BE1011395A5

BE1011395A5 - Composition et utilisation.

Info

Publication number: BE1011395A5
Application number: BE9701030A
Authority: BE
Inventors: Staffan Annefors; Carl-Axel Bauer; Hans Nilsson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 1999-08-03
Also published as: BR9707574A; AU7871398A; FR2757398A1; HUP9901792A3; NL1007839C2; IL125535A0; CA2243085A1; WO1998027981A1; IE970899A1; US6075048A; CZ243898A3; FR2757398B1; ZA9711047B; PL328334A1; NO983556D0; SE9604752D0; KR19990082274A; ID23693A; TR199801500T1; GR1003207B

Abstract

Nouvelles compositions de bambutérol ainsi que l'utilisation pédiatrique de celui-ci et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Description


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   Composition et utilisation 
La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique et sa fabrication ainsi que son utilisation. Elle concerne aussi une nouvelle utilisation pédiatrique du   bambutérol.   



   On connaît   le bambutérol   et ses sels pharmaceutiquement acceptables comme broncho-dilatateurs par le brevet EP   0 043 807.   Le bambu-   stérol   est vendu sous la marque de fabnque   Bambec@,   sous la forme de comprimés de son chlorhydrate sel. Le bambutérol est un promédicament de la terbutaline agoniste des récepteurs ss2 sélectifs adrénergiques et est lentement métabolisé dans le corps en terbutaline active. 



   L'asthme a connu et continue de connaître une incidence croissante parmi les enfants. L'administration de médicaments à des enfants, par exemple, par inhalation ou à l'aide de comprimés et de gélules, qui doivent s'avaler, peut être difficile, étant donné que les enfants et plus spécialement, les enfants les plus Jeunes, ne coopèrent pas aisément ou ne coopèrent pas toujours. De plus, certains autres patients, trouvent qu'un comprimé est difficile à avaler et si le comprimé est mâché, le médicament qu'il contient peut produire une saveur amère. L'agrément du patient lors de la prescription d'un comprimé n'est pas toujours bon. 



   Nous avons constaté que le bambutérol pouvait être composé et administré sous une forme plus commode qu'un compnmé. 



   Par conséquent, conformément à la présente invention, nous fournissons une composition aqueuse de bambutérol, ou d'un sel pharmaceu- 

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 tiquement acceptable de celui-ci, laquelle composition possède un pH qui varie de 3, 7 à 4, 2. 



   Nous préférons que la composition soit adaptée à être administrée par ingestion. 



   Nous préférons que le   bambutérol   se présente sous la forme de son chlorhydrate sel. La composition est, de préférence, une solution et contient avantageusement d'environ 0,5 à 5 mg, par exemple, environ 1,0 mg, de bambutérol, mesuré sous la forme du chlorhydrate, par ml. 



   La masse spécifique de la composition varie, de préférence, d'environ 1,03 à 1, 09 g/ml. 



   Nous préférons également que le pH de la composition soit d'environ 3,9. Le pH de la composition peut être ajusté à la valeur ou dans la plage souhaitée, à l'aide d'un agent tampon convenable, par exemple, l'acide citrique et, si cela se révèle nécessaire, l'hydroxyde de sodium. La personne spécialisée sera capable de trouver la quantité appropriée d'agent tampon nécessaire pour parvenir au pH souhaité, mais, en général, cette quantité variera dans la plage de 3,0 à 5,0   mg/ml,   par exemple, elle sera d'environ 4,0 mg/ml, d'acide citrique et de 0,4 à 0,8   mg/ml,   par exemple, d'environ 0, 6   mg/ml,   d'hydroxyde de sodium. 



   La composition peut aussi contenir un agent édulcorant, par exem-   ple,   le sorbitol et/ou le glycérol, ou un polymère du glucose, par exemple, celui connu sous la marque de fabrique   Lycasin@.   La proportion d'agent édulcorant dans la composition va dépendre du ou des agents édulcorants employés, mais doit suffire, en même temps qu'avec tout autre agent aromatisant que l'on utilise, à couvrir la saveur amère du bambutérol. Nous préférons que l'agent édulcorant ne soit pas présent en une proportion telle qu'elle favorise les caries dentaires. Nous préférons que la composition contienne de 100 à 200 mg de sorbitol, plus avantageusement, environ 150 mg de sorbitol, par ml. Nous préférons également que la composition contienne de 75 à 125 mg de glycérol, et, plus avantageusement, environ 100 mg de glycérol, par ml. 



   La composition peut aussi contenir, par exemple, lorsqu'elle est mise sous une forme multidose, un conservateur, par exemple, le benzoate de sodium. Le conservateur doit être présent en une proportion telle 

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 qu'elle produise un effet de conservation satisfaisant au cours de sa période d'utilisation prévue. Ainsi, nous préférons que la composition contienne de 0,75 à 1,25 mg de benzoate de sodium et, plus avantageusement, environ 1,0 mg de benzoate de sodium, par ml. 



   Nous avons découvert, non sans grande surprise, que l'étroite plage de pH de la composition selon l'invention donnait la combinaison optimale de stabilité de l'agent actif et d'action conservatrice. 



   Nous avons découvert que certains agents aromatisants étaient incompatibles avec la composition souhaitée et/ou avec les récipients à utiliser pour la composition. Nous avons cependant trouvé, de manière étonnante, que cette incompatibilité n'existait pas lorsque l'on utilisait de l'essence de cassis. L'essence de cassis contient des arômes naturels et synthétiques (qui sont identiques aux arômes naturels) dans le propylèneglycol, à titre de solvant. 



   Le dosage unitaire et quotidien du bambutérol à utiliser dépend du patient et du type et de la gravité de l'état à traiter. 



   On pourrait prévoir que le dosage nécessaire pour un enfant pourrait être considérablement inférieur à celui dont a besoin un adulte, c'est- à-dire une dose plus faible proportionnée au poids de l'enfant, par comparaison au poids du corps d'un adulte. Nous avons étonnamment découvert que ceci n'était pas le cas et que la dose pour des enfants âgés de 6 ans et au-delà, par exemple, de 6 à 12 ans, était sensiblement la même que pour un adulte. La dose pour des enfants de moins de 6 ans, par exemple, de 2 à 5 ans, est environ la moitié de la dose convenant à l'adulte. Dans les deux circonstances, ceci est bien supérieur sur une base de mg/kg à la dose correspondant à l'adulte. 



   Nous pensons que la dose supérieure nécessaire pour les enfants s'explique par une vitesse métabolique imprévisiblement supérieure de l'ingrédient actif chez les enfants par comparaison aux adultes. 



   En conséquence, selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de traitement d'un enfant ayant besoin d'être traité par un broncho-dilatateur, caractérisé en ce que l'on administre à l'enfant une dose, telle que mesurée sur une base de mg/kg, de bambutérol supérieure à la dose correspondant à l'adulte. 

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   Nous préférons administrer une dose quotidienne d'environ 0,5 mg/ kg à environ 1, 0 mg/kg de bambutérol, mesuré sous forme de chlorhy- drate, à des enfants âgés de 2 à 5 ans et une dose d'environ 0,14 mg/kg à environ 1,0 mg/kg, mesurée sur la même base, à des enfants âgés de 6 à 12 ans. 



   Une dose unitaire de   bambutérol   pour l'adulte comprend de 10 à 20 mg, mesurée sous forme du chlorhydrate, par exemple, 0,14 ou 0,28 mg/kg pour un adulte de 70 kg. 



   La dose est généralement administrée une fois par jour tant pour les enfants que pour les adultes. 



   La présente invention a également pour objet l'utilisation du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en vue de la préparation d'un médicament pédiatrique. 



   Le médicament pédiatrique est, de préférence, une composition aqueuse selon la présente invention et peut être fourni sous forme de doses unitaires des quantités susmentionnées ou peut se présenter sous la forme de doses multiples, par exemple, des unités de 100 ou 300 ml. Les doses multiples peuvent être empaquetées dans n'importe quel récipient approprié avec lequel la composition est compatible, par exemple, une bouteille en polyéthylène haute densité. Le récipient est de préférence équipé d'une fermeture résistant aux enfants, qui peut également être, ou en alternative, à l'abri d'altérations. 



   Les compositions conformes à la présente invention peuvent être préparées à l'aide de moyens pharmaceutiques classiques, par exemple, par simple mélange des ingrédients en les proportions souhaitées. 



   La présente invention sera lustrée, mais sans pour autant s'y limiter, par les exemples qui suivent. 



  Exemple 1 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Composition <SEP> en <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> bambutérol <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Sorbitol <SEP> 70% <SEP> (non <SEP> cristallisant) <SEP> 150, <SEP> 0
<tb> Glycérol <SEP> 100, <SEP> 0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 
 

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 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,6
<tb> Essence <SEP> de <SEP> cassis <SEP> 0,5
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> jusqu'à <SEP> 1,000
<tb> 
 
La composition peut être préparée en dissolvant le sorbitol et le glycérol dans une partie de l'eau. On dissout l'acide citrique, l'hydroxyde de sodium, le benzoate de sodium et le chlorhydrate de bambutérol dans une autre partie de l'eau et on mélange ensuite les deux solutions.

   On ajoute alors l'essence de cassis à la solution et on mélange le tout, on le filtre et on l'introduit dans des récipients. Le pH de la solution est d'environ 3, 9. 



  Exemple 2
En utilisant la composition de l'exemple 1, on a traité plusieurs enfants asthmatiques, âgés de 2 à 5 ans, une fois par jour, l'administration s'effectuant au cours de la soirée, par une dose de 10 mg de médicament, mesuré sous forme de chlorhydrate de   bambutérol.   On a poursuivi le traitement pendant une période s'étendant jusqu'à 3 mois. On a évalué l'efficacité à l'aide d'un carnet quotidien (matin et soir) comprenant les détails suivants : symptômes d'asthme, utilisation d'un médicament de secours (bêta-agoniste inhalé), pas de réveils dus à l'asthme et FEP (flux expiratoire pic). On a constaté que le traitement fut efficace.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition aqueuse de bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où la composition possède un pH qui varie de 3,7 à 4,2.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le bambutérol se présente sous la forme de son chlorhydrate sel.
3. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la composition est une solution contenant de 0,5 à 5 mg de bambutérol, mesurés sous forme du chlorhydrate, par ml.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend un agent tampon.
5. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend un agent édulcorant.
6. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend un conservateur.
7. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend de l'essence de cassis.
8. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui possède une masse spécifique de 1,03 à 1, 09 g/ml.
9. Utilisation du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en vue de la préparation d'un médicament pédiatrique.
10. Utilisation suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament est tel qu'une dose de 10 à 20 mg de bambutérol, mesuré sous forme du chlorhydrate, soit administrée une fois par jour à un enfant âgé de 2 à 5 ans.
11. Utilisation du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la fabrication d'un <Desc/Clms Page number 7> médicament destiné au traitement d'un enfant de 2 à 5 ans en besoin d'un traitement par un bronchodilatateur, dans laquelle le médicament est une formulation aqueuse du bambutérol ou du sel qui est administrée une fois par jour par ingestion à une dose journalière de 0,5 mg/kg à 1,0 mg/kg du bambutérol ou du sel, mesuré sous la forme du chlorhydrate.
12. Utilisation du bambutérol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un enfant de 6 à 12 ans, en besoin d'un traitement par un bronchodilateur, dans laquelle le médicament est une formulation aqueuse du bambutérol ou du sel qui est administrée une fois par jour par ingestion à une dose journalière de 0,14 mg/kg à 1,0 mglkg du bambutérol ou du sel, mesuré sous la forme du chlorhydrate.
13. Utilisation suivant l'une des revendications 11 et 12, dans laquelle la formulation a un pH de l'ordre de 3,7 à 4,2, de préférence d'environ 3,9.