濾過し、容器に入れる。溶液 のｐＨは約３.９である。実施例２ 実施例１の製剤を使用して、２から５歳の間の数名の喘息小児に、一日一回バ ムブテロール塩酸塩として測定して１０mgの投与量をタ方に与えて、処置した。 処置を三ヶ月間続けた。効果を、喘息症状、救済医薬(吸入ベータ−アゴニスト) の使用、喘息およびＰＥＦ(ピークフロー)のために目覚めた回数を含む毎日の日 記(朝と夕方)から評価した。処置は有効であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３.７から４.２のｐＨを有する、バムブテロールまたは薬理学的に許容さ れるその塩の水性製剤。 ２．バムブテロールが塩酸塩の形である、請求項１記載の製剤。 ３．塩酸塩として測定して、約０.５から５ｇのバムブテロールを１ml当たり 含む、請求項１または２記載の製剤。 ４．緩衝剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。 ５．甘味剤を含む、請求項１から４のいずれかに記載の製剤。 ６．防腐剤を含む、請求項１から５のいずれかに記載の製剤。 ７．クロスグリ香味剤を含む、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。 ８．１.０３から１.０９ｇ／mlの密度を有する、請求項１から７のいずれかに 記載の製剤。 ９．小児に、mg／kg基本で測定して、対応する成人の投与量よりも多い投与量 のバムブテロールまたはその薬理学的に許容される塩を小児に投与することを含 む、気管支拡張剤での処置が必要な小児の処置法。 １０．２から５歳の小児に、塩酸塩で測定して１０から２０mgの量のバムブテ ロールを一日一回投与する、請求項９記載の方法。 １１．塩酸塩で測定して０.５mg／kgから１.０mg／kgの量のバムブテロールを 一日一回投与する、請求項１０記載の方法。 １２．バムブテロールが請求項１から８のいずれかに記載の製剤として投与さ れる、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。 １３．小児科用医薬の製造のためのバムブテロール、またはその薬理学的に許 容される塩の使用。 １４．医薬が、塩酸塩で測定して１０から２０mgの量のバムブテロールを２か ら５歳の小児に一日一回投与するものである、請求項１３記載の方法。